专利名称：一种用于预防和治疗男性不育症的中药组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于中药领域，涉及一种用于预防和/或治疗男性不育症的中药组合物及其用途，具体涉及一种用于预防和/或治疗由肾阴亏损所致的精子数目少、精子活动力下降的男性不育症的中药组合物及其用途。
背景技术：
中医临床辩证分析表明，精子数减少、精子活力低下所致的男性不育症患者的发病较多始于肾精不足。肾为藏精育子之源泉，而肾精的充盛有赖于后天的不断补充。肾精亏损谓肾之阴阳失调，会进一步影响脾的健运，进而导致肾精的来源更为减少。先后天之本的失调又直接影响各脏器间的平衡，致使生育功能低下，最终导致不育症。市售的六味地黄丸的主要作用为滋阴补肾，其用于治疗肾阴亏损、头晕耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗遗精以及消渴。六味地黄丸是将六味药物粉碎成细粉直接入药，并加炼蜜制成丸剂，但是该药物对男性不育症的疗效并不显著。中国发明专利申请93100623. 6公开了一种治疗男性不育的复方中成药，其特征是由山药8. 5-33%、人参2. 7-15. 6%、龟板胶4_20%、女贞子7_31%、菟丝子5_30%、鹿角胶5-21%、淫羊藿7-31%、枸杞子7-28%、熟地黄5_25%、黄精4_25%、麦冬8_31%、泽泻3-15%共十二味药材组成，加辅料或添加剂制成的口服制剂，其剂型为合剂、煎膏剂、冲剂、片剂、小丸剂、酒剂。但临床试验和应用研究表明，该复方中成药的疗效还很有限，尚没有充分发挥出处方中各药材的功效，因此还存在对其处方进行进一步优化的迫切需要。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本申请的发明人在上述中药复方的基础上，根据中医基础理论，并针对男性不育症的主要病因——肾精不足，通过大量药理学实验筛选，对其处方进行了优化，从而提供了一种疗效更加显著的用于预防和/或治疗男性不育症的中药组合物。该中药组合物具有更突出的滋阴补肾、填精益髓作用，能够更有效地达到衍宗之目的，其以填精益髓之法，使机体恢复正常生殖、生理功能而最终能够进行生育。本发明的目的是采用以下技术方案来实现的—方面，本发明提供一种用于治疗男性不育症的中药组合物，按重量份数计，该中药组合物由以下药材制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份。另一方面，本发明提供一种用于预防男性不育症的中药组合物，按重量份数计，该中药组合物由以下药材制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份。相应地，本发明还提供了一种用于治疗男性不育症的中药制剂，该中药制剂包含上述中药组合物。相应地，本发明还提供了一种用于预防男性不育症的中药制剂，该中药制剂包含上述中药组合物。优选地，上述中药制剂还包含药学上可接受的辅料，例如溶剂、增溶剂、助溶剂、芳香剂、着色剂、抗氧化剂、赋形剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和防腐剂中的一种或多种。优选地，上述中药制剂为口服制剂，例如口服液、散齐[J、煎膏齐[J、片齐U、胶囊齐U、冲剂、糖浆剂、酒剂、颗粒剂或滴丸剂，更优选为口服液、片剂、胶囊剂或颗粒剂。最优选地，上述中药制剂为口服液。其中，按重量份数计，上述中药制剂还包含矫味剂100-400份，例如200-300份；进一步优选地，所述矫味剂选自蔗糖、葡萄糖和果糖中的一种或多种；按重量份数计，上述中药制剂还包含防腐剂1-10份,例如2-5份；进一步优选地，所述防腐剂选自尼泊金乙酯、苯甲酸钠、苯甲酸钾、山梨酸和脱氢醋酸中的一种或多种。在本发明的一个优选实施方案中，上述中药制剂为口服液，按重量份数计，该中药制剂由以下原料制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份、蔗糖250份，尼泊金乙酯O. 5份和苯甲酸钠2. 5份，余量为水。本发明还提供了上述中药组合物在制备用于治疗男性不育症的药物中的用途。本发明还提供了上述中药组合物在制备用于预防男性不育症的药物中的用途。优选地，上述男性不育症为精子数减少所致的男性不育症；或者上述男性不育症为精子活力低下所致的男性不育症；或者上述男性不育症为精子数减少和精子活力低下所致的男性不育症。“肾为先天之本，脾为后天之本”，两者相互依存不可分割。本发明根据以上论点和临床经验，注意从调整人体各脏腑之间关系入手，重点调整人体先、后天之本，采用健脾补肾、填精益髓之法，对现有复方中成药的处方进行了进一步的优化研究。中国专利申请93100623. 6公开的用于治疗男性不育症的复方中成药是由著名中药方《左归丸》和《龟鹿二仙胶》化载而成。《左归丸》是张仲景的著名方剂，为医界推崇的补肾益精的“祖方”，而《龟鹿二仙胶》是有名的补益精、气、神的名方，为医家所称道。该产品在二方的基础上加上黄精、麦冬以加强补血增液作用；加女贞子养肝，使疏泄通畅，加淫羊藿补肾壮阳，两药助脾之健运，“水谷充盛，肾经足也”;运用泽泻倾泄肾火并防熟地之滋腻。诸药合用就能通补结合、性味平和，达到健脾、补肾、填精益髓之目的。为了进一步提高该产品的药效，本发明根据该产品的处方特点和药效学试验结果，通过药理学和临床研究结果重点优化了各原料药材的配比关系，筛选得到最佳处方，由此获得的中药组合物能够更有效地从调整人体各脏腑之间的关系入手，重点调整人体的先后天之本，采用健脾之补肾、填精益髓之法，发挥对人身精、气、神的补益功用，使体内阴阳、气血迅速恢复平衡，使患者痊愈。药理试验和临床研究结果显示，本发明的中药组合物配方独特，制法合理，具有更显著的滋阴补肾、填精益髓作用，对于肾阴亏损所致的精子数目少、精子活动力下降之男性不育症有更优异的治疗效果。具体来说，与中国发明专利申请93100623. 6 (以下简称为原专利)所公开的复方中成药相比，本发明提供的中药组合物及其制剂对增加雄性成年小鼠单位重量附睾的精子数及精子活力的作用效果明显增强，且作用随着剂量和给药时间增加而加强。此外，本发明提供的中药组合物及其制剂还具有更显著增强机体耐力的作用。药物活性成份检测结果显示，本发明提供的中药组合物及其制剂的有效成份，如淫羊藿苷的含量明显更高。临床病例的疗效也证明了本发明提供的中药组合物及其制剂能够有效地用于预防和/或治疗男性不育症。综合上述药效学、有效成份含量测定以及临床研究结果可知，本发明提供的中药组合物及其制剂的有效成份含量明显提高，药理作用更加突出，疗效更加显著，为预防和/或治疗男性不育提供了一种更加简便、有效的途径。此外，相对于现有的补肾产品，本发明优选的口服液体制剂还具有以下优点(I)药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥疗效。(2)易于分剂量，服用方便，患者顺应性好。(3)能减少药物的刺激性。(4)有些药材制成液体制剂后还可以提高生物利用度。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中图I :实施例I的制备工艺流程及区域划分图；图2 :测定对照品淫羊藿苷含量的HPLC图；图3 :测定对比例I制备的样品淫羊藿苷含量的HPLC图；图4 :测定实施例I制备的样品淫羊藿苷含量的HPLC图。
具体实施例方式下面通过实施例详细说明本发明，应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。实施例I中药制剂的制备(口服液)处方菟丝子75g麦冬152g 淫羊藿IOOg鹿角胶75g熟地黄75g 枸杞子IOOg龟板胶57g黄精57g女贞子IOOg泽泻38g 人参38g 山药126g制法以上十二味，龟板胶、鹿角胶，隔水炖化。人参加65%(体积)乙醇水溶液，回流提取二次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适量。人参药渣再与其余九味，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液与炖化的龟板胶、鹿角胶，及人参提取物混匀，浓缩至相对密度约为I. 10 (韦氏比重瓶法)，加蔗糖250g，尼泊金乙酯O. 5g和苯甲酸钠2. 5g，混匀，加水至1000ml，混匀，滤过，即得。本品为棕黑色液体；气香，味甘甜、微苦。本实施例的制备工艺流程及区域划分见图1，其中虚框内为10万级洁净区。洁净区内温度18-26°C ;相对湿度45-65% ;洁净区与室外静压差彡IOPa ;区内不同等级区与非洁净区之间的静压差彡5Pa ;区内各工位照度彡300LUX。实施例2中药制剂的制备(片剂)处方菟丝子75g麦冬152g 淫羊藿IOOg鹿角胶75g
熟地黄75g 枸杞子IOOg龟板胶57g黄精57g女贞子IOOg泽泻38g 人参38g山药126g制法以上十二味，龟板胶、鹿角胶，隔水炖化。人参加65%(体积)乙醇水溶液，回流提取二次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适量。人参药渣再与其余九味，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液与炖化的龟板胶、鹿角胶，及人参提取物混匀，浓缩至相对密度约为I. 10 (韦氏比重瓶法)，干燥、粉碎，加淀粉20g制粒，加硬脂酸镁O. 5g混合，压片，制成500片，即得。实施例3中药制剂的制备(胶囊剂)处方英丝子75g麦冬152g 淫羊藿IOOg鹿角胶75g熟地黄75g 枸杞子IOOg龟板胶57g黄精57g女贞子IOOg泽泻38g 人参38g 山药126g制法以上十二味，龟板胶、鹿角胶，隔水炖化。人参加65%(体积)乙醇水溶液，回流提取二次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适量。人参药渣再与其余九味，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液与炖化的龟板胶、鹿角胶，及人参提取物混匀，浓缩至相对密度约为I. 10 (韦氏比重瓶法)，干燥、粉碎，加95% (体积)乙醇水溶液制粒，填充胶囊，制成500粒，即得。实施例4中药制剂的制备(颗粒剂)处方英丝子75g麦冬152g 淫羊藿IOOg鹿角胶75g熟地黄75g 枸杞子IOOg龟板胶57g黄精57g女贞子IOOg泽泻38g 人参38g 山药126g制法以上十二味，龟板胶、鹿角胶，隔水炖化。人参加65%(体积)乙醇水溶液，回流提取二次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至适量。人参药渣再与其余九味，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次I. 5小时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液与炖化的龟板胶、鹿角胶，及人参提取物混匀，浓缩至相对密度约为I. 10(韦氏比重瓶法)，干燥、粉碎，加糊精130g、蔗糖180g，制成颗粒，制成500g，分装，即得。对比例I中药制剂的制备(口服液)处方英丝子60g麦冬IOOg 淫羊藿70g 鹿角胶55g熟地黄IOOg 枸杞子70g 龟板胶47g黄精80g女贞子80g 泽泻30g 人参30g山药IOOg制法同实施例I的制法。对比例2中药制剂的制备(口服液)处方英丝子70g麦冬150g 淫羊藿80g 鹿角胶70g熟地黄70g 枸杞子90g 龟板胶50g黄精50g女贞子90g 泽泻30g 人参30g山药120g制法同实施例I的制法。对比例3中药制剂的制备(口服液)处方英丝子50g麦冬IOOg 淫羊藿60g 鹿角胶50g
7
熟地黄50g 枸杞子60g 龟板胶40g黄精50g·
女贞子50g 泽泻30g 人参20g山药IOOg制法同实施例I的制法。实施例5药效学研究本发明的中药组合物可制成主治因精子数不足和/或精子活动率低下的男性不育症的复方中药制剂。该中药组合物及其制剂除能显著增加雄性小鼠单位重量附睾的精子数目，明显提高具有活动能力的精子的百分率(也能显著提高老年小鼠具有活动能力的精子百分率)外，还具有增强受试动物的耐力、耐寒、耐缺氧能力的强壮功效。以实施例I制得的口服液成品(以下简称为实施例I 口服液组)与对比例1-3 (对比例1-3的处方分别与原专利的实施例I、实施例2以及实施例5记载的处方相同，制法同本发明实施例I)的口服液成品(以下分别简称对比例I 口服液组、对比例2 口服液组以及对比例3 口服液组)进行了两项药效学试验，药效学指标分别为单位重量附睾的精子数目、精子活力和耐力试验，具体试验数据和统计学结果如下，其中统计学方法均采用方差分析。I、单位重量附睾的精子数目、精子活力( I)剂量与药效关系试验选取健康雄性小鼠，按体重分为四个给药组(即实施例I 口服液组、对比例I 口服液组、对比例2 口服液组、对比例3 口服液组)和对照组，给药组剂量分别为10ml/kg与20ml/kg，每日灌服一次，连续10天。对照组给予等体积生理盐水。第11天，同时处死动物，立即切取附睾丸一小块，称重，每IOmg重附睾组织加任氏液2ml于研钵内轻磨成匀浆，并滴入血球计数板置于显微镜下观察及计算每IOOmg附睾的精子数和精子活动能力，结果见表表I
权利要求
1.一种用于治疗男性不育症的中药组合物，按重量份数计，该中药组合物由以下药材制成 菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份。
2.一种用于预防男性不育症的中药组合物，按重量份数计，该中药组合物由以下药材制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份。
3.一种用于治疗男性不育症的中药制剂，该中药制剂包含中药组合物，所述中药组合物由以下药材制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份。
4.一种用于预防男性不育症的中药制剂，该中药制剂包含中药组合物，所述中药组合物由以下药材制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份。
5.根据权利要求3或4所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂包含药学上可接受的辅料，例如溶剂、增溶剂、助溶剂、芳香剂、着色剂、抗氧化剂、赋形剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和防腐剂中的一种或多种。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为口服制剂，例如□服液、散剂、煎膏剂、片剂、胶囊剂、冲剂、糖浆剂、酒剂、颗粒剂或滴丸剂，更优选为口服液、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为口服液。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的中药制剂，其特征在于，按重量份数计，所述中药制剂还包含矫味剂100-400份，例如200-300份。
9.根据权利要求8所述的中药制剂，其特征在于，所述矫味剂选自蔗糖、葡萄糖和果糖中的一种或多种。
10.根据权利要求3至9中任一项所述的中药制剂，其特征在于，按重量份数计，所述中药制剂还包含防腐剂1-10份，例如2-5份。
11.根据权利要求10所述的中药制剂，其特征在于，所述防腐剂选自尼泊金乙酯、苯甲酸钠、苯甲酸钾、山梨酸和脱氢醋酸中的一种或多种。
12.一种用于治疗男性不育症的中药制剂，该中药制剂为口服液，按重量份数计，该中药制剂由以下原料制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份、蔗糖250份，尼泊金乙酯O. 5份和苯甲酸钠2. 5份，余量为水。
13.一种用于预防男性不育症的中药制剂，该中药制剂为口服液，按重量份数计，该中药制剂由以下原料制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份、蔗糖250份，尼泊金乙酯O. 5份和苯甲酸钠2. 5份，余量为水。
14.根据权利要求I或2所述的中药组合物在制备用于治疗男性不育症的药物中的用途。
15.根据权利要求I或2所述的中药组合物在制备用于预防男性不育症的药物中的用途。
16.根据权利要求14或15所述的用途，其特征在于，所述述男性不育症为精子数减少所致的男性不育症；或者所述男性不育症为精子活力低下所致的男性不育症；或者所述男性不育症为精子数减少和精子活力低下所致的男性不育症。
全文摘要
本发明提供一种用于预防和治疗男性不育症的中药组合物及其用途，按重量份数计，该中药组合物由以下药材制成菟丝子75份、麦冬152份、淫羊藿100份、鹿角胶75份、熟地黄75份、枸杞子100份、龟板胶57份、黄精57份、女贞子100份、泽泻38份、人参38份、山药126份。该中药组合物具有更显著的滋阴补肾、填精益髓作用，能够更有效地达到衍宗之目的，其以填精益髓之法，使机体恢复正常生殖、生理功能而最终能够进行生育，从而更加显著地预防和/或治疗男性不育症。
文档编号A61P15/08GK102920909SQ20121046081
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月15日 优先权日2012年11月15日
发明者邵春杰 申请人:长春远大国奥制药有限公司