抗癌治疗剂的制作方法
【专利摘要】此处描述的本发明涉及与对可比较的非-恶性细胞的细胞毒性相比，对表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型（caPCNA）的恶性细胞表现出优先的细胞毒性的抗癌治疗剂、包含该药剂的药物组合物和它们在癌症治疗中的用途。
【专利说明】抗癌治疗剂
[0001]本申请要求于2011年3月23日提交的美国临时专利申请US61/466，508的权益，将其全部内容通过引用结合于此。
[0002]政府权利
[0003]本发明是在政府的支持下在由国防部国会指导医学研究项目(CDMRP)乳腺癌研究计划授予的基金号W81XWH-07-1-0707下完成。美国政府享有本发明中的某些权利。
【技术领域】
[0004]此处所描述的本发明涉及与对可比较的非-恶性细胞的细胞毒性相比，对表达增殖细胞核抗原的癌症特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞表现出优先的细胞毒性的抗癌治疗剂、包含该药剂的药物组合物和它们在癌症治疗中的用途。
【背景技术】
[0005]增殖细胞核抗原(PCNA)在DNA复制、修复、染色体重组、细胞周期检查点控制和其它细胞增殖活动的过程中起着重要的作用。与衔接蛋白、复制因子C (RFC)连接后，PCNA形成其是DNA聚合酶δ和ε的对接点的活动钳。已经证明同时显示酸性和碱性等电点(PI)的增殖细胞核抗原(PCNA)的不同同种型。通过二维聚丙烯酰胺凝胶电泳(2D PAGE)的分析来自恶性和非恶性乳腺细胞(称为非恶性PCNA或nmPCNA)和组织的PCNA显示在恶性细胞中仅存在PCNA的酸形式(称为癌症特异性PCNA或csPCNA或caPCNA，本文中称为caPCNA)。在PCAN的这些两种形式之间的等电点差异似乎是由于恶性细胞翻译后修饰PCNA多肽的能力的改变而不是由于PCNA基因内遗传性改变所致。
[0006]已经证明仅仅结合至caPCNA同种型而未结合至nmPCNA同种型的抗体或肽会干扰胞内蛋白-蛋白相互作用，从而导致在癌症的增殖潜能方面的降低。参见，例如，W02006/116631和 TO2007098/415。
[0007]此外，PCNA也已知与其它因子如FEN-UDNA连接酶和DNA甲基转移酶发生相互作用。此外，也证明PCNA是多个DNA修复通路中的重要角色。与蛋白质如错配识别蛋白、Msh2和核苷酸剪切修复核酸内切酶、XPG的相互作用暗示在不同于DNA合成的过程中的PCNA。与多个伴侣的相互作用通常依赖于使PCNA能够以有序而积极有利的方式选择性地相互作用的机理。
【发明内容】
[0008]我们已经发现了与对可比较的非-恶性细胞的细胞毒性相比，对表达增殖细胞核抗原的癌特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞表现出优先的细胞毒性的小分子治疗剂。
[0009]不受理论所束缚并且如下文所述，据信这些小分子治疗药物通过抑制涉及caPCNA的蛋白-蛋白相互作用的特异性结合模式发挥它们的作用。一旦与caPCNA对接，这些分子亦或降低亦或阻止caPCNA与其结合伴侣的天然对发生相互作用。这种在结合伴侣相互作用方面的破坏导致caPCNA及其结合伴侣都需要的特异性细胞功能的抑制(例如，DNA复制和DNA修复)。参见，例如，图1。
[0010]因此，结合至caPCNA或其结合伴侣(包括但不限于DNA聚合酶δ，着色性干皮病G蛋白(XPG)或片状核酸内切酶(Flap-endonuclease,FEN-1))的蛋白-蛋白相互作用结构域的小分子，将循序降低/消除癌细胞正确复制和/或修复其DNA的能力；导致杀灭癌细胞。此外，caPCNA的小分子抑制剂介导的功能可能具有比如上所描述的caPCNA衍生的八肽更好的治疗功效，由于相对于这些肽的稳定性这些特异性小分子在血液流和组织内的固有稳定性性质，并且解决了选择性地引导足量的肽进入癌细胞而未使大部分的肽被血液流或周围组织中的细胞摄取。
[0011]在本发明一个例证性实施方式中，描述了在需要其的患者中减少表达增殖细胞核抗原的癌特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞的细胞增殖的方法，包括给予治疗有效量的下式的化合物
[0012]
【权利要求】
1.一种在需要其的患者中降低表达增殖细胞核抗原的癌特异性同种型(CaPCNA)的恶性细胞的细胞增殖的方法，包括给予治疗有效剂量的下式的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或它们的取代的衍生物或它们的药用盐，用于降低表达增殖细胞核抗原的癌特异性同种型(caPCNA)的恶性细胞的细胞增殖的用途。
3.一种包含根据 权利要求1所述的化合物或它们的取代的衍生物或它们的药用盐的药物组合物，并且进一步包含一种或多种载体、稀释剂、或赋形剂或它们的组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述化合物是
13.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述癌症是乳腺癌。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的方法、用途或组合物，其中，所述癌症是胰腺癌。
15.根据权利要求1-2中任一项所述的方法或用途，其中，所述用途是增强另一种化疗法。
16.一种包含根据权利要求1和4-12中任一项所述的化合物和另外的化疗药剂的药物组合物。
【文档编号】A61K31/403GK103619331SQ201280023299
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年3月21日 优先权日:2011年3月23日
【发明者】罗伯托·J·希基, 琳达·H·马尔卡斯 申请人:印第安纳大学研究及科技公司