专利名称：预防冠脉支架植入术后再狭窄的药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体为一种预防冠脉支架植入术后再狭窄的的药物及其制备方法。
背景技术：
随着人们生活水平的普遍提高，冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)的发病率逐年升高，已经成为近年来危害人类健康的第一杀手。经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)是冠脉血运重建的最佳手段之一，是冠心病治疗的突破性进展，它的出现是冠心病治疗的一个里程碑，具有创伤小、疗效确切等优点。术后血管再狭窄(RS)以及支架内再狭窄(ISR)发生率仍高达10% 50%，严重影响了远期疗效。目前用于ISR预防的药物很多，通常采用双抗方法即阿司匹林加氯吡格雷方案，一定程度上预防了 ISR，但同时导致部分患者消化性溃疡或出血等严重的并发症。中药对支架内再狭窄具有一定防治作用。中医学认为，冠状动脉支架内再狭窄和晚期血栓形成仍属于中医“胸痹”、“真心痛”的范畴。
发明内容
为了克服上述技术问题，本发明提供一种预防冠脉支架植入术后再狭窄的的药物及其制备方法，与现有技术相比，可有效预防冠脉支架植入术后再狭窄的现象，并能够在有效缓解心绞痛以及防治ISR。为达到上述目的，本发明所采用的技术方案如下 一种预防冠脉支架植入术后再狭窄的药物，其特征在于由以下质量组分的成分药物组成黄芪200-250，人参35-50，麦冬65-85，丹参220-245,降香65-90，枳壳100-130，川芎 100-125，茯苓 105-130，制半夏 65-90，瓜萎 105-135，薤白 85-105，陈皮 105-138，甘草60-85。上述的，由以下质量组分的药物组成黄芪230-240，人参40-45，麦冬70-80，丹参 230-235，降香 75-80，枳壳 110-120,川芎 110-120,茯苓 110-120，制半夏 75-80，瓜萎110-120，薤白 90-95，陈皮 110-120，甘草 75-80。进一步的,所述药物由以下质量份的药物组成黄苗232,人参46,麦冬77,丹参232，降香77，枳壳116，川芎116，茯苓116，制半夏77，瓜萎116，薤白93，陈皮116，甘草77。进一步的，将人参、茯苓两味粉碎成细粉，剩余i^一味加水滤过、煎煮，合并滤液，浓缩成稠膏状，将上述细粉及辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊。进一步的，所述煎煮为二次，每次2小时。进一步的，所述辅料为医用糊精，掺混的比例约30:1。本发明的药理如下
黄芪为豆科草本植物蒙古黄芪、膜荚黄芪的根，具有补气固表、利水退肿、托毒排脓、生肌等功效。
人参对心血管系统的作用
a.对心脏功能的作用人参对多种动物的心脏均有先兴奋后抑制、小量兴奋，大量抑制的作用。其对心脏的作用与强心甙相似，能提高心肌收缩力。大剂量则减弱收缩力并减慢心率。实验表明红参的醇提取液和水浸液对离体蛙心，可使其收缩加强，最后停止于收缩期；对犬、兔、猫在位心，亦可使其收缩增强，心率减慢。这些作用主要是直接兴奋心肌所致。对动物大量失血而发生急性循环衰竭(心率慢、心力弱)，人参可使心跳幅度异常加大，心率显著增快。人参皂甙具有较强的抗氯化钡诱发的大鼠心律失常作用，对所产生的心动过速有较强的纠正作用，能使心律恢复到正常水平。有报告指出，人参果或人参根皂甙可对抗肾上腺素导致的实验性心律失常。人参皂甙对心肌细胞内cAMP及cGMP含量具双向调节作用，故维持cAMP和cGMP的平衡也是对抗在应激状态下心律紊乱的一个因素。人参茎叶总皂甙对兔实验性窦房结功能损伤有保护作用。b.对心肌的作用人参对心肌有保护作用。人参皂甙能降低小鼠在严重缺氧情况下大脑和心肌的乳酸含量，能恢复缺氧时心肌cAMP/cGMP比值，并具有保护心肌毛细血管内皮细胞及减轻线粒体损伤的作用。从人参茎叶、芦头、果及主根等部位所提取的皂甙，对异丙基肾上腺素造成的大鼠心肌坏死，均有明显的心肌保护作用，可使病损减轻，尤以人参果皂甙作用为佳。人参不同部位皂甙与心得安有相似的作用效果。人参芦头总皂甙能促进体外培养乳鼠心肌细胞的DNA合成，对缺糖缺氧损伤性培养的心肌细胞有一定的保护作用。研究认为，人参总皂甙抗心肌缺血和再灌注损伤的机制，是促进心肌生成和释放前列腺素，抑制血栓素A2的生成，并通过抗氧自由基和抗脂质过氧化作用而保护心肌细胞。c.对血管的作用人参对血管的作用，一般认为其为血管扩张药，但亦有小剂量收缩，大剂量扩张或先收缩后扩张的报告。人参对血管的作用因血管种类不同或机体状态而表现不同。人参对兔耳血管和大鼠后肢血管有收缩作用。但对整体动物冠状动脉、脑血管、眼底血管有扩张作用。静脉注射总皂甙能降低犬后肢血管和脑血管阻力，但却能增加大鼠肾血管阻力。人参皂甙 Rgl、Re对犬血管亦呈扩张作用，效果分别为罂粟碱的1/20和1/50，Re, Rb2的作用很弱，而Rbl无效。人参影响血管功能的有效成分和作用机制的研究表明人参皂甙Rbl和RO对血管的扩张作用是非选择性的，而Rgl仅选择性对抗Ca++引起的血管收缩，其作用机制尚有待进一步研究。有人认为，人参对不同类别、不同生理状态下血管的不同的调节作用可能是人参双向调节血压的原因。d.对血压的作用大多数的资料表明动物在正常或高血压状态，人参有降低血压的作用，但亦有使血压升高的报道。人参对麻醉动物的血压，小剂量升压，大剂量降压。治疗量对病人血压无明显影响。人参的升压作用可能与肾、脾体积缩小、内脏血管收缩有关。而降压则是由于释放组胺所致。麻醉犬对人参的降压作用有快速耐受现象。人参皂甙Rbl、Rb2、Re、Rd、Re、Rf对血压有先微升后下降的双向作用，以Rgl最强，Rbl大剂量时升压。但是其对血压的作用不受阿托品、苯海拉明、酚唑啉和心得安的影响。人参醚提取物40mg/kg静脉注射，可使氟烷轻度麻醉的犬心率减慢，中心静脉压降低。值得注意的是静脉注射人参浸膏，能使呼吸已经停止、血压下降、反射完全消失的猫从濒死状态复苏。一般认为，人参降压作用的机制是人参有拟胆碱作用；红参乙醚提取物开始出现的短暂降压作用，与组胺释放有关，而后出现的持久降压作用，属其他原因；人参可导致血管内Ca++减少，其降压作用是人参对血管平滑肌作用的结果，人参皂甙Rbl具有持久降压作用；由于切除动物大脑或用神经节阻滞剂后均可消除人参的降压作用，故人参的降压作用，可能有中枢神经及反射机制的参与。麦冬性味功能甘、微苦、凉、滋阴生津、润肺止咳、清心除烦。主治热病伤津、心烦、口渴、咽干肺热、咳嗽、肺结核。丹参又名赤参，紫丹参，红根等。为双子叶植物唇形科，干燥根及根茎。主产于安徽、河南、陕西等地。功效活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神。降香行气活血，止痛，止血。枳壳破气，行痰，消积。治胸膈痰滞，胸痞，胁胀，食积，噫气，呕逆。川芎；味辛，性温。归肝、胆、心包经。茯苓；味甘、淡、性平 ，入药具有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神之功用。现代医学研究茯苓能增强机体免疫功能，茯苓多糖有明显的抗肿瘤及保肝脏作用。半夏辛，温。有毒。归脾、胃、肺经。燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结；外用消肿止痛。瓜萎果实含皂甙、有机酸、脂肪油等。味甘、性寒。有润肺祛痰、利气宽胸作用。治疗咳嗽痰粘，胸闷作痛。栝楼制剂治冠心病心绞痛有一定疗效。薤白通阳散结，行气导滞。胸痹心痛彻背；胸脘痞闷；咳喘痰多；脘腹疼痛；泄痢后重；白带；疮疖痈肿。陈皮理气开胃燥湿化痰治脾胃病。甘草功能主治清热解毒，祛痰止咳、脘腹等。君药人参大补元气，气旺帅血，气行血行；丹参活血化瘀，通脉止痛；瓜萎化痰散结，宽胸理气；三者相合，共奏益气行血，活血化痰,通脉止痛之功。臣药黄芪益气通阳，川芎活血行气，半夏燥湿化痰，茯苓健脾祛湿，配合君药助宗气，散痰瘀，通心脉，除痹痛。佐药降香辛温善散，行气活血，善于止痛；枳壳行气宽中，陈皮理气祛痰，二者相合使痰随气消，补而不滞；薤白宽胸止痛，温通滑利，苦泄痰浊，通阳散结，行气导滞，能散阴寒之痰浊凝滞，宣胸中阳气以宽胸；加以麦冬，滋阴濡脉，兼能扶正，使辛散不劫血，温燥不伤正。使药甘草调和诸药。纵观全方，通补兼顾，大补元气，辛散温通，行气血，通心脉，消痰瘀，除痹痛，补而不滞，通而不散，标本兼治，相得益彰，实为益气通脉化痰之良方。本药物不仅能改善冠脉支架术后患者胸闷胸痛等不适症状，有效提高患者生活质量，而且疗效已经在临床应用中得到证实，对防治ISR具有确切的疗效。创新之处1.体现了中医的方剂配伍、辨证施治与现代药理及研究成果的相互结合。2、益心通络胶囊为纯中药制剂，安全无毒，疗效可靠，服用方便。3、国内外目前尚无专门防治ISR的药物，此药可填补该领域国内外空白。4、可取得很好的社会效益和经济效益，有广阔的开发前景。造福更多的患者。全方共十三味中药，简而不繁，组方缜密,配伍严谨。方中人参味甘,微苦,性平,大补元气，复脉固脱，补脾益肺，生津安神益智，《名医别录》谓之主治肠胃中冷，心腹鼓痛，胸胁逆满，霍乱吐逆，调中，止消渴通血脉，破坚积，令人不忘。《药性论》主五藏气不足，五劳七伤虚损，瘦弱吐逆，不下食，止霍乱烦闷呕哕，补五脏六腑，保中守神。人参大补元气，气旺帅血，气行血行；丹参味苦，性微寒，功效祛瘀止痛，活血通经，养血安神，《神农本草经》谓之“能治心腹邪气，“破癥除瘕”，《景岳全书》说其能养血活血，生新血，行宿血；瓜萎味甘，味苦，性寒，功能清热涤痰，宽胸散结，润肠通便，《本草纲目》曰甘寒不犯胃气，能降上焦之火，使痰气下降也。人参、丹参、瓜萎共为君药，三者相合，共奏益气行血，活血化痰，通脉定痛之功。方中黄芪味甘，性温，归脾肺之经，功偏补气固表，能预防外邪入侵体表，郭文勤谓“参、芪谓诸益气药之冠”，黄芪、人参二药配伍补气之力雄厚；川芎味辛，性温，擅长活血行气，祛风止痛，《本草分经》称其为血中气药，升阳开郁……上行头目，下行血海，和血行气。川芎合丹参补血活血而不滞；半夏为燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结之良药，半夏合瓜萎祛痰降逆绝佳配伍，如仲景治胸痹以瓜萎薤白半夏汤，心下痞满之小陷胸汤，皆以半夏、瓜萎搭配；茯苓味甘、淡，性平，能利水渗湿、健脾宁心，《神农本草经》载其能“主胸胁逆气，忧恚，惊邪恐悸，心下结痛，寒热，烦满……久服安魂魄养神”。黄芪、川芎、半夏、茯苓共为臣药，合君药加强益气活血祛痰之功。降香辛温善散，行气活血，善于止痛；枳壳行气宽中，陈皮理气祛痰，二者相合使痰随气消，补而不滞；薤白宽胸止痛，温通滑利，苦泄痰浊，通阳散结，行气导滞，能散阴寒之痰浊凝滞，宣胸中阳气以宽胸；加以麦冬，滋阴濡脉，兼能扶正，使辛散不劫血，温燥不伤正，共为方中佐药。甘草调和诸药，为使药。纵观全方，通补兼顾，大补元气，辛散温通，行气血，通心脉，消痰瘀，除痹痛，补而不滞，通而不散，标本兼治，相得益彰，实为益气通脉化痰之良方。人参大补元气，帅血而行。现代药理研究认为人参中的皂甙能扩张血管，使微循环得到改善，防止血液凝固，促进纤维蛋白溶解，对红细胞的聚集性有抑制性，改善血液的流动性。能增加机体的非特异性抵抗力，对各种有害因素，如物理的、生物的不良影响均能增加机体的抵抗力。对心血管系统的作用，具有调节心脏机能，扩张血管，调整血压以及抗体克作用。丹参又名赤参，紫丹参，红根等，善活血化瘀，祛瘀止痛，消肿散结，凉血消痈；现代医学发现丹参含有很多成分，其`中丹参酮、丹参素、琥珀酸、维生素E、黄芩茸、胡萝卜苷等经过动物实验证实，可阻止动脉粥样硬化形成过程中纤溶活性的降低，延缓和阻止动脉粥样硬化的形成。丹参制剂是国内治疗冠心病的主要药物，具有明显的抗心肌缺血作用，可作用于多种凝血酶原因子而抑制凝血、激活纤溶及抑制血小板聚集，致使其达到抗微血栓形成的疗效；还可促进血管内皮细胞的修复，使冠状动脉血流量增加，降低心肌耗氧量；从本次研究中可以看出，治疗组TXA2水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P < O. 05);此外还有降血脂、防治动脉粥样硬化的作用。瓜萎能清热化痰，利气开郁，宽胸利膈，除烦解郁，涤痰散结。实验表明，适当剂量的瓜萎能使豚鼠离体心脏收缩力有所加强，瓜萎皮扩冠作用与其所含类生物碱有关，而其总氨基酸可能有祛痰作用而不是扩冠作用。黄芪不但有扩张冠状动脉、改善心肌血供和心肌代谢及缩小梗死面积的作用，还能增强心肌收缩力和改善左心功能。具有明显的抗疲劳作用，增强机体耐缺氧及应激能力，可促进机体的代谢。黄芪还能影响血压、降低血液黏稠度及改善异常的血液流变学指标。川芎辛、温，归肝、胆、心包经，主要功效为活血行气，祛风止痛。现代药理学研究证实川芎具有抑制血管平滑肌细胞增殖，降低血小板黏附、聚集，防止血栓形成，保护血管内皮细胞等作用；还具有防治冠脉支架介入术后再狭窄作用。川芎水提液及其生物碱能扩张冠状和血管，增加冠脉血流量，改善心肌缺氧状况。麻醉犬静推川芎嗪后，冠脉及脑血流量增多，冠脉、脑血管及外周阻力降低。茯苓甘、淡、平，归心、肺、脾、胃经，功能利水渗湿，健脾宁心。康氏等报道重用茯苓治疗55例心源性水肿，有明显利尿作用。对心血管系统的作用主要表现在增强心肌收缩力，茯苓水浸膏还具有降血压作用。半夏辛、温，有毒，归脾、胃、肺经，主要功效为燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结。半夏有较明显的抗心律失常作用，其煎剂对犬室性心动过速及室性早搏有拮抗作用。半夏还具有显著的降血脂作用，可降低大鼠TC、LDL-C及TC/TG、LDL-C/HDL- C比值，阻止或延缓高脂血症的形成，并对高脂血症有一定的治疗作用。另外，半夏还具有抑制心率和短暂的降压作用。降香主要功效为行气活血，止痛，止血。王洪波等研究表明，降香油能显著恢复大鼠心电图的ST段偏移程度，明显改善由异丙肾上素诱发的急性心肌缺血，以及在抗血小板凝集方面具有显著作用。降香还有降低心肌细胞间质I型/ III型胶原蛋白比例的作用，改善心肌梗死预后的心室重构。麦冬甘寒清润，善清心肺之热而养阴除烦。麦冬多糖可保护心肌，同时具有抑制心肌缺血造成的自由基生成增加和清除氧自由基的作用。徐德生等实验证明麦冬活性多糖可拮抗垂体后叶素引起的S-T段抬高，可使大鼠冠脉结扎后升高的ST段明显降低，同时降低动物血清中CK和抑制血清乳酸脱氢酶(LDH )含量升高，对心肌缺血造成的超氧化物歧化酶(SOD)降低和丙二醛(MDA)增加有一定的抑制作用。薤白味辛性苦，归肺、胃、大肠经，主要功效为通阳散结，行气导滞，能抑制血小板聚集，扩张冠状动脉，降低耗氧量，抗心律失常，降胆固醇及抗氧化作用。薤白及其成分对诱导的血小板聚集有抑制作用，其活性成分是N-对香豆酰酪胺、N-反阿魏酰酪胺、腺苷。枳壳温中理气、清气上扬，行气活血，止痛。枳壳中所含的N -甲基酪胺能增加冠脉流量和肾脏血流，可显著降低心肌氧耗量，并有明显的利尿作用。枳壳中所含的辛弗林为肾上腺素a-受体兴奋剂，对心脏β-受体也有一定的兴奋作用，有收缩血管，产生升高血压的作用。陈皮燥湿化痰，可助瓜萎化痰，又能行气，气行则血行，气化则湿祛痰化，增强祛痰化瘀之力。陈皮能改善血液流变性，降低血粘度，抗血小板聚集，陈皮的主要成分橙皮甙能增强心肌收缩力，使心输出量增加。离体兔心灌注实验表明陈皮煎剂尚能扩张冠状动脉。以上诸药针对病机 ，配伍严谨，合用可达到活血化瘀、理气化痰清热，兼以益气、温阳、通络，标本兼治的效果。该组方实质上是将抗凝、抗纤与抗血小板聚集有机地结合起来，可减轻早期支架术后机体对冠脉支架的炎症反应，明显改善血管内皮损伤和血小板活化状态的关系，对PCI术后冠心病患者免疫功能低下状态进行调节，从而达到减少再狭窄的目的。本中成药，不仅可有效改善冠脉支架术后患者胸闷胸痛等不适症状，有效提高患者生活质量，而且疗效已经在临床应用中得到证实，对预防ISR的发生具有明显作用。下面结合具体实施方式
进行说明。
具体实施例方式
权利要求
1.一种预防冠脉支架植入术后再狭窄的药物，其特征在于由以下质量组分的成分药物组成黄芪200-250，人参35-50，麦冬65-85，丹参220-245,降香65-90，枳壳100-130，川芎100-125，茯苓105-130，制半夏65-90，瓜萎105-135，薤白85-105，陈皮105-138，甘草60-85。
2.根据权利要求1所述的预防冠脉支架植入术后再狭窄的药物，其特征在于由以下质量组分的药物组成黄芪230-240，人参40-45，麦冬70-80，丹参230-235，降香75-80，枳壳110-120，川芎110-120，茯苓110-120，制半夏75-80，瓜萎110-120，薤白90-95，陈皮110-120，甘草 75-80。
3.根据权利要求1或2所述的预防冠脉支架植入术后再狭窄的药物，其特征在于所述药物由以下质量份的药物组成黄芪232，人参46，麦冬77，丹参232，降香77，枳壳116，川芎116，茯苓116，制半夏77，瓜萎116，薤白93，陈皮116，甘草77。
4.一种制备权利要求要求1-3任意一项预防冠脉支架植入术后再狭窄的的药物的方法，其特征在于将人参、茯苓两味粉碎成细粉，剩余十一味加水滤过、煎煮，合并滤液，浓缩成稠膏状，将上述细粉及辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊。
5.根据权利要求4所述的制备预防冠脉支架植入术后再狭窄的的药物的方法，其特征在于所述煎煮为二次，每次2小时。
6.根据权利要求4所述的制备预防冠脉支架植入术后再狭窄的药物的方法，其特征在于所述辅料为医用糊精，掺混的比例30:1。
全文摘要
本发明公开了一种预防冠脉支架植入术后再狭窄的药物，其特征在于由以下质量组分的成分药物组成黄芪200-250，人参35-50，麦冬65-85，丹参220-245，降香65-90，枳壳100-130，川芎100-125，茯苓105-130，制半夏65-90，瓜蒌105-135，薤白85-105，陈皮105-138，甘草60-85。与现有技术相比，可有效预防冠脉支架植入术后再狭窄的现象，并能够在有效缓解心绞痛以及防治ISR。
文档编号A61K36/8968GK103055122SQ20121058843
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者张新元, 张淑霞, 王强 申请人:张新元