血液处理用分离膜、以及安装有该膜的血液处理器的制造方法
【专利摘要】本发明的目的在于，提供血液相容性高、具有保管稳定性、且即使实施辐射线灭菌处理其膜性能也不会劣化的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器。本发明的目的还在于，提供在血液处理膜的启动加注处理时具有良好的脱气性的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器。本发明提供一种血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器，所述血液处理用分离膜包含聚砜系高分子、亲水性高分子、以及20℃下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物，该聚合物的含量在特定范围内。
【专利说明】血液处理用分离膜、以及安装有该膜的血液处理器
【技术领域】
[0001]本发明涉及血液处理用分离膜、以及安装有该分离膜的血液处理器。
【背景技术】
[0002]作为从血液中去除由于各种原因而在血液中蓄积的病原物质、毒性废产物从而改善症状的治疗方法，体外循环式的血液净化疗法得以广泛普及。
[0003]体外循环式的血液净化疗法中使用血液处理器。作为血液处理器，例如可列举出血液透析器、血液过滤器、血液成分分级器、血浆分离器等。另外，血液处理用分离膜是填充在血液处理器中的分离膜，现在，中空纤维膜型的血液处理器占据血液处理器的大部分。
[0004]作为血液处理用分离膜的膜基材，一直以来使用了以纤维素系、纤维素醋酸酯系、聚酰胺系、聚烯烃系、聚丙烯腈系、聚砜系等高分子作为主体的膜基材。其中，聚砜系高分子由于其生物学安全性、化学稳定性以及制膜性优异，能够设计各种透过性和膜结构的范围广，因此，近年来作为血液处理用分离膜的基材而迅速普及。这些高分子的特征在于，相对于辐射线、加热、酸或碱等 化学试剂具有优异的耐性，但由于是疏水性高分子，因此直接使用时欠缺与血液的亲合力。
[0005]因而，作为血液处理用分离膜的亲水化剂，使用了对血液的刺激少的亲水性高分子。作为所述亲水性高分子，例如可列举出聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
[0006]专利文献I中公开了:为了赋予亲水性而添加包含聚乙二醇的聚亚烷基氧化物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酰胺以及聚乙烯亚胺中的至少I种，另外公开了:通过使膜包含这些亲水性高分子，膜表面被亲水化，能够得到抑制蛋白质吸附于膜的效果。
[0007]专利文献2~5中公开了如下方法:为了进一步实现血液相容性的提高，具有乙烯基吡咯烷酮单元和除聚砜系单元以外的疏水性单元，控制亲水性和疏水性的平衡，从而有效地抑制蛋白质、血小板的附着。
[0008]另一方面，即使是实施上述那样的创意钻研而制作的血液处理用分离膜，也可能随着时间的推移而产生初始性能降低或消失的情况。例如，在运输时和保管中，由于氧、温度、光等而使分离膜劣化。即使在充分注意的室温程度下保管的状况中，若长期保管，则血液处理器内的分离膜也可能发生不是一点点的化学变化。进而，在运输时还有可能使分离膜暴露在高温中。
[0009]容易推测分离膜如果发生化学变化，则保管初期所具有的血液相容性降低、亲水性高分子分解、从分离膜溶出的溶出物增加。作为抑制分离膜中的化学变化的方法，专利文献6中公开了:着眼于分离膜的含水率、包装材料的气密性、以及包装体内的气氛气体，在包装时将血液处理器与脱氧剂共同包装，在脱氧条件下放置，从而减少在长时间内从分离膜中溶出的溶出物的变动。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献[0012]专利文献1:日本特开2009-202134号公报
[0013]专利文献2:日本特开2009-262147号公报
[0014]专利文献3:日本特开2010-104984号公报
[0015]专利文献4:日本特开2011-72987号公报
[0016]专利文献5:日本特开2011-78974号公报
[0017]专利文献6:日本特开2005-66389号公报
【发明内容】
[0018]发明要解决的问题[0019]然而，即使将脱氧剂与血液处理器共同封装，若包装体产生针孔，则包装体内无法脱氧，分离膜的品质会劣化。另外，需要严密地管理包装的完整性，因此，有时需要进行包装材料的特殊化。但是，由于包装材料的特殊化的生产成本高，因此难以通过脱氧剂等来实现包装的完整性。
[0020]即，寻求一种能够赋予亲水性、进而抑制蛋白质吸附、且表现出更高的血液相容性的分尚膜。
[0021]通过本发明人等的研究可明确:除了由保管导致的分离膜的经时劣化之外，在灭菌处理时进行辐射线的照射，分离膜的性能也会劣化。通过辐射线照射而产生自由基时，亲水性高分子的分解反应、交联反应加剧，分离膜表面变为疏水性，在血液处理时蛋白质的吸附、血球成分的附着加剧，血液相容性显著降低。进而，还会发生亲水性高分子的分解产物溶出这一问题。
[0022]因此，需要保护亲水性高分子不受由自由基的产生而引起的分解反应、交联反应的影响的手段。
[0023]另外，由于灭菌时或保管时的氧、热、光而可产生自由基，由此附加于分离膜的亲水性高分子的分解反应、交联反应加剧时，分离膜表面变为疏水性，进而产生分解产物的溶出。分离膜表面变为疏水性时，血液处理时蛋白质吸附、血球成分的附着加剧,血液相容性显著降低。另外，分解产物的生成还会导致在血液中溶出的悬念。
[0024]本发明的目的在于，解决这些问题、悬念，提供血液相容性高、具有保管稳定性、且即使实施辐射线灭菌处理其膜性能也不会劣化的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器。其目的还在于，提供在血液处理膜的启动加注处理时具有良好的脱气性的血液处理用分离膜以及安装有该膜的血液处理器。
[0025]用于解决问题的方案
[0026]本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，对于包含聚砜系高分子和亲水性高分子的现有膜基材，在局部存在于分离功能表面的状态下赋予20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物，从而使血液相容性高、具有保管稳定性、且即使实施辐射线灭菌处理其膜性能也不会劣化，同时，在血液处理用分离膜的启动加注处理时具有良好的脱气性，从而完成了本发明。即，本发明如下所示。
[0027](I) 一种血液处理用分离膜，其包含聚砜系高分子、亲水性高分子、以及20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物，
[0028]前述分离膜中的前述聚合物的含量为0.01~0.6质量％，[0029]前述分离膜的分离功能表面的前述聚合物的平均浓度为20质量％以上，且前述分离功能表面的前述聚合物的浓度的最大值和最小值在(前述分离功能表面的前述聚合物的平均浓度)± 15%的范围内，且
[0030]前述分离功能表面的前述聚合物的平均浓度相对于前述分离膜中的前述聚合物的含量为100倍以上。
[0031](2)根据(I)所述的血液处理用分离膜，其进行了辐射线灭菌。
[0032](3)根据(I)或(2)所述的血液处理用分离膜，其中，前述亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
[0033](4)根据(I)~(3)中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，前述聚砜系高分子为选自由聚砜、聚醚砜、聚苯砜、聚芳醚砜、以及它们的共聚物组成的组中的至少I种。
[0034](5) 一种血液处理器,其安装有(I)~(4)中任一项所述的血液处理用分离膜。
[0035]发明的效果
[0036]本发明的血液处理用分离膜以及安装有该膜的分离处理器起到如下效果:自不必说具备物质去除性能，且血液相容性优异、具有高的保管稳定性，并且即使实施辐射线灭菌处理其膜性能也不会劣化；同时在血液处理用分离膜的启动加注时具有良好的脱气性。
【具体实施方式】
[0037]以下，针对用于 实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”。)进行以下的详细说明。需要说明的是，本发明不限定于以下的实施方式，可在其主旨范围内进行各种变形来实施。
[0038]本实施方式的血液处理用分离膜(以下有时简称为“分离膜”。)是包含聚砜系高分子、亲水性高分子、以及20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物的分尚膜。
[0039]本实施方式的分离膜中，需要以聚砜系高分子作为主体，并在其中作为分离膜的亲水化剂而包含亲水性高分子。通过所述亲水性高分子，能够抑制蛋白质吸附于分离膜，制成生物适应性高的分离膜。
[0040]本实施方式的分离膜中，需要进一步包含20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物(以下有时称为“聚合物”。)。通过使用所述聚合物，由辐射线灭菌处理以及长期或高温下的保管而导致的亲水性高分子的分解反应和交联反应受到抑制，能够制成血液相容性优异、进而膜性能的稳定性优异的血液处理用分离膜。同时，能够制成在血液处理用分离膜的启动加注时具有良好的脱气性的血液处理用分离膜。
[0041]<聚砜系高分子>
[0042]聚砜系高分子是指含有砜(-S02-)基的合成高分子，耐热性、耐化学试剂性优异。
[0043]作为聚砜系高分子，可列举出聚砜、聚醚砜、聚苯砜、聚芳醚砜、以及它们的共聚物
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[0044]作为聚砜系高分子，可以使用I种，也可以使用2种以上的混合物。
[0045]在聚砜系高分子之中，从控制分级性的观点来看，优选为用下述式(I)或下述式
(2)表示的聚砜系高分子等。
[0046](-Ar-SO2-Ar-O-Ar-C (CH3) 2-Ar-Q-)n (I)[0047](-Ar-SO2-Ar-O- )n(2)
[0048]式(I)和式(2)中，Ar表示苯环，η表示聚合物的重复数。用式(I)表示的聚砜例如由Solvay Advanced Polymers, L.L.C.以“UDEL (商标)”的名称在市场上销售、由BASF公司以“Ultrazone (商标)”的名称在市场上销售，另外，用式(2)表示的聚醚砜由住友化学株式会社以“Sumikaexcel (商标)”的名称在市场上销售，根据聚合度等而存在多个种类，因此可以适当利用它们。
[0049]<亲水性高分子>
[0050]亲水性高分子是指具有与水的亲合力、尤其具有血液相容性的高分子。
[0051]作为亲水性高分子，可列举出包含乙烯基吡咯烷酮的(共)聚合物，另外，包含亚烷基氧化物的(共)聚合物等。关于亲水性高分子，包含乙烯基吡咯烷酮的(共)聚合物是指通过使用乙烯基吡咯烷酮作为单体而得到的(共)聚合物。
[0052]作为亲水性高分子，可以使用I种，也可以使用2种以上的混合物。
[0053]作为膜基材，通过使用亲水性高分子，能够制成可实现按照用途来控制分级、且具备后述的微细膜结构的分离膜。
[0054]亲水性高分子之中，从高的血液相容性的观点来看，优选为聚乙烯基吡咯烷酮。聚乙烯基吡咯烷酮是指使N-乙烯基吡咯烷酮进行乙烯基聚合而成的水溶性的高分子化合物，作为亲水化剂、孔形成剂和作为中空纤维膜的基材而广泛使用。聚乙烯基吡咯烷酮由BASF公司以“Luvitec (商标)”的名称分别在市场上销售具有若干分子量的聚乙烯基吡咯烷酮，因此可以适当利用它们。
[0055]< 20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物>
[0056]本实施方式的分离膜中，作为膜基材而包含20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物。
[0057]作为分离膜的膜基材，除了聚砜系高分子和亲水性高分子之外，还包含20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物，从而能够制成血液相容性、保管稳定性以及启动加注时具有良好的脱气性的分离膜。
[0058]此处，侧链具有羟基的聚合物是指仅由侧链具有羟基的单体进行聚合而得到的聚合物、或者以一部分包含该单体的方式进行聚合而得到的聚合物。作为后者的侧链具有羟基的聚合物，可以使侧链具有羟基的单体与侧链不具有羟基的单体进行共聚而得到。
[0059]侧链是作为相对于重复键合的部分即主链的术语而使用的，作为该单体所具有的具有羟基的侧链，例如可列举出羟乙基、羟丙基、羟丁基等具有羟基的烷基；具有羟基的芳香族基等，作为侧链具有羟基的单体，可列举出侧链具有羟基的丙烯酸酯系单体、甲基丙烯酸酯系单体等。
[0060]作为所述单体，具体而言，可列举出丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丁酯等。
[0061]作为侧链具有羟基的聚合物，可列举出聚乙烯醇、聚丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸羟丙酯、聚丙烯酸羟丁酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟丙酯、聚甲基丙烯酸羟丁酯等。关于本实施方式中作为侧链具有羟基的聚合物而例示出的聚乙烯醇，实际上并不是由乙烯醇制造的，而侧链具有羟基的聚合物可认为是假想单体的乙烯醇的聚合物。
[0062]关于本实施方式中使用的20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物，为了防止其溶出在处理液中，需要其在水中的溶解性是不溶或难溶，因此在侧链具有羟基的聚合物之中，使用20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下的聚合物。侧链具有羟基的聚合物在100g水中的溶解度更优选不足0.lg。
[0063]关于聚合物的溶解度，可以由(I)聚合物自身以及(2)存在于分离膜中的聚合物来求出溶解度。
[0064](I)使用聚合物求出溶解度时可如下求出。将100g水和转子放入烧杯，用恒温槽制成20°C，投入5g要进行测定的聚合物，搅拌12小时以上。使用N0.5A的滤纸进行过滤，以60°C进行干燥直至连同滤纸一起达到恒重，称量不溶成分的重量。将投入量5g与不溶成分重量的差值记作在100g水中的溶解度。
[0065](2)由分离膜求出聚合物的溶解度时可如下求出。分解血液处理器而得到分离膜。将所得分离膜以浓度达到50质量％的方式溶解在二甲基甲酰胺中。在相对于溶解有分离膜的二甲基甲酰胺溶液为100倍重量的20°C的纯水中，缓慢投入溶解有分离膜的二甲基甲酰胺溶液。通过离心分离(5000g以上、20°C、15分钟)将所投入的溶液分离成以聚砜系高分子为主而析出的固体成分(A)和水溶液(B)。采取水溶液(B)，仅将固体成分(A)残留在离心管中。在残留有固体成分(A)的离心管中加入新的纯水(水溶液(B)的一半重量左右)，以80°C搅拌I小时。搅拌结束后冷却至20°C以下，然后实施离心分离(5000g以上、20°C、15分钟)，分离固体成分而废弃掉纯水部分。将该操作重复3次，使固体成分(A)干燥，测定重量。将所得固体成分(A)浸溃在固体成分重量的10倍重量的乙醇中，用恒温槽以20°C搅拌12小时以上。搅拌后，对加入了固体成分的乙醇进行过滤。此时，聚砜系高分子不溶于乙醇，聚合物和聚砜系高分子的低聚物成分被提取出，因此使用凝胶过滤色谱仪等分取聚合物成分。分取时利用乙醇作为洗脱液是方便的。将包含所分取的聚合物的乙醇进行蒸发干固，得到聚合物，如上述(I)记载那样地求出聚合物的溶解度。在上述水溶液(B)中存在聚合物的情况下，将水溶液蒸发干固而得到固体成分。使其再次溶解在该固体成分重量的100倍重量的20°C的纯水中，全部溶解时判定为聚合物的溶解度高、大于0.5g。存在残渣时，进行过滤采取并干燥后，如上述(I)记载那样地求出溶解度。
[0066]本实施方式中，优选的是，(I)使用聚合物求出溶解度，但也可以通过(2)来求出聚合物的溶解度。本实施方式中，通过(2)求出溶解度，所述溶解度在0.5g以下时，作为聚合物的溶解度，可以判定20°C下在100g水中的溶解度为0.5g以下。
[0067]关于本实施方式中使用的聚合物，侧链具有羟基的聚合物的分子量越高则越能够降低源自分离膜中的溶出，因此重均分子量优选为20万以上，更优选为30万以上。另外，从将侧链具有羟基的聚合物在100g水中的溶解度控制在期望范围内这一点出发，侧链具有羟基的聚合物的重均分子量也优选为20万以上。
[0068]作为本实施方式中使用的聚合物，可以使用I种，也可以使用2种以上的混合物。
[0069]关于本实施方式中使用的聚合物，为了提高分离膜的亲水性高分子的保护效果，期望在分离膜中大量赋予，但从防止溶出的观点来看，少量赋予更好，需要综合考虑两者来研究适当添加的量(含量)。
[0070]关于聚合物在分离膜中的含量[A]，从亲水性高分子的保护效果、防止溶出的观点来看，在分离膜基材的固体成分中优选为0.01~0.6质量％，更优选为0.02~0.5质量％。
[0071]本实施方式的分离膜通过包含聚合物而血液相容性良好、且具有优异的保管稳定性的原因可推测为:由保管时的氧、温度即热、光等而产生的自由基因羟基而消失。进而，本实施方式的分离膜通过包含聚合物而即使实施辐射线灭菌也能够保持生物适应性的原因可推测为:实施辐射线灭菌时产生的自由基因羟基而消失。在分离膜的灭菌处理或保管时，因热、光、氧等而产生的自由基无法消失时，作为分离膜的基材的聚砜系高分子、亲水性高分子进行分解反应或交联反应。聚砜系高分子对于分解反应、交联反应较有耐性，但聚乙烯基吡咯烷酮等亲水性高分子容易进行分解反应、交联反应。若亲水性高分子进行分解反应、交联反应，则聚砜系高分子在分离膜表面的存在比例变高，因此血液处理时蛋白质的吸附、血球成分的附着加剧，血液相容性显著降低。进而，担心源自膜基材、尤其是亲水性高分子的分解产物在处理液即血液中溶出。
[0072]本实施方式的分离膜中，如上所述，可以认为通过赋予聚合物，可以保护膜基材、尤其是亲水性高分子不受灭菌时或保管时产生的自由基的影响。
[0073]本实施方式中使用的聚合物优选局部存在于分离膜的分离功能表面。对分离膜整体赋予聚合物时， 能够确保膜整体不受自由基的影响的保护效果，但也会对分离功能表面以外赋予溶解性极低的聚合物，湿润性降低，启动加注时的脱气性降低。脱气性降低时，膜孔部的液体置换变得困难，启动加注液体量增加，不仅经济性会恶化，而且在血液处理中存在漏气误检的可能性，因而不优选。本实施方式中，通过使聚合物局部存在于分离膜的分离功能表面，能够维持膜厚内部的多孔质结构表面露出亲水性高分子的状态，在启动加注时显著提高中空纤维膜厚部的脱气性。而且，血液相容性等的长期维持是分离功能表面所追求的性质，对分离功能表面赋予聚合物即可。关于功能的表达，从维持分离处理器中的膜功能的观点来看，分离功能表面的聚合物的平均浓度为20质量％以上，优选为30质量％以上。
[0074]此处，分离功能表面的聚合物的平均浓度[B]是指对分离膜的分离功能表面测定多点(3点以上)而得到的聚合物浓度的平均值。
[0075]在血液处理器内，分离膜的分离功能表面的聚合物的浓度的偏差少时，血液处理器整体存在稳定性。测定多点而得到的各聚合物的浓度的最大值和最小值相对于基于多点的结果而求出的平均浓度在土 15%的范围内，优选在土 10%的范围内。最大值和最小值相对于平均浓度在土 15%的范围内时，表示最大值和最小值均在(聚合物的平均浓度-15)%~(聚合物的平均浓度+ 15) %的范围内。
[0076]进而，为了防止启动加注性的恶化，期望分离膜中的聚合物的存在是局部存在于分离功能表面。分离功能表面的聚合物的平均浓度[B]除以分离膜中的聚合物的含量[A]而得到的、分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比([B]/[A])为100倍以上，优选为130倍以上。
[0077]本实施方式中，分离功能表面是指在分离膜中表现出分离功能的表面。血液处理器被隔离成导入要利用分离膜进行分离的液体的一侧和排出已透过分离膜的液体的一侧。分离膜为片状时，导入要分离的溶液的一侧的表面为分离功能表面。在分离膜为中空纤维形状的情况下，将要分离的液体向中空纤维膜内侧通液而使其朝向外侧透过时，中空纤维膜内表面为分离功能表面。相反地，使要分离的液体从中空纤维膜外侧朝向内侧透过时，中空纤维膜外表面为分离功能表面。
[0078]作为对构成分离功能表面的高分子组成进行分析的方法，例如X射线光电子能谱法(XPS,ESCA(化学分析用电子能谱法,Electron Spectroscopy for Chemical Analysis))是适合的。XPS能够得到最外表面的高分子组成信息，因此能够确实地仅检测出表现分离功能的表面的组成。
[0079]需要说明的是，本发明中定义的分离功能表面的“表面”是指不限定于接触面(二维平面)、还包含某种程度的膜厚方向的厚度的概念。例如，即使使用上述XPS那样的表面分析方法，分析对象区域也不限定于严格意义上的接触面(二维平面)，还分析评价了包含某种程度的膜厚方向的厚度的二维平面。其中，利用XPS能够检测的膜厚方向的深度为nm数量级程度，所述表面分析方法作为分离功能表面的聚合物的浓度的测定方法是适合的。
[0080]本实施方式中，分离功能表面的聚合物的浓度和分离膜中的聚合物的含量具体而言可以通过实施例中记载的方法进行测定。
[0081]本实施方式中，作为对分离膜赋予聚合物的方法，适合使用使聚合物混合溶解于制膜时的凝固液中的方法。将聚合物混合溶解在制膜纺丝原液中并进行成型的方法会将聚合物赋予到整个分离膜，如上所述，由于脱气性会恶化，因而不优选。还存在如下方法:在得到分离膜后制成血液处理器，使溶解有聚合物的溶液进行通液从而涂布到分离功能表面。聚合物由于难溶于水，因此通常溶解在不会溶解聚砜系高分子的有机溶剂中进行涂布。此时，醇或醇水溶液等作为有机溶剂是适合的，但醇会使聚砜系高分子溶胀，因此可观察到聚合物向膜厚方向浸润。所浸润的溶解性低的聚合物被赋予到膜孔部时，润湿性降低，其结果，启动加注时的脱气性降低，膜孔部的液体置换变得困难，因而不优选。同时，涂布的方法难以在血液处理器中的分离膜的分离功能表面均匀地赋予前述聚合物，血液处理器的上下、内外周等部位的赋予量变得不同，在同一处理器内存在稳定性不同的分离功能表面，因而不优选。
[0082]由于上述理由，使聚合物混合溶解在制膜时的凝固液中的方法是适合的，另外，能够控制聚合物的使用量并使聚合物局部存在于分离膜的分离功能表面。例如，作为凝固液，将溶解有聚合物的中空内液与包含聚砜系高分子、亲水性高分子以及溶剂的制膜纺丝原液同时地从口中有管(tube in orifice)型喷丝头喷出，从而能够使聚合物与亲水性高分子共存。
[0083]<血液处理器>
[0084]本实施方式的血液处理器用于血液透析器、血液过滤器、血液成分分级器、血浆分离器等体外循环式的血液净化疗法，其安装有本实施方式的分离膜。
[0085]利用安装于血液处理器的分离膜来进行血液处理时，血液相容性良好、具有保管稳定性、且即使实施辐射线灭菌处理其膜性能也不会劣化。
[0086]作为血液处理器，优选在血液透析器、血液过滤器、血液过滤透析器等中使用，更优选用作它们的持续用途即持续式血液透析器、持续式血液过滤器、持续式血液过滤透析器。按照各用途来确定分离膜的尺寸、分级性等详细规格。
[0087]作为安装于血液处理器的分离膜的形状，优选具有中空纤维形状。
[0088]<血液处理器的制造方法>
[0089]以下，作为本实施方式的血液处理器的制造方法的一例，示出使用中空纤维膜作为分离膜、使用聚砜作为聚砜系高分子、使用聚乙烯基吡咯烷酮作为亲水性高分子的情况。
[0090]中空纤维制膜纺丝原液可以通过将聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮溶解在溶剂中来制备。作为溶剂，例如可列举出二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、二噁烷等。
[0091]作为溶剂，可以使用I种，也可以使用2种以上的混合溶剂。另外，在制膜纺丝原液中，水等添加物有损害制膜纺丝原液的稳定性的倾向，优选尽可能不添加，但也可以添加。
[0092]制膜纺丝原液中的聚砜浓度只要在能够制膜且所得分离膜具有作为透过膜的性能的浓度范围内就没有特别限定，优选为5~35质量％，更优选为10~30质量％。在实现高透水性能的情况下，聚砜浓度低时较好，进一步优选为10~25质量％。
[0093]制膜纺丝原液中的聚乙烯基吡咯烷酮浓度按照聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜的混合比率达到优选27质量％以下、更优选18~27质量％、进一步优选20~27质量％的方式进行调整。
[0094]通过使聚乙烯基吡咯烷酮相对于聚砜的混合比率为27质量％以下，能够抑制聚乙烯基吡咯烷酮的溶出量。另外，适合的是，通过使其为18质量％以上，能够将分离功能表面的聚乙烯基吡咯烷酮浓度控制在适合的范围内，能够提高抑制蛋白质吸附的效果，血液相容性优异。
[0095]接着，使用口中有管型的喷丝头，将制膜纺丝原液从该喷丝头的口中喷出至空中，同时将用于凝固该制膜纺丝原液的中空内液从管中喷出至空中。中空内液可以使用水或者以水为主体的凝固液，通常适合使用在制膜纺丝原液中使用的溶剂与水的混合溶液。例如，可以使用20~70质量％的二甲基乙酰胺水溶液等。中空内液中的制膜纺丝原液所使用的溶剂的比例变高时，可观察到所溶解的聚合物向膜厚方向浸润。所浸润的溶解性低的聚合物被赋予至膜孔部时，湿润性降低、启动加注时的脱气性降低、膜孔部的液体置换变得困难、启动加注性降低。另一方面，聚合物浓度过低时，分离功能表面的聚合物的浓度无法达到20质量％以上。预先使该中空内液中以期望浓度溶解有聚合物。作为适合的范围，只要为中空内液的0.005质量％~I质量％即可，更优选为0.01质量％~0.1质量％。
[0096]此时，通过调整制膜纺丝原液喷出量和中空内液喷出量，能够将中空纤维膜的内径和膜厚调整至期望的值。
[0097]中空纤维膜的内径在血液处理用途中为170~250μπι即可，优选为180~220 μ m。从通过作为透过膜的物质移动抵抗来扩散去除低分子量物质的效率的观点来看，中空纤维膜的膜厚优选为50 μ m以下。 [0098]从喷丝头与中空内液同时喷出的制膜纺丝原液在气隙部移行，并被导入到设置在喷丝头下部的以水作为主体的凝固浴中，浸溃一定时间而结束凝固。此时，从启动加注时的有效的脱气性的观点来看，用制膜纺丝原液喷出线速度与牵引速度之比表示的牵伸比(draft)优选为I以下。
[0099]气隙是指喷丝头与凝固浴之间的空间，制膜纺丝原液由于从喷丝头同时喷出的中空内液中的水等不良溶剂成分而从内表面侧开始凝固。
[0100]牵伸比大于I时，所喷出的制膜纺丝原液与中空内液接触而凝固时开始的相分离会发生变化，溶解于中空内液的聚合物向膜厚方向浸润。所浸润的溶解性低的聚合物被赋予至膜孔部时，湿润性降低，其结果，启动加注时的脱气性降低，膜孔部的液体置换变得困难(启动加注性降低)。因此，牵伸比优选为I以下、更优选为0.95以下，以使凝固开始时溶解于中空内液的聚合物不会向膜厚方向浸润，形成平滑的分离膜表面，分离膜结构变得稳定。[0101]接着，通过利用热水等进行清洗而去除残留在中空纤维膜中的溶剂后，连续地导入至干燥机内，能够得到利用热风等进行了干燥的中空纤维膜。
[0102]关于清洗，为了去除不需要的亲水性高分子，优选用60°C以上的热水实施120秒以上，更优选用70°C以上的热水清洗150秒以上。
[0103]为了在后续工序中用聚氨酯树脂进行包埋，优选将中空纤维膜干燥至相对于干燥时的自重为100%以下的水分包液率，更优选干燥至相对于干燥时的自重为20%以下的水分包液率。
[0104]经由以上工序得到的中空纤维膜以调整了长度和根数从而达到期望的膜面积的束的形式供给于组件制造工序。在该工序中，将束填充于在侧面的两端部附近具有两根喷嘴的筒状容器中，两端部被聚氨酯树脂包埋。接着，切断已固化的聚氨酯部分，加工成中空纤维膜已开口的端部。在该两端部装填具有用于导入(导出)液体的喷嘴的头部帽(headcap)，组装成血液处理器的形状。接着，对安装有中空纤维分离膜的血液处理器实施辐射线灭菌处理。辐射线灭菌法中可以使用电子束、伽马射线、X射线等，均可使用。辐射线的照射剂量在电子束、伽马射线的情况下通常为5~50kGy，优选以20~40kGy的剂量范围进行照射。通过在这样的条件下进行辐射线灭菌，构成中空纤维膜的聚乙烯基吡咯烷酮会部分交联，能够维持良好的血液相容性并抑制聚乙烯基吡咯烷酮的溶出。经由辐射线灭菌等灭菌工序，血液处理器完成。
[0105]实施例
[0106]以下示出实施例和比较例来具体说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。需要说明的是，本实施例中使用的测定方法如下所示。 [0107][溶解度的测定]
[0108]将100g水和转子放入烧杯，用恒温槽制成20°C。投入5g要进行测定的聚合物，搅拌12小时以上。使用N0.5A的滤纸进行过滤，以60°C进行干燥直至连同滤纸一起达到恒重，称量不溶成分的重量。将投入量5g与不溶成分重量的差值记作在100g水中的溶解度。在无法滤出不溶成分的情况下，将溶解度记为5g以上，在投入量5g与不溶成分重量的差值不足0.1g的情况下，从基本不溶的意义来看，将溶解度记为不足0.lg。
[0109][重均分子量的测定]
[0110]在要进行测定的聚合物中添加洗脱液，以聚合物浓度达到1.0mg/mL的方式进行制备，静置一晚使其溶解。用0.45微米过滤器进行过滤，将滤液作为试样。按照下述条件使用凝胶渗透色谱仪测定聚合物的重均分子量。
[0111]数据处理:TosohGPC-8020
[0112]装置:TosohHLC-8220GPC
[0113]柱:TSKgeISuperAWM-H (6.0mmIDX 15cm) 2 根
[0114]柱温:40°C
[0115]洗脱液:5mmol/LLiBr in DMF (0.6mL/min)
[0116]试样量:40μ LX 1.0mg/mL
[0117]检测器:RI
[0118]标准曲线:聚苯乙烯(Agilent公司制EasiCal (PS-1))
[0119][分离膜中的聚合物的含量测定][0120]分解血液处理器而得到分离膜。从所得分离膜采取30mg，以浓度达到5质量％的方式溶解在氘化二甲基甲酰胺中。按照下述条件利用核磁共振装置对分离膜的溶解液进行测定，对分离膜中的聚合物的含量进行定量。
[0121]测定装置:BrukerBiospin Avance600
[0122]观测核:1H
[0123]观测频率:600MHz
[0124]累积次数:1024次
[0125]作为聚砜的峰，使用了位于7ppm附近的源自醚键的邻位的苯基质子的峰，作为聚乙烯基吡咯烷酮的峰，使用了 3.3ppm附近的源自与N相邻的CH2的峰，作为聚甲基丙烯酸羟丙酯的峰，使用了 5ppm附近的源自OH基的峰，从这些积分强度求出各成分的聚合物含量。
[0126][分离功能表面的聚合物的浓度测定]
[0127]从血液处理器采取分离膜。在血液处理器为中空纤维膜组件的情况下，从中空纤维膜束中心部分采取I根、从束最外周部采取I根、从其相反侧的束最外周部采取I根，共计采取3根中空纤维膜。相对于所采取的I根中空纤维膜的纤维轴方向的长度，对中央、中央与两端的中心这3处共计9处进行测定。在各个部位，沿着纤维轴将分离膜切开而露出分离功能表面，利用X射线光电子能谱法，按照下述条件测定聚合物的分离功能表面的聚合物浓度。在赋予了湿润膜、保护剂的情况下，用纯水清洗后，使其冻结干燥，然后实施测定。
[0128]测定装置:ThermoFisher ESCALAB250
[0129]激发源:单色化AlKa 15kVX IOmA
[0130]分析尺寸:约Imm
[0131]光电子逃逸角度:0° (分光器的轴垂直于试样面)
[0132]脉冲能量:20eV
[0133]分离功能表面的聚合物的浓度以丙烯酸酯系、甲基丙烯酸酯系所具有的酯基作为指标按照以下的步骤来求出。碳量、氧量、氮量、硫量由Cls、01s、Nls、S2p的面积强度使用各元素的相对灵敏度系数(Cls:1.00、Ols:2.72、Nls:1.68、S2p:1.98)以相对量(原子％，atomic。/。)的形式求出。
[0134]关于酯基的定量，实施Cls的峰分割，计算源自酯基的峰面积相对于全部元素(氢以外)的比例，记作源自酯基的碳量(atomic%)。此时，Cls的峰分割按照源自C_H、C_C、C=C、C-S键的成分、源自C-0、C-N键的成分、源自C=O (酰胺键)的成分、源自酯基的成分、
*震激(shake up)成分这5个成分来进行。另外，作为聚砜的指标而使用了硫量(atomic%),作为聚乙烯基吡咯烧酮的指标而使用了氮量(atomic%)。作为聚合物而使用聚甲基丙烯酸羟丙酯时，单体的分子量为144，分离功能表面的聚合物的浓度由下述式来算出。
[0135]分离功能表面的聚合物的浓度(质量％)=(“源自酯基的碳量”X144/ (“氮量” Xlll +硫量X442 +“源自酯基的碳量” X 144)) XlOO
[0136]此处，111为聚乙烯基吡咯烷酮的单体分子量，442是聚砜的单体分子量。将合计9处的聚合物的浓度的平均值记作分离功能表面的聚合物的平均浓度，将9个点的浓度的最大值和最小值与平均浓度进行比较。
[0137]在使用除了丙烯酸酯系、甲基丙烯酸酯系以外的聚合物的情况下，由酯基以外的峰来计算即可。
[0138][分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比]
[0139]分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比由上述评价结果根据下述式来算出。
[0140]分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比=分离功能表面的聚合物的浓度(质量％) /分离膜中的聚合物的含量(质量％)
[0141][启动加注时的脱气性评价]
[0142]针对血液处理器为中空纤维膜型组件的情况进行说明。血液侧和透析侧连接有回路。将透析液侧端口塞住，在血液侧入口端口朝下的状态下，将生理盐水(大塚制药株式会社制、大塚生食注)从血液侧入口端口以IOOmL/分钟流动3分钟，使用钳子夹住血液侧入口和出口的回路。接着，从透析液侧端口的下方朝向上方以500mL/分钟流通I分钟，使用钳子夹住透析侧入口和出口的回路。使血液处理器内处于完全被生理盐水充满的状态。松开血液侧入口和透析液侧出口的钳子，从血液侧入口端口以IOOmL/分钟过滤通液生理盐水，目视确认流出至透析液侧出口端口的气泡。
[0143]将气泡在I分钟以内消失的情况作为良好而判定为“〇”，将气泡在超过I分钟且3分钟以内消失的情况判定为“Λ”，将气泡消失需要5分钟以上的情况作为不良而判定为“ X ”。[0144][乳酸脱氢酶(LDH)活性的测定]
[0145]分离膜的血液相容性通过血小板在膜表面的附着性来评价，将附着于分离膜的血小板中包含的乳酸脱氢酶的活性作为指标来进行定量。
[0146]用生理盐水(大塚制药株式会社制、大塚生食注)实施血液处理器的清洗。对于分解启动加注后的血液处理器而采取的分离膜，以有效长度15cm、膜内表面的面积达到5X 10_3m2的方式，用硅对其两端进行加工，制作微型组件。
[0147]对于该微型组件，使IOmL生理盐水流至中空纤维内侧进行清洗。其后，使添加有肝素的人血15mL(肝素1000IU/L)以1.3mL/min的流速在上述制作的微型组件中以37°C循环4小时。用IOmL生理盐水清洗微型组件的内侧，再利用IOmL生理盐水清洗外侧。从已清洗的微型组件采取全部的一半数量的长度7cm的中空纤维膜后，将其切碎并放入LDH测定用的离心管中作为测定用试样。
[0148]接着，将在磷酸盐缓冲溶液(PBS)(和光纯药工业株式会社制)中溶解TritonX-1OO(Nacalai Tesque公司制)而得到的0.5容量％的TritonX-100/PBS溶液0.5mL添加到LDH测定用的离心管中，然后进行60分钟的超声波处理，将附着于中空纤维膜的细胞(主要是血小板)破坏，提取出细胞中的LDH。分取0.05mL该抽出液，进而添加0.6mM的丙酮酸钠溶液2.7mL、l.277mg/mL的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)溶液0.3mL并使其反应，立即分取出0.5mL，测定340nm的吸光度。使剩余液体进一步在37°C下反应I小时后，测定340nm的吸光度，测定与刚反应后相比的吸光度的降低。同样地对于未与血液反应的膜(空白)也测定吸光度，通过下述式算出吸光度之差。本方法中，该降低幅度越大，则LDH活性越高，即表示血小板在膜表面的附着量多。测定进行3次，记载其平均值。
[0149]Δ 340nm=(样品的刚反应后吸光度-样品的60分钟后吸光度)-(空白的刚反应后吸光度-空白的60分钟后吸光度)[0150][溶出量的测定]
[0151]以UV为指标来比较制作血液处理器后的制品(t=0)的溶出物与在60°C下保管I个月的制品的溶出物，作为保管稳定性的指标。
[0152]按照透析型人工肾脏装置制造批准基准来实施测定。从血液处理器采取Ig分离膜，浸溃在纯水IOOmL中，以70°C提取I小时，将所得液体作为试验液体。利用紫外可见分光光度计测定试验液体在220~350nm下的吸光度。
[0153][实施例1]
[0154]作为聚合物，使用了聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA、SIGMA-ALDRICH公司制)。聚合物在100g水中的溶解度不足0.lg，重均分子量为330，000。
[0155]制作了包含聚讽(PS、SolvayAdvanced Polymers, L.L.C.制、P-1700) 17 质量份、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP、BASF公司制、K-90) 4质量份、二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICALC0.，Ltd.制、试剂特级)7 9质量份的制膜纺丝原液。
[0156]中空内液是将聚甲基丙烯酸羟丙酯以达到0.03质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的。
[0157]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.91。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0158]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，实施电子束灭菌而得到血液处理器。
[0159]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0160]分离膜中的聚合物的含量为0.19质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为34质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为41质量％、最小值为30质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为179。
[0161]LDH活性为14[ Δ abs/hr/m2],是良好的结果。
[0162]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.041、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.044。满足了 0.1以下这一基准。
[0163][实施例2]
[0164]作为聚合物，使用了聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA、SIGMA-ALDRICH公司制)。聚合物在100g水中的溶解度不足0.lg，重均分子量为1，700，000。
[0165]使用了实施例1中记载的制膜纺丝原液。
[0166]中空内液是将聚甲基丙烯酸羟乙酯以达到0.01质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的。
[0167]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.91。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0168]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，实施电子束灭菌而得到血液处理器。
[0169]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0170]分离膜中的聚合物的含量为0.11质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为21质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为22质量％、最小值为20质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为191。
[0171]LDH活性为12 [ Λ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0172]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.035、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.041。满足了 0.1以下这一基准。
[0173][实施例3]
[0174]使用了实施例2中记载的聚合物。
[0175]使用了实施例1中记载的制膜纺丝原液。
[0176]中空内液是将聚甲基丙烯酸羟乙酯以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的。
[0177]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.91。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0178]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件。
[0179]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0180]分离膜中的聚合物的含量为0.60质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为83质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为90质量％、最小值为79质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为138。
[0181]LDH活性为16 [ Δ abs/hr/m2],是良好的结果。
[0182]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.032、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.040。满足了 0.1以下这一基准。
[0183][实施例4]
[0184]使用了实施例1中记载的聚合物。
[0185]制作了包含聚醚砜(PES、住友化学株式会社制、Sumikaexcel4800P) 17质量份、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制、K-90) 4质量份、二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICALC0.，Ltd.、试剂特级)79质量份的制膜纺丝原液。
[0186]中空内液是将聚甲基丙烯酸羟丙酯以达到0.03质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的。
[0187]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.98。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0188]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，实施电子束灭菌而得到血液处理器。
[0189]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。[0190]分离膜中的聚合物的含量为0.20质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为36质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为46质量％、最小值为30质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为180。
[0191]LDH活性为19 [ Δ abs/hr/m2],是良好的结果。
[0192]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.039、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.046。满足了 0.1以下这一基准。
[0193][实施例5]
[0194]使用了实施例1中记载的聚合物。
[0195]制作了包含聚讽(SolvayAdvanced Polymers, L.L.C.制、P-1700) 17 质量份、聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)(VA64、BASF公司制、LuvitecVA64) 4质量份、二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL C0., Ltd.制、试剂特级)79质量份的制膜纺丝原液。
[0196]中空内液是将聚甲基丙烯酸羟丙酯以达到0.03质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的。
[0197]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.95。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0198]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，实施电子束灭菌而得到血液处理器。
[0199]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0200]分离膜中的聚合物的含量为0.16质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为49质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为57质量％、最小值为43质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为306。
[0201]LDH活性为21 [ Δ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0202]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.034、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.039。满足了 0.1以下这一基准。
[0203][实施例6]
[0204]作为聚合物，使用了聚甲基丙烯酸轻乙酯(Scientific Polymer Products, Inc制)。聚合物在100g水中的溶解度不足0.lg、重均分子量为200，000。
[0205]使用了实施例1中记载的制膜纺丝原液。[0206]中空内液是将聚甲基丙烯酸羟乙酯以达到0.05质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺65质量％水溶液中而制作的。
[0207]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.95。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0208]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，实施伽马射线灭菌而得到血液处理器。
[0209]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0210]分离膜中的聚合物的含量为0.48质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为48质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为58质量％、最小值为33质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为100。
[0211]LDH活性为18 [ Λ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0212]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.033、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.040。满足了 0.1以下这一基准。
[0213][实施例7]
[0214]作为聚合物，使用了聚甲基丙烯酸轻丁酯(PHBMA、Scientific PolymerProducts, Inc制)。聚合物在100g水中的溶解度不足0.lg、重均分子量为380，000。
[0215]使用了实施例1中记载的制膜纺丝原液。
[0216]中空内液是将聚甲基丙烯酸羟丁酯以达到0.03质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的。
[0217]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.91。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0218]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，实施伽马射线灭菌而得到血液处理器。
[0219]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0220]分离膜中的聚合物的含量为0.18质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为33质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为36质量％、最小值为29质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为183。
[0221]LDH活性为13 [ Λ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0222]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.030、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.039。满足了 0.1以下这一基准。
[0223][比较例I][0224]除了以不含聚合物的二甲基乙酰胺60质量％水溶液作为中空内液以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0225]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好，但由于不含聚合物，因此LDH活性为398 [Δ abs/hr/m2],确认了恶劣的血小板附着。
[0226]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.034、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.133，超过了基准0.1，可确认不具有保管稳定性。
[0227][比较例2]
[0228]使用了包含聚讽(SolvayAdvanced Polymers, L.L.C.制、P-1700) 17 质量份、二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL C0., Ltd.、试剂特级)83质量份的制膜纺丝原液，以及将聚甲基丙烯酸羟丙酯以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，除此以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0229]气泡消失需要5分钟以上，脱气性不良。
[0230]分离膜中的聚合物的含量为0.50质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为73质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为84质量％、最小值为64质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为146。
[0231]LDH活性为393 [ Δ abs/hr/m2]，确认了恶劣的血小板附着。
[0232]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.007、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.010。满足了 0.1以下这一基准。
[0233][比较例3]
[0234]使用将聚甲基丙烯酸羟丙酯以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液，使纺丝速度为40m/分钟，使牵伸比为1.15，除此以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0235]气泡在3分钟以内消失，脱气性判定为“Λ”。
[0236]分离膜中的聚合物的含量为0.33质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为28质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为42质量％、最小值为10质量％。最大值和最小值偏离平均浓度±15%的范围，是偏差大的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为85。
[0237]LDH活性为33 [ Λ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0238]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.029、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.069。满足了 0.1以下这一基准。
[0239][比较例4]
[0240]使用将聚甲基丙烯酸羟丙酯以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺75质量％水溶液中而制作的中空内液，使纺丝速度为40m/分钟，使牵伸比为1.15，除此以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0241]气泡在3分钟以内消失，脱气性判定为“Λ”。
[0242]分离膜中的聚合物的含量为0.29质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为13质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为19质量％、最小值为3质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为45。
[0243]LDH活性为348 [ Δ abs/hr/m2]，确认了恶劣的血小板附着。
[0244]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.039、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.088。满足了 0.1以下这一基准。
[0245][比较例5]
[0246]如下操作而得到聚甲基丙烯酸羟乙酯。
[0247]在烧杯中投入乙醇2600g。在氮气气氛下边搅拌边加入甲基丙烯酸羟乙酯(共荣社化学株式会社制、Lightester HO) 2600g,接着,加入Peroyl IPP (日本油脂株式会社制)7g。边将反应溶液温度调节至60°C，边持续搅拌6小时。6小时结束后，投入水来终止反应，进行减压干燥而得到聚甲基丙烯酸羟乙酯。聚甲基丙烯酸羟乙酯在100g水中的溶解度为0.7g、重均分子量为110，000。
[0248]使用将聚甲基丙烯酸羟乙酯以达到0.05质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺15质量％水溶液中而制作的中空内液，使纺丝速度为40m/分钟，使牵伸比为1.15，除此以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0249]气泡在3分钟以内消失，脱气性判定为“Λ”。
[0250]分离膜中的聚甲基丙烯酸羟乙酯的含量为0.20质量％，分离功能表面的聚甲基丙烯酸羟乙酯的平均浓度为16质量％。分离功能表面的聚甲基丙烯酸羟乙酯的浓度的最大值为25质量％、最小值为8质量％。最大值和最小值在平均浓度土 15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚甲基丙烯酸羟乙酯的平均浓度与分离膜中的聚甲基丙烯酸羟乙酯的含量之比为80。
[0251]LDH活性为329 [ Δ abs/hr/m2]，确认了恶劣的血小板附着。
[0252]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.031、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.145，超过了基准0.1，可确认不具有保管稳定性。
[0253][比较例6]
[0254]使用了实施例1中记载的聚合物。
[0255]制作了包含聚讽(SolvayAdvanced Polymers, L.L.C.制、P-1700) 17 质量份、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制、K-90)4质量份、聚甲基丙烯酸羟丙酯0.5质量份、二甲基乙酰胺(KISHIDA CHEMICAL C0.，Ltd.制、试剂特级)78.5质量份的制膜纺丝原液。
[0256]作为中空内液，使用了不含聚合物的二甲基乙酰胺60质量％水溶液。
[0257]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.91。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0258]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件，实施电子束灭菌而得到血液处理器。
[0259]气泡消失需要5分钟以上，脱气性不良。
[0260]分离膜中的聚合物的含量为0.98质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为21质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为26质量％、最小值为17质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为21。
[0261]LDH活性为15 [ Λ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0262]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.030、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.038。满足了 0.1以下这一基准。
[0263][比较例7]
[0264]使用了实施 例1中记载的制膜纺丝原液。
[0265]作为中空内液，使用了不含聚合物的二甲基乙酰胺60质量％水溶液。
[0266]从口中有管型的喷丝头喷出制膜纺丝原液和中空内液。此时，喷出时的制膜纺丝原液的温度为40°C。使所喷出的制膜纺丝原液经过用遮罩覆盖的下落部而浸溃在包含水的60°C的凝固浴中使其凝固。此时，纺丝速度为30m/分钟。牵伸比为0.91。进行水洗、干燥而得到中空形状分离膜。此处，水洗温度为90°C、水洗时间为180秒，调整制膜纺丝原液、中空内液的喷出量以使干燥后的膜厚为35 μ m、内径为185 μ m。
[0267]由所得分离膜组装有效膜面积为1.5m2的组件。
[0268]将实施例6中记载的聚甲基丙烯酸羟乙酯以达到0.2质量％的方式溶解在在乙醇40质量％水溶液中而制作涂布液。将涂布液500mL以200mL/分钟用具有液体导入(导出)用的喷嘴的头部帽进行注入，使用压缩空气去除多余的溶液。其后，减压干燥至达到恒重。干燥结束后，实施电子束灭菌而得到血液处理器。
[0269]气泡消失需要5分钟以上，脱气性不良。
[0270]分离膜中的聚合物的含量为0.60质量％，分离功能表面的聚合物的平均浓度为55质量％。分离功能表面的聚合物的浓度的最大值为73质量％、最小值为38质量％。最大值和最小值偏离平均浓度±15%的范围，是偏差大的结果。分离功能表面的聚合物的平均浓度与分离膜中的聚合物的含量之比为92。
[0271]LDH活性为13 [ Λ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0272]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.031、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.040。满足了 0.1以下这一基准。
[0273][比较例8]
[0274]使用聚丙烯酸轻乙酯(PHEA、Scientific Polymer Products, Inc制)来代替聚合物。聚丙烯酸羟乙酯在100g水中的溶解度为5g以上、重均分子量为260，000。
[0275]除了使用将聚丙烯酸羟乙酯以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0276]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0277]分离膜中的聚丙烯酸羟乙酯的含量为0.40质量％，分离功能表面的聚丙烯酸羟乙酯的平均浓度为45质量％。分离功能表面的聚丙烯酸羟乙酯的浓度的最大值为51质量％、最小值为42质量％。最大值和最小值在平均浓度土 15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚丙烯酸羟乙酯的平均浓度与分离膜中的聚丙烯酸羟乙酯的含量之比为113。
[0278]LDH活性为378 [ Δ abs/hr/m2]，确认了恶劣的血小板附着。
[0279]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.042、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.140，超过了基准0.1，可确认不具有保管稳定性。[0280][比较例9]
[0281]作为末端具有羟基的聚合物，使用了聚乙二醇(PEG、和光纯药工业株式会社制)。聚乙二醇在100g水中的溶解度为5g以上、重均分子量为560,000。
[0282]除了使用将聚乙二醇以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0283]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0284]分离膜中的聚乙二醇的含量为0.33质量％，分离功能表面的聚乙二醇的平均浓度为41质量％。分离功能表面的聚乙二醇的浓度的最大值为48质量％、最小值为37质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围，是偏差小的结果。分离功能表面的聚乙二醇的平均浓度与分离膜中的聚乙二醇的含量之比为124。
[0285]LDH活性为384 [ Δ abs/hr/m2],确认了恶劣的血小板附着。
[0286]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.034、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.110，超过了基准0.1，可确认不具有保管稳定性。
[0287][比较例10]
[0288]使用了Styleze2000 (Styleze2000、ISP 公司制)来代替聚合物。Styleze2000 为乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸月桂酯的共聚物。由于相对于水悬浮而无法过滤不溶成分，因此无法测定在100g水中的溶解度。重均分子量为980，000。 [0289]除了使用将StyleZe2000以0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0290]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0291]分离膜中的Styleze2000的含量为0.42质量％，分离功能表面的分离功能表面的聚合物的平均浓度为49质量％。分离功能表面的StyleZe2000的浓度的最大值为54质量％、最小值为42质量％。最大值和最小值在平均浓度±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的StyleZe2000的平均浓度与分离膜中的StyleZe2000的含量之比为117。
[0292]LDH活性为23 [ Δ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0293]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.046、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.105，超过了基准0.1，可确认不具有保管稳定性。
[0294][比较例11]
[0295]使用了聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)(和光纯药工业株式会社制)来代替聚合物。聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)在100g水中的溶解度为2.lg、重均分子量为51，000。
[0296]除了使用将聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)以达到0.1质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0297]气泡在I分钟以内消失，脱气性良好。
[0298]分离膜中的聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)的含量为0.37质量％，分离功能表面的聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)的平均浓度为36质量％。分离功能表面的聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)的浓度的最大值为46质量％、最小值为30质量％。最大值和最小值在平均值±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)的平均浓度与分离膜中的聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)的含量之比为97。
[0299]LDH活性为28 [ Δ abs/hr/m2]，是良好的结果。
[0300]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.058、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.133，超过了基准0.1，可确认不具有保管稳定性。
[0301][比较例12]
[0302]使用了比较例5中记载的聚甲基丙烯酸羟乙酯。
[0303]除了使用将聚丙烯酸羟乙酯以达到10质量％的方式溶解在二甲基乙酰胺60质量％水溶液中而制作的中空内液以外，与实施例1同样操作，得到血液处理器。
[0304]气泡消失需要5分钟以上，脱气性不良。[0305]分离膜中的聚甲基丙烯酸羟乙酯的含量为32质量％，分离功能表面的聚甲基丙烯酸羟乙酯的平均浓度为100质量％。分离功能表面的聚甲基丙烯酸羟乙酯的浓度的最大值为100质量％、最小值为98质量％。在平均值±15%的范围内，是偏差小的结果。分离功能表面的聚甲基丙烯酸羟乙酯的平均浓度与分离膜中的聚甲基丙烯酸羟乙酯的含量之比为3。
[0306]LDH活性为268 [ Δ abs/hr/m2],确认了恶劣的血小板附着。
[0307]关于溶出量评价结果，制作处理器后的吸光度为0.044、在60°C下保管I个月后的吸光度为0.055，超过了基准0.1，可确认不具有保管稳定性。
[0308][表 I]
【权利要求】
1.一种血液处理用分离膜，其包含聚砜系高分子、亲水性高分子、以及20°c下在100g水中的溶解度为0.5g以下且侧链具有羟基的聚合物， 所述分离膜中的所述聚合物的含量为0.01~0.6质量％, 所述分离膜的分离功能表面的所述聚合物的平均浓度为20质量％以上，且所述分离功能表面的所述聚合物的浓度的最大值和最小值在(所述分离功能表面的所述聚合物的平均浓度)±15%的范围内，且 所述分离功能表面的所述聚合物的平均浓度相对于所述分离膜中的所述聚合物的含量为100倍以上。
2.根据权利要求1所述的血液处理用分离膜，其进行了辐射线灭菌。
3.根据权利要求1或2所述的血液处理用分离膜，其中，所述亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的血液处理用分离膜，其中，所述聚砜系高分子为选自由聚砜、聚醚砜、聚苯砜、聚芳醚砜、以及它们的共聚物组成的组中的至少I种。
5.一种血液 处理器，其安装有权利要求1~4中任一项所述的血液处理用分离膜。
【文档编号】A61M1/16GK103842003SQ201280048311
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月2日 优先权日:2011年11月4日
【发明者】一贵浩, 小泉智德 申请人:旭化成医疗株式会社