专利名称：用于产生流体流动以刺激组织生长的系统的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及组织工程，尤其是涉及适合于在组织的处理中使用的支架、系统和方法。背景临床研究和实践已经显示，在接近组织部位处提供减压加强和加速组织部位处的新组织的生长。这种现象的应用有很多，但减压的应用在处理伤口方面尤其成功。这种处理(在医学界经常被称为“负压伤口治疗”、“减压治疗”或“真空治疗”)提供了很多益处，包括更快地愈合和增强肉芽组织的形成。减压通常通过多孔垫或其他歧管装置被应用于组织。多孔垫包含能够将减压分配至组织并且能够引导从组织抽取的流体的孔。多孔垫经常被并入具有有助于处理的其它成分的敷料中。支架也可被放入缺损中，以支持组织生长入缺损中。支架通常是生物可吸收的，使新组织留在其位置。用于减压处理的支架在例如W008/091521、W007/092397、W007/196590、W007/106594中进行描述。可以根据当前的伤口愈合知识来评价目前的减压处理用支架的合适性。对身体组织的伤害导致伤口愈合随愈合的时序阶段做出响应,该愈合的时序阶段包括止血(几秒至几小时)、发炎(几小时至几天)、修复(几天至几周)和重塑(几周至几个月)。对于伤口愈合的 早期阶段，在大多数组织类型中存在高度的同源性。然而，由于包含不同类型的生长因子、细胞因子或细胞，各种组织的愈合阶段随着时间的推移开始出现差异。由于响应的每个组成部分的时间模式的和响应的每个组成部分之间的相互关系的增强的复杂性，伤口愈合响应的后期阶段取决于前期阶段。帮助受损组织的功能的正常修复、再生和恢复的策略已经集中于支持和加强在该愈合响应中的特定步骤，特别是该愈合响应后期的各方面的方法。为此目的，生长因子、细胞因子、细胞外基质(ECM)类似物、外生细胞和各种支架技术已被单独地或彼此组合地应用。虽然使用这种方法已获得某种程度的成功，但仍然存在某些关键性的挑战。一个主要的挑战是，在伤口愈合响应内的每个细胞因子和生长因子的时序与协调的影响使得在适当的时间且以正确的协调模式添加个体外生因子的能力变得复杂。由于外生细胞的潜在的免疫原性以及保持细胞活力方面的难度，外生细胞的引入还面临另外的复杂性。合成支架和生物支架已用于提供用于增强内源性细胞附着、迁移和定居的三维框架。迄今为止，几乎所有的支架都根据它们能够被制造成按照生物学起作用的思想被设计。然而，传统的支架技术依赖于内源性蛋白、细胞因子、生长因子和细胞被动流入多孔支架的间质内。由此，内源性细胞定居在支架中受到距离血管元件的距离的限制，血管元件在支架的扩散限制内提供营养支持，而与组织类型无关。另外，支架可引起免疫原性响应或异物响应，该免疫原性响应或异物响应导致修复过程和植入物周围的纤维囊的形成延长。概括起来，这些复杂情况全都能够导致损伤部位处减弱的功能组织再生。
概述
因此，提供另外的系统来进一步引导愈合和组织生长将是有利的。本发明提供了这种系统。
本文所描述的示例性实施方式的支架、系统和方法被设计成通过植入的支架来提供组织再生的主动引导(active guidance)。在一个实施方式中,提供了一种用于处理哺乳动物中的组织部位处的组织的系统，该系统包括:支架，该支架适合于邻近组织部位布置，并且适合于被流体地连接至哺乳动物的血管以用于从血管接收血液；和阀，其适合于被流体地连接至血管，并且在开启位置和关闭位置之间是可控制的以用于调节从血管至支架的血液的流量。在该系统中，当阀处于开启位置时，该阀允许血液从血管流入支架中，并且当阀处于关闭位置时，该阀阻止血液流入支架中。
该系统还可包括导管，所述导管可将所述血管流体地连接至所述支架。
在该系统中，所述阀可通过被连接至所述导管而被间接地连接至所述血管。
该系统还可包括梯度入口，所述梯度入口可向所述支架提供梯度。
在该系统中，所述梯度入口可以是减压入口。
在该系统中，所述阀可响应于外部刺激而开启或关闭。
在该系统中，所述外部刺激可以是压力刺激、电刺激、机械刺激和化学刺激中的至少一种。
该系统还可包括用于施加所述外部刺激的口。
在该系统中，所述外部刺激可以是正压。
该系统还可包括减压系统，所述减压系统被流体地连接至所述支架以用于给所述支架提供减压。
在另一个实施方式中，提供了一种用于促进患者的组织部位处的组织的生长的系统，该系统包括:支架，其适合于植入在组织部位处以便为组织的生长提供结构基质，并且还适合于被流体地连接至患者的血管；阀，其在开启位置和关闭位置之间是可控制的以便调节从血管至支架的血液的流量；以及控制器，其被可操作地连接至阀，以在开启位置和关闭位置之间改变阀。在该系统中，当阀处于开启位置时，该阀允许血液从血管流入支架中，并且当阀处于关闭位置时，该阀阻止血液流入支架中。
在该系统中，所述阀可被连接至所述血管并且该系统还可包括压缩构件，所述压缩构件可适合于在所述阀从所述开启位置被改变至所述关闭位置时压靠住所述血管，以便限制血液流过所述阀。
该系统还可包括血 液供应管，所述血液供应管可适合于将所述血管流体地连接至所述支架，其中所述阀可被连接至所述血液供应管。
在该系统中，所述阀还可包括压缩构件，所述压缩构件可适合于在所述阀处于所述关闭位置时压靠住所述血液供应管，以便限制血液流过所述阀。
在该系统中，所述血液供应管可以是导管。
该系统还可包括血管-支架接驳体，所述血管-支架接驳体可适合于将所述支架流体地连接至所述血管。该系统还可包括被流体地连接至所述支架的减压的源，所述减压的源可将减压供应至所述支架，以通过所述支架抽吸血液。该系统还可包括罐，所述罐可被流体地连接至所述支架，所述减压的源将血液从所述支架抽吸至所述罐。在该系统中，所述支架还可包括邻近所述组织部位的泳动电势端面。在另一个实施 方式中，提供了一种处理哺乳动物中的组织的方法，所述方法包括将上述用于处理哺乳动物中的组织部位处的组织的系统以足够处理所述组织的方式应用于所述哺乳动物。在该方法中，所述阀可开启并且血液可流入所述支架中，造成所述支架中形成纤维状凝块。在该方法中，所述系统还可包括梯度入口，所述梯度入口可以向所述支架提供梯度。在另外的实施方式中，提供了一种适于植入到骨缺损或折断中的支架，该支架包括具有泳动电势的带电的表面，其中，当被植入到骨缺损中时，包括血液或组织间质液的电解液通过泳动电势从邻近支架的组织被抽吸遍布支架的带电的表面。该支架还可包括梯度入口，所述梯度入口可向所述支架提供梯度。在该支架中，所述梯度入口可以是减压入口。在该支架中，所述带电的表面可以是由电极化产生的。在该支架中，所述带电的表面可以是由表面处理产生的。在该支架中，所述带电的表面可以是带负电荷的。在该支架中，所述支架的表面还可包括凹坑。在该支架中，所述凹坑深度可以为10-120 iim。在该支架中，所述凹坑深度可以为3-100 iim。该支架可包括羟基磷灰石或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)。该支架还可包括细胞。在该支架中，所述细胞可以是成骨细胞或干细胞。该支架还可包括生物活性剂。在该支架中，所述生物活性剂可以是生长因子或抗菌素。在该支架中，所述生物活性剂可以是生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子-a (TGF-a)、TGF-P、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(TOGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF- a )或神经生长因子(NGF)。在另外的实施方式中，提供了一种处理具有缺损或折断的骨的方法，该方法包括将上述支架植入到缺损或折断中。在该方法中，所述支架还可包括梯度入口，所述梯度入口向所述支架提供梯度，并且所述梯度可以通过所述入口被施加至所述支架。进一步地，在该方法中，梯度入口可以是减压入口。
此外，提供了一种改动适合于植入到骨缺损或折断中的支架的方法，该方法包括在支架的表面上产生电荷。
在该方法中，所述电荷可以是由电极化产生的。
在该方法中，所述电荷可以是由表面处理产生的。
在该方法中，在所述支架的表面上可产生负电荷。
参考下面的附图和详细描述，示例性实施方式的其它目的、特征和优势将变得明显。
附图的简要描述
图1显示出使用支架来处理组织部位且部分以横截面显示的减压治疗系统的示例性实施方式；
图1A是沿线1A-1A截取的图1的系统的横截面图2显示出使用支架来处理组织部位且部分以横截面显示的减压治疗系统的一部分的示例性实施方式；以及
图3是根据示例性实施方式的在组织部位处的支架的横截面图。
详细描述
在示例性实施方式的以下详细描述中，参考了形成本文一部分的附图，且其中以实例的方式示出了可实施本发明的具体的优选实施方式。这些实施方式被足够详细地描述，以使本领域技术人员能够实施本发明，并且应理解，可以采用其他实施方式并做出逻辑结构、机械、电和化学的改变，而不背离本发明的精神或范围。为了避免对于本领域技术人员实施本文描述的实施方式来说不必要的细节，本说明书可能省略了某些对于本领域技术人员来说已知的信息。因此，下面的详细说明不应在限制意义上理解，且示例性实施方式的范围仅由所附权利要求限定。
参考图1和图1A，用于在患者的身体中，诸如例如患者的肢103中的组织部位102处施加减压并促进组织生长的减压治疗系统100被示出。减压治疗系统100包括支架104，支架104被植入组织部位102中，以促进组织部位102处的组织的生长。在该实例中，组织部位102可从患者的肢103的骨107中的缺损或伤口 106产生，缺损或伤口 106包含具有血管108的血管。血管108通过血管-支架接驳体110被流体连接至支架104，以使血液的供应提供至支架104。减压治疗系统100还包括阀112以控制从血管108至支架104的血液的供应，并且包括被电连接至阀112的控制器114，阀112通过控制器114在开启和关闭位置之间改变。当阀112开启时，血管108内的血压迫使血液进入支架104和组织部位102中。在伤口 106处的骨组织的生长和愈合通过包括但不限于凝固蛋白、生长因子、白蛋白和淋巴细胞的血液的各种成分被加强，当血液开始流过阀112时，血液的各种成分被供应至支架104和组织部位102。
减压治疗系统100还可包括减压源116，用于将减压提供至支架104，以将血液从血管108弓I入支架104中。减压源116通过管117被流体连接至支架104，管117通过管-支架接驳体或梯度入口(gradient inlet) 118被流体连接至支架104。管-支架接驳体118可以是将减压分配至支架104的歧管。减压治疗系统100还包括罐120，罐120被流体连接在管-支架接驳体118和减压源116之间，以收集从组织部位102抽吸的例如血液或渗出液的体液。因此，除了将血液从血管108引入支架104中之外，减压源116还可用于将减压治疗提供至组织部位102。如本文所使用的，术语“连接(coupled) ”包括直接连接或经由另外的物体的间接连接。术语“连接”还包括借助于部件中的每个由同一片材料形成而彼此是连续的两个或更多个部件。此外，术语“连接”可以包括化学、机械、热或电连接。流体连接意指流体与所指定的部件或位置流体相通。一旦开启阀112，血液即沿着如箭头121所示的各种方向流入支架104中。控制器114和阀112可被用于调节被供应至组织部位102的血液的体积，以使血液浸泡支架104的全部或一部分以及部分伤口 106。然而，流过阀112的血液的体积最终取决于血管108内的血压。因此，当阀112完全开启并且血压太低时，减压源116可被用于施加减压至支架104，以补充较低的血压。可以调节通过减压源116施加至支架104的减压的量和持续时间，以获得除了任何减压治疗之外的所需的压力和穿过支架104的流量。在一些实施方式中，支架104包括流动通道(未示出)，其将血液引向支架104的特定区域，例如需要更快移植支架的那些区域。阀112包括压缩构件122，压缩构件122倚住血管108推动以闭合血管108。应理解为，压缩构件122可以是对于本领域的技术人员已知的任何类型的闭合机构。另外，使用任何类型的致动刺激，例如压力(例如通过管将空气或液体注入控制器114中以关闭阀)、例如氧气生成反应的化学物质、渗透刺激、电装置、电控制阀或机械装置，阀112可在开启位置和关闭位置之间是可操作的。阀112可包括口(未示出)，外部刺激通过口被施加。根据所采用的阀的类型，阀112通过阀控制管123，诸如，如电管、机械管或流体管被可操作地连接至控制器114。减压治疗系统100通过将血液从血管108提供至支架104而可以被用于构建组织。伤口 106处的组织的生长和愈合通过包括但不限于以上所描述的凝固蛋白和细胞的血液的各种成分被加强，当血液开始流过阀112时，血液的各种成分被供应至支架104和组织部位102。一旦植入支架104，来自通过血管108供应的血液的蛋白即能在伤口愈合和组织形成的初始阶段时造成支架104中形成血凝块。这样被加速的凝固形成能够加快伤口愈合和组织形成。在另一个实例中，血液在伤口愈合或组织形成期间的后期被提供至支架104，以提供血液中存在的促进愈合和组织形成的生长因子。血液中的生长因子的实例包括EGF、TGF- a、TGF- ^、PDGF, aFGF和bFGF。因此，这些生长因子与血液一起被提供至支架104。现在参考图2,减压治疗系统100的另一个示例性实施方式被示出，其包括血液供应部124，血液供应部124包括血管108，血管108通过血液供应管126被流体连接至支架104，而不是被直接地连接至支架104。血液供应管126可以是导管或任何类型的生物相容的管件。阀112以与上述相同的方式来控制穿过血液供应管126的血液的流量。因此，阀112在开启和关闭位置之间改变，以控制血管108和支架104之间的流体连通。血液供应部124允许血液被间接地供应至支架104。在另一个实施方式中，血液供应管126未被连接至血管108，而是被连接至位于患者的身体外侧的流体的外部源(未示出)。伤口 106可以是位于任何类型的组织部位102上或其内的例如骨折的伤害或缺损，包括但不限于骨组织、脂肪组织、肌肉组织、神经组织、皮肤组织、血管组织、结缔组织、软骨、腱或韧带。例如，伤口 106可包括烧伤、切开的伤口、切除的伤口、溃疡、外伤性伤口和慢性开放伤口。另外，骨107可以是任何类型的骨，包括长骨、短骨、扁骨、不规则骨和籽骨。伤口 106还可以是任何组织，该组织不是必须为受到伤害或缺损的，而相反是期望增加或促进另外的组织，例如骨组织的生长的区域。例如，减压组织治疗可被用于某些组织区域以生长另外的组织，可以获取该另外的组织并将其移植至另一组织位置。组织部位102还可包括用于维护内源性或外源性移植物的部位和用于随后植入患者的支撑性支架。患者可以是任何哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗或包括人类的灵长类动物。
在此说明书的背景中，术语“减压”一般指比正经受处理的组织部位处的环境压力小的压力。在多数情况下，此减压将小于患者所处位置的大气压。尽管术语“真空”和“负压”可以用于描述施加于组织部位的压力，但施加于组织部位的实际压力可以显著大于通常与绝对真空相关的压力。与本命名法一致，减压或真空压力的增加是指绝对压力的相对降低，而减压或真空压力的降低是指绝对压力的相对增加。减压治疗通常施加-5mmHg至-500mmHg、更通常地 _5mmHg 至-300mmHg、包括但不限于-50mmHg、-125mmHg 或 _175mmHg的减压。
减压源116可以是用于供应减压的任何装置，例如真空泵、壁式吸入装置或其它源。另外，减压可根据每一位置变化来改变数值，以贯穿组织部位102和支架104产生三维减压梯度。梯度是物理量的变化率，该物理量根据每一位置变化来变化数值。而且，管-支架接驳体118可以被设计成用于为其它的物理特性分配梯度，包括生物梯度、热梯度、电梯度、磁梯度、化学梯度或正压梯度，其中每一种梯度可通过适合的梯度源来提供。
参考图3，包括组织治疗系统300的减压治疗系统100的可选择的实施方式，组织治疗系统300利用与支架104结构相似的改动的支架304中的电荷来促进患者的肢103的骨107中的组织的生长。将管-支架接驳体118用作通过上述管117被流体连接至减压源116的歧管318，减压可被施加至改动的支架304。改动的支架304包括邻近组织部位102设置的端面328和从端面328纵向延伸入组织部位102的髓内组织336中的髓内延伸部330。端面328是带电的表面，使得它们因端面328上引起的泳动电势而从邻近髓内延伸部330的组织抽吸电解液。改动的支架304的带电的端面328可具有纹理，诸如例如可以是任何尺寸或形状的凹痕或凹坑332的纹理，以加强成骨细胞(Graziano等人，2007)的沉积和生长。在一些实施方式中，凹坑332深度为10-120 μ m和深度为3-100 μ m。
带电的端面328可通过本领域中已知的任何方法来产生。在一些实施方式中，带电的表面通过电极化来产生。例如，见Nakamura等人2006、2007、2009和Itoh等人2006。极化可在表面上建立负电荷或正电荷。在不同的实施方式中，带电的表面是带负电荷的。也可以通过表面处理将电荷施加至表面，表面处理如作为实例通过如暴露羟(-0H)基来改变表面化学以使聚合物官能化。
不使用减压，组织治疗系统300也可引起流体在改动的支架304中流动。当例如来自组织部位102的血液或间质流体的电解液流经带电的端面328时，可在带电的端面328上产生泳动电势。例如,参见Hillsley和Frangos, 1994。由于其中所产生的泳动电势,带电的端面328可引起组织液沿着带电的端面328流动。带电的表面可产生电渗流，由此溶液中的阳离子迁移至带电荷端，连同阳离子一起以渗透方式牵拉流体。不同于减压梯度的梯度也可被施加至改动的支架304，包括上述的那些。当期望超过由泳动电势产生的流的增强的流时，例如当期望移除超出由泳动电势而被移除的流体的过量流体时，梯度有时提供另外的流动。可能期望另外的流动的情形的一个实例为植入改动的支架304之后的任何的初始阶段。
使用组织治疗系统300，护理员可将改动的支架304应用至组织部位102，并且例如通过电极化在端面328处产生电荷。当来自组织部位102的流体流经带电的端面328时，可在带电的端面328上产生泳动电势，泳动电势从邻近改动的支架304的组织部位102处抽吸包括血液或间质液的电解液。如果期望穿过改动的支架304的另外的流体流动，则护理员还可以利用歧管318和减压源116将减压施加至改动的支架304。泳动电势、运动经过带电的表面的电解质也可能诱导骨形成。泳动电势中的荷电材料的凹表面被示为形成骨，而凸表面吸收骨(Hillsley和Frangos, 1994)。
如以上所表明的，管-支架接驳体118可以是将减压分配至支架104的歧管，如参考歧管318在图3中更具体所示的。术语“歧管”如本文所使用的，一般指被提供用以辅助于施加减压、传送流体至组织部位102或从组织部位102移除流体的物质或结构。歧管318通常包括多个流动通道或路径，流动通道或路径分配被提供至歧管318周围的组织部位102的流体和分配从歧管318周围的组织部位102移除的流体。在一个示例性实施方式中，流动通道或路径被相互连接，以改善提供至组织部位102或从组织部位102移除的流体的分配。歧管318可以是生物相容的材料，该材料能够被放置成与组织部位102接触并且能够将减压分配至组织部位102。歧管318的实例可以包括但不限于具有布置成形成流动通道的结构元件的设备，诸如，如多孔状泡沫、开孔泡沫、多孔的组织结缔、以及包括或固化以包括流动通道的液体、凝胶和泡沫。歧管318可以是多孔的且可以由泡沫、纱布、毡垫或适于特定生物应用的任何其他材料制成。在一个实施方式中，歧管318是多孔的泡沫且包括多个起到流动通道作用的互连的小室或孔。多孔的泡沫可以是聚氨酯、开孔泡沫、网状泡沫，例如由德克萨斯州San Antonio的Kinetic Concepts股份有限公司制造的GrailuFoam 材料。其他实施方式可以包括“封闭的小室”。歧管318的这些封闭的小室部分包含多个小室，它们中的大多数并未流体连接至邻近的小室。封闭的小室可以选择性地被设置在歧管318内以防止流体通过歧管318的外周表面的传输。在一些情形中，歧管318还可以用于将诸如药物、抗菌剂、生长因子和多种溶液的流体分配至伤口 106或髓内组织336。其他层可以被包括在歧管318内或其上，这些部分是例如吸收性材料、芯吸材料、疏水性材料和亲水性材料。
术语“支架”如本文所使用，指被施加至组织部位102的物质或结构，其为细胞的生长和/或组织的形成提供结构基质。支架104可以是三维的多孔结构，其可被灌有、涂有或包括细胞、生长因子、细胞外基质成分、营养物、整联蛋白或促进细胞生长的其它物质。支架104通过引导流动穿过基质还可呈现歧管的特性。歧管104可具有各种形状，包括例如所示的基本上柱状的形状、基本上圆形的形状(未示出)或在骨107的髓内组织内的杆形(未示出)。在一些实施方式中，支架104是以患者的肢103中的骨缺损的形式。
合适的支架104的材料的非限制性的实例包括细胞外基质蛋白质，例如血纤蛋白、胶原或纤连蛋白，以及合成的或天然存在的聚合物，包括生物可吸收聚合物或非生物可吸收聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚乙烯吡咯烷酮、聚己内酯、 聚碳酸酯、聚富马酸酯、己内酯、聚酰胺、多糖(包括藻酸盐(例如海藻酸钙)和壳聚糖)、透明质酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚磷腈、聚酐、聚氨基酸、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物以及其他被酰基取代的醋酸纤维素以及其衍生物、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烃、聚环氧乙烧、聚乙烯醇、丁efion 、水凝胶、明胶以及尼龙。支架104还可以包括陶瓷，例如羟基磷灰石、珊瑚磷灰石、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙或其他碳酸盐、生物玻璃、同种异体移植物、自体移植物、异种移植物、脱细胞化(decellularized)组织、或以上中的任何的复合物。在具体的实施方案中，支架包含胶原、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚氨酯、多糖、羟基磷灰石或聚乙二醇。此外，支架104可以包含在支架104的分离的区域中的任意两种、三种或更多种材料的组合，或非共价结合或共价结合的任意两种、三种或更多种材料的组合(例如共聚物，例如聚环氧乙烷-聚丙二醇嵌段共聚物或三元共聚物)或其组合。合适的基质材料在例如 Ma and Elisseeff, 2005 以及 Saltzman, 2004 中讨论。在一些实施方式中，支架104包括这样的材料，该材料为骨传导性的(倘若在植入的部位处可获得完全分化的和感受态的成骨细胞，就导致骨沉积)或骨诱导性的(诱导感受态的成骨细胞从非成骨且未定型的细胞重新分化)。骨传导性的材料的实例包括羟基磷灰石，轻基磷灰石包括轻基磷灰石陶瓷(Riminucci和Bianco, 2003)。支架104还可包括活细胞。活细胞可来自包括古细菌、原核生物或真核生物的任何生物体。在一些实施方式中，细胞是哺乳动物细胞。细胞可以是天然存在的，或可选择地，可以被转化以表达例如蛋白或核酸(例如miRNA)的重组分子。本文所使用的术语“细胞”意指活细胞(包含初生组织外植体及其制品)、分离细胞、细胞系(包括转化的细胞)和宿主细胞的任何制品。在一些实施方式中，采用自体细胞。在其它的实施方式中，使用异种细胞、异源细胞、同源细胞或干细胞。这些实施方式不受任何具体细胞的使用的限制。本文所包括的是任何完全分化的细胞、部分分化的细胞(例如成体干细胞)或未分化的细胞(例如胚胎干细胞或诱导性多潜能干细胞)。在一些实施方式中， 细胞是干细胞。这些干细胞可以是胚胎干细胞。替代地，干细胞可以是成体干细胞。成体干细胞的非限制性实例包括多潜能干细胞(Takahashi和Yamanaka，2006)、间质干细胞、脂肪衍生的成体干细胞、造血干细胞、乳腺干细胞、神经干细胞、内皮干细胞、嗅成体干细胞、牙衍生的干细胞、滤泡干细胞和睾丸干细胞。例如，细胞还可以是成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞(例如间质成纤维细胞、腱成纤维细胞、真皮成纤维细胞、韧带成纤维细胞、心脏成纤维细胞、例如牙龈成纤维细胞的牙周成纤维细胞和颅面成纤维细胞)、肌前体细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、平滑肌细胞、横纹肌细胞、卫星细胞、软骨细胞(例如半月板软骨细胞、关节软骨细胞、椎间盘软骨细胞)、骨细胞、内皮细胞(例如主动脉的、毛细管的和静脉的内皮细胞)、上皮细胞(例如角质形成细胞、脂肪细胞、肝细胞)、间质细胞(例如真皮成纤维细胞、间皮细胞、成骨细胞)、脂肪细胞、神经元、胶质细胞、雪旺细胞(Schwann cell)、星形细胞、足细胞、胰岛细胞、肠细胞、成牙质细胞或成釉细胞。支架104的不同区域也可包括不同的细胞。例如，支架104可在支架104的大部分上接种成骨细胞，而在期望为软骨的位置处的支架104的表面上接种软骨细胞。在一些实施方式中，支架104还包括生物活性剂。生物活性剂是能够改善处理结果的化合物或元素(例如铁)。实例包括营养补充剂、抗菌素、小(< 2000mw)有机化合物(例如血清素、前列腺素、前列腺环素、血栓素、组胺)、肽类(例如缓激肽)、核酸(例如适配体或基因载体)和蛋白质，例如细胞因子、酶或包括抗体结合部位的蛋白质。可被包括在支架104中的多肽的其它非限制性实例实际上是任何的激素、神经递质、生长因子、生长因子受体、干扰素、白细胞介素、趋化因子、细胞因子、集落刺激因子或趋化因子蛋白、或多肽。取决于最终成分的预期用途，另外的实例包括转录或延伸因子、细胞周期调控蛋白、激酶、磷酸酶、DNA修复蛋白、癌基因、肿瘤抑制基因、生血管蛋白、抗生血管蛋白、免疫反应刺激蛋白、细胞表面受体、辅助信号分子(accessory signaling molecule)、运输蛋白、酶类、抗菌或抗病毒蛋白或多肽、以及类似物。更具体的实例包括:生长激素(GH)，甲状旁腺激素(PTH，包括 PTH1-34)，例如 BMP-2A、BMP-2B、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7和BMP-8的骨形态发生蛋白(BMP)，转化生长因子-a (TGF-a )、TGF-P I和TGF-0 2，酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，表皮生长因子(EGF)，血小板衍生生长因子(TOGF)，胰岛素样生长因子(IGF)，白血病抑制因子(LIF)，血管内皮生长因子(VEGF)，血管生成因子，血管生成素-1，del-1，卵泡抑素，肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)，包括白细胞介素_8(IL-8)的白细胞介素,来普汀，肝素结合细胞因子,胎盘生长因子,血小板衍生的内皮细胞生长因子(I3D-ECGF)，血小板衍生的生长因子-BB(TOGF-BB)，多效蛋白(pleiotrophin) (PTN)，颗粒蛋白前体抗原，多育曲菌素，肿瘤坏死因子-a (TNF- a ),神经生长因子(NGF)，脑源性神经营 养因子(BDNF)，B细胞刺激因子-3(BSF-3)，神经营养因子-3 (NT-3)，神经营养因子-4 (NT-4)，神经胶质成熟因子(GMF)，睫状神经营养因子(CNTF),胶质细胞源性神经营养因子persephin, neurturin, artemin,生长分化因子-9 (⑶F9),基质金属蛋白酶(MMP),血管生成素I (angl), ang2,以及delta样配体4(DLL4)。在一些实施方式中，生长因子是生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子- a (TGF-a )、TGF-^、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(TOGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF- a )或神经生长因子(NGF)。生长因子可来源于包括人类的任何物种。如上所述，减压治疗系统100将减压施加至伤口 106，其可被均匀地分配穿过支架104。在一些实施方式中，支架不连续地分配减压穿过支架104和304，由此产生减压梯度，而不是以某种均匀的方式被分配。例如，减压不是通过单独的点源、或通过沿着线性流动通道的多个入口、或通过基本上一致的分配歧管被均匀地输送。在一些实施方式中，减压梯度为空间上不连续的、量不连续的或时间上不连续的。因此，减压梯度可贯穿伤口 106发生。除了减压之外，梯度是任何可变的物理量的变化率，包括但不限于生物梯度、热梯度、电梯度、磁梯度、化学梯度或正压梯度。管-支架接驳体118和歧管318以及支架104和304可被设计成用于为这些其它的物理特性分配梯度。参考图1和图3，例如，管-支架接驳体118和歧管318以及支架104和304可如箭头121和321所示分配减压梯度和/或生物梯度，分别地如以上被更详细地描述且在美国临时专利申请61/142，053和61/142，065中被进一步描述的，这些临时专利申请在此通过引用被并入。环绕的支架104和304响应于减压或其它剌激而通过如箭头121和321所示的其各自的流动通道从骨107的髓内组织336径向抽吸流体(未示出)，但以不连续的方式来产生梯度以进一步促进组织生长和/或组织愈合。因此，本发明的方法和系统提供一种对穿过植入的支架104和304或在例如伤口 106的缺乏免疫力的部位内的组织再生进行主动引导的方式，以利用这些物理量梯度来促进功能的恢复。如此，这些方法和系统提供主动机构，通过该主动机构利用生物化学和物理的线索来促进蛋白质的内生沉积和临时性基质的构造，以引导支架104和304的或伤口106内的组织空间的细胞定居。
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权利要求
1.一种用于处理哺乳动物中的组织部位处的组织的系统，所述系统包括: 支架，其适合于邻近所述组织部位布置，并且适合于被流体地连接至所述哺乳动物的血管以用于从所述血管接收血液；和 阀，其适合于被连接至所述血管，并且在开启位置和关闭位置之间是可控制的以用于调节从所述血管至所述支架的血液的流量； 其中，当所述阀处于所述开启位置时，所述阀允许血液从所述血管流入所述支架中，并且当所述阀处于所述关闭位置时，所述阀阻止血液流入所述支架中。
2.如权利要求1所述的系统，还包括导管，所述导管将所述血管流体地连接至所述支架。
3.如权利要求2所述的系统，其中，所述阀通过被连接至所述导管而被间接地连接至所述血管。
4.如权利要求1所述的系统，其中，所述系统还包括梯度入口，所述梯度入口向所述支架提供梯度。
5.如权利要求4所述的系统，其中，所述梯度入口是减压入口。
6.如权利要求1所述的系统，其中，所述阀响应于外部刺激而开启或关闭。
7.如权利要求6所述的系统，其中，所述外部刺激是压力刺激、电刺激、机械刺激和化学刺激中的至少一种。
8.如权利要求6所述的系统，还包括用于施加所述外部刺激的口。
9.如权利要求8所述的系统，其中，所述外部刺激是正压。
10.如权利要求1所述的系统，还包括减压系统，所述减压系统被流体地连接至所述支架以用于给所述支架提供减压。
11.一种适于植入到骨缺损或折断中的支架，所述支架包括适合于具有泳动电势的带电的表面， 其中，当被植入到骨缺损中时，包括血液或组织间质液的电解液通过所述泳动电势从邻近所述支架的组织被抽吸遍布所述支架的所述带电的表面。
12.如权利要求11所述的支架，还包括梯度入口，所述梯度入口向所述支架提供梯度。
13.如权利要求12所述的支架，其中，所述梯度入口是减压入口。
14.如权利要求11所述的支架，其中，所述带电的表面是由电极化产生的。
15.如权利要求11所述的支架，其中，所述带电的表面是由表面处理产生的。
16.如权利要求11所述的支架，其中，所述带电的表面是带负电荷的。
17.如权利要求11所述的支架，其中，所述支架的表面还包括凹坑。
18.如权利要求17所述的支架，其中，所述凹坑深度为10-120iim。
19.如权利要求17所述的支架，其中，所述凹坑深度为3-100iim。
20.如权利要求11所述的支架，其中，所述支架包括羟基磷灰石或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)。
21.如权利要求11所述的支架，其中，所述支架还包括细胞。
22.如权利要求21所述的支架，其中，所述细胞是成骨细胞或干细胞。
23.如权利要求11所述的支架，其中，所述支架还包括生物活性剂。
24.如权利要求23所述的支架，其中，所述生物活性剂是生长因子或抗菌素。
25.如权利要求23所述的支架，其中，所述生物活性剂是生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子- a (TGF-a )、TGF-^、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(TOGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)、白细胞介素、肿瘤坏死因子-a (TNF-a )或神经生长因子(NGF)。
26.—种改动适合于植入到骨缺损或折断中的支架的方法，所述方法包括在所述支架的表面上产生电荷。
27.如权利要求26所述的方法，其中，所述电荷是由电极化产生的。
28.如权利要求26所述的方法，其中，所述电荷是由表面处理产生的。
29.如权利要求26 所述的方法，其中，在所述支架的表面上产生了负电荷。
全文摘要
本发明涉及一种用于产生流体流动以刺激组织生长的系统。提供了用于处理哺乳动物中的组织部位处的组织的装置、系统和方法，其包括适合于邻近组织部位布置并且适合于流体连接至哺乳动物的血管以用于从血管接收血液的支架。另外，提供了包括具有泳动电势的带电的表面的支架。
文档编号A61M39/22GK103142330SQ20121059293
公开日2013年6月12日 申请日期2009年12月29日 优先权日2008年12月31日
发明者拉里·斯温, 迈克尔·曼畏林, 布莱登·梁, 道格拉斯·科内特 申请人:凯希特许有限公司