用于治疗tau病变如阿尔茨海默病的哌嗪噻唑衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种式IA化合物，其中G1是低级烷基；被一个或多个卤素取代的低级烷基；环烷基；四氢吡喃-4-基；苯乙基；被一个或多个卤素取代的苯乙基；苯氧基甲基；被一个或多个卤素取代的苯氧基甲基；苄氧基-乙基；被一个或多个卤素取代的苄氧基-乙基；或是–NR2R3；R2是氢或低级烷基；R3是低级烷基；四氢吡喃-4-基；-CH2-环烷基；或任选地被低级烷基取代的环烷基，所述低级烷基被一个或多个卤素取代；或R2和R3与它们所连接的N原子一起形成具有4或5个碳原子的杂环烷基基团，所述杂环烷基任选地被由选自卤素的一个或多个取代基取代；或被一个或多个卤素取代的低级烷基；X是–CH2-或–(CH2)2-；Ar是苯基或吡啶基；R4是卤素；低级烷基；被一个或多个卤素取代的低级烷基；或低级烷氧基；n是1或2；或涉及其药学上活性盐、涉及包括式(IA)化合物的单个非对映异构体或对映体的立体异构形式以及涉及其外消旋或非外消旋混合物。本发明也涉及式(IA)化合物用于治疗特征为细胞毒性TAU错折叠和/或聚集的某些神经退化性病症的用途。
【专利说明】用于治疗TAU病变如阿尔茨海默病的哌嗪噻唑衍生物
发明领域
[0001]本发明涉及哌嗪噻唑及它们用于治疗特征为细胞毒性TAU错折叠和/或聚集的某些神经退化性病症的用途。
发明背景
[0002]TAU是能够结合且因此稳定和界定微管结构并在神经元中起作用的蛋白。通过TAU的磷酸化来调节TAU与微管的结合，并且控制TAU的磷酸化状态并因此调节TAU与微管结合亲和力的若干TAU磷酸化位点及其相应的激酶已被鉴定。
[0003]TAU的高度磷酸化导致其以不可溶的形式聚集。(高度磷酸化的TAU蛋白的这些聚集也称为PHF或“成对螺旋细丝” )。Tau病变的特征是通过TAU单体的自聚反应形成的高度磷酸化的TAU的不可溶的聚集体或聚合物。
[0004]TAU聚集的一个重要方面是其相关的细胞毒性，该细胞毒性降低了神经元的完整性和功能性并最终导致疾病症状。通过解析TAU中家族性突变，TAU在疾病发作中的直接作用已被明确确立，所述突变显示是造成非常早和有时侵入性形式的tau病变的原因。此类突变包括直接或间接促进神经毒性聚集的TAU的氨基酸序列的改变。
[0005]阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)是这些疾病中最为人知的，在该疾病中TAU蛋白以神经元纤维缠结(NFT)的形式被沉积于神经元内。它们首次以人名AloisAlzheimer(其患者之一患有此病症)描述。
[0006]目前对Tau病变(包括阿尔茨海默病)使用的治疗仅提供症状的益处(symptomatic benefit)而不影响潜在的神经退化。
[0007]W02007/090617公开了用于治疗α -共核蛋白病的取代的1，2，4_噻二唑衍生物，所述α -共核蛋白病为例如帕金森病(Parkinson’s disease)、弥漫性路易体病(Lewy bodydisease)、创伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、尼曼_皮克病(Niemann-Pick disease)、哈-斯二氏综合征(Hallervorden-Spatz syndrome)、唐氏综合征(Down syndrome)、神经轴性营养不良、多系统萎缩和阿尔茨海默病。
[0008]旨在抑制细胞毒性TAU错折叠和/或聚集以延迟或停止疾病进展的治疗目前还不可行。因此，需要靶向有害TAU错折叠和/或聚集的潜在分子机制的新疗法，以减少患有诸如阿尔茨海默病的tau病变的患者中的神经元细胞凋亡和/或变性。
[0009]发明概述
[0010]本发明的第一方面涉及IA化合物或其药物活性盐、涉及包括式IA化合物的单个
非对映异构体或对映体的立体异构形式以及涉及其外消旋或非外消旋混合物；
[0011]
【权利要求】
1.一种式IA化合物或其药学上活性盐，其涉及包括式(I)化合物的单个非对映异构体或对映体的立体异构形式以及其外消旋或非外消旋混合物；
2.根据权利要求1所述的式IA化合物，其中X是-(CH2)2_。
3.根据权利要求2所述的式IA化合物，所述化合物是 1-[3- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(4-氯-苯基)_ 乙基]-4-[3-(4，4_ 二氟-哌啶-1-基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(4-氯-苯基)_ 乙基]-4-[3_(3，3- 二氟-吡咯烧-1-基)_[1，2, 4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (4-氟-哌啶-1-基)-[1，2，4]噻二唑 _5_ 基]-哌嗪 1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- (3-哌啶-1-基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪(5- {4- [2- (4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑_3_基)-环丙基甲基-胺 (5- {4- [2- (4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑_3_基)-(四氢-吡喃-4-基)_胺(5- {4- [2- (4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑_3_基)-环己基-胺1- [2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-4- [3- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(3，4_ 二氟-苯基)-乙基]-4-[3_(3，3- 二氟-批咯烧-1-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪
1-[2-(3, 4- 二氟-苯基)_ 乙基]-4-[3-(4_ 氟-哌啶-1-基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(3，4- 二氟-苯基)_乙基]-4-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-4- (3-吡咯烷-1-基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪 环丙基甲基-(5-{4-[2-(3，4_ 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}_[1，2，4]噻二唑-3-基)-胺 (5-{4-[2-(3，4_ 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}_[1，2，4]噻二唑 _3_ 基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺 环己基-(5-{4-[2-(3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-胺 1-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-4- (3-哌啶-1-基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪(5- {4- [2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑 _3_ 基)-(4-三氟甲基-环己基)-胺 丁基-(5-{4-[2-(3，4_二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-乙基-胺 1-(3-环己基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-环己基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-丁基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-丁基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(2_甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]_4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(3, 4- 二氟-苯基)_ 乙基]-4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 3-((3-氯苯氧基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑 3-(2-(苄氧基)乙基)-5-(4-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑 3-((4-氟苯氧基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑3-((4-氟苯氧基)甲基)-5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑或 5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-1，2，4-噻二唑。
4.根据权利要求1- 3中任一项所述的式IA化合物，其中G1是低级烷基；环烷基；四氢吡喃-4-基；被一个或多个卤素取代的苯氧基甲基；苄氧基-乙基；或被一个或多个卤素取代的节氧基_乙基。
5.根据权利要求4所述的式IA化合物，其中化合物是 1-(3-环己基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-环己基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-丁基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-丁基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]噻二唑_5_基]-哌嗪 1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(2_甲氧基-吡啶-4-基)-乙基]_4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(3, 4- 二氟-苯基)_ 乙基]-4-[3-(四氢-吡喃-4-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪或 3-((3-氯苯氧基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑 3-(2-(苄氧基)乙基)-5-(4-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑 3-((4-氯苯氧基)甲基)-5-(4-(3-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑或 3-((4-氟苯氧基)甲基)-5-(4-(4-甲氧基苯乙基)哌嗪-1-基)-1，2，4_噻二唑。
6.根据权利要求1- 3任一项所述的式IA化合物，其中G1是-NR2R3。
7.根据权利要求6所述的式IA化合物，其中R2是氢并且R3是低级烷基、四氢吡喃-4-基、-CH2-环烷基或任选地被低级烷基取代的环烷基，所述低级烷基被一个或多个卤素取代。
8.根据权利要求7所述的式IA化合物，其中化合物是 (5- {4- [2- (4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑_3_基)-环丙基甲基-胺 (5- {4- [2- (4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑_3_基)-(四氢-吡喃-4-基)_胺 (5- {4- [2- (4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑_3_基)-环己基-胺环丙基甲基-(5-{4-[2-(3，4_ 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}_[1，2，4]噻二唑-3-基)-胺 (5-{4-[2-(3，4_ 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}_[1，2，4]噻二唑 _3_ 基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺 环己基-(5-{4-[2-(3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-胺或 (5- {4- [2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基} - [1，2，4]噻二唑 _3_ 基)-(4-三氟甲基-环己基)-胺
9.根据权利要求6所述的式IA化合物，其中R2和R3与它们所连接的N原子一起形成具有4或5个碳原子的杂环烷基基团，所述杂环烷基任选地被选自卤素或低级烷基的一个或多个取代基取代，所述低级烷基被一个或多个卤素取代。
10.根据权利要求9所述的式IA化合物，所述化合物是 1-[3- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-4- [2- (4-甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪 1-[2-(4-氯-苯基)_ 乙基]-4-[3-(4，4_ 二氟-哌啶-1-基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(4-氯-苯基)_ 乙基]-4-[3_(3，3- 二氟-吡咯烧-1-基)_[1，2, 4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- [3- (4-氟-哌啶-1-基)-[1，2，4]噻二唑 _5_ 基]-哌嗪 1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2- (4-氯-苯基)-乙基]-4- (3-哌啶-1-基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪1- [2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-4- [3- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2_(3，4- 二氟-苯基)-乙基]-4-[3_(3，3- 二氟-批咯烧-1-基)_[1，2, 4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(3, 4- 二氟-苯基)_ 乙基]-4-[3-(4_ 氟-哌啶-1-基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2-(3，4- 二氟-苯基)_乙基]-4-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)_[1，2，4]噻二唑-5-基]-哌嗪 1-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-4- (3-吡咯烷-1-基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪 1-[2- (3，4- 二氟-苯基)-乙基]-4- (3-哌啶-1-基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-哌嗪
11.一种用于制备根据权利要求1-10任一项所述的式IA化合物的方法，其包括 将式
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其根据权利要求11所述的方法制备。
13.根据权利要求1- 10或12中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
14.一种药剂，其含有根据权利要求1-10或12中任一项所述的一种或多种化合物及药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1-10或12中任一项所述的化合物或根据权利要求14所述的药剂，其用于治疗选自以下的疾病:阿尔茨海默病、匹克病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、额颞叶性痴呆和帕金森症(连接至染色体17，FTDP-17)。
【文档编号】A61P25/28GK103649062SQ201280034129
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年8月17日 优先权日:2011年8月17日
【发明者】赫拉德·格利菲恩, 朱塞佩·切切里, 马蒂亚斯·内特科文, 卡特林·普林森, 哈森·拉特尼, 马克·罗森斯-伊文思, 瓦尔特·维菲安 申请人:瑞敏德股份有限公司