含有甾体或非甾体抗炎药的稳定的聚维酮-碘组合物的制作方法
【专利摘要】本文公开了包含聚维酮-碘和类固醇的稳定组合物和制备以及使用这样的组合物的方法。本文也公开了包含聚维酮-碘和NSAID的稳定组合物和制备以及使用这样的组合物的方法。
【专利说明】含有留体或非留体抗炎药的稳定的聚维酮-碘组合物
[0001]背景
局部糖皮质激素通常用于控制眼睛炎症。它们的作用机制包括抑制免疫反应和过度的炎症可能导致的随后的组织破坏。糖皮质激素具有限制身体内在的抗感染能力的不期望的副作用。事实上，不适当的类固醇使用可能恶化继发于分枝杆菌、病毒或真菌的感染过程。因此，由于这些显著的风险，仅在训练有素的眼科医生的细心观察下推荐在眼睛感染中使用联合的抗微生物-类固醇药物。事实上，TOBRADEX (Alcon)，最常开具处方的联合眼睛抗微生物-类固醇药物，作为其使用的绝对禁忌症，具体列举于‘角膜和结膜的病毒性疾病，分枝杆菌感染和真菌感染’中。很明显，这些联合药物不打算用于其中细菌性感染不能被确认的感染性结膜炎的脸。
[0002]在美国专利7767217中显示，在某些具体的病症中，地塞米松可与聚维酮-碘(PVP-1)联合形成有效的抗微生物-类固醇药用组合物。然而，其也显示联合PVP-1 (或碘)与类固醇的大多数制剂，部分地由于碘与类固醇的反应性而遭受不稳定性。事实上，美国专利3886268证实了类固醇-碘联合的熟知的不稳定性。
[0003]简述
在一个实施方案中 ，本文公开了适合于局部给予眼睛、有效用于治疗和/或预防微生物感染或者至少一种眼部组织的疾病的眼用组合物，所述组合物包含0.01%-10%之间的浓度的聚维酮-碘，和类固醇，所述类固醇选自醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯、双氟泼尼酯、醋酸氢化可的松，及其组合。在一个实施方案中，聚维酮-碘在按重量计的0.1%-2.5%之间。在一个实施方案中，聚维酮-碘在按重量计的0.5%-2%之间。在一个实施方案中，聚维酮-碘和类固醇在溶液中的总重量在0.1%-4.5%之间。在一个实施方案中，类固醇以
0.01-2%之间的浓度存在。在一个实施方案中，类固醇以0.05-1%之间的浓度存在。
[0004]在一个实施方案中，本文公开了一种药用组合物，其包含0.01%_10%之间的浓度的聚维酮-碘，和类固醇，所述类固醇选自醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯、双氟泼尼酯，及其组合，其中类固醇以0.05-1%之间的浓度存在。在一个实施方案中，PVP-1以约0.4%的浓度存在。在一个实施方案中，类固醇以选自约0.1%、约0.05%和约0.005%的浓度存在。
[0005]在一个实施方案中，眼用组合物还包含缓解疼痛的局部麻醉药。在一个实施方案中，局部麻醉药选自丙美卡因、利多卡因、丁卡因及其组合。
[0006]在一个实施方案中，眼用组合物还包含增强聚维酮-碘渗透进入眼部组织的渗透促进剂。在一个实施方案中，渗透促进剂为局部麻醉药。
[0007]在一个实施方案中，眼用组合物还包含抗微生物防腐剂。在一个实施方案中，抗微生物防腐剂选自苯扎氯铵、硫柳汞、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、EDTA、山梨酸、聚季胺盐M (Onamer M)及其组合。在一个实施方案中，抗微生物防腐剂以按重量计约0.001%-1.0%的浓度存在于所述溶液中。
[0008]在一个实施方案中，眼用组合物还包含共溶剂/表面活性剂。在一个实施方案中，共溶剂/表面活性剂选自聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、泊洛沙姆(Pluronic) F-68、泊洛沙姆F-84、泊洛沙姆P-103、环糊精、泰洛沙泊及其组合。在一个实施方案中，共溶剂/表面活性剂以按重量计约0.01%-2%的浓度存在于所述组合物中。
[0009]在一个实施方案中，眼用组合物还包含增粘剂。在一个实施方案中，增粘剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素，及其组合。在一个实施方案中，增粘剂以按重量计约0.01%-2%的浓度存在于所述溶液中。
[0010]在一个实施方案中，适合于局部给予眼睛、有效用于治疗和/或预防微生物感染或者至少一种眼部组织的疾病的眼用组合物，所述组合物包含0.01%-10%之间的浓度的聚维酮-碘和溴芬酸。在一个实施方案中，眼用组合物包含:
0.3-1% (w/w)聚乙烯吡咯烧酮-碘复合物；
0.05-2% (w/w)溴芬酸；
0.005%-0.02% (w/w) EDTA ；
0.01-0.5% (w/w)氯化钠；
0.02-0.1% (w/w)泰洛沙泊；
0.5-2% (w/w)硫酸钠；和 0.1-0.5% (w/w)轻乙基纤维素。
[0011]在一个实施方案中，眼用组合物以溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或控释/持续释放媒介物的形式存在。
[0012]在一个实施方案中，通过使用本文包括的组合物进行预防来治疗或预防的微生物选自细菌、病毒、真菌和变形虫。在一方面，细菌为分枝杆菌。
[0013]在一个实施方案中，使用本文包括的眼用组合物治疗的疾病选自至少一种眼部组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎和疱疹病毒相关性角膜炎。
[0014]在一个实施方案中，眼用组合物用于预防角膜擦伤或眼睛手术后的感染。
[0015]在一个实施方案中，眼用组合物包含:
0.3-1% (w/w)聚乙烯吡咯烧酮-碘复合物；
0.05-2% (w/w)类固醇；
0.005%-0.02% (w/w) EDTA ；
0.01-0.5% (w/w)氯化钠；
0.02-0.1% (w/w)泰洛沙泊；
0.5%-2% (w/w)硫酸钠；和 0.1-0.5% (w/w)轻乙基纤维素；
其中类固醇选自醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯、双氟泼尼酯、醋酸氢化可的松，及其组合。
[0016]在一个实施方案中，眼用组合物包含:
0.4% (w/w)聚乙烯吡咯烧酮-碘复合物；
0.1% (w/w)类固醇；
0.01% (w/w) EDTA ；
0.3% (w/w)氯化钠盐；
0.05% (w/w)泰洛沙泊；0.2% (w/w)硫酸钠；和
0.25% (w/w)轻乙基纤维素；
其中类固醇选自醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯、双氟泼尼酯、醋酸氢化可的松，及其组合。
[0017]在一个实施方案中，眼用组合物在I个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的95%和其类固醇的95%。在一个实施方案中，眼用组合物在3个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的90%和其类固醇的90%。在一个实施方案中，眼用组合物在I个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的90%和其类固醇的90%。
[0018]在一个实施方案中，眼用组合物在1个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的95%和其NSAID的95%。在一个实施方案中，眼用组合物在3个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的90%和其NSAID的90%。在一个实施方案中，眼用组合物在1个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的90%和其NSAID的90%。
[0019]在一个实施方案中，包含聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-1)和至少一种类固醇的眼用组合物在1个月 的时期后保留其PVP-1的约89%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约90%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约91%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约92%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约93%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约94%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约94%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约95%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约96%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约97%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约98%或者在1个月的时期后保留其PVP-1的约99%。
[0020]在一个实施方案中，包含聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-1)和至少一种NSAID的眼用组合物在I个月的时期后保留其PVP-1的约89%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约90%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约91%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约92%、在I个月的时期后保留其PVP-1的约93%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约94%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约94%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约95%、在I个月的时期后保留其PVP-1的约96%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约97%、在1个月的时期后保留其PVP-1的约98%或者在1个月的时期后保留其PVP-1的约99%。
[0021]在一个实施方案中，包含聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-1)和至少一种类固醇的眼用组合物在3个月的时期后保留其PVP-1的约89%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约90%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约91%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约92%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约93%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约94%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约94%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约95%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约96%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约97%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约98%或者在3个月的时期后保留其PVP-1的约99%。
[0022]在一个实施方案中，包含聚乙烯吡咯烷酮-碘(PVP-1)和至少一种NSAID的眼用组合物在3个月的时期后保留其PVP-1的约89%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约90%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约91%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约92%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约93%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约94%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约94%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约95%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约96%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约97%、在3个月的时期后保留其PVP-1的约98%或者在3个月的时期后保留其PVP-1的约99%。
[0023]在一个实施方案中，包含PVP-1和至少一种类固醇的眼用组合物在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约89%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约90%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约91%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约92%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约93%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约94%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约94%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约95%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约96%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约97%、在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约98%或者在I个月的时期后保留其至少一种类固醇的约99%。
[0024]在一个实施方案中，包含PVP-1和至少一种NSAID的眼用组合物在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约89%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约90%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约91%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约92%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约93%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约94%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约94%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约95%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约96%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约97%、在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约98%或者在I个月的时期后保留其至少一种NSAID的约99%。
[0025]在一个实施方案中，包含PVP-1和至少一种类固醇的眼用组合物在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约89%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约90%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约91%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约92%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约93%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约94%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约94%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约95%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约96%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约97%、在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约98%或者在3个月的时期后保留其至少一种类固醇的约99%。
[0026]在一个实施方案中，包含PVP-1和至少一种NSAID的眼用组合物在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约89%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约90%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约91%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约92%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约93%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约94%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约94%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约95%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约96%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约97%、在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约98%或者在3个月的时期后保留其至少一种NSAID的约99%。
[0027]在一个实施方案中，眼用组合物为水溶液剂。
[0028]在一个实施方案中，提供一种用于治疗和/或预防眼睛疾病或者至少一种眼部组织的微生物感染的方法，所述方法包括给予眼睛本文包括的眼用组合物的多个剂量之一的步骤。在一个实施方案中，预防为预防角膜擦伤或眼睛手术后的感染。在一个实施方案中，眼睛疾病选自至少一种眼部组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎和疱疹病毒相关性角膜炎。在一个实施方案中，微生物为细菌、病毒、真菌，或变形虫。在一个实施方案中，细菌为分枝杆菌。
[0029]在一个实施方案中，在一个治疗方法中，聚维酮-碘和类固醇的总和在每剂量
0.001 mg-5 mg之间。在一个实施方案中，在一个治疗方法中，每剂量在10微升-200微升之间。在一个实施方案中，在一个治疗方法中，每剂量在50微升-80微升之间。在一个实施方案中，在一个治疗方法中，给予步骤包括给予眼睛本文包括的组合物一天1-4次。在一个实施方案中，在一个治疗方法中，给予步骤包括给予眼睛本文包括的组合物一天1-24次。在一个实施方案中，在一个治疗方法中，所述方法包括在给予步骤之前储存组合物至少I个月、至少3个月、至少6个月或至少I年。
[0030]附图简述
图1为描绘磷酸地塞米松的HPLC-UV/(+) ES1-MS和MS/MS光谱数据的图像。
[0031]图2为描绘醋酸泼尼松龙的HPLC-UV/ (+) ES1-MS和MS/MS光谱数据的图像。[0032]图3为描绘氯替泼诺碳酸乙酯的HPLC-UV/(+)ES1-MS和MS/MS光谱数据的图像。
[0033]图4为描绘双氟泼尼酯的HPLC-UV/(+)ES1-MS和MS/MS光谱数据的图像。
[0034]图5为描绘用于地塞米松磷酸钠的PVP-1在200 Pg/mL浓度下的HPLC/UV色谱图的图像。
[0035]图6为描绘地塞米松磷酸钠在PVP-1中O天的HPLC/UV色谱图的图像。
[0036]图7为描绘地塞米松磷酸钠的HPLC/UV色谱图的图像。
[0037]图8为描绘地塞米松磷酸钠在PVP-1中2周的HPLC/UV色谱图的图像。
[0038]图9为描绘地塞米松磷酸钠在PVP-1中2周的HPLC/UV色谱图的图像。
[0039]图10为描绘地塞米松磷酸钠在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图的图像。
[0040]图11为描绘地塞米松磷酸钠在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图的图像。
[0041]图12为描绘地塞米松磷酸钠在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图(扩展的)的图像。
[0042]图13为描绘地塞米松磷酸钠在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图(扩展的)的图像。
[0043]图14为描绘参考标准样品中的地塞米松磷酸钠的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0044]图15为描绘在PVP-1存在下，在I个月室温稳定性样品中的地塞米松磷酸钠的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0045]图16为描绘在PVP-1存在下，在I个月40°C稳定性样品中的地塞米松磷酸钠的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0046]图17为描绘用于醋酸泼尼松龙的PVP-1在20 Pg/mL浓度下的HPLC/UV色谱图的图像。
[0047]图18为描绘醋酸泼尼松龙在PVP-1中O天的HPLC/UV色谱图的图像。
[0048]图19为描绘醋酸泼尼松龙在PVP-1中O天的HPLC/UV色谱图的图像。
[0049]图20为描绘醋酸泼尼松龙在PVP-1中2周的HPLC/UV色谱图的图像。
[0050]图21为描绘醋酸泼尼松龙在PVP-1中2周的HPLC/UV色谱图的图像。
[0051]图22为描绘醋酸泼尼松龙在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图的图像。
[0052]图23为描绘醋酸泼尼松龙在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图的图像。[0053]图24为描绘参考标准样品中的醋酸泼尼松龙的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0054]图25为描绘在PVP-1存在下，在I个月室温稳定性样品中的醋酸泼尼松龙的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0055]图 26为描绘在PVP-1存在下，在I个月40°C稳定性样品中的醋酸泼尼松龙的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0056]图27为描绘用于氯替泼诺碳酸乙酯的PVP-1在40 Pg/mL浓度下的HPLC/UV色谱图的图像。
[0057]图28为描绘氯替泼诺碳酸乙酯在PVP-1中O天的HPLC/UV色谱图的图像。
[0058]图29为描绘氯替泼诺碳酸乙酯在PVP-1中O天的HPLC/UV色谱图的图像。
[0059]图30为描绘氯替泼诺碳酸乙酯在PVP-1中2周的HPLC/UV色谱图的图像。
[0060]图31为描绘氯替泼诺碳酸乙酯在PVP-1中2周的HPLC/UV色谱图的图像。
[0061]图32为描绘氯替泼诺碳酸乙酯在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图的图像。
[0062]图33为描绘氯替泼诺碳酸乙酯在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图的图像。
[0063]图34为描绘参考标准样品中的氯替泼诺碳酸乙酯的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0064]图35为描绘在PVP-1存在下，在I个月室温稳定性样品中的氯替泼诺碳酸乙酯的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0065]图36为描绘在PVP-1存在下，在I个月40°C稳定性样品中的氯替泼诺碳酸乙酯的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0066]图37为描绘用于双氟泼尼酯的PVP-1在400 Pg/mL浓度下的HPLC/UV色谱图的图像。
[0067]图38为描绘双氟泼尼酯在PVP-1中O天的HPLC/UV色谱图的图像。
[0068]图39为描绘双氟泼尼酯在PVP-1中O天的HPLC/UV色谱图的图像。
[0069]图40为描绘双氟泼尼酯在PVP-1中2周的HPLC/UV色谱图的图像。
[0070]图41为描绘双氟泼尼酯在PVP-1中2周的HPLC/UV色谱图的图像。
[0071]图42为描绘双氟泼尼酯在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图的图像。
[0072]图43为描绘双氟泼尼酯在PVP-1中I个月的HPLC/UV色谱图的图像。
[0073]图44为描绘参考标准样品中的双氟泼尼酯的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0074]图45为描绘在PVP-1存在下，在I个月室温稳定性样品中的双氟泼尼酯的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0075]图46为描绘在PVP-1存在下，在I个月40°C稳定性样品中的双氟泼尼酯的质量离子色谱(MRM模式)的图像。
[0076]详述
已知碘，包括PVP-1的制剂，部分地由于碘与类固醇的反应性，当与类固醇合并时与各种类固醇化学反应，导致形成不稳定的组合物。美国专利3886268证实类固醇-碘组合的熟知的不稳定性。也已知某些非甾体抗炎化合物(“NSAIDS”)也与碘反应。然而，美国专利7767217说明在某些具体条件下，地塞米松例如可与PVP-1结合形成有效的抗微生物-类固醇药用组合物，该专利文献通过参照以其全部结合到本文中。美国临时专利申请号61/485475 (本申请要求该临时专利申请的优先权)也通过参照以其全部结合到本文中。
[0077]组合物
在一个实施方案中，本文公开的组合物包含PVP-1和类固醇。在一个实施方案中，本文公开的组合物包含PVP-1和NSAID。在另一个实施方案中，本文公开的组合物为药用组合物。在另一个实施方案中，本文公开的组合物为眼用组合物。
[0078]本发明部分提供组合物，其包含在约0.01%-约10% (重量/重量或重量/体积)范围内的PVP-1和约0.001%-约10%的浓度的类固醇。本发明也部分提供眼用组合物，其包含在约0.01%-约10% (重量/重量或重量/体积)范围内的聚维酮-碘和约0.001%-约10%的浓度的治疗有效量的类固醇。本发明部分提供组合物，其包含在约0.01%-约10% (重量/重量或重量/体积)范围内的PVP-1和约0.001%-约10%的浓度的NSAID。本发明也部分提供眼用组合物，其包含在约0.01%-约10% (重量/重量或重量/体积)范围内的聚维酮-碘和约0.001%-约10%的浓度的治疗有效量的NSAID。
[0079]与一0H、一SH和一NH官能团反应的游尚碘的未和性在文献中被很好地描述，并且形成含碘溶液的抗微生物活性的基础(Rackur H.J.Hosp.1nfect., 1985; 6: 13-23，和其中的参考文献)。地塞米松(9-氟-11 β，17，21-三羟基-16 α-甲基孕甾-1,4-二烯(pregna-1, 4_diene)-3，20- 二酮)例如在11、17和21位含有三个这样的部分(―0H)。本领域技术人员将得出结论，这些羟基易于被以上对PVP-1描述的溶液平衡反应中产生的游离的碘进行共价取代反应。
[0080]在制备本发明的组合物中，对各种类固醇和PVP-1的组合，以及各种NSAIDS和PVP-1的组合进行实验。据观察许多制剂未能成功，原因是PVP-1和所加入的类固醇之间迅速反应。令人惊讶的是基于本领域先前已知的那样，发现PVP-1和醋酸泼尼松龙、PVP-1和氯替泼诺碳酸乙酯、PVP-1和醋酸氢化可的松以及PVP-1和双氟泼尼酯的单独溶液证实具有意想不到的稳定性。也令人惊讶的是基于本领域先前已知的那样，发现PVP-1和溴芬酸的溶液证实具有意想不到的稳定性。在一个实施方案中，以上鉴定的PVP-1和留体或NSAIDS之一的组合每一种保持稳定I个月或者更长。
[0081]在一个实施方案中，组合物包含PVP-1和醋酸泼尼松龙。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和醋酸泼尼松龙的药用组合物。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和醋酸泼尼松龙的眼用制剂。
[0082]在一个实施方案中，组合物包含PVP-1和氯替泼诺碳酸乙酯。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和氯替泼诺碳酸乙酯的药用组合物。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和氯替泼诺碳酸乙酯的眼用制剂。
[0083]在一个实施方案中，组合物包含PVP-1和醋酸氢化可的松。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和醋酸氢化可的松的药用组合物。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和醋酸氢化可的松的眼用制剂。
[0084]在一个实施方案中，组合物包含PVP-1和双氟泼尼酯。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和双氟泼尼酯的药用组合物。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和双氟泼尼酯的眼用制剂。
[0085] 在一个实施方案中，组合物包含PVP-1和溴芬酸。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和溴芬酸的药用组合物。在另一个实施方案中，组合物为包含PVP-1和溴芬酸的眼用制剂。
[0086]组合物的组分的百分比本文作为重量/重量(w/w)提供，除非另外指明。例如，0.6% PVP-1指明相对于组合物100%总重量，按重量计的0.6% PVP-1。
[0087]在一个实施方案中，组合物包含约0.1%-约2.5%范围内的浓度的聚维酮-碘(PVP-1)。在另一个实施方案中，组合物包含0.2%-1.5%范围内的浓度的聚维酮-碘(PVP-1)，并且在仍然另一个实施方案中，在0.3%-1.0%之间的聚维酮-碘(PVP-1)。在一个实施方案中，组合物包含约0.2%-约2.0%、约0.3%-约1.5%、约0.36%-约1.0%和约0.4%-约0.75%范围内的浓度的PVP-1。在一个实施方案中，组合物包含约0.05%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约 0.4%、约 0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9%、约 1.0% 的浓度的 PVP-1。在一个实施方案中，组合物包含 0.05%, 0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、
0.55%、0.6%、0.65%、0.7%、0.75%、0.8%、0.85%、0.9%、0.95% 或 1.0% 的浓度的聚维酮-碘PVP-1。在另一个实施方案中，组合物包含约2%、约3%、约4%、约5%、约6%、约7%、约8%、约9%、约10%的浓度的PVP-1。在另一个实施方案中，组合物包含约2%或更少、约3%或更少、约4%或更少、约5%或更少、约6%或更少、约7%或更少、约8%或更少、约9%或更少或者约10%或更少的浓度的PVP-1。在另一个实施方案中，组合物包含约1%或更多、约2%或更多、约3%或更多、约4%或更多、约5%或更多、约6%或更多、约7%或更多、约8%或更多、约9%或更多或者约10%或更多的浓度的PVP-1。在另一个实施方案中，组合物包含2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9% 或 10% 的浓度的 PVP-1。
[0088]本文公开的组合物可包含一或多种类固醇。类固醇包括，但不限于地塞米松、地塞米松醇、地塞米松磷酸钠、醋酸氟米松、醋酸氟米松、氟米松醇、氯替泼诺碳酸乙酯、甲羟松、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、双氟泼尼酯、利美索龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、洛度沙胺氨丁三醇，及其任何组合。在一个实施方案中，类固醇以约0.001%-约10%的水平存在于组合物中。在一个实施方案中，类固醇以0.001%,0.002%,0.003%,0.004%,0.005%、
0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、
0.09%,0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、
1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%或2.0%的水平存在于组合物或制剂中。在一个实施方案中，类固醇以约 0.001%、约 0.002%、约 0.003%、约 0.004%、约 0.005%、约 0.006%、约 0.007%、约
0.008%、约 0.009%、约 0.01%、约 0.02%、约 0.03%、约 0.04%、约 0.05%、约 0.06%、约 0.07%、约 0.08%、约 0.09%、约 0.1%、约 0.2%、约 0.3%、约 0.4%、约 0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9%、约 1.0%、约 1.1%、约 1.2%、约 1.3%、约 1.4%、约 1.5%、约 1.6%、约 1.7%、约 1.8%、约1.9%或约2.0%的水平存在于组合物或制剂中。在一个实施方案中，类固醇以约0.001%或更少、约0.002%或更少、约0.003%或更少、约0.004%或更少、约0.005%或更少、约0.006%或更少、约0.007%或更少、约0.008%或更少、约0.009%或更少、约0.01%或更少、约0.02%或更少、约0.03%或更少、约0.04%或更少、约0.05%或更少、约0.06%或更少、约0.07%或更少、约0.08%或更少、约0.09%或更少、约0.1%或更少、约0.2%或更少、约0.3%或更少、约0.4%或更少、约0.5%或更少、约0.6%或更少、约0.7%或更少、约0.8%或更少、约0.9%或更少、约1.0%或更少、约1.1%或更少、约1.2%或更少、约1.3%或更少、约1.4%或更少、约
1.5%或更少、约1.6%或更少、约1.7%或更少、约1.8%或更少、约1.9%或更少或者约2.0%或更少的水平存在于组合物或制剂中。在一个实施方案中，类固醇以约0.001%或更多、约0.002%或更多、约0.003%或更多、约0.004%或更多、约0.005%或更多、约0.006%或更多、约0.007%或更多、约0.008%或更多、约0.009%或更多、约0.01%或更多、约0.02%或更多、约0.03%或更多、约0.04%或更多、约0.05%或更多、约0.06%或更多、约0.07%或更多、约
0.08%或更多、约0.09%或更多、约0.1%或更多、约0.2%或更多、约0.3%或更多、约0.4%或更多、约0.5%或更多、约0.6%或更多、约0.7%或更多、约0.8%或更多、约0.9%或更多、约
1.0%或更多、约1.1%或更多、约1.2%或更多、约1.3%或更多、约1.4%或更多、约1.5%或更多、约1.6%或更多、约1.7%或更多、约1.8%或更多、约1.9%或更多或者约2.0%或更多的水平存在于组合物或制剂中。
[0089]本文公开的组合物可包含一或多种NSAIDS。NSAIDS包括，但不限于溴芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、富马酸酮替芬、双氯芬酸钠、氟比洛芬钠、酮咯酸氨丁三醇、舒洛芬、塞来考昔、萘普生、罗非考昔，及其任何组合。在一个实施方案中，NSAID以约0.001%-约10%的水平存在于组合物中。在一个实施方案中，NSAID以0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、
0.09%,0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、
1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%或2.0%的水平存在于组合物或制剂中。在一个实施方案中，NSAID 以约 0.001%、约 0.002%、约 0.003%、约 0.004%、约 0.005%、约 0.006%、约 0.007%、约
0.008%、约 0.009%、约 0.01%、约 0.02%、约 0.03%、约 0.04%、约 0.05%、约 0.06%、约 0.07%、约 0.08%、约 0.09%、约 0.1%、约 0.2%、约 0.3%、约 0.4%、约 0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9%、约 1.0%、约 1.1%、约 1.2%、约 1.3%、约 1.4%、约 1.5%、约 1.6%、约 1.7%、约 1.8%、约
1.9%或约2.0%的水平存在于组合物或制剂中。在一个实施方案中，NSAID以约0.001%或更少、约0.002%或更少、约0.003%或更少、约0.004%或更少、约0.005%或更少、约0.006%或更少、约0.007%或更少、约0.008%或更少、约0.009%或更少、约0.01%或更少、约0.02%或更少、约0.03%或更少、约0.04%或更少、约0.05%或更少、约0.06%或更少、约0.07%或更少、约0.08%或更少、约0.09%或更少、约0.1%或更少、约0.2%或更少、约0.3%或更少、约0.4%或更少、约0.5%或更少、约0.6%或更少、约0.7%或更少、约0.8%或更少、约0.9%或更少、约1.0%或更少、约1.1%或更少、约1.2%或更少、约1.3%或更少、约1.4%或更少、约
1.5%或更少、约1.6%或更少、约1.7%或更少、约1.8%或更少、约1.9%或更少或者约2.0%或更少的水平存在于组合物或制剂中。在一个实施方案中，NSAID以约0.001%或更多、约
0.002%或更多、约0.003%或更多、约0.004%或更多、约0.005%或更多、约0.006%或更多、约0.007%或更多、约0.008%或更多、约0.009%或更多、约0.01%或更多、约0.02%或更多、约0.03%或更多、约0.04%或更多、约0.05%或更多、约0.06%或更多、约0.07%或更多、约
0.08%或更多、约0.09%或更多、约0.1%或更多、约0.2%或更多、约0.3%或更多、约0.4%或更多、约0.5%或更多、约0.6%或更多、约0.7%或更多、约0.8%或更多、约0.9%或更多、约
1.0%或更多、约1.1%或更多、约1.2%或更多、约1.3%或更多、约1.4%或更多、约1.5%或更多、约1.6%或更多、约1.7%或更多、约1.8%或更多、约1.9%或更多或者约2.0%或更多的水平存在于组合物或制剂中。
[0090] 本文公开的组合物可作为在合适的眼用媒介物中的溶液剂、混悬剂、乳剂(分散剂)、凝胶剂、霜剂或软膏剂给予。在用于局部给予(例如局部给予眼)的任何一种本公开的组合物中，混合物优选地配制为pH 3.5-6.5的水溶液剂。pH优选地调节至4-5之间。通过把酸/碱加入到溶液中可获得这种PH范围。
[0091]在一个实施方案中，眼用组合物可包含任选的共溶剂。在另一个实施方案中，通过组合物中的表面活性剂或其它的合适的共溶剂可增强本发明组合物的组分的溶解度。这样的共溶剂或表面活性剂包括聚山梨酸酯-20、-60和-80、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如泊洛沙姆F-68、F-84和P-103)、环糊精、泰洛沙泊、PEG 35蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL))、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、本领域技术人员已知的其它试剂,或其组合。通常，这样的共溶剂以按重量计约0.01%-约2%的水平存在。在一个实施方案中，共溶剂以约 0.01%、约 0.02%、约 0.03%、约 0.04%、约 0.05%、约 0.06%、约 0.07%、约 0.08%、约 0.09%、约 0.1%、约 0.2%、约 0.3%、约 0.4%、约 0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9%、约 1.0%、约
1.1%、约 1.2%、约 1.3%、约 1.4%、约 1.5%、约 1.6%、约 1.7%、约 1.8%、约 1.9% 或约 2.0% 的水平存在。[0092]在一个实施方案中，组合物可包含能够增加粘度的任选试剂。如同技术人员将理解的那样，当拥有本公开时，可期望增加上述简单水溶液剂的粘度，以增加活性化合物的眼睛吸收，减少分散制剂时的可变性，减少制剂的混悬液或乳液组分的物理分离和/或另外改善眼用制剂。这样的增粘剂包括，但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、本领域技术人员已知的其它试剂，或其任何组合。这样的试剂通常以按重量计约0.01%-约2%的水平使用。在一个实施方案中，这样的任选的试剂以约0.01%、约0.02%、约0.03%、约0.04%、约0.05%、约0.06%、约 0.07%、约 0.08%、约 0.09%、约 0.1%、约 0.2%、约 0.3%、约 0.4%、约 0.5%、约 0.6%、约 0.7%、约 0.8%、约 0.9%、约 1.0%、约 1.1%、约 1.2%、约 1.3%、约 1.4%、约 1.5%、约 1.6%、约 1.7%、约
1.8%、约1.9%或约2.0%的水平存在。
[0093]另一方面，为增加药物成分在生物基质上的滞留时间，生物粘附剂可包含组合物。生物粘附剂包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶、槐树豆胶、阿拉伯树胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、果胶、明胶、卡波姆、聚乙烯醇、胞外多糖胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶和羧甲基纤维素钠，以及本领域技术人员已知的其它试剂，或其任何组合。在还有的另一实施方案中，本发明的组合物可包含粘弹剂，比如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、右旋糖酐、硫酸软骨素及其盐、以及透明质酸及其盐。
[0094]在一个实施方案中，眼用组合物还可包含以下中的一种或多种:(I)渗透促进剂，其增强聚维酮-碘渗透进入眼部组织(这可为局部麻醉药)，(2)共溶剂或非离子表面剂-表面活性剂，其例如可为按重量计约0.01%-2%)，(3)增粘剂，其例如可为按重量计约
0.01%-2%，和(4)合适的眼用媒介物。
[0095]眼用组合物可以溶液剂、混悬剂、乳剂、制剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、控释/持续释放媒介物的形式存在。通过非限制性实例，组合物可以隐形眼镜护理液、洗眼液、滴眼剂等形式存在。
[0096]方法
在一个实施方案中，本文公开的组合物可用于制备药用组合物和用作药用组合物。在另一个实施方案中，本文公开的组合物可用于制备除了药用组合物之外的组合物和用作除了药用组合物之外的组合物。[0097]在一个实施方案中，本文公开的组合物用于制备眼用组合物和用作眼用组合物。一方面，本发明的组合物用于治疗结膜和角膜的感染。另一方面，聚维酮-碘的广谱抗微生物活性使得本发明的组合物能够用于治疗由分枝杆菌、病毒、真菌和变形虫引起的眼结膜或角膜感染。另外该组合物用于自眼科手术恢复的患者的感染的预防。
[0098]在一个实施方案中，提供适合于局部给予眼睛、有效治疗和/或预防微生物感染或者至少一种眼部组织的疾病的眼用组合物。预防可为例如预防手术后的感染、预防新生儿出生后的感染或者预防与污染物质的偶然接触。与污染物质的偶然接触可例如发生在手术期间或食品加工期间。
[0099]一方面，眼用组合物可用于治疗和/或预防微生物感染。微生物可为细菌、病毒、真菌或变形虫、寄生虫，或其组合。在一个实施方案中，细菌可为分枝杆菌。
[0100]一方面，眼用组合物可用于治疗疾病，例如但不限于结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎、疱疹病毒相关性角膜炎、眼表面不规则、泪液不足、干燥综合征、睑板腺功能障碍、睑缘炎和葡萄膜炎。另一方面，眼用组合物可用于预防疾病比如结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎、疱疹病毒相关性角膜炎、眼表面不规则、泪液不足、干燥综合征、睑板腺功能障碍、睑缘炎和葡萄膜炎。
[0101]在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防至少一种眼部组织的眼睛疾病或微生物感染的方法，所述方法包括给予眼睛以上讨论的眼用组合物的多个剂量之一的步骤。眼睛疾病可 为例如至少一种眼部组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎和疱疹病毒相关性角膜炎、眼表面不规则、泪液不足、干燥综合征、睑板腺功能障碍、睑缘炎和葡萄膜炎。微生物可为细菌(例如分枝杆菌)、病毒、真菌或变形虫。
[0102]在一个实施方案中，给予受试者的剂量体积可在约10微升-约200微升之间，在另一个实施方案中，剂量体积在约20微升-100微升之间，和在另一个实施方案中，剂量体积在约50微升-约80微升之间，或者每只眼约I滴。可向眼中滴入2滴或更多滴。当要求实现期望的结果时，可通过滴入单独I滴本文公开的组合物，或者通过滴入2滴或更多滴实现眼睛的治疗。
[0103]在一个实施方案中，给予频率可在I天1-24次之间。在一个实施方案中，给予频率可在I天1-48次之间。在另一个实施方案中，给予频率可在I天2-24次之间。在另一个实施方案中，给予频率可在I天2-4次之间。在另一个实施方案中，给予频率可为I天两次。在另一个实施方案中，给予频率可为I天I次。在另一个实施方案中，给予频率可为频率少于I天I次。在另一个实施方案中，当要求或期望治疗处理时，给予频率可基于需要而定。在另一个实施方案中，给予频率可为1天1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、
17、18、19、20、21、22、23、24、48 或 96 次。
[0104]在一个实施方案中，本文公开的组合物通过使组织与组合物接触用于预防和/或治疗非眼组织。
[0105]本发明通过以下实施例进行进一步描述。应该认识到，基于本发明特征的变化处于普通技术人员的技术范围内，并且本发明的范围不应受到实施例的限制。为了适当地确定本公开的范围，感兴趣的部分应考虑本文的权利要求及其任何等价物。本文引用的所有专利、专利出版物和参考文献通过引用以其全部结合到本文中。实施例
[0106]本发明现参照以下实施例进行描述。提供这些实施例仅为了说明的目的，并且本发明决不应视为受限于这些实施例，而是应视为包括由于本文提供的讲授而变得显而易见的任何和全部变化。
[0107]实施例1:对 于与聚维酮碘组合的类固醇的稳定性试验
这项研究的目的是确定在室温和40°C两者下I个月的时期，聚维酮碘(PVP-1)在4 mg/mL (0.4%)的浓度下是否与药用组合物中的4种不同类固醇(地塞米松磷酸钠、醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯和双氟泼尼酯)活性成分中的任何一种反应。
[0108]来自Alcon Laboratories的地塞米松磷酸钠眼用溶液(USP, 0.1%)、来自AlconLaboratories的醋酸泼尼松龙眼用混悬液(USP, 1%)、来自Baush & Lomb的氯替泼诺碳酸乙酯眼用混悬液(0.5%)和来自Sirion Therapeutics的双氟泼尼酯眼用乳液(0.05%)用于这项研究。PVP-1以100 mg/mL (10%)的浓度在水中制备。I毫升的溶液、混悬液或乳液与40 μL的10% PVP-1在1.5 mL琥珀色玻璃小瓶内混合，随后在室温和40°C两者下储存2周和I个月。在PVP-1存在下生成的样品使用HPLC进行分析。与在不存在PVP-1 (0.4%)下，于室温储存的参考标准样品相比较测量4种类固醇水平。使用LC-MS/MS方法，用3个特征离子跃迁以MRM模式，相对于参考标准样品分析I个月稳定性试验样品，以证实稳定性测试样品中4种类固醇的一致性。所测试的相应药物制剂中4种类固醇中每一种的存在使用LC/UV-MS和MS/MS证实。因此，4种药物制剂可用于该研究。
[0109]在PVP-1 (0.4%)存在下，于室温和40°C下储存后，两周测试样品中的磷酸地塞米松水平分别仅为室温和40°C O天样品中的那些磷酸地塞米松水平的83.04%和84.57%。对于I个月测试，相应数据为84.24%和84.09%，表明磷酸地塞米松在目前的测试条件下，在PVP-1 (0.4%)存在下是不稳定的。观察到3种降解产物(D1、D2和D3)。
[0110]在PVP-1 (0.4%)存在下，于室温和40°C下储存后，两周测试样品中的醋酸泼尼松龙水平分别为室温和40°C O天样品中的那些醋酸泼尼松龙水平的99.24%和96.60%。对于I个月测试，相应数据为95.66%和96.79%。在参考标准和I个月稳定性测试样品中观察到相同的质量离子色谱和相同强度的质量离子反应。从HPLC/UV和LC-MS/MS分析两者得到的结果表明，醋酸泼尼松龙在目前的测试条件下，在PVP-1 (0.4%)存在下是稳定的。
[0111]在PVP-1 (0.4%)存在下，于室温和40°C下储存后，两周测试样品中的氯替泼诺碳酸乙酯水平分别为室温和40°C O天样品中的那些氯替泼诺碳酸乙酯水平的101.43%和100.07%。对于I个月测试，相应数据为100.72%和96.02%。在参考标准和I个月稳定性测试样品中观察到相同的质量离子色谱和相同强度的质量离子反应。从HPLC/UV和LC-MS/MS分析两者得到的结果表明，氯替泼诺碳酸乙酯在目前的测试条件下，在PVP-1 (0.4%)存在下是稳定的。
[0112]在PVP-1 (0.4%)存在下，于室温和40°C下储存后，两周测试样品中的双氟泼尼酯水平分别为室温和40°C O天样品中的那些双氟泼尼酯水平的103.23%和99.30%。对于I个月测试，相应数据为104.47%和100.24%。在参考标准和I个月稳定性测试样品中观察到相同的质量离子色谱和相同强度的质量离子反应。从HPLC/UV和LC-MS/MS分析两者得到的结果表明，双氟泼尼酯在目前的测试条件下，在PVP-1 (0.4%)存在下是稳定的。[0113]1.材料
1.1受试药物制剂
4种类固醇及其相关的药物制剂列于表1和表1I中。
[0114]1.2聚维酮碘
聚维酮碘(USP)得自Spectrum Chemicals。批号和有效期分别为YQ0429和2011年I月31日。
[0115]1.3溶剂、试剂和供给
Omni So I V? Water 得自 EM Science。乙臆、甲醇和乙酸铵购自 Sigma-Aldricho
[0116]1.4供应商和设备
1.4.1供给
?血清学吸量管，Kimble Glass Inc
?Wiretrol 微量吸液管，Drummond? Scientific Company ?自动米样瓶，Sun International
?自动吸量管，Gilson
1.4.2设备
?Sartorius Balances, BP301S,Sartorius Corporation
2.方法
2.1稳定性试验样品的制备
2.1.1 PVP-1 溶液(10%, 100 mg/mL)的制备
称取重I g的PVP-1，并溶解于10 mL的水中。
[0117]2.1.2稳定性试验样品的制备
2.1.2.1地塞米松磷酸钠稳定性试验样品的制备
把I mL的眼用溶液(USP，0.1%)等分到8个琥珀色HPLC小瓶中，得到以下样品:
地塞米松磷酸钠_1、2、3、4、5、6、7、8和9。
[0118]向地塞米松磷酸钠_3、4、5和6中加入40 μL的PVP-1储备溶液(10%)，并充分混合，得到以下样品:
地塞米松磷酸钠+ PVP-1-3、4、5和6
在室温下于实验台上储存地塞米松磷酸钠+ PVP-1-3和4，和在40°C下于稳定性试验箱中储存地塞米松磷酸钠+ PVP-1-5和6。
[0119]向地塞米松磷酸钠_7、8和9中加入40 μL的水，并充分混合，得到以下样品:
地塞米松磷酸钠+ Η20-7、8和9
在室温下于实验台上储存地塞米松磷酸钠+ Η20-9，和在40°C下于稳定性试验箱中储存地塞米松磷酸钠+ H20-7和8。
[0120]使用地塞米松磷酸钠+ PVP-1-3和-5及地塞米松磷酸钠+ H20-7进行两周稳定性试验。使用地塞米松磷酸钠+ PVP-1-4和-6及地塞米松磷酸钠+ H20-8用于I个月稳定性试验。使用地塞米松磷酸钠+ H20-9制备参考标准品。
[0121]在室温下于实验台上储存地塞米松磷酸钠-1和2。在4周时，加入40 PL的PVP-1(10%，新鲜制备)，并充分混合，得到地塞米松磷酸钠+ PVP-1-1和2。使用生成的样品作为零时样品用于HPLC分析。[0122]2.1.2.2醋酸泼尼松龙稳定性试验样品的制备
把I mL的眼用混悬液(USP，1%)等分到8个琥珀色HPLC小瓶中，得到以下样品: 醋酸泼尼松龙_1、2、3、4、5、6、7、8和9
向醋酸泼尼松龙_3、4、5和6中加入40 μL的PVP-1储备溶液(10%)，并充分混合，得到以下样品:
醋酸泼尼松龙+ PVP-1-3、4、5和6
在室温下于实验台上储存醋酸泼尼松龙+ PVP-1-3和4，和在40°C下于稳定性试验箱中储存醋酸泼尼松龙+ PVP-1-5和6。 [0123]向醋酸泼尼松龙_7、8和9中加入40 PL的水，并充分混合，得到以下样品: 醋酸泼尼松龙+ H20-7、8和9
在室温下于实验台上储存醋酸泼尼松龙+ H2O-Q,和在40°C下于稳定性试验箱中储存醋酸泼尼松龙+ H20-7和8。
[0124]使用醋酸泼尼松龙+ PVP-1-3和-5及醋酸泼尼松龙+ H20-7进行两周稳定性试验。使用醋酸泼尼松龙+ PVP-1-4和-6及醋酸泼尼松龙+ H2O-S用于I个月稳定性试验。使用醋酸泼尼松龙+ H20-9制备参考标准品。
[0125]在室温下于实验台上储存醋酸泼尼松龙-1和2。在4周时，加入40 μL的PVP-1(10%，新鲜制备)，并充分混合，得到醋酸泼尼松龙+ PVP-1-ι和2。使用生成的样品作为零时样品用于HPLC分析。
[0126]2.1.2.3双氟泼尼酯稳定性试验样品的制备
把I mL的眼用乳液(0.05%)等分到8个琥珀色HPLC小瓶中，得到以下样品:
双氟泼尼酯_1、2、3、4、5、6、7、8和9
向双氟泼尼酯_3、4、5和6中加入40 PL的PVP-1储备溶液(10%)，并充分混合，得到以下样品:
双氟泼尼酯+ PVP-1-3、4、5和6
在室温下于实验台上储存双氟泼尼酯+ PVP-1-3和4，和在40°C下于稳定性试验箱中储存双氟泼尼酯+ PVP-1-5和6。
[0127]向双氟泼尼酯_7、8和9中加入40 μL的水，并充分混合，得到以下样品:
双氟泼尼酯+ Η20-7、8和9
在室温下于实验台上储存双氟泼尼酯+ Η20-9，和在40°C下于稳定性试验箱中储存双氟泼尼酯+ H20-7和8。
[0128]使用双氟泼尼酯+ PVP-1-3和-5及双氟泼尼酯+ H20_7进行两周稳定性试验。使用双氟泼尼酯+ PVP-1-4和-6及双氟泼尼酯+ H2O-S用于I个月稳定性试验。使用双氟泼尼酯+ H20_9制备参考标准品。
[0129]在室温下于实验台上储存双氟泼尼酯-1和2。在4周时，加入40 μL的PVP-1(10%，新鲜制备)，并充分混合，得到双氟泼尼酯+ PVP-1-ι和2。使用生成的样品作为零时样品用于HPLC分析。
[0130]2.1.2.4氯替泼诺碳酸乙酯稳定性试验样品的制备
把I mL的眼用溶液(USP，0.1%)等分到8个琥珀色HPLC小瓶中，得到以下样品: 氯替泼诺碳酸乙酯_1、2、3、4、5、6、7、8和9向氯替泼诺碳酸乙酯_3、4、5和6中加入40 μL的PVP-1储备溶液(10%)，并充分混合，得到以下样品:
氯替泼诺碳酸乙酯+ PVP-1-3、4、5和6
在室温下于实验台上储存氯替泼诺碳酸乙酯+ PVP-1-3和4，和在40°C下于稳定性试验箱中储存氯替泼诺碳酸乙酯+ PVP-1-5和6。
[0131]向氯替泼诺碳酸乙酯_7、8和9中加入40 PL的水，并充分混合，得到以下样品: 氯替泼诺碳酸乙酯+ H20-7、8和9
在室温下于实验台上储存氯替泼诺碳酸乙酯+ H20-9，和在40°C下于稳定性试验箱中储存氯替泼诺碳酸乙酯+ H20-7和8。
[0132]使用氯替泼诺碳酸乙酯+ PVP-1-3和-5及氯替泼诺碳酸乙酯+ H20-7进行两周稳定性试验。使用氯替泼诺碳酸乙酯+ PVP-1-4和-6及氯替泼诺碳酸乙酯+ H2O-S用于I个月稳定性试验。使用氯替泼诺碳酸乙酯+ H20-9制备参考标准品。
[0133]在室温下于实验台上储存氯替泼诺碳酸乙酯-1和2。在4周时，加入40 μL的PVP-1 (10%，新鲜制备)，并充分混合，得到氯替泼诺碳酸乙酯+ PVP-1-1和2。使用生成的样品作为零时样品用于HPLC分析。
[0134]2.2用于HPLC/UV分析的稳定性试验样品的制备
2.2.1用于HPLC/UV分析的PVP-1溶液的制备
2.2.1.1 PVP-1-4 mg/mL 的制备
混合 40 PL 的 PVP-1 (10%)与 I mL 水，得到 PVP-1-4 mg/mL。
[0135]2.2.1.2用于地塞米松磷酸钠测试的PVP-1溶液的制备
混合 100 μι 的 PVP-1-4 mg/mL 与 1.9 mL 水，得到 PVP-1-200 Pg/L 用于 HPLC 分析。
[0136]2.2.1.3用于醋酸泼尼松龙测试的PVP-1溶液的制备
混合 100 μι 的 PVP-1-4 mg/mL 与 9.9 mL 的乙腈:水(1:1)，得到 PVP-1-40 Pg/L。
[0137]混合750 μL 的 PVP-1-40 μ§/1 与 750 μL 的乙腈:水(1:1)，得到 PVP-1-20 μ§/1用于HPLC分析。
[0138]2.2.1.4用于双氟泼尼酯测试的PVP-1溶液的制备
混合 100 μι 的 PVP-1-4 mg/mL 与 0.9 mL 的甲醇，得到 PVP-1-400 Pg/L 用于 HPLC 分析。
[0139]2.2.1.5用于氯替泼诺碳酸乙酯测试的PVP-1溶液的制备
混合 100 μL 的 PVP-1-4 mg/mL 与 9.9 mL 的乙腈:水(1:1)，得到 PVP-1-40 Pg/L 用于HPLC分析。
[0140]2.2.2用于HPLC/UV分析的地塞米松磷酸钠的制备
2.2.2.1地塞米松磷酸钠标准品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的地塞米松磷酸钠+Η20_9与1.9 mL的H2O,得到地塞米松磷酸钠+H20-9-50 Pg/mL。
[0141]2.2.2.2地塞米松磷酸钠稳定性试验样品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的地塞米松磷酸钠+ PVP-1、2、3、4、5或6与1.9 1^的!120，得到地塞米松磷酸钠+ PVP-1、2、3、4、5或6-50 Pg/mL用于HPLC分析。
[0142]2.2.2.3对照品地塞米松磷酸钠稳定性试验样品的制备在HPLC小瓶中混合100 μL的地塞米松磷酸钠+ W2Q-1或8与1.9 mL的H2O,得到地塞米松磷酸钠+ H20-7或8-50 Pg/mL用于HPLC分析。
[0143] 2.2.3用于HPLC/UV分析的醋酸泼尼松龙的制备 2.2.3.1醋酸泼尼松龙标准品的制备
混合100 PL的醋酸泼尼松龙+H20-9与9.9 mL的乙腈:水(1:1)，得到醋酸泼尼松龙+H20_9_100 M<g/mL。
[0144]在HPLC小瓶中混合750 μL的醋酸泼尼松龙+Η20_9_100 μΕ/1与750 μL的乙腈:水(1:1)，得到醋酸泼尼松龙+1120-9-50 Pg/mL用于HPLC分析。
[0145]2.2.3.2醋酸泼尼松龙稳定性试验样品的制备
混合100 μL的醋酸泼尼松龙+ ?￥?-1-1、2、3、4、5或6与9.9 mL的乙腈:水(1:1)，得到醋酸泼尼松龙 + PVP-1-1、2、3、4、5 或 6-100 Pg/mL。
[0146]在HPLC小瓶中混合750 μL的醋酸泼尼松龙+ PVP_I_1、2、3、4、5或6-100 Pg/mL与750 μL的乙腈:水(1:1)，得到醋酸泼尼松龙+ PVP-1-1、2、3、4、5或6-50 Pg/mL用于HPLC分析。
[0147]2.2.3.3对照品醋酸泼尼松龙稳定性试验样品的制备
混合100 μL的醋酸泼尼松龙+ !120-7或8与9.9 mL的乙腈:水(1:1)，得到醋酸泼尼松龙 + H20-7 或 8-100 Pg/mL。
[0148]在HPLC小瓶中混合750 μL的醋酸泼尼松龙+ Η20_7或8与750 μL的乙腈:水(1:1)，得到醋酸泼尼松龙+ Η20-7或8-50 Pg/mL用于HPLC分析。
[0149]2.2.4用于HPLC/UV分析的氯替泼诺碳酸乙酯的制备 2.2.4.1氯替泼诺碳酸乙酯标准品的制备
混合100 41^的氯替泼诺碳酸乙酯+!120-9与9.9 mL的乙腈:水(1:1)，得到氯替泼诺碳酸乙酯 + H20-9-50 Pg/mL。
[0150]2.2.4.2氯替泼诺碳酸乙酯稳定性试验样品的制备
混合100 μL的氯替泼诺碳酸乙酯+卩￥卩-1-1、2、3、4、5或6与9.9 mL的乙腈:水(1:1)，得到氯替泼诺碳酸乙酯+ PVP-1-1、2、3、4、5或6-50 Pg/mL。
[0151]2.2.4.3对照品氯替泼诺碳酸乙酯稳定性试验样品的制备
混合100 μL的氯替泼诺碳酸乙酯+ Η20-7或8与9.9 mL的乙腈:水(1:1)，得到氯替泼诺碳酸乙酯+ H20-7或8-50 Pg/mL。
[0152]2.2.5用于HPLC/UV分析的双氟泼尼酯的制备 2.2.5.1双氟泼尼酯标准品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的双氟泼尼酯+ Η20_9与0.9 mL的甲醇，得到双氟泼尼酯+ H20-9_50 M<g/mL。
[0153]2.2.5.2双氟泼尼酯稳定性试验样品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的双氟泼尼酯+卩￥?-1、2、3、4、5或6与0.9 mL的甲醇，得到双氟泼尼酯+ PVP-1、2、3、4、5或6-50 Pg/mL用于HPLC分析。
[0154]2.2.5.3对照品双氟泼尼酯稳定性试验样品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的双氟泼尼酯+ Η20_7或8与0.9 mL的甲醇，得到双氟泼尼酯+ W2O-1或8-50 Pg/mL用于HPLC分析。[0155]2.3用于LC-MS/MS分析的稳定性试验样品的制备 2.3.1用于LC-MS/MS分析的地塞米松磷酸钠的制备
2.3.1.1地塞米松磷酸钠标准品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的地塞米松磷酸钠+ Η20_9_50 Pg/mL与0.9 mL的水。
[0156]2.3.1.2地塞米松磷酸钠稳定性试验样品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的地塞米松磷酸钠+PVP-4或6_50 Pg/mL与0.9 mL的水。
[0157]2.3.2用于HPLC分析的醋酸泼尼松龙的制备 2.3.2.1醋酸泼尼松龙标准品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的醋酸泼尼松龙+Η20_9_50 Pg/mL与0.9 mL的乙腈:水(1:1)。
[0158]2.3.2.2醋酸泼尼松龙稳定性试验样品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的醋酸泼尼松龙+ PVP-1-4或6-50 Pg/与0.9 mL的乙腈:水(1:1)。
[0159]2.3.3用于 HPLC分析的氯替泼诺碳酸乙酯的制备 2.3.3.1氯替泼诺碳酸乙酯标准品的制备
在HPLC小瓶中混合100 PL的氯替泼诺碳酸乙酯+ Η20-9-50 48/1^与0.9 mL的乙腈:水(1:1)。
[0160]2.3.3.2氯替泼诺碳酸乙酯稳定性试验样品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的氯替泼诺碳酸乙酯+ PVP-1-4或6-50 Pg/与0.9 mL的乙腈:水(1:1)。
[0161]2.3.4用于HPLC分析的双氟泼尼酯的制备 2.3.4.1双氟泼尼酯标准品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的双氟泼尼酯+ Η20_9_50 Pg/mL与0.9 mL的甲醇。
[0162]2.3.4.2双氟泼尼酯稳定性试验样品的制备
在HPLC小瓶中混合100 μL的双氟泼尼酯+ PVP-1-4或6-50 Pg/mL与0.9 mL的甲醇。
[0163]2.4HPLC/UV 色谱
2.4.1 HPLC方法I (用于地塞米松磷酸钠)
【权利要求】
1.一种适合于局部给予眼睛、有效用于治疗和/或预防微生物感染或者至少一种眼部组织的疾病的眼用组合物，其包含: a)0.01%-10%之间的浓度的聚维酮-碘，和 b)类固醇，选自醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯、双氟泼尼酯、醋酸氢化可的松，及其组合。
2.权利要求1的眼用组合物，其中所述聚维酮-碘在按重量计的0.1%-2.5%之间。
3.权利要求1的眼用组合物，其中所述聚维酮-碘在按重量计的0.5%-2%之间。
4.权利要求1的眼用组合物，其中所述聚维酮-碘和所述类固醇在所述溶液中的总重量在0.1%-4.5%之间。
5.权利要求1的眼用组合物，其中所述类固醇以0.01-2%之间的浓度存在。
6.权利要求1的眼用组合物，其中所述类固醇以0.05-1%之间的浓度存在。
7.—种药用组合物，这种组合物包含: a)0.01%-10% 之间的浓度的聚维酮-碘，和 b)类固醇，选自醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯、双氟泼尼酯，及其组合； 其中所述类固醇以0.05-1%之间的浓度存在。
8.权利要求7的组合物，其中PVP-1以约0.4%的浓度存在。
9.权利要求7的组合物，其中所述类固醇以选自约0.1%、约0.05%和约0.005%的浓度存在。
10.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物还包含缓解疼痛的局部麻醉药。
11.权利要求10的眼用组合物，其中所述局部麻醉药选自丙美卡因、利多卡因、丁卡因及其组合。
12.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物还包含增强聚维酮-碘渗透进入眼部组织的渗透促进剂。
13.权利要求12的眼用组合物，其中所述渗透促进剂为局部麻醉药。
14.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物还包含抗微生物防腐剂。
15.权利要求14的眼用组合物，其中所述抗微生物防腐剂选自苯扎氯铵、硫柳汞、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、EDTA、山梨酸、聚季胺盐M及其组合。
16.权利要求14的眼用组合物，其中所述抗微生物防腐剂以按重量计约0.001%-1.0%的浓度存在于所述溶液中。
17.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物还包含共溶剂/表面活性剂。
18.权利要求17的眼用组合物，其中所述共溶剂/表面活性剂选自聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、泊洛沙姆F-68、泊洛沙姆F-84、泊洛沙姆P-103、环糊精、泰洛沙泊及其组合。
19.权利要求17的眼用组合物，其中所述共溶剂/表面活性剂以按重量计约0.01%-2%的浓度存在于所述组合物中。
20.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物还包含增粘剂。
21.权利要求20的眼用组合物，其中所述增粘剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素，及其组合。
22.权利要求20的眼用组合物，其中所述增粘剂以按重量计约0.01%-2%的浓度存在于所述溶液中。
23.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物以溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或控释/持续释放媒介物的形式存在。
24.权利要求1的眼用组合物，其中所述微生物选自细菌、病毒、真菌和变形虫。
25.权利要求24的眼用组合物，其中所述细菌为分枝杆菌。
26.权利要求1的眼用组合物，其中所述眼睛疾病选自至少一种眼部组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎和疱疹病毒相关性角膜炎。
27.权利要求1的眼用组合物，其中所述预防为预防角膜擦伤或眼睛手术后的感染。
28.权利要求1的眼用组合物，其包含: `0.3-1% (w/w)聚乙烯吡咯烧酮-碘复合物； `0.05-2% (w/w)类固醇；
`0.005%-0.02% (w/w) EDTA ； `0.01-0.5% (w/w)氯化钠； `0.02-0.1% (w/w)泰 洛沙泊； `0.5-2% (w/w)硫酸钠；和 `0.1-0.5% (w/w)轻乙基纤维素； 其中所述类固醇选自醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯、双氟泼尼酯、醋酸氢化可的松，及其组合。
29.权利要求1的眼用组合物，其包含: `0.4% (w/w)聚乙烯吡咯烧酮-碘复合物； ` 0.1% (w/w)类固醇； ` 0.01% (w/w) EDTA ； ` 0.3% (w/w)氯化钠盐； ` 0.05% (w/w)泰洛沙泊； `0.2% (w/w)硫酸钠；和 `0.25% (w/w)轻乙基纤维素； 其中所述类固醇选自醋酸泼尼松龙、氯替泼诺碳酸乙酯、双氟泼尼酯、醋酸氢化可的松，及其组合。
30.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物在I个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的95%和其类固醇的95%。
31.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物在3个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的90%和其类固醇的90%。
32.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物在I个月的时期后保留其聚乙烯吡咯烷酮-碘的90%和其类固醇的90%。
33.权利要求1的眼用组合物，其中所述组合物为水溶液剂。
34.一种用于治疗和/或预防眼睛疾病或者至少一种眼部组织的微生物感染的方法，所述方法包括给予所述眼睛多个剂量的权利要求1的眼用组合物中的一个剂量的步骤。
35.权利要求34的方法，其中所述预防为预防角膜擦伤或眼睛手术后的感染。
36.权利要求34的方法，其中所述眼睛疾病选自至少一种眼部组织的微生物感染、结膜炎、角膜擦伤、溃疡性传染性角膜炎、上皮角膜炎、基质性角膜炎和疱疹病毒相关性角膜炎。
37.权利要求34的方法，其中所述微生物选自细菌、病毒、真菌或变形虫。
38.权利要求37的方法，其中所述细菌为分枝杆菌。
39.权利要求34的方法，其中所述聚维酮-碘和所述类固醇的总和在每剂量0.0Olmg-5 mg 之间。
40.权利要求34的方法，其中每剂量在10微升-200微升之间。
41.权利要求34的方法，其中每剂量在50微升-80微升之间。
42.权利要求34的方法，其中所述给予包括给予所述眼睛所述溶液I天1-4次。
43.权利要求34的方法，其中所述给予包括给予所述眼睛所述溶液I天1-24次。
44.权利要求34的方法，所述方法进一步包括在所述给予步骤之前储存组合物至少I个月、至少3个月、至少6个月或至少I年。
45.一种适合于局部给予眼睛的眼用组合物，其有效用于治疗和/或预防微生物感染或者至少一种眼部组织的疾病，所述组合物包含: a)0.01%-10%之间的浓度的聚维酮-碘，和 b)溴芬酸。` 46.权利要求45的眼用组合物，其包含: . 0.3-1% (w/w)聚乙烯吡咯烧酮-碘复合物；. 0.05-2% (w/w)溴芬酸； . 0.005%-0.02% (w/w) EDTA ； . 0.01-0.5% (w/w)氯化钠； . 0.02-0.1% (w/w)泰洛沙泊； . 0.5-2% (w/w)硫酸钠；和 . 0.1-0.5% (w/w)轻乙基纤维素。
【文档编号】A61K31/74GK103957922SQ201280034191
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月12日
【发明者】J.斯泰因, M.维塞尔, J.卡普里奥蒂, B.梁, C.M.萨姆森 申请人:前瞻生物治疗公司