地西他滨衍生物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有优异的化学稳定性和储存期限的地西他滨衍生物，其具有类似的生理活性。该衍生物是在非水性制剂中提供的，该非水性制剂进一步将该衍生物稳定化。描述了采用该制剂治疗骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤中的一种或多种的方法。
【专利说明】地西他滨衍生物制剂
相关申请
[0001]本申请根据35U.S.C.§119要求2011年8月30日提交的美国临时专利申请61/529,081的权益，通过引用将其内容全部并入本文。
援引并入
[0002]在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均以相同的程度通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利或专利申请都明确并单独地指出要通过引用并入一样。
【背景技术】
[0003]地西他滨目前正发展成为用于治疗慢性髓性白血病(CML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非小细胞肺(MSCL)癌、镰状细胞贫血和急性髓性白血病(AML)的药物。地西他滨拥有多种药理学特性。地西他滨在细胞周期的S期可并入DNA，或者可诱导细胞分化并发挥血液学毒性。尽管具有短的生理半衰期，但地西他滨具有优异的组织分布。
[0004]尽管其在CML、MDS和AML中已证实有抗白血病效果，但延迟的和长期的骨髓抑制已经妨碍了地西他滨的潜在应用。在较长的时段内给予的较低剂量的地西他滨将骨髓抑制降低到可控的水平，而不损害其通过其低甲基化作用抑制癌症的能力。在较高的剂量下，相关的毒性令人望而却步。然而，地西他滨在最大耐受剂量下对血液系统肿瘤和实体瘤的治疗已经无效。骨髓抑制的原因还不清楚。这似乎是合理的，因为地西他滨随机并广泛地并入S期细胞(包括参与正常造血的骨髓细胞)的DNA中，由于地西他滨的不稳定性而引起的严重的DNA损伤导 致坏死。因为地西他滨的并入不仅仅局限于富含CpG的序列，由于地西他滨的不稳定性，DNA可能断裂，并在CpG岛以外的许多位点需要修复。
[0005]地西他滨和阿扎胞苷在水性介质中是不稳定的，并且在水性介质中经历水解降解。在中性PH下降解最慢。
[0006]在美国专利号7，700, 567中已经描述了由地西他滨衍生的二核苷酸化合物，其用于开发针对类似适应症的疗法，该美国专利通过引用全部并入。
【发明内容】
[0007]在本发明的第一方面，提供一种制剂，其包含:(a)下式的化合物:
【权利要求】
1.一种制剂，其包含: (a)下式的化合物:
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述溶剂包含大约65%至大约70%的丙二醇、大约25%至大约30%的甘油和0%至大约10%的乙醇。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述溶剂包含65%至70%的丙二醇和25%至30 %的甘油，任何的余量为乙醇。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述溶剂包含大约65%的丙二醇、大约25%的甘油和大约10%的乙醇。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述溶剂是65%的丙二醇、25%的甘油和10%的乙醇。
6.根据权利要求2所述的制剂，其中所述溶剂包含大约70%的丙二醇和大约30 %的甘油，不存在乙醇。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述溶剂包含: (a)45%至85%的丙二醇、5%至45%的甘油和0%至30%的乙醇；或 (b)65%至70%的丙二醇、25%至30%的甘油和0%至10%的乙醇。
8.根据前述任一权利要求所述的制剂，其中所述盐是钠盐。
9.根据前述任一权利要求所述的制剂，其中所述化合物以大约80mg/mL至大约IlOmg/mL,任选大约100mg/mL的浓度存在。
10.根据前述任一权利要求所述的制剂，进一步包含DMS0，任选地DMSO:化合物的比例为大约2:大约I ;大约1:大约I ;大约0.5:大约I ;大约0.3:大约I ;或大约0.2至大约0.3:大约I。
11.根据前述任一权利要求所述的制剂，其适合通过皮下注射施用。
12.一种药盒，包括: (a)含有如权利要求1或权利要求8所述的化合物的第一容器； (b)含有如权利要求1-7中任一项所述的基本无水溶剂的第二容器。
13.根据权利要求12所述的药盒，其中所述化合物是基本无水粉末的形式。
14.根据权利要求13所述的药盒，其中所述化合物是冻干的。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的药盒，其中所述第一容器含有大约SOmg至大约IlOmg的所述化合物。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的药盒，其中所述第一容器含有大约IOOmg的所述化合物。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的药盒，进一步包括通过皮下注射施用的说明。
18.—种制备药物组合物的方法，包括将如权利要求1或权利要求8所述的化合物溶解在如权利要求1-7中任一项所述的基本无水溶剂中。
19.根据权利要求18所述的方法，进一步包括以下步骤: (a)将所述化合物溶解在DMSO中，以生成所述化合物在DMSO中的溶液；和 (b)将步骤(a)的所述溶液冻干，以提供呈基本无水粉末的所述化合物。
20.一种以基本无水粉末的形式生产下式化合物或其药学上可接受的盐的方法:
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述基本无水粉末包含残余的DMS0。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述残余的DMSO以高达大约2000mg/g所述式1-1化合物的量存在。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述残余的DMSO以高达大约1000mg/g、高达大约600mg/g、高达大约500mg/g、高达大约400mg/g、高达大约300mg/g或大约200至大约300mg/g所述式1-1化合物的量存在。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述残余的DMSO以大约200至大约300mg/g所述式1-ι化合物的量存在。
25.—种基本无水的粉末，其基本由下式化合物或其药学上可接受的盐和DMSO组成:
26.根据权利要求25所述的粉末，其中所述DMSO以高达大约100%、高达大约60 %、高达大约50%、高达大约40%或高达大约30% w/w DMSO/式1-1化合物的量存在。
27.根据权利要求26所述的粉末，其中所述DMSO以大约20%至大约30%w/w DMSO/式1-1化合物的量存在。
28.根据权利要求18-24中任一项所述的方法或根据权利要求25-27中任一项所述的粉末，其中所述盐是钠盐。
29.—种药物组合物，其能够通过权利要求18-24中任一项或权利要求28的方法获得。
30.一种治疗癌症、骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤的方法，包括将权利要求1-11中任一项的制剂、权利要求12-17中任一项的药盒、权利要求25-27中任一项的粉末或权利要求29的组合物施用于需要或想要它们的受试者。
31.供在治疗癌症、骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤的方法中使用的权利要求1-11中任一项的制剂、权利要求12-17中任一项的药盒、权利要求25-27中任一项的粉末或权利要求29的组合物，所述方法包括向受试者施用所述制剂或组合物。
32.权利要求1-11中任一项的制剂、权利要求12-17中任一项的药盒、权利要求25-27中任一项的粉末或权利要求29的组合物在制备在治疗癌症、骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤的方法中使用的药物中的用途，所述方法包括向受试者施用所述制剂或组合物。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法、制剂、组合物、药盒、粉末或用途，其中所述方法包括治疗选自本文所述的那些疾病中的疾病。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的方法、制剂、组合物、药盒、粉末或用途，其中所述施用是皮下施用。
【文档编号】A61K31/7068GK103945902SQ201280053249
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年8月29日 优先权日:2011年8月30日
【发明者】拉杰什里·乔希-杭格尔, 春霖·唐, 桑吉维·瑞德卡, 哈里士·拉维瓦拉普 申请人:阿斯泰克斯制药公司