普拉格雷盐酸盐肠溶片及其制备方法
【专利摘要】本发明是一种普拉格雷盐酸盐肠溶片及其制备方法。普拉格雷盐酸盐肠溶片包括含有普拉格雷盐酸盐的或者普拉格雷盐酸盐与其他辅料混合物的肠溶包衣颗粒，包衣液的主要成分为含有甲基丙烯酸共聚物的水溶液。在活性原料或者活性原料与其他辅料上涂一层隔离膜。在这种普拉格雷盐酸盐包衣颗粒在pH值低于5的条件下，可以阻碍普拉格雷盐酸盐的崩解和释放，而在pH值大于6的条件下，能够迅速崩解释放普拉格雷盐酸盐。
【专利说明】普拉格雷盐酸盐肠溶片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种普拉格雷盐酸盐肠溶片及其制备，特别是用于抑制血小板聚集的化学制剂及其制备。
【背景技术】
[0002]美国食品药品监督管理局(FDA)于2009年7月9日批准了由美国礼来公司与日本第一三共制药公司共同研发的噻吩吡啶类新型抗血小板药盐酸普拉格雷(prasugrelhydrochloride,商品名:Effient)上市。该药将是1998年批准上市、临床不可缺失但利弊参半的第二代抗血小板药氯吡格雷(clopidogre, Plavix/Iscover)的最佳竞争药物，前景十分看好。该药为第三代抗血小板药或血液稀释剂，可选择性、不可逆地抑制由ADP诱发的、P2Y12受体介导的血小板聚集，其适应症是预防动脉粥样硬化血栓事件，如急性冠脉综合征(ACS)，包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高的心肌梗死(STEMI)以及经皮冠脉介入术(PCI)。
[0003]普拉格雷曾于2008年2月向欧盟申报，2009年2月即获准上市(商品名:Efient);同年7月10日又在英国获准销售。因质疑此药在原推荐剂量时是
否具有致癌性和增加严重乃至致命的出血风险，FDA的心血管和肾病药物处的专家委员会曾两次推迟审评，最终因一项大规模、多中心试验证明了其在较低剂量时的安全性，即利大于弊后方一致同意该药问市，但要求企业在说明书中加入用药警告，并继续追踪观察，以待今后进一步再评价。 [0004]普拉格雷盐酸盐是一种血小板聚集抑制剂，适用于有过近期发作的中风、心肌梗塞和确诊外周动脉疾病的患者，可以减少如心肌梗塞、中风和血管性死亡等动脉粥样硬化性事件的发生。普拉格雷盐酸盐的不良反应之一是容易引起消化道出血，其他不良反应如腹痛、消化不良、胃炎等，所以病人如果同时患有胃溃疡、十二指肠溃疡时，是不适合使用普通的普拉格雷盐酸盐药品的。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种普拉格雷盐酸盐肠溶片及其制备方法，这种方法在PH值低于5的条件下，可以阻碍普拉格雷盐酸盐的崩解和释放，而在PH值大于6的条件下，能够迅速崩解释放普拉格雷盐酸盐。由于这种方法中的独特剂型，可以使得普拉格雷盐酸盐在胃中难以崩解，可以减少对胃粘膜的刺激和由此引起的出血、腹痛等消化道的不良反应。
[0006]本发明所涉及的含有普拉格雷盐酸盐的药物组合物，经过特殊配方可以通过胃部而不溶解，只有到了肠内才开始溶解并释放普拉格雷盐酸盐。为了达到这个目的，本发明包括含有普拉格雷盐酸盐原料的肠溶包衣物的药物组合物，也包括粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
[0007]本药物组合物的成分中含有普拉格雷盐酸盐的活性成份，普拉格雷盐酸盐的确切含量取决于肠溶片的实际用途，例如，用于抑制血小板聚集的普拉格雷盐酸盐维持剂量每日一次的量为10毫克。
[0008]普拉格雷盐酸盐最好是整个处方重量的35-65%，在大多数情况下，普拉格雷盐酸盐应该为整个处方重量的40-55%。
[0009]本发明中的肠溶包衣颗粒部分，可以是活性原料也可以是活性原料和一到数种辅料，其中包括粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂等的混合物的包衣产品。与肠溶包衣颗粒混合压片的辅料可以包含一到数种辅料，其中包括粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。
[0010]粘合剂最好为微晶纤维素，但是其他的粘合剂也可以使用，其中包括聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、阿拉伯肢、明胶、蔗糖。在本发明中，粘合剂最好为整个处方重量的30-50%，在大多数情况下，粘合剂为整个处方重量的35-40%。
[0011]在包衣颗粒制备和压片过程中起润滑作用的辅料最好为硬脂酸镁，如果硬脂酸镁与普拉格雷盐酸盐有兼容性问题，也可以采用其他润滑剂如硬脂酸、滑石粉、氢化植物油。通常润滑剂的重量占整个处方重量的0.5-1%。
[0012]当肠溶包衣在肠内分解时,崩解剂可以加快片崩解的速度。这些崩解剂包括纤维素、海藻酸、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉。
[0013]本发明的制备过程中，含有活性成份和辅料的肠溶包衣部分，通过包衣的方法制粒。在制作固体片剂前，肠溶包衣颗粒经过过筛去除粗粒，再与其他辅料加以混合。然后将该混合物用合适的压片机压制成片剂。
[0014]该片剂可以是圆形片、长圆形片或其他形状片剂。
[0015]通常这类片剂的直径最好为6.5毫米，因为比较小的尺寸可以使片剂更容易通过胃部。这类片剂的硬度最好为9-10kp,最大差异幅度不超过8_12 kp。以下是制备一个尚未包衣的含有10毫克的普拉格雷盐酸`盐片芯的制备方法:
每片原料重量(毫克)
普拉格雷盐酸盐 10 微晶纤维素7.5 硬脂酸镁 0.12 包衣材料干重3.17
含有普拉格雷盐酸盐的混和物用肠溶包衣涂膜，药物化组合物的肠溶包衣可以在肠内释放活性成份。本发明所用的包衣将在药片通过胃中(其PH值小于5，通过时间通常为数小时)时有效的阻碍有效成份在胃中释放，而在药片到达肠内(其PH值通常至少为6)时开始释放活性成份。
[0016]肠溶包衣通常使用一种甲基丙烯酸共聚物，例如丙烯酸树脂。
[0017]虽然丙烯酸树脂是可以优先选择的肠溶聚合物，其他肠溶包衣可以用用通过配方形成的包衣，如通过釆用如聚醋乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素
坐寸ο
[0018]通常肠溶包衣为最终包衣后片剂重量的5-15%，在更精确的范围为6-12%或7%。
[0019]用作活性原料包衣的肠溶涂液的配方如下:
每100克肠溶包衣涂液，纯化水占83.3克，包衣辅料为16.7克。这种附上的隔离膜可以是用羟甲基纤维素HPMC-类的辅料加上水所形成的涂液，这类辅料包括白色奥巴代II，也可以使用其他合适的辅料，如纤维素聚合物、糖、胶糖。[0020]在活性原料或活性原料与部分辅料的混和物上涂上肠溶包衣隔离膜，可以减少肠溶包衣的涂膜量，也不至影响肠溶包衣在胃里低PH值环境中的稳定性。在最终肠溶包衣片处方的总重量中，隔离膜应该占总重量的3%左右。
[0021]以下是制备用于形成片芯隔离膜的涂液:
每100克隔离膜涂液中，纯化水占87克，白色奥巴代II占13克。
[0022]本发明所涉及的肠溶片中的各项成份的变化幅度如下:
材料重量百分比
普拉格雷盐酸盐片芯 50-55 微晶纤维素 37-41 硬脂酸镁0.21-0.23 隔离膜白色奥巴代II 1-4 包衣辅料 5-10
本发明所涉及的肠溶包衣可以釆用合适的方法进行涂膜，其中包括用包衣锅喷涂、沸腾干燥的方法。
[0023]
以下为本发明所涉及的普拉格雷盐酸盐肠溶片所用的材料和制备方法案例:
案例1:以下所描述的是含有75毫克的普拉格雷盐酸盐肠溶片剂的配方及制备。
[0024]
组合物重量百分比
普拉格雷盐酸盐57-52
微晶纤维素42-39
硬脂酸镁0.23-0.20
肠溶包衣及隔离膜0.52
在制备普拉格雷盐酸盐肠溶片的过程中，先把普拉格雷盐酸盐原料用24目筛过筛，去除粗粒，再将这些原料加入到流化床中进行涂膜，当产品总重量增加7%的时候停止涂膜。
[0025]涂膜的制备分为两个步骤:1.隔离膜涂液的制备:将7.0KG的白色奥巴代II用46.7IKG的纯水混合成溶液；2.肠溶包衣涂液的制备:将26.3KG的包衣辅料，用131.5IKG的纯化水混合成涂液。
[0026]片芯涂膜过程将釆用包衣喷涂方法，在喷涂前将片芯置入包衣锅中，用50-56° C温度预热。在双管嗔涂枪中先放入隔尚1 旲涂液，调整嗔涂速率，在完成隔尚1 旲嗔涂后，在嗔涂枪中再放入肠溶包衣涂液，调整喷涂速率，开始肠溶包衣的喷涂。
[0027]将硬脂酸镁用30#筛过筛，微晶纤维素过24目筛与涂膜后的原料一起加入V型混合器中继续混合25分钟。
[0028]将混合物从混合器中取出，称重，然后将混合物转入自动压片机，调节设置压片机，使其可以压出重量约为140.58毫克、硬度为IOKP的片所得到的普拉格雷盐酸盐肠溶片可以在0.1N盐酸溶液中保持稳定，但是会在7.0PH值的溶液中迅速溶解。
【权利要求】
1.一个可以使普拉格雷盐酸盐口服制剂免于刺激上肠胃道的方法，此方法涉及一个口服固体制剂，其特征在于结构包括:A、一个含有普拉格雷盐酸盐活性成份的颗粒；B、用于包裹活性原料的肠溶包衣，以确保普拉格雷盐酸盐不在病人胃中释放，而在病人的肠内释放。
2.权利要求1中所述方法涉及的肠溶包衣中包含甲基丙烯酸和乙基丙烯酸盐的阴离子聚合物水基混合液。
3.权利要求1中所述方法涉及的普拉格雷盐酸盐用一层隔离膜与肠溶包衣隔离。
4.权利要求3中所述方法涉及的隔离膜包含一种或多种羟丙基甲基纤维素。
5.权利要求1中所述方法涉及的肠溶包衣保护粘合剂和润滑剂，使其不在病人胃中释放，而在病人肠内释放。`
【文档编号】A61K9/20GK103860489SQ201210526671
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月10日 优先权日:2012年12月10日
【发明者】严洁, 李轩 申请人:天津市汉康医药生物技术有限公司