注射用填充物的制作方法
【专利摘要】本发明公开用于形成具有互穿聚合物网络的生物相容性交联聚合物的系统和方法，包括：交联杂多糖以形成单一交联材料，并且在所述单一交联材料上进行一个或多个额外交联以形成多重交联材料，其中，所述多重交联材料与所述单一交联材料相比，具有一个或多个抗人体内的生物降解的互穿聚合物网络区域，且从所述互穿聚合物网络辐射的一个或多个单一交联延长，其中，所述互穿聚合物网络的结合和延长提供抗生物降解、柔软手感、易于射入人体内中的至少一种。
【专利说明】注射用填充物
[0001]此申请要求优先使用在2011年11月11日申请时所用的临时序号61/558669，并在2011年11月22日申请所用的正式序列号13301785，内容都引用作为参考。
【技术领域】
[0002]本发明涉及生物相容性粘弹性聚合物凝胶浆，及包含所述凝胶浆的制备方法的配方。
【背景技术】
[0003]随着人老化，由于面部脂肪及皮肤弹性减少而面部皱纹和褶皱越来越严重。医生多年来尝试了不同的方法与材料来抑制面部软组织的容积损失。最常见的一种方法是自体脂肪移植。这种手术方法中，人的脂肪是採自不同的身体部位如腹部，之后脂肪被处理后准备用于注射到脸上的皮肤和软组织部位，使软组织容积恢复以减轻皱纹和褶皱，由此实现更年轻的外貌。自体脂肪移植具有良好的理想结果，但是，这种手术方法昂贵，痛苦，耗时，需要比较长的恢复期间，并且伴随着同任何手术操作相关的并发症。
【发明内容】
[0004]本发明对以下方面进行详细的说明。
[0005]1.连续交联
[0006]I1.透明质酸(HA, hyaluronic acid)分子量调节
[0007]II1.自由基清除剂:维生素、酶及它们的类似物质
[0008]IV.抗透明质酸酶(Ant1-Hvaluronidase)及抗弹性蛋白酶(Ant1-Elastase)
[0009]连续夺联
[0010]在某方面来看，本发明公开使用交联透明质酸来增强软组织的化妆品增强剂的体系及方法，有利于:
[0011]1.易于产品交付；
[0012]2.局部组织兼容；
[0013]3.增强凝聚力来控制植入材料迁移 '及
[0014]4.生物降解方案
[0015]使用特别的交联透明质酸，并对交联透明质酸进行进一步的交联来形成交联透明质酸的互穿聚合物网络的区域(IPN, interpenetrating polymer networks)。互穿聚合物网络的结构对交联透明质酸赋予那些独特的功效，能够应用为化妆品增强剂。在相同的交联度中，与单一的交联材料相比，互穿聚合物网络核心(想象木薯球)对人体表现更好的抗生物降解能力。此外，不断改变核心辐射的变异物理性质使聚合物强硬，同时使局部组织具有更好的组织/设备生物相容性并具有更自然的触感。
[0016]所述透明质酸的交联方法，在某些情况下化妆品增强剂可能需要控制所传递的配药物质来调节局部组织对聚 合物的反应。制药成分构成多相混合物与其它相成透明质酸交联聚合物。
[0017]实现所述方面可能包括以下方式中的至少一种。该体系是生物相容性的，且起到控制药物在重要的生理活动恰逢的关键时刻释放的作用。例如，药物的速释方案和没有延期将适合地控制释放如利多卡因(Iidocane)的麻醉剂，来减轻患者经历相关的外科手术时的急性疼痛。该体系也可作为媒介释放和皮质类固醇(corticosteroid)或类固醇(steroid)的媒介延迟，如地塞米松(dexamethasone)、去炎松(triamcinolone)用于对异物的生理炎症。该体系还可定制为，在开始释放如紫杉醇(paclitaxel)、携萝莉玛(serolimas)或5-氟脲喃唳(5_f 1urouracil)的药物之前,实施中等缓释到缓释和进一步的缓释方案，来停止不受控制的治疗和过度的重塑导致难看的疤痕或被膜(capsular)的模样。
[0018]分子暈调节
[0019]本发明的另一方面包括生物降解(degradation)优化方案和通过调节各种类型的分子量来控制植入材料的迁移。该体系优化生物降解方案，并控制植入材料的迁移。该体系可由如Mn、Mw及Mz的各种类型的分子量构成，且它们的多分散指数(PDI，polydispersity index)优化生物降解方案,从血容量过多(hypervolumic)变为血容量减少(hypovolumic)。
[0020]自由基清除剂维生素及酶
[0021]人体中的透明质酸通过氧化和水解两个主要的机制进行生物分解。在哺乳动物的细胞内，该机制是由(hyase)、b-d_葡萄糖苷酸酶(glucuronidase)及β -N-乙酰-己糖胺酶(β -N-acetyl-hexosaminidase)等三种酶进行酶水解。在细胞外,该机制是由氧衍生自由基氧化，或有时它们被称为活性氧簇(reactive oxygen species, R0S)。当氧气与特定的分子相互作用的时形成具有奇数(不成对)的电子的原子或原子组。
[0022]活性氧簇被视为正常细胞代谢的生成物。尤其，一种氧化性损伤的主要贡献者为过氧化氢(H2O2),所述过氧化物为从线粒体泄漏出来的过氧化物。过氧化氢酶(catalase)与超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)改善过氧化氢的损伤效果(damagingeffect),并将这种化合物转换为氧(oxygen)、水(water),良性分子。然而，这种转换不是100 %的生效的，残余的过氧化物留在细胞中。作为正常细胞功能的生成物的活性氧簇过多会引起有害作用(deleterious effect)。记忆能力随着年龄增长而下降，明显表现为如老年痴呆症(Alzheimer’ s)的人类退化性疾病,所述老年痴呆症是由氧化性损伤积累而引起的。最近有研究表明，活性氧簇的积累可以减少生物体的适应性，因为氧化性损伤会加快衰老。尤其，氧化性损伤的积累可能导致认知功能障碍，如在一项的研究中，对老的大鼠给线粒体的代谢产物，之后进行认知测试。结果发现，给药代谢产物的大鼠的表现更好，这表明代谢产物减少氧化性损伤且改善线粒体功能。氧化性损伤的积累会影响线粒体的效能，进而提高生成活性氧簇的速率。氧化性损伤的积累及衰老取决于发生损伤的特定组织类型。另一实验结果表明，氧化性损伤是造成老年性脑功能下降的原因。还发现老沙鼠与年轻的沙鼠相比有更高水平的氧化蛋白。对老和年轻的小鼠给药自旋捕获化合物后，老沙鼠的氧化蛋白质的水平下降，但对年轻沙鼠没有影响。此外，老沙鼠在治疗期间认知任务执行得更好，但治疗中断后该功能能力就被停止，并导致氧化蛋白质的含量增加。
[0023]此外，一旦形成这种高活性自由基就可以引起连锁反应。它们的主要危险来自于它们对如脱氧核糖核酸(DNA)或细胞膜重要的细胞成分的反应引起损伤。这种情况下，细胞功能会下降或死亡。有抗氧化剂的防御体系以防止自由基损伤人体。自由基与抗氧化剂相互进行快捷并频繁的反应。
[0024]氧化降解反应衍生的透明质酸自由基是研究在滑液中使用透明质酸的结果。该研究表明透明质酸通过过氧化物自由基快速降解。该反应在第二自由基情况下是最有利的。中性粒细胞(neutrophis)(多形核白细胞(polymorphonuclear leukocytes))生成一种氧衍生自由基，所述氧衍生自由基允许以吞噬的方式消耗透明质酸分子。这种白细胞(WBC)的到目前为止是利用氧衍生自由基机制破坏透明质酸的唯一破坏者。因此，本发明的方面是利用如抗氧化维生素(antioxidant vitamins)的自由基清除剂来在自由基降解透明质酸之ill消除自由基的效能。
[0025]抗氧化剂与预防细胞损伤有密切的关系，共同径路为癌症，老化，及各种疾病。抗氧化剂是可安全与自由基进行反应的分子，并在生命分子损坏之前终止连锁反应。虽然体内有几种能够清除自由基的酶体系，原则上的微量营养素(维生素)抗氧化剂为维生素E(vitamin Ε)、β _胡萝卜素(beta-carotene),在透明质酸的情况下,维生素C是例外。此外，作为痕量金属(trace metal)的硒(selenium),在体内的抗氧化酶体系中起到适当的作用，有时包含于此类。身体不能自制这种微量营养素，因此必须通过饮食摄取。
[0026]以下为抗氧化维生素的例、它们的作用及每日剂量。
[0027]维生素E (vitamin E):d- α生育酹(d_ a tocopherol)。一种脂溶性维生素存在于坚果、种子、蔬菜与鱼油，粗粮(尤其，麦芽)，强化谷物及杏仁。当前每日推荐供给量(recommended daily all owance, RDA)为，男性每天服用 15IU,女性每天服用 12IU。
[0028]维生素C (vitamin C):除透明质酸不利于透明质酸的长寿的情况。虽然，维生素C是抗坏血酸，而且它是一种水溶性维生素存在于柑橘类水果与果汁、青椒、甘蓝、菠菜、西兰花、羽衣甘蓝(kale)、哈密瓜(cantaloupe)、猕猴桃及草莓。每日推荐供给量为每60mg。个别地，摄入2000mg以上可能导致不良的副作用。
[0029]维生素A (vitamin A): β -胡萝卜素(β -carotene)是维生素A的前驱物质(视黄醇(retinol))，存在于肝脏、蛋黄、牛奶、黄油、菠菜、胡萝卜、南瓜(squash)、西兰花、薯菌(yams)、西红柿、哈密瓜(cantaloupe)、桃子及谷物。由于β _胡萝卜素在体内无条件地转化成维生素Α。相反，利用视黄醇等价物(RE)来表示维生素A的每日推荐供给量。(留意:维生素A没有抗氧化特性，过量摄入会中毒)
[0030]谷胱甘肽(glutathione): (GSH)为三肽,在半胱氨酸(cysteine)的胺基与谷氨酸(glutamate)的支链的羟基之间具有伽马肽键(正常的肽键与甘氨酸(glycine)相连接的肽键)。所述谷胱甘肽为一种抗氧化剂，防止由如自由基与过氧化氢的活性氧簇对重要细胞成分造成损害。硫醇基为还原剂，存在于约5mM浓度的动物细胞。谷胱甘肽利用给电子体(electron donor)来减少形成于胞质朊(cytoplasmic protein)至半胱氨酸(cysteine)的二硫键。在此过程中，谷胱甘肽转换为其氧化型谷胱甘肽二硫化物(glutathionedisulfide, GSSG),也被作 L (-)-谷胱甘妝(L (-) -Glutathione)
[0031]一旦氧化，谷胱甘肽可利用谷胱甘肽还原酶再还原，使用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(triphosphopyridine nucleotide,NADPH)作为给电子体。还原型谷胱甘肽的比例到氧化谷胱甘肽在细胞内部是通常使用为衡量细胞毒性。[0032]尿 酸(uric acid):它是体内最重要的血衆抗氧化剂(plasma antioxidant),碳、氮、氧及氢的杂环化合物，化学式为C5H4N403。它构成离子与盐，所述盐为被称为如尿酸铵酸(ammonium acid urate)的非晶形尿酸盐(urates)与尿酸盐(acid urates)。尿酸是嘌呤核苷(purine nucleoside)的代谢分解产物。尿酸的高血浓度可以导致称为痛风(gout)的关节炎。化学是伴随其它疾病条件，该条件包括糖尿病(diabetes)和脲酸铵酸肾结石。
[0033]本发明的另方面是使用抗氧化剂酶来保护透明质酸的长寿。这种酶可以减少自由基，并从活性氧簇防御。它们是:α -1-微球蛋白(alpha-1-microglobulin)、超氧化歧化酶(superoxide dismutase),过氧化氢酶(catalase),乳过氧化物酶(Iactoperoxidase),谷胱甘肽氧化酵(glutathione peroxidases)及抗氧化还原酶(peroxiredoxins)。
[0034]抗.诱明质酸酶(Ant1-Hvaluronidase)与抗.弹件蛋白酶(Ant1-Elastase)
[0035]在化妆品增强剂领域中，通过使用交联透明质酸给老化皮肤恢复青春，本发明的另方面采用透明质酸酶抑制剂(抗透明质酸)来专门通过透明质酸酶防止透明质酸解聚，并保持透明质酸的长寿。保持透明质酸长寿非常重要，因为它直接关系到那些讨厌的皱纹及老化的迹象。
[0036]透明质酸对这个地球上的一切生命是重要的分子。在整个动物王国中发现的多功能高分子量多醣，尤其在软结缔组织的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)。透明质酸被认为参与许多生物过程，且在胚胎发育期、细胞转移、伤口修复、恶性转化及组织周转中透明质酸的水平明显升高。这种酶可以降解透明质酸，在原核生物与真核生物中都发现有透明质酸酶(HAases)。这种酶参与从受精到老化的生理和病理过程。透明质酸的透明质酸酶介导的降解增加了结缔组织的渗透率，降低了体液的粘度，并参与细菌发病机制、毒素及和毒物的扩散、顶体的反应/卵子受精及癌演进(cancer progression)。此外,这种酶可以促进病原体和宿主细胞表面之间的直接接触。透明质酸的解聚也对细胞外基质(ECM)造成不利影响，损害它的活动如储层的生长因子，细胞活素及各种酶参与信号转导。抑制透明质酸退化因为可以决定疾病进展的减少与毒物/毒素和细菌病原体的扩散。透明质酸酶抑制剂很有效，普遍的调节剂参与保持透明质酸合成代谢和分解代谢之间的平衡。透明质酸酶抑制剂也可以作为避孕及抗肿瘤，且可能有抗菌及抗毒物/毒素活性。此外，这种分子可以作为药理工具来在研究生理和病理生理学上起到透明质酸和透明质酸酶抑制剂的作用。
[0037]透明质酸酶的机制在透明质酸降解一般遵循以下五个步骤:
【权利要求】
1.一种用于形成生物相容性交联聚合物的方法，所述生物相容性交联聚合物具有互穿聚合物网络，所述用于形成生物相容性交联聚合物的方法包括: 交联杂多糖以形成单一交联材料，并且 在所述单一交联材料上进行一个或多个额外交联以形成多重交联材料， 其中，所述多重交联材料与所述单一交联材料相比，具有一个或多个抗人体内的生物降解的互穿聚合物网络区域，且从所述互穿聚合物网络辐射的一个或多个单一交联延长，其中，所述互穿聚合物网络的结合和延长提供抗生物降解、柔软手感、易于射入人体内中的至少一种。
2.根据权利要 求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:以微创的方式注射所述生物相容性交联聚合物。
3.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:以微创的方式皮肤注射所述生物相容性交联聚合物。
4.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:以微创的方式使用注射器来皮下注射所述生物相容性交联聚合物。
5.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:以微创的方式使用注射器来对胸部、臀部或软组织下注射所述生物相容性交联聚合物。
6.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:以微创的方式使用机械泵来对软组织下注射所述生物相容性交联聚合物。
7.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，其中，所述聚合物包含胶原蛋白、透明质酸、纤维素、蛋白质、糖类、生物体系的细胞外基质中的一种。
8.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，其中，所述聚合物包含一种热塑性塑料，所述热塑性塑料将聚合物转换为热固性塑料。
9.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:使用交联剂并形成热固性聚合物或通过使用多功能单体与其它聚合物种类进行交联来形成交联聚合物。
10.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:植入具有生物相容性粘弹性凝胶浆的组合物，所述凝胶浆包含两相混合物，第一相为微粒生物相容性凝胶相，所述凝胶相包含化学交联粘多醣，或所述粘多醣与选自由多醣和蛋白质所组成的组的至少一种其它聚合物进行化学共交联，所述凝胶相在生理可接受的水介质中溶胀并均匀分布在第二相中；所述第二相包含亲水生物相容性聚合物的聚合物溶液，所述亲水生物相容性聚合物选自由在所述生理可接受的水介质中的多醣、聚乙烯吡咯烷酮及聚环氧乙烷所组成的组；并且其中，所述聚合物溶液构成所述两相混合物中的0.01%至99.5%且所述凝胶相构成剩余部分来进入到需要这种增强剂的活体的部分中。
11.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:向生物相容性组合物添加物质。
12.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:根据生理活动在预定时间控制药物释放。
13.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:使用生物相容性且生物降解性聚合物来运载药物。
14.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:在整个生物降解性聚合物的材料基质中均匀分配药物。
15.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:利用核壳结构来包裹药物，且基于扩散及溶解性来释放药物。
16.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:提供运载药物的聚合物，所述药物包含聚交酯、聚乙醇酸交酯以及聚交酯/聚乙醇酸交酯的共聚物中的一种，定制以满足从非结构药物传递聚合物到生物降解性螺钉或固定锚的应用所需的力学性能和吸收率。
17.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:以与聚合物降解速率及药物从聚合物基质扩散的速率相同的速率，将药物释放到生物环境。
18.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:以预定的比例混合药物载体聚合物组成物与填充物聚合物组合物。
19.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:添加麻醉剂、利多卡因、减少或消除炎性反应的化合物、或者选自由类固醇、皮质类固醇、地塞米松、去炎松所组成的组的组合物中的一种或多种。
20.根据权利要求1所述的用于形成生物相容性交联聚合物的方法，包括:提供缓释物质或速释物质。
21.一种组合物，包含: 第一聚合物的第一部分，该第一聚合物的第一部分具有轻度交联； 聚合物的第二部分，该聚合物的第二部分具有:与所述第一部分搭接的第一连续交联中心，以及与所述连续交联中心相邻的一个或多个轻度交联延长； 聚合物的第三部分，该聚合物的第三部分具有:与所述第二部分搭接的第二连续交联中心，以及与所述连续交联中心相邻的一个或多个轻度交联延长；其中，轻度交联延长使组合物通过小规格的针注射，且所述第二连续交联中心通过生物过程来抗吸收。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，聚合物包含胶原蛋白、透明质酸、纤维素、蛋白质，糖类、生物体系的细胞外基质中的一种。
23.根据权利要求21所述的组合物，其中，聚合物包含自由基的清除剂和/或抗氧化剂和/或维生素和/或酶抑制剂中的一种。
【文档编号】A61L2/10GK103917256SQ201280050924
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年11月11日 优先权日:2011年11月11日
【发明者】阮飞, 藩禄, 珍宝, 阮段 申请人:米巴医疗股份有限公司