用于治疗瘘的组合物的制作方法【专利摘要】一种用于治疗瘘的组合物，所述组合物包含活性炭。【专利说明】用于治疗瘘的组合物[0001]本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含用于治疗瘘、例如直肠瘘或肛瘘的活性碳颗粒。[0002]背景[0003]瘘是通常不相连的身体器官或脉管之间的异常管道或连接。瘘(fistulas)或瘘管(fistulae)可以在身体的很多部分形成。肛门和直肠瘘是其中在患病者的直肠和肠、或其它内部器官之间，或在患病者的直肠和靠近患者的肛门的外部皮肤之间形成管的病况。例如，位于肛门中高位的瘘(高位肛瘘)可以与尿道连接，且位于肛门中低位的瘘(低位肛瘘)可以，在女性中，进入阴道中。除了显著的疼痛外，直肠和肛门瘘通常变为感染和积累的脓液。此外，此种瘘可以让粪便物从直肠泄漏。[0004]肛门和直肠瘘可以由于疾病或感染而形成。例如，如果患病者的肛腺被阻塞，由此形成脓肿，所述脓肿从直肠穿透到肛门区域内的皮肤表面，则可能发生肛瘘。导致刺激的物质(例如，在直肠中)的局部积累可以加速瘘的生长，并可以维持瘘本身。[0005]肛门和直肠瘘可以通过手术操作治疗。然而，此种操作是不合乎需要的。手术操作以治疗瘘的一个潜在的副作用是患者将在手术后多年中发生肛门失禁的可能性增加。胶(例如纤维蛋白胶)和充填术(plugprocedure)的使用降低了肛门失禁的可能性,但是与药物治疗相比外科手术一般是相对昂贵的，并且对患者来说一般是较不方便的而且较不优选的。[0006]活性碳已被提议用于直肠和肛门瘘的治疗中。然而，为了这一目的，存在很多与活性碳的使用有关的问题。活性碳典型地作为非常细的具有高表面积的粉末提供。欧洲药典将活性碳描述为无砂性的黑色、明亮的粉末。然而，因为粉末颗粒的细小尺度意味着活性碳趋向于以活性碳的细粉尘污染其紧靠的环境，因此存在与处置此类粉末相关的问题。这些活性碳的细粉末可以具有绝大多数小于170目(绝大多数小于89μπι)的粒度，即，其中粉末中的大多数颗粒会通过筛目大小为170的筛且其中平均粒度显著小于此。本申请的发明人使用显微镜研究了细活性碳粉末的典型样品并发现颗粒直径小于20μm。因此，此种粉末固有地脏且难于处置。细粉末还不容易流动，并且其难于施用干燥的一定剂量的活性碳。干燥的一定剂量的活性碳是在干燥条件下维持直到递送时刻的一定剂量的活性碳。[0007]为了缓解一些所述处置问题，活性碳以前已制备用于口服给药。然而，口服给药的活性碳必须在其到达直肠区域前通过患者的整个消化系统并且在这过程中，所述活性碳的大量(和不可预测的)部分将吸附多种化学物质并丧失其活性，或者否则取决于多种因素如肠中食物的量、患者间的差异和每天的差异而丧失其活性。通过增加口服给药的活性碳的剂量，有可能增加以活性状态到达直肠的碳的比例。然而，活性碳在通过患者的消化系统中吸收很多必需的化学物质和营养物，并且在很长一段时期内大的口服剂量的活性碳的长期给药因此是不合乎需要的。[0008]通过与液体(例如丙二醇)预混合以形成混悬液，已经制备了用于直肠给药的活性碳。关于这种混悬液的问题是，由于液体的组分被活性碳吸附，碳可能会非常快地丧失其活性。例如，实验已经比较了每100g悬浮在水或50%水/丙二醇中的活性碳吸附的非那宗的量。结果显示，在水中，活性碳吸附43g非那宗/100g碳；在50%丙二醇中活性碳仅吸附16g/100g非那宗。显然，通过吸附丙二醇，碳的活性明显降低。因此，活性碳的混悬液必须在制备后立即使用并且几乎没有实际的保质期。[0009]活性碳还被包衣或以其他的方式配制，以允许其在口服时通过患者的消化系统。例如，US5，554，370公开了用于活性碳的口服施用的胶囊。可能难以制备准确地溶解以仅当其已经进入患者的直肠时释放活性碳的包衣。此外，这种包衣或包封本身可能会降低或消除碳的活性(例如以与以上对于混悬液所描述的相同的方式)并且从而可能会降低这种用于治疗直肠和肛门瘘的包衣颗粒的有效性。[0010]JP2005-089306公开了包含活性碳的栓剂。栓剂与其他有效包被活性碳的赋形剂(例如明胶、蜡如WitepsolW35)配制。如以上所讨论的，包衣降低或消除了碳的活性并且从而可能会降低这种用于治疗直肠和肛门瘘的颗粒的有效性。此外，由于多种原因，包含活性碳的栓剂不能实现活性碳颗粒的可预测的或有效的施用。首先，通过栓剂的施用需要由患者有效插入至所需的深度，这并不总能实现，并且可能是不卫生的。此外，治疗性益处需要活性碳颗粒从直肠腔的有效毛细流动，因为活性碳颗粒的重量和/或患者之间粘膜分泌的差异，这可能不能实现；活性碳可能会留在直肠的底部并且因此不能达到瘘的位置。因此，包含活性碳的栓剂远非理想。JP2005—089306还公开了灌肠剂制剂的实例。然而，如以上所指出的，灌肠剂混悬液倾向于具有差的保质期并且由于液体的组分被活性碳吸附而降低的活性。为了提高保质期而在活性碳的灌肠剂混悬液(例如在水中的混悬液)中包含防腐剂是不适当的，因为防腐剂将会被活性碳吸附，从而降低活性碳的活性并且使水相不受保护。[0011]因此，需要用于治疗瘘(在瘘的治疗中使用)的组合物，所述组合物在施用前保持其药物活性(即具有良好的保质期)，具有改善的使用性能，并且与可预测且可重复给药和良好的患者依从性有关。[0012]申请人:已经意外地发现，可以配制并且施用无尘的活性碳[例如粒度为0.02至Imm的、优选粒度为0.05至Imm的活性碳(例如以粒度为从约0.15mm至0.3mm、例如0.2至0.3_的“大颗粒”形式)]，作为干粉或干剂。作为干粉的活性碳的制剂防止碳的失活(在活性碳上不存在对其他赋形剂或给药媒介物的组分的吸附)；允许有效的施用而不存在与直肠栓剂和口服施用相关的问题(这种尺寸的颗粒可以作为粉末经直肠施用，并且几乎没有或没有由于肠中吸附引起的活性损失)；并且在清洁和污染方面具有其他优点(这种尺寸的颗粒不脏)。[0013]根据本发明，提供一种用于在瘘的治疗中使用的组合物(例如药物组合物)，所述组合物包含无尘的活性碳的干粉(干剂)。优选地，无尘的碳的粒度为0.02至1_，优选粒度为0.05至lmm(例如以粒度为从约0.15mm至0.3mm、例如0.2至0.3mm的“大颗粒”形式)。[0014]因此，根据本发明，提供一种用于在瘘的治疗中使用的组合物(例如药物组合物)，所述组合物包含粒度为0.001至1mm、例如0.01至1mm、例如0.02至Imm的活性碳的干粉(干剂)。优选地，活性碳的粒度为0.05至Imm,例如0.1至0.5mm,例如0.15mm至0.4mm,例如0.2至0.3mm。活性碳的粒度可以为0.15至1mm。优选地,活性碳的平均粒度为0.05至1mm。优选地，活性碳的平均粒度为0.15至0.3mm。优选地，组合物(例如药物组合物)用于在直肠瘘或肛瘘的治疗中使用。优选地，活性碳的干粉(干剂)无尘或基本上无尘。[0015]根据本发明，在进一步的方面中，提供一种用于在瘘的治疗中使用的组合物(例如药物组合物)，所述组合物包含活性碳的干粉(干剂)，其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.089mm至0.3mm范围内的直径。活性碳可以是其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.104mm至0.297mm范围内的直径的活性碳。活性碳可以是其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.125mm至0.297mm范围内的直径的活性碳。特别优选的活性碳是其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.152mm至0.297mm范围内的直径的活性碳。优选地，组合物(例如药物组合物)用于在直肠瘘或肛瘘的治疗中使用。[0016]根据本发明，在进一步的方面中，提供一种粒度为0.001至1mm、例如0.02至1mm、优选0.05至Imm(例如0.1至0.5_、例如0.15mm至0.4mm、例如0.2至0.3mm)的活性碳的干粉(干剂)，用于在瘘的治疗中使用，或者用于制备用于治疗瘘的药物。活性碳的粒度可以为0.05至1mm。优选地，活性碳的粒度为0.15至0.3mm。活性碳的平均粒度可以为0.15至1_。优选地，瘘是直肠瘘或肛门瘘。优选地，活性碳的干粉(干剂)无尘或基本上无尘。[0017]根据本发明，在另一个方面中，提供一种治疗瘘的方法，所述方法包括(向需要其的受试者)施用药学上有效量的组合物的步骤，所述组合物包含粒度为0.001至1mm、例如0.02至1_、优选0.05至Imm(例如0.1至0.5_、例如0.15mm至0.4_、例如0.2至0.3mm)的活性碳的干粉(干剂)。活性碳的粒度可以为0.15至1mm。优选地，活性碳的粒度为0.15至0.3mm。优选地，治疗是直肠瘘或肛瘘的治疗。[0018]根据本发明，在一个方面中，提供一种用于治疗瘘的组合物，所述组合物包含粒度为0.001至1mm、例如0.02至1mm、优选0.05至Imm的活性碳的干粉,其中所述组合物作为干粉经直肠用于施用(将要施用)。活性碳的粒度可以为0.15至1_。活性碳的平均粒度可以为0.15謹至0.3謹。`[0019]根据本发明，在一个方面中，提供一种用于治疗瘘的组合物，所述组合物包含具有无尘的粒度的活性碳的干粉，其中所述组合物作为干粉经直肠用于施用(将要施用)。优选地，无尘碳的粒度为0.02至1mm，优选粒度为0.05至Imm(例如以粒度为从约0.15mm至0.3mm、例如0.2至0.3mm的“大颗粒”形式)。[0020]组合物(例如药物组合物)包含活性碳的干粉(干剂)。在本文中术语活性碳的“干剂”和“干粉”意指维持在干燥状态下直到递送至患者的身体时为止的活性碳。活性碳颗粒的干粉(干剂)的使用意味着保留并维持活性碳的吸附能力直到施用时为止。[0021]优选地，组合物或药物组合物用于直肠施用。组合物或药物组合物可以包含450μg至IOg活性碳。优选地，组合物或药物组合物包含450μg至5g活性碳。在一个实例中，组合物或药物组合物包含450μg至Ig活性碳。在另一个实例中，组合物或药物组合物包含950μg至2.5g活性碳。在另一个实例中，组合物或药物组合物包含950μg至1.3g活性碳。在一个实例中，组合物或药物组合物包含1.2g活性碳。在一个实例中，组合物或药物组合物包含1.2g(±10%)活性碳。换句话说，组合物或药物组合物可以包含1.08至1.32g活性碳。[0022]组合物或药物组合物可以包含450μg至IOg活性碳的剂量(例如单位剂量或单剂量)。优选地，组合物或药物组合物包含450μg至5g活性碳的剂量(例如单位剂量或单剂量)。在一个实例中，组合物或药物组合物包含450μg至Ig活性碳的剂量(例如单位剂量或单剂量)。450yg至Ig活性碳的剂量可以适于儿童的治疗。在另一个实例中，组合物或药物组合物包含950μg至2.5g活性碳的剂量(例如单位剂量或单剂量)。在另一个实例中，组合物或药物组合物包含950μg至1.3g活性碳的剂量(例如单位剂量或单剂量)。950yg至2.5g活性碳的剂量(例如950μg至1.3g，例如1.lg、1.2g等的剂量)可以适于成人的治疗。优选地，组合物或药物组合物用于以以上剂量水平每天施用1、2、或3次。优选地，组合物或药物组合物用于在排便、或每次排便后施用。组合物或药物组合物可以用于治疗患有肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)或克罗恩病(Crohnsdisease)的患者中的直肠瘘或肛门瘘。要理解的是，向患有肠易激综合征或克罗恩病的患者的剂量给药可以比每天1、2、或3次更频繁，因为在这种患者中排便可能会更频繁。[0023]活性碳可以是颗粒状活性碳。[0024]在本文中术语“粒度”意指在活性碳颗粒或微粒的最窄处的宽度(例如球形或大致球形的颗粒的直径)。[0025]活性碳(例如颗粒状活性碳)和它的制备方法在本领域内是众所周知的，并且可以从例如ChemvironCarbon获得。优选地,活性碳是药物或医用级活性碳。[0026]活性碳通过多种尺寸如8X20、20X40、或8X30标记。20X40碳由将会通过美国标准筛目尺寸20号筛(0.84mm)(—般规定为85%通过)但是保留在美国标准筛目尺寸40号筛(0.42mm)(—般规定为95%保留)的颗粒制成。美国标准筛目尺寸50号筛具有0.297mm的开口；60号筛具有0.251mm的开口；70号筛具有0.211mm的开口；80号筛具有0.178mm的开口；100号筛具有0.152的开口；120号筛具有0.125mm的开口，140号筛具有0.104mm的开口，并且170号筛具有0.089mm的开口。用于使用筛目尺寸表示粒度分布的表示法是使用+和-标记。在筛目前的“+”表示颗粒被筛保留，而在筛目前的表示颗粒通过筛。这意味着典型地颗粒`的90%以上将会具有在这两个值之间的筛目尺寸。因此，如果材料的粒度被描述为-80/+170(或者还可以写为-80+170)，则90%以上的材料将会通过80目筛并且被170目筛保留。使用以上数字，可以看到得到的颗粒将会具有在0.089与0.178mm(89与178微米)之间的直径范围。活性碳可以具有-50/+120的粒度分布，其中90%以上的活性碳颗粒具有在0.125mm至0.297mm的范围内的直径。优选地，活性碳具有-50/+100的粒度分布，其中90%以上的活性碳颗粒具有在0.152mm至0.297mm的范围内的直径。优选地，活性碳具有-50/+80的粒度分布，其中90%以上的活性碳颗粒具有在0.178mm至0.297mm的范围内的直径。更优选地，活性碳具有_50/+70的粒度分布，其中90%以上的活性碳颗粒具有在0.211mm至0.297mm的范围内的直径。[0027]活性碳可以是其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.089mm至0.3mm范围内的直径的活性碳。活性碳可以是其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.125mm至0.297mm范围内的直径的活性碳。特别优选的活性碳是其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.152_至0.297mm范围内的直径的活性碳。[0028]优选的是，活性碳颗粒通过将碳材料研磨至希望的尺寸形成。研磨的活性碳具有不规则的颗粒形状并且这种不规则的形状可以特别适合于清洁递送(例如从如在本文中所描述的递送装置)。活性碳可以是球化的(spheixmised)或球形的颗粒的形式。活性碳可以是被包被的。[0029](药物组合物)可以递送至患者的直肠腔中，例如使用装置。一种适合的装置包括可经直肠插入的套管，所述可经直肠插入的套管具有近侧开口、远侧开口和通过所述套管的近侧开口和远侧开口之间的体部限定的用于容纳一定剂量的药物组合物的腔。可开启的闭合件的作用是封闭所述套管的近侧开口。优选地，套管的长度为6至8cm，例如7cm。例如，单向阀的作用可以是封闭套管的近侧开口，或备选地可以使用合适的闭合工具例如在施以压力时破裂的易碎密封件。易碎密封件，或类似的可破裂闭合件，仅可以使用一次，且如果所述套管将重新使用，将需要更换所述易碎密封件。该装置还包括驱动装置，其用于驱动一定体积的流体(例如液体如水，或气体如空气)通过单向阀(或备选的闭合装置)和腔，以将所述剂量的药物组合物经由套管的远侧开口冲洗出腔外。所述驱动装置或驱动器可以包括合适体积的液体或可以是可装载有合适体积的液体用于冲洗所述腔。例如，所述驱动装置或驱动器可以具有用于容纳一定体积的液体的室，所述室可以在使用所述装置前填充合适的液体。合适的液体应当是不影响碳的吸附能力的液体并且可以是水或医用溶液，例如盐溶液。熟练技术人员将知晓合适的液体可以安全地注射入患者的直肠中。在另一个实例中，驱动装置或驱动器可以包含适合体积的气体(例如空气)或者可以装载适合体积的气体(例如空气)。[0030]通过在套管腔内包含药物组合物，可以将活性碳与液体(如果流体是液体)保持分开直到递送时为止；换句话说，药物组合物是干剂或干粉。由于活性碳(药物组合物)在干燥条件下贮存，因此其在相当长的时期内不失去其活性，并且因此，当其注射入患者中时，所述碳颗粒的活性高。优选地，驱动液在递送过程中不与所述活性碳混合到很大的程度，而是仅仅迫使活性碳离开所述套管的远侧开口并进入患者的直肠中。所述液体的功能将类似于活塞起作用以驱动碳进入患者体内，且所述液体可以因此被称为驱动液或推进剂。[0031]优选地，所述药物由具有大于0.05mm的平均粒度的活性碳颗粒组成。例如，如果粒度由筛选部分粉末通过筛的分级系列来确定，以此方式确定的平均粒度优选大于0.05_。如果平均粒度小于0.05_，那么所述药物可能难以处置，因为其将易于形成空气浮尘。此种细颗粒在贮存过程中难于湿润并且还可以结块或附聚，并且因此，可能不能从所述套管轻易被冲洗掉。申请人:的实验指出，如果使用平均粒度低于0.05mm的细粒，则20%至50%的颗粒(即所述剂量)可能会保留在注射器中并且因此实际上没有被施用。[0032]申请人:已经发现,如果活性碳的粒度为0.15mm至Imm,则优选的是,流体(驱动流体)为液体(例如水)。申请人:惊讶地发现，如果活性碳的粒度为0.05mm至0.15mm,则流体(驱动流体)可以是液体(例如水)或气体(例如空气)。[0033]除了以上所述的优选的粒度范围，优选的是，活性碳具有0.015至0.6g/cm3的容积密度或表观密度，例如0.4g/cm3至0.5g/cm3,优选0.44g/cm3至0.45g/cm3。可以根据ASTMD2854中给出的标准程序计算容积密度。容积密度可以是0.15至0.05g/cm3。[0034]活性碳颗粒通过将碳材料研磨至希望的尺寸形成。[0035]用所述药物组合物装载套管可以是由患者采取的行动。然而，如果所述装置预装载所述药物组合物，可以是方便的。因此，所述药物组合物可以在受控条件下装载入所述套管腔中并由所述可开启的闭合件密封一端和且由密封装置密封另一端。此种密封装置可以是，例如，在递送前由使用者移除的可移除的密封件或在启动时破裂的易碎密封件。合适的密封装置可以是保护所述套管的外表面或至少所述套管的可插入部分的帽或鞘。密封装置甚至可以是第二单向阀，所述第二单向阀当所述装置启动时，允许所述腔的内容物通过以离开所述套管。[0036]驱动装置可以是手动操作的驱动器，例如注射器或波纹管或球状物。所述手动操作的驱动器优选能够用来自此种液体源的驱动液充满。例如，如果所述驱动液是水，那么水可以作为无菌注射用水在容器中供给，所述容器例如烧瓶或小瓶，并且水随后在使用所述装置前转移至驱动装置，例如注射器。因此，优选，所述驱动装置可从所述装置可移除地连接以允许其充满或装载驱动液，并随后以合适的布置方式与所述装置连接用于迫使驱动液通过单向阀进入套管腔。对于驱动装置为当例如按压按钮时递送一定体积的驱动液的自动驱动器，可以是有利的。例如，所述驱动装置可以是电动驱动器，所述电动驱动器可操作以驱动液体从液体的来源通过单向阀和套管腔以递送一定剂量的特定药物组合物。[0037]所述装置包括从套管的外表面以距远侧开口预设的距离向外径向延伸的凸缘或轴环(collar)以确定套管插入患者的直肠中的最大深度，可以是有利的。此种凸缘或轴环呈现为物理屏障，其阻止或阻碍套管接近凸缘或轴环的部分轻易插入患者的肛门。所述凸缘或轴环还可以帮助提供给使用者以在套管上的支点从而允许在套管的纵轴方向上施加插入力。例如，使用者可以在凸缘或轴环的近侧表面上施加力以将套管插入到凸缘或轴环的远侧表面邻接患者的肛门处的深度。[0038]套管可以在受控环境中预装有药物组合物。在这种情况下，可以方便地将装载的套管作为含有预装体积的药物组合物的一次性组件供应。可以将这种预装的套管附接至装置，所述装置可以被启动以递送所述药物组合物，并且然后可以将用过的套管从装置中移除并将其处置掉。[0039]向患有肛瘘或直肠瘘的患者供应用于治疗疾病的包括如上所述装置的多个部件的成套用具可以是方便的。因此，本发明的进一步的方面可以提供一种用于治疗(例如肛门和直肠)瘘的成套用具，所述成套用具包括递送装置(例如如上所述的)；粒度为0.001至Imm,例如0.02至Imm,优选0.05至Imm(例如0.1至0.5mm、例如0.5mm至0.4mm、例如0.15至0.3_、例如0.2至0.3mm`)的活性碳颗粒的供应；和可选地，用于冲洗活性碳颗粒通过装置的流体(例如液体)源。活性碳的粒度可以为0.15至1_。递送装置优选为用于活性碳的直肠递送的装置。[0040]优选地，活性碳的平均粒度为0.15至0.3_。本发明的再进一步的方面可以提供一种用于治疗(例如肛门和直肠)瘘的成套用具，所述成套用具包括递送装置(例如如上所述的);活性碳颗粒的供应，其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.089mm至0.3mm范围内的直径(例如其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.152mm至0.297mm范围内的直径)；和可选地，用于冲洗活性碳颗粒通过所述装置的流体(例如液体)源。[0041]用于冲洗活性碳颗粒的流体可以是任何适合的液体。优选地，液体是不影响活性碳颗粒的吸附性质并且安全用于注射至患者的直肠中的液体。技术人员会知道许多此类适合的液体，但是作为实例，液体可以是无菌水，例如注射用水、盐溶液等。流体可以是气体(例如空气)。[0042]如以上所描述的，可能有利的是，将活性碳颗粒预装至一次性、可经直肠插入的套管中。因此，本发明还可以提供一种用于治疗肛门和直肠瘘的成套用具，所述成套用具包括一次性、可经直肠插入的套管，所述套管包含(例如单剂量的)粒度为0.0Ol至1mm，例如0.02至Imm,优选0.05至Imm[例如0.1至0.5_、例如0.5mm至0.4mm、例如0.2至0.3mm]的活性碳颗粒；和可选地，可以填充或装载有一定体积的驱动流体(例如液体)的驱动装置。活性碳的粒度可以为0.15至1mm。优选地，活性碳的平均粒度为0.15至0.3mm。[0043]本发明还可以提供一种用于治疗肛门和直肠瘘的成套用具，所述成套用具包括一次性、可经直肠插入的套管，所述套管包含(例如单剂量的)活性碳颗粒，其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.089mm至0.3mm范围内的直径(例如其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.152mm至0.297mm范围内的直径)；和可选地，可以填充或装载有一定体积的驱动流体(例如液体或气体如空气)的驱动装置。[0044]所述一次性套管可以与驱动装置可拆卸地连接，这样使得驱动装置能够驱动一定体积的流体(例如液体)通过套管的可开启的闭合件和套管腔以将所述剂量的活性碳经由套管的远侧开口冲洗出套管腔。该成套用具还可以包括驱动液体/流体的供应。优选地，该成套用具包括多个可经直肠插入的套管，每个套管与驱动装置可拆卸地连接并且每个套管装载有单剂量的活性碳。优选地，活性碳的平均粒度为0.15至0.3mm。[0045]本发明的具体实施方案[0046]现在将参照附图描述本发明的具体实施方案，在附图中:[0047]图1显示根据本发明实施方案的用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的用于治疗瘘的药物组合物的装置；[0048]图2显示用作图1中所示的装置的组成部件的可经直肠插入的套管；[0049]图3显示图2的可经直肠插入的套管的纵向横截面；[0050]图4显示用于治疗直肠和肛门瘘的多个部件的成套用具，所述成套用具包括根据图1的实施方案的装置和无菌水源；[0051]图5到10显示使用图4的成套用具中所涉及的方法步骤。[0052]图1说明了用于将一定剂量的包含活性碳颗粒的药物组合物递送至患者的直肠腔中的装置10。患者已经被医疗专业人员(例如医生)诊断患有直肠瘘或肛瘘，并且被评估为适于这种治疗而且可能对这种治疗有反应。该装置包括可经直肠插入的套管20、注射器30、和连接注射器30与套管20的一段挠性管路40。[0053]在图2和3中更详细地图示了套管20。套管20具有大体细长的形状且具有近端25和远端26。腔22限定在套管20的体部23内，所述腔具有在套管的近端处的引向腔22中的近侧开口21和在套管的远端处的引出腔22的远侧开口24。腔22在近侧开口21和远侧开口24之间纵向延伸。[0054]套管20的体部23进一步限定径向延伸的凸缘或轴环27，所述凸缘或轴环围绕套管体部23的圆周在近端25和远端26之间延伸。套管体部的从径向延伸的凸缘向套管的近端延伸的部分可以被称为套管体部23的近侧部分25a。同样，套管体部23的从径向延伸的凸缘27向远端26延伸的部分可以被称为套管的远侧部分26a。[0055]在本文所述的具体实施方案中，套管形成为两件式构造。因此，套管体部的远侧部分26a和套管体部的近侧部分25a形成为单独的聚乙烯组件并随后联接在一起形成套管20。所述径向延伸的凸缘形成为套管的近侧部分25a的一部分，但可以明显形成为套管的远侧部分26a的一部分。套管还可以形成为单个组件。[0056]套管的远侧部分26a在外部定尺寸并成形以通过人肛门插入至人直肠中从而递送药物组合物进入患者的直肠壶腹中。因此，所述远侧部分26a具有7cm的长度和具有基本上圆形的外部横截面。远侧部分26a以约2°的角度渐细并且在远端26处具有为6.5mm的外径。径向延伸的凸缘27具有基本上圆形的横截面和3.0cm的直径。套管体部23的近侧部分25a也具有基本上圆形的横截面并且从靠近径向延伸的凸缘的约7.7mm的内径(外径15.5mm)逐渐变细为套管的近端25处的约6.3mm的内径(外径8.7mm)。[0057]限定于套管体部23内的腔22通过套管体部从近端25到远端26纵向延伸。在远端26处，所述腔终止于远侧开口24。所述远侧开口具有基本上圆形的横截面并具有2.8mm的直径。在套管的近端处，腔22被单向阀(未显示)横跨。在近端处套管的直径为6.3_。单向阀50可启动以允许流体(例如液体)通过套管的近侧开口21进入腔22，但不允许容纳在套管的腔22内的物质通过并通过近侧开口21离开所述腔。腔从近侧开口到远侧开口的总长为约120mm。所述腔在径向延伸的凸缘区域中具有最大直径，在此处内腔直径为7.7mm。所述腔的容积为约2.6cm3，且所述套管被设计为装载约1.2克或约1.3克的具有约0.45g/cm3的容积密度的活性碳颗粒。[0058]径向延伸的凸缘27的上表面27a充当挡块以阻止套管插入患者的直肠太深。当套管插入至其最大插入深度时，径向延伸的凸缘的上表面27a靠在患者的肛门上并阻止疏忽的过度插入。显然所述径向延伸的凸缘不需要围绕套管的整个圆周延伸以执行该功能。如果过度插入是一个问题，可以使用阻碍套管通过肛门的任何径向延伸的突出部。[0059]径向延伸的凸缘27a的下表面27b可以充当柄部，所述柄部允许使用者在套管的远端26的方向上施加插入力以利于其插入。[0060]套管体部23的近端`25限定内腔28，其中挤压带螺纹的连接以便允许套管与驱动流体(例如液体)源连接。如在医学专业中公知的，所述螺纹与鲁尔配件相配。鲁尔配件通常用于附接用于医疗用途的管路和注射器和针。[0061]腔22的内表面的横截面基本上为圆柱形且不包括横截面中的任何突然改变以便当液体被迫使通过腔22时使瑞流最小化。[0062]在使用中，包含活性碳颗粒的药物组合物容纳在腔22内。[0063]药物组合物包含1.2g平均粒度为0.15mm至0.3mm的活性碳，其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.152mm至0.297mm范围内的直径。活性碳获得自ChemvironCarbon,经EUP2010Version7测试。[0064]腔22和远侧开口24被定尺寸并成形以优化具有0.15mm和0.3mm之间的平均粒度的活性碳颗粒的递送。与之前用于医学治疗的细活性碳颗粒相比，该尺寸范围的颗粒更容易处置且不粘或不在腔内结块到很大程度(其将妨碍它们的递送)。因为颗粒装载于具有宽开口的细长的腔内，通过单向阀进入腔内的水有效地作用以推动颗粒离开此开口。优选地，水不与腔内的颗粒混合(尽管一些混合是不可避免的)而是通过阀进入的水的前端冲击在其前面的装满活性碳颗粒的腔。[0065]当装载在腔22中时，借助于横跨近侧开口的单向阀50阻止活性碳颗粒通过近侧开口21漏出。远侧开口24也可以由闭合装置闭合以便保留颗粒在腔22内。例如，所述装置可以包括横跨远侧开口24的可移除的密封件或易碎密封件。备选地或另外地，所述装置可以包括帽，所述帽的作用是闭合远侧开口24且，因此保留任何药物组合物在腔22内直到想要使用所述装置为止。[0066]套管体部由医用级聚乙烯通过注塑工艺形成。聚乙烯是通常用在医疗装置中的基本上惰性的材料。需注意套管可以由任何合适的医用材料形成并且本领域熟练技术人员将知晓此类材料。例如，套管可以由聚乙烯、聚丙烯或聚碳酸酯、或一些其它方便的医用级聚合物制备。[0067]注射器为具有12ml的液体容量且包括柱塞31的标准注射器，所述柱塞可在筒体32中滑动。所述注射器具有带螺纹的鲁尔型连接33，所述鲁尔型连接允许所述注射器联接于挠性管路40。注射器充当所述装置的驱动装置，用于驱动一定体积的液体通过套管腔22以冲洗容纳在套管腔中的一定剂量的药物组合物。[0068]挠性管路40由挠性医用级聚氯乙烯(PVC)形成并具有2.6mm的内径、45cm的长度和2.4ml的容量(即由管路内腔限定的容积)。所述挠性管路的每端终止于鲁尔型连接41，42。第一鲁尔连接41允许挠性管路连接于套管20的近端，同时在挠性管路的与第一鲁尔连接41相反的一端处的第二鲁尔连接42，允许所述挠性管路连接于注射器30。[0069]供应给患者以所述装置和他们需要用于自给药一定剂量的包含活性碳颗粒的药物组合物的任何另外的元件二者，可以是特别方便的。因此，以成套用具的形式供应用于递送一定剂量的药物组合物和其它材料的装置的组成元件，可以是有利的。此种成套用具的一个实施方案在图4中显示。该成套用具包括如上所描述的装置的组成部件，即，可经直肠插入的套管20、注射器30和用于连接注射器与套管的一段挠性管路40(所述挠性管路被显示为与套管连接)。所述成套用具还包括装满注射用水的容器60。注射用水用作驱动流体以驱使所述药物组合物通过套管并进入患者体内。[0070]成套用具可以包括其它组件。例如，所述成套用具可以包括用于装载入套管中的活性碳的供应。所述成套用具可以包括多个套管，每个预装载有一定剂量的活性碳。[0071]在图3和4中，套管20显示具有在帽29内装有护鞘的其远侧部分26a。所述帽包括阻塞物(stopper)或塞子(bung)29a和垂下的护套29b，并且两者均套住套管的远侧部分26a也闭合远侧开口24，从而保留药物在套管内。[0072]套管以预装载由活性碳颗粒组成的药物组合物的方式供应。如以下描述的，显示在图4中的成套用具可以用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物组合物。[0073]图5到10显示使用如在图4中显示的成套用具以便递送一定剂量的活性碳颗粒进入患者的直肠腔的方法。从包装中移出所述成套用具的每个组成部件，在所述包装中它们被供应并陈列给使用者。注射器30的柱塞31撤回到注射器的筒体32的Ilml标记处(如在图5中显示的)。使用者随后移除用于密封注射用水容器60的密封软木塞61(在图6中显示)。水的容器60保持在竖直位置以便其内容物不溢出。[0074]注射器30连接于水容器60以便用水装满注射器。所述注射器的带螺纹的鲁尔连接33与水容器60的颈部62中的相应配合螺纹接合(在图7中显示)。[0075]倒转与目前附接于注射器的水容器60(在图8中显示)。注射器30的柱塞31随后被压下到3_标记处。这一动作引起注射器的筒体内的空气被迫使进入水容器60，对所述容器施压。柱塞随后再次撤回。在柱塞撤回的同时，注射用水进入注射器的筒体。如果需要，柱塞可以被重复压下和撤回。这些步骤之后注射器的筒体应该用来自水容器60的注射用水充满(这在图9中显示)。显然，可以使用用于用水装满注射器的任何技术。[0076]预装载有如上所述的药物组合物的套管20通过旋入与套管上的连接相当的挠性管路上的鲁尔连接而连接于挠性管路。同样，通过连接挠性管路上和注射器上的鲁尔连接，所述挠性管路也连接于装满水的注射器(图10)。[0077]在使用前即刻，从套管20移除盖或帽29。这打开了远侧开口24使得所述药物组合物可以被挤出。如果需要，可以例如用凡士林润滑套管的远侧部分26a的外表面。此种润滑可以改善在插入套管时患者的舒适性。在一些实施方案中，套管的远侧部分可以预先被润滑。套管20的远侧部分26a随后被小心地通过患者的肛门插入以便远端26和远侧开口24进入患者的直肠腔。套管应该插入直到径向延伸的凸缘27邻接肛门并阻止进一步的插入。[0078]随着套管放置就位，快速压下注射器30的柱塞31。柱塞应该优选在不长于2秒的时期内行进到其全部程度。容纳在注射器的筒体中的注射用水被迫使离开注射器并通过挠性管路40，通过闭合套管的近侧开口21的单向阀50并进入套管腔。在进入套管腔22时，水流迫使容纳在所述腔中的所述药物组合物通过远侧开口24离开所述腔并进入患者的直肠腔。[0079]在所述药物组合物的递送之后，将套管从患者的直肠移出。如果其将再次被使用，可以随后清洗该套管，或如果所述装置仅意欲单次使用，则将其处置掉。[0080]如本文所述的装置、成套用具和使用所述装置和成套用具的方法指具体的实施方案。显然在不改变本发明的本质的情况下，很多因素可以改变。例如，以上详述的实施方案使用注射器作为驱动装置用于驱动一定体积的液体通过套管腔。可以使用任何合适的驱动装置替代。例如，有可能使用波纹管或球状物作为注射器的替代品。特别地，有可能用驱动一定体积的液体的自动或电动注射装置替代注射器。[0081]注射的液体的实际体积和因此注射器的尺寸，可以改变。例如，如果套管腔的容积大于或小于以上描述的实施方案，或如果挠性管路的长度更长或更短，此种变化可以是合乎需要的。所述体积的液体应该足以驱动套管的全部内容物进入患者的直肠，而不需要向患者递送额外体积的液体。[0082]尽管以上描述的实施方案使用布置于注射器和套管之间的挠性管路，其它实施方案可以省去挠性管路并提供在套管和注射器之间的直接连接或用于驱动所述体积的液体的其他方式。[0083]套管的大小和形状可以与在以上实施方案中描述的规格不同。不同大小的套管可以，例如，允许不同体积的药物组合物分配给患者。[0084]如以上所述的，申请人:已经发现，如果活性碳的粒度为0.15mm至Imm,则应该使用液体(例如水)作为驱动流体以递送干粉。申请人:已经惊讶地发现，如果活性碳的粒度为0.05mm至0.15mm,则流体(驱动流体)可以是液体(例如水，如上)或气体(例如空气)。[0085]实施例1:评价用于治疗慢性、非并发性肛周瘘(perianalfistulas)的活性碳的功效和安全性的开放前瞻性研究[0086]背景[0087]使用以上描述的和附图中图示的装置施用活性碳。[0088]自发的瘘治愈率被认为是非常低的，约为4至5%(参加的研究人员的临床经验)。对于安全性来说，在设立试验时使用10%的值(例如用于受试者数量计算)，意味着可以选择不受控的设计作为用于此预试验的优选设计。这种设计给出了效果的初步指标。[0089]选择瘘愈合的临床评估(愈合/没有愈合)作为主要终点，因为这是日常临床实践所使用的终点。还进行直肠超声评价，因为这可以提供与临床评价(愈合/没有愈合)相比对愈合程度的更详细的量度。[0090]次要终点认可程度较低，但对于益处/效果的评价来说仍是重要的。测量患者是否感觉任何改善是非常重要的，但是没有有效的工具可以用来在肛周瘘管形成疾病(perianalfistulisingdisease)中测量患者报告的结局。在这个研究中，使用VAS评分法评估疼痛和污物，并且使用问卷以评价对日常功能的影响，以及易用性的感觉。[0091]剂量和定时[0092]试验中由医疗装置施用的剂量为2.6g/天。为了向受累区域提供尽可能多的活性碳，每天使用装置两次(并且在多次施用之间至少6小时)；因此，使用装置以按1.3g每天两次的剂量施用活性碳。[0093]在早晨:在早餐后(排便后)，以及在晚上，“睡觉”前，由患者施用所述剂量。[0094]选择8周的治疗周期。因为关于所有现有的治疗形式的主要问题是高复发率(20-60%)，进行随访是适宜的。在此研究中，安排在最后一次施用后至少4个月时进行随访。[0095]试验人群的选择[0096]为了肛周瘘的此初期试验，选择具有并发症少以及低、更容易进入的、位置的人群。选择三十名患者。按以下所述进行患者的招募:[0097]1.向具有由瘘引起的症状并且被推荐或自己联系场所的患者提供参加试验的机[0098]2.在检查病例记录/数据库之后，联系患者并邀请其参加试验。[0099]试验的入选标准如下:[0100]1.由临床检查诊断为患有肛周瘘并且被评价为“没有愈合/开放性”的患者[0101]2.根据Parks分类法被归类为括约肌间(intersphincteric)和经括约肌(transsphincteric)瘘[0102]3.累及一部分外括约肌的浅表瘘(superficialfistula)[0103]4.年龄:>18岁和≤75岁[0104]5.获得知情同意和/或授权委托书(如适用)[0105]剔除标准如下:[0106]6.炎性肠病(IBD)(inflammatoryboweldisease)[0107]7.直肠阴道瘘(rectovaginalfistulas)[0108]8.直肠尿道瘘(rectouretralfistulas)[0109]9.直肠膀胱瘘(rectovescicalfistulas)[0110]10.根据Parks分类法，括约肌外(extra-sphincteric)和括约肌上(supra-sphincteric)瘘[0111]11.如由研究人员评价的并发瘘(complicatedfistulas)(例如马蹄形瘘(horseshoefistulas))。[0112]12.肛周瘘的任何先前的手术治疗[0113]13.不累及外括约肌的任何部分的皮下瘘(subcutaneousfistulas)[0114]14.结肠直肠和/或肛门恶性肿瘤(colorectaland/ormalignancy)[0115]15.其他需要积极治疗的恶性肿瘤[0116]16.按照研究人员的意见应该是禁忌的其他疾病[0117]17.按照研究人员的意见不能完成研究过程的受试者[0118]对在此试验前接受的治疗没有限制。在试验期间不允许抗炎治疗(如NSAID)、抗生素或免疫调节同步治疗(包括皮质类固醇(corticosteroids)、甲硝唑(metronidazole)和抗TNFα治疗)。在参加试验期间，避免对瘘的任何其他治疗。[0119]研究性医疗装置(MD)图示在附图中(参见，尤其是，图1和4)并且其由以下各项组成:[0120]1.直肠套管组[0121]a.具有盖子、阀和碳室的直肠套管[0122]b.具有母接头的连接管[0123]c.凡士林塞(黄软石腊/黄凡士林)[0124]d.活性碳1.3g(用于注射至直肠中)[0125]2.在塑料容器中的无菌水(Ph.Eur.Quality)IOml`[0126]3.无菌注射器(CE认证的)IOml[0127]所有医疗装置由NordicDrugsAB提供。由研究人员或护士训练受试者使用装置。使用IOml无菌水(FreseniusKabi),借助无菌注射器(BRAUNInjekt,CE认证的)，通过上述方法，施用活性碳(ActivatedCarbon610C(EUP2010)。[0128]按照药品生产质量管理规范(GoodManufacturingPractice)的原则和适用的ISO准则处理所有医药装置组件。[0129]试验程序[0130]第I天/基线[0131]在第I天，获得同意并且指导患者如何使用装置。研究人员对患者健康状态进行全面评估以便确认入选。除了直肠指检(digitalrectalexamination)和瘘的临床评价之外，不需要其他检查。进行直肠镜检查以便排除恶性肿瘤和高位瘘。取标本并且送至当地实验室以用于分析:CRP、Hb和WBC。[0132]通过肛门超声检查进行瘘解剖的临床评价。[0133]将用于患者评估症状和对日常功能的影响的表格分发给患者并且在访问时完成。[0134]第2周(电话访问):[0135]通过电话采访，询问患者他们是否已经使用了医疗装置；询问患者他们是否已经经历了关于装置的任何问题以及他们是否已经观察到任何不良事件。[0136]第8周(干预结束)[0137]研究人员对患者健康状态进行全面评估以便观察患者还没有报告的任何可能的变化(=不良事件)。除了直肠指检和对瘘的临床评价之外，不进行任何检查。[0138]询问患者他们是否已经经历了关于装置的任何问题以及他们是否已经观察到任何不良事件。[0139]进行直肠镜检查。取标本并且送至当地实验室以用于分析:CRP、Hb和WBC。[0140]通过肛门超声检查进行瘘闭合的临床评价(用于瘘愈合和类型)。将用于患者评估症状和对日常功能的影响的表格分发给患者并且在访问时完成。询问医疗装置患者可接受性/性能问题。[0141]第24周(随访)[0142]进行医疗检查(仅直肠指检)，连同通过肛门超声检查进行瘘闭合的临床评价(瘘愈合和类型)。将用于患者评估症状和对日常功能的影响的表格分发给患者并且再次在访问时完成。[0143]评估和结果[0144]主要终点是对瘘愈合(愈合/没有愈合)的临床评估。愈合被定义为瘘闭合并且没有由肉眼检查观察到的分泌物。[0145]进行直肠镜检查，并且以I至5的等级给出结果(1=溃疡，2=瘘，3=脓肿，4=狭窄，5=裂口)。[0146]将用于患者评估症状和对日常功能的影响的表格分发给患者。使用10分VAS评分法评估疼痛和污物(0=没有疼痛/污物，10=无法忍受的疼痛/污物)。此外，使用问卷以评估对日常功能的影响。在研究结束时还询问患者以下与医疗装置相关的问题:[0147]I你是否愿意再次使用KULIST?[0148]如果回答是不愿意:请解释为什么[0149]2描述装置的优点`和缺点[0150]3在使用装置中你是否有任何困难[0151]4装置能否更加用户友好？如何？[0152]结果[0153]以下初步结果基于来自28名入选的患者中的26名的第8周(干预结束)数据。[0154]基于主要终点(愈合)的数据，表明超过30%(30.7%)完全愈合(瘘闭合，没有排泄物)。置信区间(数据未示出)指示结果具有统计学显著性。这是在对由门诊评估的自发治愈率(4至5%)的惊人提高，指示这种治疗可以提供手术的现实替代方式。[0155]与测试场所的口头沟通显示，至少2名其他患者具有、而且经历了改善和愈合的征象如减少的污物。[0156]患者通常发现直肠系统易于运转。[0157]唯一观察到的不良事件(I名患者)是便秘。根据装置本身报告，没有副作用或不良事件。因此，经直肠施用的(具体尺寸的)活性碳的使用是有效的并且避免了先前方法的缺点、和与外科手术相关的风险。[0158]实施例2[0159]使用以上描述的和附图中图示的装置施用活性碳。[0160]使用空气(代替水)作为推进剂/流体施用粒度为0.05到0.15mm的活性碳(筛目尺寸100x270US目)。申请人:发现以空气为推进剂，给药有效地经直肠进行。申请人:还发现使用水作为推进剂/流体有效地给药粒度为0.05到0.15mm(筛目尺寸100x270US目)的活性碳。【权利要求】1.一种用于治疗瘘的组合物，所述组合物包含粒度为0.02至1_的活性碳的干粉。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述活性碳的平均粒度为0.05mm至1mm。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述活性碳的平均粒度为0.15mm至1mm，例如0.15mm至0.3mm。4.一种用于治疗瘘的组合物，所述组合物包含活性碳的干粉，其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.089mm至0.3mm范围内的直径。5.根据权利要求4所述的组合物，其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.152mm至0.297mm范围内的直径。6.根据任一项前述权利要求所述的组合物，所述组合物用于治疗直肠瘘或肛瘘。7.根据任一项前述权利要求所述的组合物，所述组合物用于直肠施用。8.根据任一项前述权利要求所述的组合物，所述组合物包含450μg至IOg活性碳。9.根据任一项前述权利要求所述的组合物，所述组合物包含颗粒状活性碳。10.根据权利要求1、2或6至9中任一项所述的组合物，所述组合物包含活性碳颗粒，其中90%以上的活性碳颗粒具有在0.125mm至0.297mm范围内的直径。11.根据权利要求1至3或6至9中任一项所述的组合物，所述组合物包含活性碳颗粒，其中85%以上的活性碳颗粒具有在0.152mm至0.297mm范围内的直径。12.一种用于治疗瘘的组合物，所述组合物包含粒度为0.02至Imm的活性碳的干粉，其中所述组合物作为干粉用于经直肠施用(将要施用)。`13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述活性碳的平均粒度为0.15mm至1mm，例如0.15mm至0.3mm。14.一种粒度为0.02至Imm的活性碳的干粉(干剂)，其用于治疗瘘，或者用于制备用于治疗瘘的药物组合物。15.一种治疗瘘的方法，所述方法包括施用药学上有效量的组合物的步骤，所述组合物包含粒度为0.02至1mm、优选0.05至Imm的活性碳的干粉(干剂)。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述施用步骤包括经直肠施用作为干粉的所述组合物。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述组合物包含粒度为0.15至0.3mm的活性碳的干粉(干剂)。18.根据权利要求15、16或17中任一项所述的方法，其中所述组合物包含I至2g的干粉形式的活性碳。19.一种用于治疗瘘的成套用具，所述成套用具包括用于递送活性碳的递送装置；和粒度为0.02至1mm、例如0.05至Imm的活性碳颗粒的供应。20.根据权利要求19所述的成套用具，其中所述递送装置用于活性碳的直肠递送。21.一种用于治疗肛门和直肠瘘的成套用具，所述成套用具包括一次性的、可经直肠插入的套管，所述套管包含(例如单剂量的)粒度为0.02至1mm、例如0.05至Imm的活性碳颗粒。22.根据权利要求19至21中任一项所述的成套用具，其中所述活性碳颗粒的平均粒度为0.15至0.3mm。23.一种用于治疗瘘的组合物，所述组合物包含无尘的活性碳的干粉。24.一种用于治疗瘘的组合物，所述组合物包含粒度为0.0Ol至1_的活性碳的干粉(干剂)。【文档编号】A61P43/00GK103874497SQ201280048824【公开日】2014年6月18日申请日期:2012年10月3日优先权日:2011年10月3日【发明者】索伦·哈尔斯科夫,马茨·埃克隆德申请人:辉凌公司