整联蛋白受体拮抗剂及其使用方法
【专利摘要】本发明公开了包括R-G-磺基丙氨酸(即R-G-NH-CH(CH2-SO3H)COOH或Arg-Gly-NH-CH(CH2-SO3H)COOH)和其衍生物(包括药学上可接受的盐、水合物、立体异构体、多聚体、环状形式、线性形式、药物缀合物、前药及其衍生物)的化合物。还公开了制备和使用这种化合物的方法，包括在人或动物受试者中抑制整联蛋白包括，但不必限于α5β1-整联蛋白、αvβ3-整联蛋白和αvβ5-整联蛋白，抑制细胞粘附到RGD结合位点上，预防或治疗病毒性感染或其它微生物感染、抑制肿瘤血管生成、视网膜组织或其它组织或将其它诊断剂或治疗剂递送到RGD结合位点的方法。
【专利说明】整联蛋白受体拮抗剂及其使用方法
[0001]相关申请
本申请要求2011年5月9日提交的美国临时专利申请顺序号61/484，194,2011年5月16日提交的美国临时专利申请顺序号61/486，725和2012年5月4日提交的美国临时专利申请顺序号61/643，118的每一篇的优先权，每一篇这样的临时专利申请的完整公开内容通过引用明确结合到本文中。此外，本申请是a) 2010年11月10日提交的同时待审的PCT国际专利申请号PCT/US2010/056227和b) 2010年11月10日提交的美国专利申请顺序号12/943,900 (此两篇专利申请要求2009年11月10日提交的美国临时专利申请顺序号61/259，748的优先权)的部分继续申请。前述专利申请的每一篇的完整公开内容通过引用明确结合到本文中。
发明领域
[0002]本发明总的来说涉及化学和医学领域，且更具体地讲涉及整联蛋白受体拮抗剂及其使用方法。
[0003]发明背景
RGD三肽序列存在于许多蛋白质中，其中其在细胞粘附中发挥作用。其中存在RGD三肽序列的蛋白质的实例包括胶原、纤连蛋白、玻连蛋白、冯维勒布兰德因子(VWF)、某些解联蛋白和某些网柄菌凝素。
[0004]整联蛋白是异二聚体细胞表面受体，其通过与具有暴露的RGD序列的配体结合而介导细胞与胞外基质(ECM)间的粘附。认为正常的整联蛋白-RGD结合在参与细胞生长、迁移和存活的基因表达中起作用。这种细胞生长、迁移和存活的错误调节可导致许多疾病状态，包括血栓形成、炎症和癌症。因此，作为细胞粘附蛋白潜在模拟物研究了 RGD肽，并针对其与整联蛋白结合的能力、针对治疗目的(例如抑制细胞粘着、细胞迁移、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、血管生成、肿瘤发生)、针对抑制微生物进入细胞、针对以其多聚体形式作为内部放射治疗药以及癌症成像剂的用途及其携带抗癌药物的能力进行了研究。
[0005]在眼中，整联蛋白影响包括眼发育、细胞迁移、愈合在内的许多过程和一些病理过程。整联蛋白还可在眼组织中介导炎症和血栓形成。另据报道，在动物模型中，玻璃体内注射RGD肽引起玻璃体视网膜后部脱离，因此，可用于治疗某些视网膜病症和/或在玻璃体切除术中促进玻璃体的摘除。参见Olivera, L.B.等，RGD Peptide-Assisted Vitrectomyto Facilitate Induct1n of a Poster1r Vitreous Detachment: a New Principle inPharmacological Vitreolysis (有利于诱导玻璃体后部脱离的RGD肽辅助的玻璃体切除术:药理学玻璃体溶解的新原理)；Current Eye Research (8):333-40 (2002年12月25日)。
[0006]也已知整联蛋白被各种包膜病毒和非包膜病毒以及感染的宿主细胞利用。Schornberg, Kathryn L.; α 5 β ^整联蛋白通过调节内体组织蛋白酶控制埃博拉病毒的进入5β i~In tegrin Controls Ebolavirus Entry by Regula ting EndosomalCathespins) ; Proc.Nat.Acad.Sc1.USA; Vol.106, N0.19, pp.8003—8008 (2009)发明概述
本发明提供包括R-G-磺基丙氨酸(即R-G-NH-CH (CH2-SO3H) COOH或Arg-Gly-NH-CH(CH2-SO3H)C00H)及其衍生物(包括药学上可接受的盐、水合物、立体异构体、多聚体、环状形式、线性形式、药物缀合物、前药及其衍生物)的新的化合物。
[0007]本发明还提供用于人或动物受试者的整联蛋白受体的治疗性抑制或预防性抑制作用的组合物和方法。这样的整联蛋白受体抑制作用可在人或动物受试者中通过将有效量的包含R-G-磺基丙氨酸肽或其衍生物(包括药学上可接受的盐、水合物、立体异构体、多聚体、环状形式、线性形式、药物缀合物、前药及其衍生物)的组合物给予受试者而用于治疗或预防肿瘤或其它组织(例如，眼睛的视网膜)的血管再生或血管形成，治疗或预防病毒性疾病，阻止各种病毒性紊乱包括糖尿病性视网膜病和其它涉及不需要的新血管形成的病症，以预防或治疗性抑制细胞粘附至RGD结合位点或将其它诊断剂或治疗剂递送到RGD结合位点。本发明的R-G-磺基丙氨酸肽的具体实例包括Arg-Gly-NH-CH(CH2-SO3H) COOH的线性形式(在本文称为化合物I的实例)和Arg-Gly-NH-CH (CH2-SO3H)COOH)的环状形式(在本文称为化合物2的实例)。
[0008]本发明的R-G-磺基丙氨酸衍生物的通式包括但不限于具有下列通式1-VII的化合物:
通式1:
【权利要求】
1.一种用于在人或动物受试者中抑制CIj1-整联蛋白、CIj1-整联蛋白、ανβ3-整联蛋白和α ν β 5-整联蛋白，和/或其它整联蛋白和/或抑制bFGF产生的方法，所述方法包括以下步骤: 给予受试者有效量的RG磺基丙氨酸肽或其衍生物。
2.权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物是放射性标记的，并用于检测肿瘤。
3.依据权利要求1的方法，其中实施所述方法以产生选自以下的至少一种治疗或诊断作用: 调节核内体组织蛋白酶；治疗或预防微生物(例如，细菌或病毒)感染；阻止微生物进入(例如，细菌或病毒)到细胞中；治疗或预防性抑制血管生成、治疗或预防血管生成相关疾病、抑制肿瘤或新生物的血管生成或血管形成；抑制VEGF产生或可利用性；抑制细胞的粘附、迁移和/或增殖；治疗炎症；治疗癌症；治疗转移；引导或递送治疗剂或诊断剂至肿瘤；治疗血栓形成；引起玻璃体溶解；引起玻璃体视网膜脱离；促进玻璃体切除术性能；促进伤口愈合；表达特定整联蛋白的组织的放射性同位素标记和治疗青光眼。
4.依据权利要求1的方法，其中实施所述方法以治疗选自以下的血管生成相关疾病或病症:癌症、血管畸形、动脉硬化、血管粘连、水肿性硬化症、角膜移植片新血管形成、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、翼状胬肉、视网膜变性、干性和湿性黄斑变性、黄斑水肿、漂浮物、角膜新生血管形成、缺血性视神经、虹膜发红、中心静脉闭塞、视网膜前膜的移除、晶状体后纤维组织 增生、颗粒性结膜炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、银屑病、哮喘、毛细管扩张、化脓性肉芽肿、脂溢性皮炎和痤疮。
5.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
HR G ——N--COOH
Λ ,
'Y
(X 其中X选自H、C1 - C6烷基、Ph和SO3H,和Y独立地选自OH和ΝΗ2。
6.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
HR——G——H——Cli——COOH人
XSH 其中X选自:H、C1 - C6烷基、Ph和SO3H0
7.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
HRr——G——H——CH——COOH
I
/ \
XOZ其中X选自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3H,且其中Z选自:H和S03H。
8.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
其中X选自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3H ;Y选自OH或ΝΗ2。
9.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
其中X选自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3Ho
10.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
其中X选自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3Ho
11.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式: X1-R-G-磺基丙氨酸-X 其中 X 和 X1 选自环状或线性的:-Phe-Val-Ala、-Phe-Leu-Ala、-Phe-Val-Gly、-Phe_Leu-Gly、-Phe-Pro-Gly、-Phe-Pro-Ala、-Phe_Val或以下氨基酸的D-异构体或L-异构体的任何组合的任何盐:Arg、Gly、磺基丙氨酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、Thr0
12.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物具有以下通式:
其中X’选自:H、C1 - C6烷基、Ph或SO3H ;和Z选自H或Me ;Υ选自OH、ΝΗ2。
13.依据权利要求1的方法，其中所述RG磺基丙氨酸肽或其衍生物包含多聚体RG磺基丙氨酸肽。
14.依据权利要求13的方法，其中所述多聚体RG磺基丙氨酸肽与抗肿瘤物质结合，且其中实施所述方法以治疗肿瘤。
15.依据权利要求14的方法，其中所述多聚体RG磺基丙氨酸肽包含化合物3。
16.依据权利要求14的方法，其中所述抗肿瘤物质选自:癌症化学治疗剂、生物反应调节剂、血管生成抑制剂、激素受体阻断剂、低温治疗剂；破坏或抑制瘤形成或肿瘤发生的物质；烷化剂；通过攻击其DNA而直接杀死癌细胞的物质；环磷酰胺；异磷酰胺；亚硝基脲、通过抑制细胞DNA修复所必需的变化而杀死癌细胞的物质；卡莫司汀(BCNU);洛莫司汀(CCNU);抗代谢物；通过干扰DNA合成而阻断癌细胞生长的物质；6_巯基嘌呤；5_氟尿嘧啶(5FU);抗肿瘤抗生素；通过结合或嵌入DNA和防止RNA合成而起作用的化合物；多柔比星；柔红霉素；表柔比星；伊达比星；丝裂霉素-C ;博来霉素；长春花属生物碱；长春新碱；长春碱；留类激素；激素抑制剂；激素受体拮抗剂；影响激素反应性癌的生长的物质；他莫昔芬；赫赛汀；芳香酶抑制剂；氨鲁米特；福美坦；三唑抑制剂；来曲唑；阿那曲唑；留体抑制剂；依西美坦；抗血管生成蛋白；基因治疗剂；抑制肿瘤血管发生或血管生成的物质；meth-l ；meth-2 ;沙利度胺；贝伐珠单抗(阿瓦斯丁)；司夸胺；内皮生长抑素；血管生长抑素；血管增生核酶(Ang1zyme)、AE-941 (新伐司他)；CC_5013 (Revimid) ;medi_522 (ανβ3 人源化单抗)；2-甲氧基雌二醇(2ΜΕ2，Panzem);羧基酰胺基三唑(CAI);康普瑞汀Α4前药(CA4P) ；SU6668 ；SU11248 ;BMS_275291；COL-3；EMD 121974 ； IMC-1ClI ；IM862 ;TNP_470;塞来考昔(Celebrex);罗非考昔(V1xx);干扰素α ;白介素-12 (IL-12);生物反应调节剂；卡介苗(BCG);单克隆抗体 ；白介素2 ;粒细胞集落刺激因子(GCSF) ;PGDF受体拮抗剂；赫赛汀；天冬酰胺酶；白消安；卡钼；顺钼；卡莫司汀；苯丁酸氮芥；阿糖胞苷；达卡巴嗪；依托泊苷；fIucarbazine ;氟尿喃唳；吉西他滨；羟基脲；异环磷酰胺；伊立替康；洛莫司汀；美法仑；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；硫鸟嘌呤；塞替派；拓优得；托泊替康；曲奥舒凡；长春碱；长春新碱；mitoazitrone ;奥沙利钼；丙卡巴肼；链球菌素；泰素和泰素帝。
17.依据权利要求13的方法，其中所述多聚体RG磺基丙氨酸肽与放射性标记的化合物结合，并且实施所述方法以放射性标记肿瘤组织。
18.依据权利要求17的方法，其中与放射性标记的化合物结合的所述多聚体RG磺基丙氨酸肽包含化合物4。
19.依据权利要求17的方法，其中与放射性标记的化合物结合的所述多聚体RG磺基丙氨酸肽包含化合物5。
20.依据权利要求1的方法，其中实施所述方法以治疗或预防病毒或其它微生物感染。
21.依据权利要求20的方法，其中实施所述方法以治疗或预防埃博拉病毒感染。
22.依据权利要求20的方法，其中化合物以调节核内体组织蛋白酶的剂量，以阻止病毒或其它微生物进入受试者体内的细胞的方式给予。
23.依据权利要求1的方法，该方法还包括以下步骤: 给予受试者一种或多种粘合、捕获、清除或另外的阻止已经产生的VEGF的作用的其它组合物。
24.依据权利要求23的方法，其中所述一种或多种其它组合物包含至少一种选自贝伐单抗(Avastin)、兰尼单抗(Lucentis)和阿柏西普(Eylea)的药物。
25.依据权利要求23的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物以还有效抑制酪氨酸激酶的量给予。
26.依据权利要求23的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物以还有效引起玻璃体视网膜后部脱离的量给予。
27.依据权利要求23的方法，其中实施所述方法以治疗引起受试者眼睛的视网膜过度血管形成的疾病。
28.依据权利要求27的方法，其中所述疾病选自湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、增生性或非-增生性糖尿病性视网膜病、玻璃体液的液化、诱导玻璃体-视网膜后部脱离(PVD)、玻璃体视网膜疾病的病理发生，例如特发性黄斑裂孔、玻璃体黄斑牵引、年龄相关性黄斑变性、脉络膜新血管形成、玻璃体视网膜手术、静脉阻塞、角膜新血管形成、局部缺血性视神经、虹膜发红和在青光眼手术中防止瘢痕形成。
29.依据权利要求27的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物经玻璃体内注射给予。
30.依据权利要求23的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物和所述一种或多种其它组合物联合并以单次玻璃体内注射给予。
31.依据权 利要求23的方法，其中RG磺基丙氨酸肽或其衍生物和所述一种或多种其它组合物分别经玻璃体内注射给予。
【文档编号】A61K38/00GK104080467SQ201280034143
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年5月9日 优先权日:2011年5月9日
【发明者】M.J.麦克尔, J.Y.帕克, H.L.卡拉乔齐安, V.H.卡拉乔齐安 申请人:急速制药公司