PTH、PTHrP和相关肽的药物递送方法

PTH、PTHrP和相关肽的药物递送方法
【专利摘要】本发明提供了与PTHrP和PTHrP类似物、特别是[Glu22，25，Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2的皮内递送相关的组合物、装置、方法和过程。
【专利说明】PTH、PTHrP和相关肽的药物递送方法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年4月22日提交的美国临时申请号61/478，466和2011年12月20日提交的美国临时申请号61/578，120的利益。上述申请的全部内容通过参考并入本文。
[0003]发明背景
[0004]甲状旁腺激素相关蛋白(“PTHrP”)是139至173个氨基酸的蛋白。PTHrP，特别是C-端1-36分泌产物和某些类似物，已知通过刺激骨形成以提高骨矿物质密度(BMD)而可用于骨质疏松症和相关疾病的治疗。具有出色药理性质的PTHrP类似物及其储存稳定的肠胃外组合物描述在Int.Publ.N0.W02008/063279中，其全部内容通过参考并入本文。PTHrP类似物通过皮下之外的途径的有效递送可以提供潜在优势，例如提高患者的满意度和顺应性。
[0005]皮下递送的一种可选方案是通过微针或微突起贴片(“MNP”)途径递送。根据标准定义，透皮递送是指药物物质跨皮肤的递送。尽管某些类型的药物可以被配制并使用例如允许药物跨皮肤被动扩散的透皮贴片来递送，但不是所有药物在透皮位点都具有良好性能。特定药物或药物类型不能有效穿透皮肤到达系统循环的共同原因之一是由于皮肤最外层的特殊性质。
[0006]在人类中，皮肤最外层被称为角质层，它主要由几层死的皮肤细胞构成。角质层对药物的透皮递送造成了强大的屏障，因为除非药物能够通过角质层扩散，否则它不能有效地进入循环一角质层是非血管化的。因此，许多大分子或高水溶性的药物不能有效地通过角质层扩散，特别是带电荷的大分子，例如肽类。
[0007]据信，如果药物动力学受到控制，使用PTHrP类似物的治疗最具治疗性，从而获得骨合成代谢效应而不失去引起骨丧失的效能。尽管如此，如果不能获得微突起的高效且可再生的涂层，微突起贴片的使用可能造成疗法的复杂性。需要递送PTHrP类似物的改进的方法。
[0008]发明简沭
[0009]药物例如肽类药物绕过角质层的一种方式是使用小的穿刺元件以通过角质层递送药物并将药物置于皮内空间中，其有时被称为皮内递送。为在本发明说明书的上下文中用于表达意义的目的，术语“透皮”和“皮内”在指称PTHrP、PTHrP类似物(包括[Glu22’25，Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2)的微突起或微针辅助递送时可以互换。这些小的穿刺元件可以采取包含各种材料、形状和尺寸的微突起的形式。在某些情况下，它们可以采取微针的形式。
[0010]本发明涉及可用于对用于微突起贴片阵列中的微突起进行涂层的包含PTHrP和PTHrP类似物的药物制剂(例如水性制剂)、涂布微突起和微突起贴片阵列的方法、药物涂布的微突起和药物涂布的微突起贴片阵列。本发明还涉及PTHrP和PTHrP类似物的皮内递送，以及使用透皮递送例如使用药物涂布的微突起和微突起阵列治疗骨质疏松症、骨质减少、断骨和骨关节炎的方法。具体来说，在本发明的实施方式中使用的PTHrP类似物是[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH20
[0011]天然hPTHrP (1-34)的序列如下:
[0012]Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser He Gln Asp LeuArg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu He Ala Glu He His Thr Ala(SEQ ID NO:1)。
[0013]在特定实施方式中，PTHrP类似物是[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 (SEQ ID NO:2)。
[0014]一个方面，本发明涉及含有PTHrP或PTHrPl-34类似物(包括[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2)的制剂。具体来说，这些制剂可用于用所述PTHrP或PTHrPl-34 类似物(包括[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2)涂布一个或多个微突起或微突起阵列包括微针贴片阵列(“MNP”)。这些制剂可以通过它们的内含物，包括 PTHrP 或 PTHrP 类似物(包括[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2)的百分数来描述。涂层制剂是指用于涂布微突起的制剂组合物。为了帮助理解所描述的实施方式的方法和用途，作为非限制性实例，微突起阵列包含至少一个但是通常多个微突起，其通常固定于背衬材料并用含有限定重量浓度的PTHrP类似物(包括[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2)的制剂(例如水性制剂)涂布。涂层制剂中的重量百分数通常不是在使用时药物递送装置中的重量百分数，这是因为涂层制剂被设计成可用于将药物涂布在微突起上，然后经涂布的微突起通常经受进一步处理(例如干燥)和储存条件(其可能影响最终组合物中成分的比例)。当微突起或微针的阵列固定于柔性背衬材料时，该阵列有时被称为微突起贴片阵列或微针贴片阵列或简称为微针贴片。微针贴片可含有胶粘材料，以便于它在药物从贴片的突起或针释放时保持在适当位置。
[0015]在本发明的一种实施方式中，可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的制剂是包含至少 5 重量％ 的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 的水性制剂。在相关实施方式中，描述了包含至少 10 重量％ 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30JPTHrP (1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在再其他实施方式中，描述了包含至少20重量％、或至少30重量％、或至少40重量％或至少45重量％的[Glu22’25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在本发明的某些实施方式中，描述了包含40重量％至63重量％的[Glu22’25，^23,28,31 ^^29^ Ly 3。] pj^p (丄_34)呢的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列
的水性制剂。在本发明的某些实施方式中，描述了包含43重量％至63重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。
[0016]在本发明的某些实施方式中，描述了包含5重量％至15重量％的[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在本发明的其他实施方式中，描述了包含12.5重量％至20重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在本发明的其 他实施方式中，描述了包含15重量％至60重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。
[0017]在本发明的某些实施方式中，描述了包含43重量％ -48重量％的[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在本发明的其他实施方式中，描述了包含46重量％-52重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。
[0018]在本发明的某些实施方式中，描述了包含40重量％ -48重量％的[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在本发明的其他实施方式中，描述了包含40重量％-46重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在本发明的其他实施方式中，描述了包含40重量％-52重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。
[0019]在本发明的某些实施方式中，描述了包含50重量％ -62重量％的[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在本发明的其他实施方式中，描述了包含52重量％-60重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。在本发明的其他实施方式中，描述了包含54重量％-58重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂。
[0020]在本发明的其他实施方式中，可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂包含 54 重量 ％的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。] PTHrP (1-34) NH2 和 46 重量 ％ 的PBS。在本发明的某些实施方式中，可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂包含 58 重量％的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 和 42 重量％的 PBS0
[0021]应该认识到，出于描述本发明的目的，除非另有陈述，否则肽例如[Glu22’25，Leu23'28’31^让29，1^26’3°]?^冲(1-34)順2的重量百分数是指归一化的肽含量，并且排除了各种辅助赋形剂、平衡离子等的存在。重量百分数是指在所讨论的制剂的总重量中肽内含物的重量百分数。因此，例如，当肽被合成时，它可能含有水、共溶剂(例如乙酸)、平衡离子、水等。为了调整批次之间的变异，在本发明的上下文中优选地指纯肽含量，意味着排除所述其他共溶剂、平衡离子、水和其他非肽类组分的含量。
[0022]在本发明的某些实施方式中，术语“适合于涂布微突起阵列”意味着制剂可用于涂布微突起阵列。在这种情形中，术语“可用”意味着水性制剂可用于以与阵列在哺乳动物、优选为人类中的最终使用相一致的方式涂布阵列。制剂可以使用本领域中已知的各种技术涂布在微针或微突起阵列上，例如通过将阵列浸在制剂中的浸涂，将制剂刷涂在阵列上，或将等分的制剂施加在阵列上。涂布微针阵列的实例可以在例如美国专利申请公布号2008/0051699 中找到。
[0023]包含所描述的任何浓度范围内的任何浓度的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的水性制剂还可以包含其他赋形剂。其他赋形剂可以包括例如稳定剂、缓冲剂和/或两亲型表面活性剂。
[0024]在某些实施方式中，一种或多种糖或多糖作为赋形剂包含在水性制剂中。在某些实施方式中，多糖羟乙基纤维素(HEC)是添加的赋形剂。在另一种实施方式中，水性制剂包含蔗糖。
[0025] 在某些实施方式中，将缓冲盐水溶液包含在水性制剂中。适合的缓冲盐水溶液包括磷酸盐缓冲盐水(PBS) , Tris缓冲盐水(TBS)、盐水-乙酸钠缓冲液(SSA)和盐水-柠檬酸钠缓冲液(SSC)。在一种实施方式中，包含[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的水性制剂还可以包含磷酸盐缓冲盐水(PBS缓冲剂)。在这种实施方式的一种情况下，在水性制剂中使用的PBS缓冲液具有6.6至8.2的pH。在这种实施方式的另一种情况下，在水性制剂中使用的PBS具有6.8至8、或7.0至7.8、或7.2至7.6、或约7.4、或7.4的pH。在这种实施方式的又一种情况下，PBS缓冲剂具有0.5X至10X、或0.5X至5X、或IX的缓冲浓度。在特定实施方式中，可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂包含[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 和作为唯一赋形剂的 PBS0 在这种实施方式的特定情况下，PBS具有IX缓冲浓度。在更特别的实施方式中，可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂包含[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2和作为唯一赋形剂的IX PBS，其中肽以约50% -62重量％、例如52% -60重量％、如54% -58重量％存在。在另一种【具体实施方式】中，可用于涂布一个或多个微突起或微突起阵列的水性制剂包含[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 和作为唯一赋形剂的IX PBS，其中肽以约58重量％存在，PBS以约42重量％存在。
[0026]在本发明的某些实施方式中，微针涂层制剂的特征在于它们的最终pH。本领域普通技术人员将会认识到，最终涂层制剂的PH可以与用于共同配制肽例如[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的缓冲剂的pH不同，特别是当肽被高度浓缩和/或含有显著量的其他影响PH的共溶质例如乙酸时。具体来说，肽例如[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的涂层制剂可具有比所包含的缓冲剂、例如所包含的PBS缓冲剂的PH更低的pH值。例如，本发明的涂层制剂的某些实施方式可能具有落于3至8之间、或3至7之间、或3.5至6.5之间、或4至6之间、或4.5至5.5之间的pH。
[0027]在某些实施方式中，在适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂溶液的制备中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2还可以在水性涂层制剂中含有作为乙酸盐离子和/或乙酸存在的3%至20%重量的乙酸盐。在其他实施方式中，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 可以含有用于水性制剂中的作为乙酸盐离子和/或乙酸存在的3%至15%重量的乙酸盐。在某些实施方式中，在适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂溶液的制备中使用的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2，可以在水性制剂中含有作为乙酸盐离子和/或乙酸存在的4%至10%重量的乙酸盐。
[0028]在某些实施方式中，在适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂层的微突起阵列的水性制剂溶液的制备中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2还可以在水性制剂中含有作为三氟乙酸盐离子和/或三氟乙酸存在的1%至15%重量的三氟乙酸。在其他实施方式中，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 还可以在水性制剂中含有作为三氟乙酸盐离子和/或三氟乙酸存在的1%至10%重量的三氟乙酸。
[0029]在某些实施方式中，在适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂溶液的制备中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2还可以在水性制剂中含有1%至15%重量的组氨酸。在其他实施方式中，[Glu22'25,Leu23'28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2还可以在水性制剂中含有1%至10%重量的组氨酸。在其他实施方式中，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 还可以在水性制剂中含有I %至7%重量的组氨酸。在某些实施方式中，适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂还可以含有3%的组氨酸或约3%的组氨酸。在某些实施方式中，适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂还可以含有5 %的组氨酸或约5 %的组氨酸。在某些实施方式中，适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂还可以含有10%的组氨酸或约10%的组氨酸。
[0030]在某些实施方式中，在适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂溶液的制备中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2还可以在水性制剂中含有1%至15%重量的氯化钾。在其他实施方式中，[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2还可以在水性制剂中含有2%至10%重量的氯化钾。在某些实施方式中，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 还可以在水性制剂中含有9%重量的氯化钾。在某些实施方式中，[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2还可以在水性制剂中含有约9 %重量的氯化钾。在某些实施方式中，在适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂溶液的制备中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 还可以在水性制剂中含有 1%至15%重量的精氨酸。在 其他实施方式中，[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2还可以在水性制剂中含有1%至7%重量的精氨酸。在某些实施方式中，适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂还可以含有3%的精氨酸或约3%的精氨酸。在某些实施方式中，适合于制备一个或多个药物涂布的微突起或药物涂布的微突起阵列的水性制剂还可以含有5%的精氨酸或约5%的精氨酸。
[0031]在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的包含[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的水性制剂的粘度在室温和高剪切速率下在500厘泊至10，000厘泊之间。在本发明的另外的实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的制剂的粘度在室温和高剪切速率下在500厘泊至750厘泊之间。在本发明的又另外的实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的制剂的粘度在室温和高剪切速率下在500厘泊至1000厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起涂层的水性制剂的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在室温和高剪切速率下在1000厘泊至2000厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起涂层的水性制剂的[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的粘度在室温和高剪切速率下在1000厘泊至10，000厘泊之间。
[0032]当在本文中使用时，“室温”是指20°C至25°C范围内的温度，包括两个端点。在某些情况下，温度为23°C或25°C。当在本文中使用时，“高剪切速率”是指等于或大于IOOiT1的剪切速率。在某些实施方式中，剪切速率为IOOiT1或128s'
[0033]在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的包含[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的水性制剂的粘度当在23°C和128s—1的剪切速率下测量时大于500厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于600厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于700厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制 剂的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于800厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于1000厘泊。在本发明的又一些另外的实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于1250厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 的制剂的粘度在 23°C和128s—1的剪切速率下大于1500。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25,Leu23'28'31, Aib29,Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在 23。。和 128s-1 的剪切速率下大于2500。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的制剂的粘度在23°C和128s_1的剪切速率下大于3500。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于4500。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度，在23°C和128s—1的剪切速率下大于5500。在本发明的又一些另外的实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下在500厘泊至750厘泊之间。在本发明的又一些另外的实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下在500厘泊至1000厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起的涂层的水性制剂的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的粘度在23°C和128s_1的剪切速率下在1000厘泊至2000厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起的涂层的水性制剂的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’30JPTHrP(1-34)NH2的粘度在23°C和128s_1的剪切速率下在1000厘泊至10，000厘泊之间。
[0034]在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的包含[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的水性制剂的粘度当在25°C和IOOiT1的剪切速率下测量时大于500厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于600厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于700厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于800厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于1000厘泊。在本发明的又一些另外的实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于1250厘泊。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 的制剂的粘度在 25°C和100s—1的剪切速率下大于1500。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25,Leu23'28'31, Aib29,Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在 25。。和 IOOs-1 的剪切速率下大于2500。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’
31,Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的制剂的粘度在25°C和lOOs—1的剪切速率下大于3500。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于4500。在本发明的某些实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于5500。在本发明的又一些另外的实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在500厘泊至750厘泊之间。在本发明的又一些另外的实施方式中，适用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制剂的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在500厘泊至1000厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起涂层的水性制剂的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在1000厘泊至2000厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起涂层的水性制剂的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在2000厘泊至3000厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起涂层的水性制剂的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在1000厘泊至3000厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起涂层的水性制剂的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在2000厘泊至2500厘泊之间。在本发明的某些实施方式中，用于微突起涂层的水性制剂的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在1000厘泊至10，000厘泊之间。
[0035]剪切粘度是流体对剪切应力引起的变形的阻力的度量。各种仪器可用于粘度测试，包括流变仪，例如来自于TA Instruments (New Castle, DE)的流变仪。
[0036]在某些情况下，本文描述的发明涉及包含微突起阵列的药物递送装置，所述阵列包含多个微突起，其中一个或多个所述微突起用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布。在本发明的某些实施方式中，微突起的长度大于100微米但小于1，000微米。在本发明的某些实施方式中，微突起的长度大于250微米但小于750微米。在本发明的某些实施方式中，微突起的长度在400至600微米之间。在某些实施方式中，微突起的长度约为500微米。在某些实施方式中，微突起的长度为500微米。[0037]在本发明的某些实施方式中，[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起是微针。出于本发明的目的，术语微针是指具有基部和尖端的微突起，其中所述尖端与所述基部相比具有更小的直径、宽度、周长或周线。在本发明的一种实施方式中，微针具有渐缩的设计，意味着微针从基部到顶端表现出在整个长度上相对恒定的缩小。在本发明的某些情况下，微针在基部处与在所述微针上的任何其他地方相比具有最大的直径、宽度、周长或周线。在本发明的某些实施方式中，微针基部处的宽度与微针尖端处的宽度之比大于2。在本发明的相关实施方式中，微针基部处的直径、宽度、周长或周线与微针尖端处的直径、宽度、周长或外周的比率大于4。在本发明的相关实施方式中，微针基部处的直径、宽度、周长或周线与微针尖端处的直径、宽度、周长或周线的比率大于6。在某些实施方式中，针具有围绕轴的总体圆形的外周，其在基部处比在尖端处更宽。在某些实施方式中，微针具有角锥形状，其中近似矩形的基部向顶点逐渐变细，其中所述顶点近似为矩形。在某些实施方式中，微针具有角锥形状，其中近似正方形的基部向顶点逐渐变细，其中所述顶点近似为正方形。在某些实施方式中，微针具有角锥形状，其具有矩形或正方形基部，以及顶部处的不能容易地表征为矩形或正方形的形状。
[0038]在本发明的某些实施方式中，微突起阵列包含背衬片或元件，其中多个微突起固定于所述背衬片或元件。在本发明的某些实施方式中，所述微突起的竖轴以至少45度的角度从背衬片或元件伸出。在某些实施方式中，所述微突起以至少60度的角度从背衬片或元件伸出。在某些实施方式中，微突起垂直于所述片或元件。在某些实施方式中，本发明的微突起阵列包含多个微突起，其由与背衬片或元件相同的材料制成。在某些实施方式中，本发明的微针阵列包含多个微针，其由与背衬片或元件相同的材料制成。在某些实施方式中，本发明的微突起阵列包含与背衬片或元件整合为一体的多个微突起。在某些情况下，本发明的微突起阵列包含通过注射成型过程制成的多个微突起。在某些实施方式中，本发明的微突起阵列包含多个微突起，其由与背衬片或元件相同的材料制成，其中所述微突起阵列通过成型工艺制造。在某些实施方式中，本发明的微针阵列包含多个微针，其由与背衬片或元件相同的材料制成，其中所述微突起阵列通过注射成型工艺制造。
[0039]在本发明的某些实施方式中，微突起和/或微针由含碳聚合物制成，其中所述微突起和/或针可以根据它们的挠曲模量来定义。在某些实施方式中，本发明包含包括用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1_34)NH2 涂布的微突起和 / 或微针的阵列，其中所述微突起和/或微针由挠曲模量大于l，000MPa(IS0178)的含碳聚合物制成。在某些实施方式中，本发明包含阵列，其包含由挠曲模量大于2，000MPa(IS0178)的含碳聚合物制成的微突起和/或微针。在其他实施方式中，本发明包含阵列，其包含由挠曲模量大于3, OOOMPa(IS0178)的含碳聚合物制成的微突起和/或微针。在再其他的实施方式中，本发明包含阵列，其包含由挠曲模量在3，OOOMPa(IS0178)至15，OOOMPa(IS0178)之间的含碳聚合物制成的微突起和/或微针。在某些实施方式中，本发明包含阵列，其包含由挠曲模量在5，OOOMPa(IS0178)至12，OOOMPa(IS0178)之间的含碳聚合物制成的微突起和/或微针。在某些实施方式中，本发明包含阵列，其包含由挠曲模量在8，000MPa(IS0178)至
12,OOOMPa(IS0178)之间的含碳聚合物制成的微突起和/或微针。在某些实施方式中，本发明包含阵列，其包含由挠曲模量在9，OOOMPa (IS0178)至10，OOOMPa (IS0178)之间的含碳聚合物制成的微突起和/或微针。
[0040]当在本文中使用时，“IS0178”是指用于测定塑料的挠曲性质的ISO试验标准。
[0041]本发明的一种实施方式包括包含多个微针的微突起阵列，其中一个或多个所述微针用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 涂布，其中所述微突起阵列具有 20至1，000根针每cm2的针密度。在本发明的某些实施方式中，包含多个微针的微突起阵列，其中一个或多个所述微针用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布，具有100至500根针每Cm2的针密度。
[0042]在本发明的某些实施方式中，适合于皮内递送有效量的[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起阵列含有50至600个微突起。在本发明的某些实施方式中，描述了适合于皮内递送有效量的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26' 3°] PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起阵列，其含有100至500个微突起。在某些实施方式中，本发明包含适合于皮内递送有效量的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2 涂布的微突起阵列，其含有 250 至 400个微突起。在某些实施方式中，本发明包含适合于皮内递送有效量的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 并含有 300 至 375 个微突起的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起阵列。在某些实施方式中，本发明包含适合于皮内递送有效量的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH2 并含有约 366 个微突起的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起阵列。在本发明的某些实施方式中，描述了适合于皮内递送有效量的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH2 并含有 366 个微突起的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起阵列。在某些实施方式中，本发明包含适合于皮内递送有效量的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3。]PTHrP (1-34) NH2 并含有约 316 个微突起的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起阵列。在某些实施方式中，本发明包含适合于皮内递送有效量的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 并含有约 320 个微突起的[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起阵列。在某些实施方式中，微突起是微针。
[0043]在本发明的某些实施方式中，术语“涂布的”意味着微突起阵列的一个或多个微突起或微针在所述微突起或微针的至少部分表面上包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2。在某些实施方式中，大于I %并小于50 %的微突起或微针总表面积被包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的水性制剂涂布。在某些实施方式中，大于2%并小于40%的微突起或微针总表面积被包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30JPTHrP(1-34)NH2的水性制剂涂布。在某些实施方式中，大于5%并小于35%的微突起或微针总表面积被包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的水性制剂涂布。在某些实施方式中，大于30%并小于50%的微突起或微针总表面积被包含[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的水性制剂涂布。在某些实施方式中，包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的水性制剂涂布微突起或微针顶部的约30%至约50% (当在本文中使用时，“顶部”意味着将接触皮肤的微突起或微针的末端)。在本说明书的上下文中，术语微突起或微针总表面积，意味着微突起或微针阵列上存在的所有微突起或微针的微突起或微针表面积，其中微突起或微针阵列包含多个微突起或微针。在本发明的某些实施方式中，所述涂布的微突起或微针通过将包含所述微突起或微针的阵列浸入包含[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的水性制剂中，然后取出所述阵列并允许阵列干燥来制备。在某些实施方式中，将加速干燥条件应用于所述阵列。在某些实施方式中，所述加速干燥条件包括提供流通空气流、干燥剂、真空和/或热量中的一种或多种。
[0044] 在某些实施方式中，本发明包含微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含至少63.75 μ g的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH20 在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2 涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含 63.75 至 86.25μ g 的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2。在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含约75 μ g的[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含 75μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些实施方式中，所述微突起阵列是微针阵列。
[0045]在某些情况下，本发明包含微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含至少85 μ g的[Glu22’25，Leu23,28,3i；八让29，Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些实施方式中，本发明描述了包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起的阵列，其中所述微突起阵列包含 85yg 至 115yg 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起，其中所述阵列包含约100 μ g的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含 100 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3。]PTHrP(1-34)NH2。在某些实施方式中，所述微突起阵列是微针阵列。在某些情况下，本发明包含微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述阵列包含至少 106.25 μ g的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含 106.25μ g 至 143.75μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含约125 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述阵列包含 125 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20在某些实施方式中，所述微突起阵列是微针阵列。
[0046]在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含至少127.5μ g的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34) NH2。在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含 127.5yg 至 172.5yg 的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含约150 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含 150 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2。在某些实施方式中，所述微突起阵列是微针阵列。
[0047]在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含至少170 μ g的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH20 在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2 涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含 170μ g 至 230 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2。在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含约200 μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些实施方式中，本发明描述了微突起阵列，其包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起阵列包含 200μ g 的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2。在某些实施方式中，所述微突起阵列是微针阵列。
[0048]在这些实施方式的某些情况下，使用包含5-15%的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 的水性制剂来制备包含 20 μ g [Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’30]PTHrP (1-34) NH2的微 突起阵列。在这些实施方式的其他情况下，使用包含12.5_20 %的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 的水性制剂来制备包含 40 μ g [Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°] PTHrP (1-34) NH2的微突起阵列。在这些实施方式的某些情况下，使用包含 15-60%的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的水性制剂来制备包含 80 至 450 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2 的微突起阵列。
[0049]在某些实施方式中，本发明包含在需要的受试者中治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括少于每日施用包含一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量将一个或多个所述[Glu22’
25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2涂布的微突起与受试者的皮肤相接触，以使一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮肤中。例如，据信通过每两天一次施用、每三天一次施用或甚至每周一次施用，可以获得对骨的合成代谢效应。
[0050]在某些实施方式中，本发明包含在需要的受试者中治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括每日施用包含一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量将一个或多个所述[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起与受试者的皮肤相接触，以使一个或多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起穿透到皮肤中。在某些实施方式中，将阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中超过10分钟并短于I小时的时间段。在某些实施方式中，将阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中10分钟至30分钟的时间段。在某些实施方式中，将阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约15分钟的时间段。在某些实施方式中，将阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中15分钟的时间段。在某些实施方式中，所述微突起阵列是微针阵列。
[0051]在某些实施方式中，本发明包含在需要的受试者中治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括每日施用包含一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量将一个或多个所述[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起与受试者的皮肤相接触，以使所述一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮肤中。在某些实施方式中，将阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中3秒至10分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中3秒至5分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至3分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至I分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至30秒的时间段。在某些优选实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约15分钟的时间段。在某些优选实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约5分钟的时间段。在其他优选实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约I分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约30秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约15秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约10秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约5秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使所述微突起嵌入受试者的皮肤中5、10或15秒、30秒、I分钟、5分钟、10分钟、15分钟或30分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列在它们停留在受试者皮肤上的时间段内固定在位。在某些实施方式中，通过在微突起阵列上存在胶粘材料以使得胶粘材料附着于受试者的皮肤和微突起阵列而将微突起阵列固定在位，从而降低微突起阵列在其停留在所述受试者皮肤上的时间段内实质移动的可能性。在某些实施方式中，所述微突起阵列是微针阵列。[0052]在某些实施方式中，使用足够的力量来通过微突起阵列施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2,以使一个或多个所述微突起穿透受试者的皮肤到至少50微米的深度。在某些实施方式中，使用足够的力量来通过微突起阵列施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2,以使一个或多个所述微突起穿透受试者的皮肤到至少100微米的深度。在某些实施方式中，使用足够的力量来通过微突起阵列施用[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2,以使一个或多个所述微突起穿透受试者的皮肤到至少200微米的深度。
[0053]在某些实施方式中，施加到阵列的力量手动施加，其中将所述阵列握在施用的人的手中并施加到施用位点，所述施用的人可以是或者可以不是接受药物的人。在某些实施方式中，施加到阵列的力量被手动施加到施药器，其中所述施药器固着于阵列。在某些实施方式中，所述施药器能够储存固定的力量，并且所述力量可以足够的能量被释放到阵列上以按照本发明的原理施用药物。在某些实施方式中，微突起阵列使用由弹簧加载的施药器放出的力来施用。适合于按照本发明的方法施用微突起阵列的施药器对于本领域的普通技术人员来说是已知的。例如，适合的施药器描述在美国专利申请公布号2009/0198189和2005/0096586中，其每个的全部内容通过参考并入本文。
[0054]在某些实施方式中，本文中描述的药物涂布的微突起阵列可用于骨质疏松症的治疗。在某些实施方式中，本文描述的药物涂布的微突起阵列可用于绝经后骨质疏松症的治疗。在某些实施方式中， 本文描述的药物涂布的阵列可用于在男性或女性中治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症。在某些实施方式中，可以将本文描述的治疗骨质疏松症的方法应用于以处于骨折的高风险为特征的患者或患者群体。在某些实施方式中，所述患者或患者群体可以以在一个或多个骨骼位点处具有比正常值低>I个标准偏差的骨矿物质密度为特征。在某些实施方式中，本文描述的治疗骨质疏松症的方法可以应用于以在一个或多个骨骼位点处骨矿物质密度比正常值低> 2个标准偏差为特征的患者或患者群体。在某些实施方式中，本文描述的治疗骨质疏松症的方法可以应用于以在一个或多个骨骼位点处骨矿物质密度比正常值低> 2.5个标准偏差为特征的患者或患者群体。在某些实施方式中，本文描述的治疗骨质疏松症的方法，可以应用于以在一个或多个骨骼位点处骨矿物质密度比正常值低> 3个标准偏差为特征的患者或患者群体。在某些实施方式中，本文描述的治疗骨质疏松症的方法可以应用于以前具有一次或多次骨折的患者。在所述患者以前具有一次或多次骨折的情况中，它们可能也存在等于或低于平均值的骨矿物质密度，例如，所述患者可能在一个或多个位点处具有比平均值低至少I个标准偏差、或者比平均值低至少2个标准偏差、或者比平均值低至少2.5个标准偏差、或者比平均值低至少3个标准偏差的骨矿物质密度。此外，本文描述的治疗骨质疏松症的方法可以应用于处于骨折的潜在升高风险下的任何患者，其中所述患者可以具有将它们鉴定为处于升高的风险下的一种或多种特征，例如吸烟、饮酒、使用糖皮质激素、使用三环类抗抑郁药、处于跌落的高风险下、具有哮喘、慢性肝病、类风湿性关节炎、2型糖尿病、内分泌问题、骨折的家族史、营养不良或营养障碍。
[0055]在某些实施方式中，本发明包括一种治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用75 μ g或约75μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0056]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用85μ g至115μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0057]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用100 μ g或约100μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0058]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用106.25 μ g至143.75 μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。] PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0059]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用125 μ g或约125μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0060]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用127.5 μ g至172.5 μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0061]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用150 μ g或约150μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0062]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用17(^8至23(^8[611!22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0063]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用200 μ g或约200μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0064]在某些治疗场合中，本发明的药物涂布的阵列可用于在体内发生一块或多块骨骼的一处或多处折断或断裂，包括椎骨骨折或非椎骨骨折(例如髋骨或股骨骨折)，的人中改善愈合过程。这样的改善表现为骨折愈合速率和/或与骨折位点相关的骨骼质量和/或患者报告的症状性结果包括骨折愈合指数(例如不适减轻、灵活性和/或移动性和/或力量增加)的提高。遭受骨折的人可能发生或不发生伴随的低骨矿物质密度，但是他们可以从使用本发明的药物涂布的阵列能够提供的骨形成速率的增加获益。在本发明的某些实施方式中，本文所描述的用于预防或治疗骨质疏松症的剂量和给药时间表可用于在发生骨折的人中改善骨折愈合过程。在某些实施方式中，本文描述的用于在其体内发生一块或多块骨骼的一处或多处折断或断裂的人中改善愈合过程的方法可以应用于具有一处或多处椎骨骨折的患者。在某些实施方式中，本文描述的用于在其体内发生一块或多块骨骼的一处或多处折断或断裂的人中改善愈合过程的方法可以应用于具有一处或多处股骨骨折的患者。在某些实施方式中，本文描述的用于在其体内发生一块或多块骨骼的一处或多处折断或断裂的人中改善愈合过程的方法可以应用于具有一处或多处桡骨骨折的患者。
[0065]在本发明的某些实施方式中，药物涂布的微突起阵列每日两次或每日一次或每两日一次、每三日一次或每周一次施用。因此，在本发明的某些实施方式中，药物涂布的微突起阵列每日一次施用，其中所述阵列用被视为对所述指征有用的量的药物进行涂层，其中推荐量是已在本说明书中另外描述的可用于预防或治疗骨质疏松症的量。所述每日施用可以在检测到骨折后任何时间开始。在某些实施方式中，本发明的药物涂布的微突起阵列的施用在骨折发生或被检测到之后不迟于6个月内开始。在某些实施方式中，所述施用在骨折发生或被检测到之后不迟于3个月内开始。在某些实施方式中，所述施用在骨折发生或被检测到之后不迟于I个月内开始。在某些实施方式中，所述施用在骨折发生或被检测到之后不迟于2周内开始。在某些实施方式中，所述施用在骨折发生或被检测到之后不迟于I周内开始。为了最有效地利用治疗具有一处或多处断骨的人的方法，推荐在骨折被检测到后不久开始该治疗。应该认识到，治疗的持续时间取决于许多可变因素，包括损伤程度、损伤位置、恢复速率和程度、患者的总体骨骼健康包括其他解剖学位点处的骨矿物质密度、治疗医师的判断等等。因此，骨折的治疗可以在少至一次或几次每日一次的施用直至长达一年或甚至超过一年的每日一次施用之间变化。在某些实施方式中，治疗期为本发明中所描述的药物涂布的微突起阵列的至少I次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少一周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少2周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少4周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少8周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少12周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少24周的每日一次 施用。在某些实施方式中，治疗期为至少1年的每日一次施用。
[0066]在某些实施方式中，本发明包含在需要的受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括每 H 施用包含一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°] PTHrP (1-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量将一个或多个所述[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起与受试者的皮肤相接触，以使所述一个或多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮肤中。在某些实施方式中，将阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中3秒至10分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中3秒至5分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至3分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至1分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至30秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约15分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约5分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约1分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约30秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约15秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约10秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约5秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5、10或15秒、30秒、I分钟、5分钟、10分钟、15分钟或30分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列在它们停留在受试者皮肤上的时间内固定在适当位置。在某些实施方式中，通过在微突起阵列上胶粘材料的存在以使得胶粘材料附着于受试者的皮肤和微突起阵列而将微突起阵列固定在适当位置，从而降低微突起阵列在其停留在所述受试者的皮肤上的时间内实质移动的可能性。
[0067]在某些实施方式中，本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约75 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0068]在某些实施方式中，本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用85 μ g至115 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 涂布。
[0069]在某些实施方式中，本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约100μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3CI]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0070]在某些实施方式中，本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用106.25 μ g至 143.75μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0071]在某些实施方式中，本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约125μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0072]在某些实施方式中，本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用127.5yg至 172.5μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0073]在某些实施方式中， 本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约150μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0074]在某些实施方式中，本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用170yg至230 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 涂布。
[0075]在某些实施方式中，本发明包括在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约200 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3CI]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0076]在某些实施方式中，可用于在受试者中治疗骨折或加速骨折愈合的方法的微突起阵列包含微针。
[0077]本发明的药物涂布的微突起或微针阵列也可用于骨关节炎的预防和/或治疗。已认识到，骨关节炎伴有软骨损失，特别是在关节处。在某些情况下，损失的软骨被骨骼或骨性沉积物替代。本发明的药物涂布的微突起阵列提供了使用促进骨重塑过程(可能包括通过正常骨重塑过程的加速来增加软骨的产生和/或减少骨性沉积物)的药剂来对人进行治疗的方法。增加磨损关节中软骨的量可能对个体具有值得称道的效果，其可以通过多种生活质量的改善来度量，包括降低疼痛和增加患病关节周围的活动自由度。治疗患有骨关节炎的个体的方法通常包括通常以每日一次的安排施用本发明的药物涂布的微突起或微针阵列。施用的剂量通常与本文中所描述的可用于骨质疏松症的预防和/或治疗的剂量相同。由于骨关节炎的征兆和症状通常不同于骨质疏松症，通过本发明的阵列治疗骨关节炎应该将这一点考虑在内。具体来说，尽管预见到每日一次施用本发明的阵列仍然是一种重要的选择，但治疗持续时间(包括成功结果的判定)将是不同的。具体来说，尽管骨质疏松症治疗的效果可以容易地通过对骨矿物质密度的急性时间效应和骨折风险的降低来确定，但骨关节炎治疗的效果可以最容易地通过患者报告的症状减轻来检测。就此而言，骨关节炎的治疗可以在观察到骨关节炎的一种或多种症状后开始，并且可以持续足以减轻或消除一种或多种观察到的症状的时间。或者，患者的治疗可以通过患病关节的X-射线分析来监测并由有资格的检验人员来解释X-射线图像以便帮助确定治疗是否具有所需效果。由于骨关节炎的复杂性以及将X-射线图像与患者的疼痛感觉或受影响的移动相关联的不明确性，患者与他们的执业医师通常一起决定治疗方案是否有效或者是否应该对其进行调整。
[0078]在本发明的某些实施方式中，每日一次施用药物涂布的微突起或微针阵列足够的时间以获得症状例如疼痛、炎症、肿胀和水肿的令人满意的减轻。在某些实施方式中，每日一次施用药物涂布的微突起阵列至少一周的时间。在某些实施方式中，每日一次施用药物涂布的微突起阵列至少两周的时间段。在某些实施方式中，治疗期为至少四周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少8周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少12周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少24周的每日一次施用。在某些实施方式中，治疗期为至少I年的每日一次施用。不论任何治疗期的长度如何，应该认识到，如果症状复发或恶化，或者如果疾病的其他指征表明另一轮治疗可能是有益的，则可以开始重新治疗。
[0079]在某些实施方式中，本发明包括在需要的受试者中治疗骨关节炎的方法，所述方法包括每日施用包含一个或多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量将一个或多个所述[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起与受试者的皮肤相接触，以使所述一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮肤中。在某些实施方式中，将阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中3秒至10分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中3秒至5分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至3分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至I分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5秒至30秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约15分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约5分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约I分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约30秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约15秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约10秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中约5秒的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列保持在适当位置以使一个或多个微突起嵌入受试者的皮肤中5、10或15秒、30秒、I分钟、5分钟、10分钟、15分钟或30分钟的时间段。在某些实施方式中，将微突起阵列在它们停留在受试者的皮肤上的时间内固定在适当位置。在某些实施方式中，通过在微突起阵列上胶粘材料的存在以使得胶粘材料附着于受试者的皮肤和微突起阵列而将微突起阵列固定在适当位置，从而降低微突起阵列在其停留在所述受试者的皮肤上的时间内实质移动的可能性。
[0080]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约75μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'3。]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0081 ] 在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用85yg至115yg的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26,30]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0082] 在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约100 μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'3。]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0083]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用106.25 μ g至143.75μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。] PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0084]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约125 μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'
3。]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0085]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的 微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用127.5μ g至172.5μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0086]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用150 μ g的[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0087]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用170yg至230yg的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0088]在某些实施方式中，本发明包括治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向需要的受试者每日施用包含多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量接触微突起阵列的一个或多个所述微突起以穿透受试者的皮肤，并且其中所述微突起用约200 μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'
3。]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0089]在某些实施方式中，可用于治疗骨关节炎的微突起阵列包含微针。
[0090]在某些实施方式中，本发明包括在需要的受试者中提高骨矿物质密度的方法，所述方法包括施用包含一个或多个[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起阵列，其中所述施用包括使用足够的力量将一个或多个所述[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2涂布的微突起与受试者的皮肤相接触以使一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮肤中。例如，据信通过每两天一次施用、每三天一次施用或甚至每周一次施用，可以实现对骨的合成代谢效应。在特定实施方式中，在需要的受试者中提高骨矿物质密度的方法包括以本文中提出的用于治疗骨质疏松症和/或用于治疗骨折或加速骨折愈合和/或用于治疗骨关节炎的剂量和用药时间表施用包含一个或多个[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起阵列。
[0091]附图简沭
[0092]图1是比较调整至20μ g/kg剂量的代表性微针阵列的药代动力学(PK)分布情况(09RAD010组I)的图，其与参比的皮下(SC)分布情况一起作图。
[0093]图2是液晶聚合物(LCP)微阵列的图像。
[0094]图3是具有LCP阵列的显微结构的尺寸的侧视图。
[0095]图4是示出了在单次微针阵列施用(155342-041，124 μ g)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的平均浓度随时间变化的图。
[0096]图5是示出了在单次微针阵列施用(155342-016，103 μ g)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的平均浓度随时间变化的图。
[0097]图6是示出了在单次微针阵列施用(155342-064，56 μ g)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3。]hPTHrP(1-34)NH2 的平均浓度(ng/mL)的图。
[0098]图7是示出了在单次微针阵列施用(155342-033，211 μ g)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的平均浓度的图。
[0099]图8是示出了在单次微针阵列施用(152986-035,13.6 yg)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3。]hPTHrP(1-34)NH2 的平均浓度(ng/mL)的图。
[0100]图9是示出了在骨质减少的大鼠中，在重复施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30IhPTHrP (1-34) NH2-微针阵列后股骨干骺端骨矿物质密度的变化的图。
[0101]图10是示出了在骨质减少的大鼠中，在重复施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’30IhPTHrP (1-34) NH2-微针阵列后腰椎骨矿物质密度的变化的图。
[0102]图11是在脐周施用100 μ g阵列(15分钟接触和10秒接触时间)和80 μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 皮下给药后，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30JhPTHrP (1-34)NH2的以pG/mL为单位的血浆暴露水平的比较的图。
[0103]图12是比较在大腿上部施用100μ g阵列(15分钟接触和10秒接触时间)和80 yg[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 皮下给药后，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2的以pg/mL为单位的血浆暴露水平的图。
[0104]图13 是示出了在[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 研究组和安慰剂后，在第1、3和7天(研究阶段2)与基线I型胶原蛋白交联的C-端肽(CTX)浓度相比的平均变化的图-线性标尺。
[0105]图14 是示出了在[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 研究组后，在第1、3和7天(研究阶段3)与基线CTX浓度相比的平均变化的图-线性标尺。
[0106]图15 是示出了在[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 研究组和安慰剂后，在第1、3和7天(研究阶段2)与基线I型前胶原蛋白氨基端前肽(PlNP)浓度相比的平均变化的图-线性标尺。
[0107]图16 是示出了在[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 研究组后，在第1、3和7天(研究阶段3)与基线PlNP浓度相比的平均变化的图-线性标尺。
[0108]发明详沭
[0109]本发明涉及使用PTHrP或PTHrP类似物来预防或治疗骨质疏松症、骨质减少、骨质疏松、骨关节炎或骨折或者加速骨折愈合。具体来说，在本发明的各种实施方式中使用的优选化合物是[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP (1-34) NH2 或其盐。骨骼合成代谢剂[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 已描述在以前的公开文献中，包括国际公布号TO2008/063279、美国专利申请公布2009/0227498和美国专利号5，969，095。
[0110]术语哺乳动物(优选人)的“治疗”或“疗法”被理解为包括治疗、预防或改善与所考虑的病症相关的症状，或降低所述病症的发病率、减少所述病症的发生、促进从所述病症的恢复或延迟所述病症的发作，所述病症包括骨质减少、骨质疏松症、骨关节炎、骨折等。
[0111]当在本文中使用时，术语“预防”被理解为是指在可能对疾病或症状易感但尚未被诊断为患有所述疾病或症状的受试者中阻止或延迟所述疾病或症状的出现。[0112]当在本文中使用时，单位“微克”可以用“meg”或“μ g”表示；聚碳酸酯可以用术语“PC”表示，磷酸盐缓冲盐水用PBS表示。
[0113]对于骨质减少或骨质疏松症来说，受试者所患有的骨质疏松症或骨质疏松症风险的根源并不重要，所述根源可能是无法移动、年龄、低性腺状态(例如绝经后女性、睾酮缺乏男性，包括通过使用芳香化酶抑制剂、抗雄激素、促性腺激素激动剂/拮抗剂等诱导的化学诱导的低性腺样状态)、内分泌障碍(例如糖尿病、肾上腺机能不全、库欣综合征)、营养不良包括维生素D和/或钙缺乏、类风湿性关节炎、肾功能不全、各种癌症包括骨髓瘤和白血病、某些遗传形式的骨质疏松症和由同时施用已知或怀疑引起骨流失的药物(例如皮质类固醇类、过氧化物酶体增殖物激活的受体Y (PPARy)激动剂、甲状腺药物、锂疗法、抗抑郁剂、质子泵抑制剂等)引起的骨质疏松症。无论来源如何，骨质疏松症风险最广泛地通过鉴定风险群体来鉴定，但是更特别地可以通过在所考虑的个体中观察个体风险因子包括低的骨矿物质密度和/或以前骨折的发生来鉴定。应该认识到，本发明的组合物、产品、装置和方法可应用于风险群体或个体。由于本发明的组合物和方法的高的骨合成代谢性质，因此在具有特别高风险的群体、包括骨矿物质密度比平均值低I个标准偏差以上或比平均值低2个标准偏差以上或比平均值低2.5个标准偏差以上的群体的治疗中特别有价值。可选地或附加地，本发明的组合物和方法对于以前已发生过一次或多次骨折的受试者，特别是以前已遭受过一次或多次脆性骨折的受试者来说，特别有价值。
[0114]对于骨折的治疗或骨折愈合的加速来说，骨折可以是非外伤性或外伤性骨折，包括例如脆性或骨质疏松性骨折，并且可以发生在椎骨或非椎骨骨骼中。具体来说，骨质疏松性骨折可能发生在髋部、脊柱、腕部或前臂处，尽管它们不限于这些位点。
[0115]以前发表的特别地与[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 相关的报告描述了通过皮下注射(例如W02008/063279)、优选地每日皮下注射向需要的患者进行施用。由于PTH和PTHrP及类似物的合成代谢效应的特殊性质，一般相信它们的药代动力学必须被相当紧密地控制，以便获得骨合成代谢效应而不损失效能或可能更加引起骨流失。特别是，已经注意到，短暂的每日暴露于足够量的PTH、PTHrP或PTHrP类似物可以在骨吸收迟缓的骨上诱导同化效应，导致骨密度的净增加和骨折的相应减少(参见例如Neer等，NewEnggland Journal of Medicine, vol344 ; 1434-1441,MaylO, 2001)。然而，目前可用的 PTH疗法的缺点包括副作用例如即使在每日20μ g的低每日剂量下的高钙血症，以及要求患者每天自己用药物进行皮下注射的不方便性。这些挑战由于最可能从所述疗法获益的患者群体通常年老体弱这一事实而复杂化。就此而言，值得注意的是PTHrP类似物[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3IhPTHrP (1-34) NH2是在骨质疏松患者中对于提高骨矿物质密度来说特别有效的骨合成代谢剂，并且特别重要的是它即使在非常高的剂量下(例如每天80μ gsc)在患者中诱导高钙血症的趋势降低。然而，每日注射的不方便性的问题仍然存在。因此，本文中报告的 PTHrP 类似物[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(1-34)NH2 的非常可行的且可选的递送这一令人激动的发现是特别值得注意的。
[0116] 在本专利申请中描述的可选递送涉及使用涂布有PTHrP类似物[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(1-34)NH2的微突起阵列，包括微针阵列。总的来说，微突起阵列与药物的皮下施用相比的优势与下述事实相关，即为了有效地递送药物物质，阵列中的微突起不必完全穿透真皮，从而为患者提供了相对无痛的递送途径。微突起阵列通常由固定于支持材料的多个微突起例如微针构成。微突起例如微针通常被描述为含有储库或通道或机构，其使得非常小的微突起例如微针可以将足够的药物物质转移到经历治疗的受试者中。在某些情况下，已报道当微突起不含单独的储库而是直接用药物物质涂布时，微突起例如微针是有用的(参见例如美国专利申请公布号2005/0256045)。在这后一种操作模式中，当药物具有足够高的效力以使得非常小的涂布的微突起例如微针可以输送足够药物以有效治疗患者时，目前已描述的技术工作性能最好。具体以ΡΤΗ1-34(特立帕肽)为例，已公开了在微针阵列上使用这种化合物的工作，其中那些阵列用近似于在20 yg皮下特立帕肽剂量(或更低)暴露的足够药物涂布，所述剂量是这种化合物的被批准和销售的剂量。尽管对于任何特定形式的药物递送来说每种药物面临其自有的挑战，但某些挑战可能比其他挑战更大。具体来说，对于含有 PTHrP 类似物[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30JhPTHrP (1-34)NH2的直接涂布的微突起例如微针来说，高于目前销售的20 μ g特立帕肽剂量的剂量是优选的。例如，已发现，高达 80 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的皮下剂量是非常有效且耐受良好的。在没有某些类型的药物保持储库或通道的帮助下，仍然存在着这样大的给药体积是否能够有效且可重复地涂布在微突起(例如微针)上，以及这样大的给药体积是否能够以与紧密受控的药代动力学的要求相符的方式有效且可重复地递送的合理问题。在与这种特定药物的较高剂量相关的问题之外，还存在通过皮肤递送任何多肽所固有的问题。尽管通过真皮内途径递送特立帕肽已有记载，但在将那些结果外推至完全不同的多肽的尝试中，人们应该特别小心。溶解性、稳定性、极性、离子化和许多其他因素的差异使一类化合物与另一类化合物的任何比较或预测存在疑问。根据本发明的特征，各个不同方面将被单独地和组合地提出，尽管应该认识到本发明不限于所描述的具体组合。
[0117]在本发明的第一方面中，描述了用于涂布微突起(例如微针)递送装置的制剂。正如前面提到的，涂布制剂理想地提供药物的适合浓度、粘度和稳定性，并且此外在涂布制剂中使用的赋形剂(如果存在的话)必须不过分刺激待治疗的动物的皮肤或使其过敏，特别是当被治疗动物是人类时。就此而言，发明人非常吃惊地发现，在本发明中有用的化合物可以在添加或不添加传统稳定化赋形剂的情况下有效地涂布在微突起(例如微针)上，并仍维持非常好的药物稳定性。出于评估的目的，制备了含有不同浓度的药物和赋形剂的几种涂布制剂，并且将所述制剂用于涂布聚碳酸酯或液晶聚合物固体微构造透皮系统(“sMTS”)微突起阵列，其具有尖端之间间隔550 μ m的500 μ m正方角锥针结构。在将药物物质涂布在微针上之后，将制剂干燥并评估其稳定性。
[0118]在表1中，显示了涂布在聚碳酸酯阵列上的仅使用IX PBS缓冲剂(pH7.4)作为赋形剂的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP (1-34)NH2 水性制剂在干燥后的稳定性结果。正如可以从表1看到的，使用两种涂布浓度时观察到了良好稳定性，并且良好稳定性与最终加载剂量无关。
[0119]表1:仅使用 PBS 缓冲剂作为赋形剂的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2在阵列上的稳定性
[0120]
【权利要求】
1.一种包含[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(1-34)NH2 的水性制剂，其中所述制剂适合于涂布微突起阵列，并且其中所述制剂包含至少5重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
2.权利要求1的水性制剂，其中所述制剂包含至少40重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
3.权利要求1的水性制剂，其中所述制剂包含至少45重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
4.权利要求1的水性制剂，其中所述制剂包含40重量％至63重量％之间的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
5.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述制剂在25°C和IOOiT1的剪切速率下具有高于500厘泊的粘度。
6.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述制剂在25°C和IOOiT1的剪切速率下具有高于1,000厘泊的粘度。
7.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述制剂在25°C和100s—1的剪切速率下具有高于1，250厘泊的粘度。
8.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述制剂在25°C和100s—1的剪切速率下具有高于1，500厘泊的粘度。
9.权利要求1-4任一项的水性制剂，其中所述制剂在25°C和IOOiT1的剪切速率下具有1，000厘泊至3，000厘泊之间的粘度。
10.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述水性溶液还包含乙酸盐和/或乙酸。
11.前述权利要求任一项的水性溶液,其中所述水性溶液还包含4重量％至10重量％的乙酸盐。
12.前述权利要求任一项的水性溶液，其中所述水性溶液还包含I重量％至15重量％的组氨酸。
13.权利要求12的溶液，其中所述组氨酸为3重量％。
14.权利要求12的溶液，其中所述组氨酸为5重量％。
15.前述权利要求任一项的水性溶液，其中所述水性溶液还包含2重量％至10重量％的氯化钾。
16.权利要求15的溶液，其中所述氯化钾为9重量％。
17.前述权利要求任一项的水性制剂，其还包含两亲型表面活性剂。
18.前述权利要求任一项的水性制剂，其还包含不带电荷的两亲型表面活性剂。
19.前述权利要求任一项的水性制剂，其还包含多糖。
20.前述权利要求任一项的水性制剂，其还包含蔗糖或羟乙基纤维素。
21.前述权利要求任一项的水性制剂，其还包含缓冲剂。
22.前述权利要求任一项的水性制剂，其还包含缓冲盐水溶液。
23.前述权利要求任一项的水性制剂，其还包含IX磷酸盐缓冲盐水溶液。
24.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述水性溶液具有3.0至8.0的pH。
25.前述权利要求任一项的 水性制剂，其中所述水性溶液具有3.0至7.0的pH。
26.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述水性制剂具有3.5至6.5的pH。
27.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述水性制剂具有4.0至6.0的pH。
28.前述权利要求任一项的水性制剂，其中所述水性制剂具有4.5至5.5的pH。
29.一种适用于透皮药物递送的微突起阵列，其中所述微突起阵列包含具有多个附连的微突起的背衬材料，其中至少一个所述微突起包含含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30JhPTHrP (1-34) NH2 的制剂的涂层。
30.权利要求29的微突起阵列，其中所述涂层通过包括施用权利要求1-28任一项中所描述的水性制剂的处理步骤来制造。
31.权利要求30的微突起阵列，其中所述包括施用的处理步骤之后是包括干燥所述涂层的处理步骤。
32.权利要求29-31任一项的微突起阵列，其中所述微突起包含含碳聚合材料。
33.权利要求29-32任一项的微突起阵列，其中所述微突起包含聚碳酸酯聚合物。
34.权利要求29-33任一项的微突起阵列，其中所述微突起包含液晶聚合物。
35.权利要求29-34任一项的微突起阵列，其中所述微突起包含宽度大于尖端处宽度的两倍的基部。
36.权利要求29-35任一项的微突起阵列，其中所述微突起包含宽度大于尖端处宽度的4倍的基部。
37.权利要求29-36任一项的微突起阵列，其中所述微突起包含宽度大于尖端处宽度的6倍的基部。
38.权利要求29-37任一项的微突起阵列，其中所述微突起是微针。
39.权利要求29-38任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有角锥形状。
40.权利要求29-39任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有矩形基部和矩形尖端。
41.权利要求29-39任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有正方形基部和正方形尖立而。
42.权利要求29-41任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有高于1，OOOMPa的挠曲模量(IS0178)。
43.权利要求29-42任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有高于2，OOOMPa的挠曲模量(IS0178)。
44.权利要求29-43任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有高于3，OOOMPa的挠曲模量(IS0178)。
45.权利要求29-44任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有约3，OOOMPa至约15，OOOMPa 的挠曲模量(IS0178)。
46.权利要求29-45任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有约5，OOOMPa至约12，OOOMPa 的挠曲模量(IS0178)。
47.权利要求29-46任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有约8，OOOMPa至12，OOOMPa 的挠曲模量(IS0178)。
48.权利要求29-47任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有约9，OOOMPa至约10，OOOMPa 的挠曲模量(IS0178) 。
49.权利要求29-48任一项的微突起阵列，其中所述微突起具有9，OOOMPa至9，500MPa之间的挠曲模量(IS0178)。
50.权利要求29-49任一项的微突起阵列，其中所述微突起的长度大于100微米并小于1,000微米。
51.权利要求29-50任一项的微突起阵列，其中所述微突起的长度大于250微米并小于750微米。
52.权利要求29-51任一项的微突起阵列，其中所述微突起的长度大于400微米并小于600微米。
53.权利要求29-52任一项的微突起阵列，其中所述微突起的长度约为500微米。
54.权利要求29-53任一项的微突起阵列，其中所述阵列具有每cm220至1，000个微突起的微突起密度。
55.权利要求29-54任一项的微突起阵列，其中所述阵列具有每cm2100至500个微突起的微突起密度。
56.权利要求29-55任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含50至600个之间的微突起。
57.权利要求29-56任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含100至500个之间的微突起。
58.权利要求29-57任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含250至400个之间的微突起。
59.权利要求29-58任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含300至375个之间的微突起。
60.权利要求29-59任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约366个微突起。
61.权利要求29-59任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约316个微突起。
62.权利要求29-61任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约63.75 μ g至约86.25 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
63.权利要求29-62任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约75μg[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
64.权利要求29-61任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约85μ g至约115μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
65.权利要求29-61和64任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约100μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
66.权利要求29-61任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约106.25yg至约143.75 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
67.权利要求29-61和66任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约125μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
68.权利要求29-62任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约127.5 μ g至约172.5μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
69.权利要求29-61和68任一项的微突起阵列，其中所述阵列包含约150μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
70.一种将[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 施用于哺乳动物的方法，所述方法包括将所述哺乳动物的皮肤与权利要求29-69任一项的微突起阵列相接触，其中所述接触以足够的力量发生，以引起包含所述制剂的涂层的一个或多个所述微突起穿透到所述哺乳动物的皮肤中。
71.权利要求70的方法，其中所述哺乳动物是人类。
72.权利要求71的方法，其中所述人类患有骨质减少或骨质疏松症。
73.权利要求71-72任一项的方法，其中所述人类是绝经后妇女。
74.权利要求71-73任一项的方法，其中所述人类患有糖皮质激素诱导的骨质减少或骨质疏松症。
75.一种在需要的人类中治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括按照权利要求71-74任一项的方法每日一次施用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(1-34)NH2。
76.一种在需要的人类中治疗骨质疏松症的方法，所述方法包括按照权利要求71-74任一项的方法每周一次施用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP (1-34) NH2。
77.权利要求75或76的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的腹部区域的表面上。
78.权利要求75或76的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的三角肌区域的表面上。
79.权利要求75或76的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的大腿的表面上。
80.权利要求70-79任一项的方法，其中所述微突起阵列被保持在适当位置以使得在所述接触后一个或多个所述微突起嵌入皮肤中约10秒至约24小时的时间段。
81.权利要求80的方法，其中所述时间段为约10秒至约I小时。
82.权利要求80的方法，其中所述时间段为约10秒至约30分钟。
83.权利要求80的方法，其中所述时间段为约10秒至约15分钟。
84.权利要求80的方法，其中所述时间段为约10秒至约5分钟。
85.权利要求80的方法，其中所述时间段为约10秒。
86.权利要求80的方法，其中所述时间段为约30秒。
87.权利要求80的方法，其中所述时间段为约1分钟。
88.权利要求80的方法，其中所述时间段为约5分钟.
89.权利要求80的方法，其中所述时间段为约15分钟。
90.权利要求80的方法，其中所述时间段为约30分钟。
91.一种治疗绝经后骨质疏松症的方法，所述方法包括向需要的妇女施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2，所述施用包括使所述妇女的皮肤与权利要求29-69任一项中描述的微突起阵列相接触，其中所述接触以足够的力量发生，使得一个或多个所述微突起元件穿透到所述妇女的皮肤中，并且其中所述施用产生高于200pg/mL的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
92.权利要求91的方法，其中所述施用产生高于300pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP (1-34) NH2 的 Cmax 血浆水平。
93.权利要求91的方法，其 中所述施用产生高于400pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP (1-34) NH2 的 Cmax 血浆水平。
94.权利要求91的方法，其中所述施用产生高于500pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP (1-34) NH2 的 Cmax 血浆水平。
95.权利要求91-94任一项的方法，其中所述血浆Tmax在给药时间后不到I小时出现。
96.权利要求91-95任一项的方法，其中所述血浆Tmax在给药时间后不到1/2小时出现。
97.一种治疗一个或多个断骨的方法，所述方法包括通过将需要治疗的人类的皮肤与权利要求29-69任一项中所描述的微突起阵列相接触向所述人类施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2，其中所述接触以足够的力量发生，使得一个或多个所述微突起元件穿透到所述人类的皮肤中。
98.权利要求97的方法，其中所述施用是每日一次的施用。
99.权利要求97或98任一项的方法，其中将所述微突起阵列保持在适当位置以使得在所述接触后一个或多个所述微突起嵌入在皮肤中约10秒至约24小时的时间段。
100.权利要求99的方法，其中所述时间段为约10秒至约I小时。
101.权利要求99的方法，其中所述时间段为约10秒至约30分钟。
102.权利要求99的方法，其中所述时间段为约10秒至约15分钟。
103.权利要求99的方法，其中所述时间段为约10秒至约5分钟。
104.权利要求99的方法，其中所述时间段为约10秒。
105.权利要求99的方法，其中所述时间段为约30秒。
106.权利要求99的方法，其中所述时间段为约I分钟。
107.权利要求99的方法，其中所述时间段为约5分钟。
108.权利要求99的方法，其中所述时间段为约15分钟。
109.权利要求99的方法，其中所述时间段为约30分钟。
110.权利要求97-109任一项的方法，其中所述施用产生高于200pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
111.权利要求97-110任一项的方法，其中所述施用产生高于300pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
112.权利要求97-111任一项的方法，其中所述施用产生高于400pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
113.权利要求97-112任一项的方法，其中所述施用产生高于500pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
114.权利要求97-113任一项的方法，其中所述血浆Tmax在给药时间后不到I小时出现。
115.权利要求97-114任一项的方法，其中所述血浆Tmax在给药时间后不到1/2小时出现。
116.权利要求97-115任一项的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的腹部区域的表面上。
117.权利要求97-115任一项的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的三角肌区域的表面上。
118.权利要求97-115任一项的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的大腿的 表面上。
119.权利要求97-118任一项的方法，其中所述一个或多个断骨在距所述施用开始的时间3个月内检测到。
120.权利要求97-119任一项的方法，其中所述一个或多个断骨在距所述施用开始的时间I个月内检测到。
121.权利要求97-120任一项的方法，其中所述一个或多个断骨在距所述施用开始的时间2周内检测到。
122.—种治疗骨关节炎的方法，所述方法包括通过将需要治疗的人类的皮肤与权利要求29-69任一项中所描述的微突起阵列相接触向所述人类施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2，其中所述接触以足够的力量发生，使得一个或多个所述微突起元件穿透到所述人类的皮肤中。
123.权利要求122的方法，其中所述施用是每日一次的施用。
124.权利要求122或123任一项的方法，其中将所述微突起阵列保持在适当位置以使得在所述接触后一个或多个所述微突起嵌入皮肤中约10秒至约24小时的时间段。
125.权利要求124的方法，其中所述时间段为约10秒至约I小时。
126.权利要求124的方法，其中所述时间段为约10秒至约30分钟。
127.权利要求124的方法，其中所述时间段为约10秒至约15分钟。
128.权利要求124的方法，其中所述时间段为约10秒至约5分钟。
129.权利要求124的方法，其中所述时间段为约10秒。
130.权利要求124的方法，其中所述时间段为约30秒。
131.权利要求124的方法，其中所述时间段为约I分钟。
132.权利要求124的方法，其中所述时间段为约5分钟。
133.权利要求124的方法，其中所述时间段为约15分钟。
134.权利要求124的方法，其中所述时间段为约30分钟。
135.权利要求122-134任一项的方法，其中所述施用产生高于200pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
136.权利要求122-134任一项的方法，其中所述施用产生高于300pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
137.权利要求122-134任一项的方法，其中所述施用产生高于400pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
138.权利要求122-134任一项的方法，其中所述施用产生高于500pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血浆水平。
139.权利要求122-134任一项的方法，其中所述血浆Tmax在给药时间后不到I小时出现。
140.权利要求122-134任一项的方法，其中所述血浆Tmax在给药时间后不到1/2小时出现。
141.权利要求122-140任一项的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的腹部区域的表面上。
142.权利要求122-140任一项的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的三角肌区域的表面上。
143.权利要求122-140任一项的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的大腿的表面上。
144.权利要求1 22-140任一项的方法，其中所述微突起阵列接触在所述人类的胸上部的表面上。
【文档编号】A61P19/10GK103917242SQ201280030749
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年4月20日 优先权日:2011年4月22日
【发明者】G·哈特斯利, K·J·汉森, A·S·德特曼, 张莹 申请人:半径健康公司, 3M创新有限公司