用于将药物沿胃肠道靶向释放的pH依赖性载体、其组合物及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】能够将生物活性剂靶向和/或pH依赖性释放至选择的包括胃肠道(GI)、眼部、尿道或生殖道的pH环境中的新型药物载体。出人意料地，包含游离脂肪酸(FFA)的载体能够将生物活性剂递送至各种pH环境中。这种靶向递送是可定制的并且对下面的活性剂是有用的：(a)对上GI道(食道、胃和十二指肠)有伤害的，(b)对酸不稳定的，(c)在GI液中不可渗透的/不溶的化合物，(d)对首过代谢敏感的，和/或(e)导致胃刺激、不适或消化不良的。
【专利说明】用于将药物沿胃肠道靶向释放的PH依赖性载体、其组合物及其制备和应用
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2011年9月29日(09/29/2011) (29.09.2011)提交的美国临时专利申请系列号61/540699的权益和优先权。
【背景技术】
[0003]1.【技术领域】
[0004]本发明的实施方式涉及靶向释放载体和/或pH依赖性释放载体以及包含本发明的靶向释放和/或PH依赖性释放载体和至少一种生物活性剂的组合物，以及制备和使用它们的方法。
[0005]更具体地，本发明的实施方式涉及靶向释放载体和/或pH依赖性释放载体以及包含本发明的靶向释放和/或PH依赖性释放载体和有效量的至少一种活性剂(一种活性剂或多种活性剂)的组合物，其中靶向释放和/或PH依赖性释放载体包含至少一种生物相容性药剂(一种活性剂或多种生物相容性药剂)，并且其中所述活性剂包括营养剂和/或药物剂，并且其中所述靶向释放和/或PH依赖性释放载体包括用于所述活性剂的至少一种靶向释放和/或PH依赖性释放剂，使得所述生物活性剂可以以靶向的方式释放至动物、哺乳动物或人的道(tract)中。本发明的实施方式还涉及制备和使用所述载体和/或组合物的方法。
[0006]2.相关技术的描述
[0007]美国专利号4，666，701公开了 Y -亚麻酸或二高-Y -亚麻酸用于减少或预防当连续施用时非甾体抗炎药(NSAIDs)造成的胃肠道出血和其他副作用，包括在关节炎和其他病症中用于使所述施用更换为单独施用所述酸，而不加重症状。此专利并没有教导由游离脂肪酸介导的生物活性剂的靶向释放。
[0008]然而，游离脂肪酸已知对上GI道是有伤害的。参见，例如，Velasquez等人，"Oleic acid-1nduced mucosal injury in developing piglets intestine (在发育的小猪肠中油酸诱导的粘膜损伤)，"Am.J.PhysiolM，g576_81,1993 ;Velasquez等人〃 Fatty acid-1nduced injury in developing piglet intestine:effect of degreeof saturation and carbon chain length(在发育的小猪肠中脂肪酸诱导的损伤:饱和程度和碳链长度的影响)，"Pediatr.Res.33, 543-7,1993 ;并且已经在治疗上利用了这种膜损伤作用(参见 Croffie 等人"Sclerosing agents for use in GI endoscopy (用于胃肠内窥镜中的硬化剂)"Gastrointestinal Endoscopy巡,1-6,2007 (乙醇胺油酸酯,一种用来诱导内皮细胞膜损害的用于治疗食道静脉曲张的药物)。因此，该发明的制剂包含大量的两种已知对上GI道有伤害的组分，NSAID和游离脂肪酸(Davenport，" Gastricmucosal injury by fatty and acetylsalicylic acids (脂肪酸和乙酸水杨酸对胃粘膜的损伤)",Gastroenterology，巡，245-253，1964，然而该发明的制剂如果没有针对NSAID胃肠毒性的优异保护作用，也显示相当的保护作用。[0009]于2003年11月6日提交的美国专利申请系列号10/433454公开了一种组合物，其包含用于非留体抗炎药(NSAIDs)的生物相容性油载体，所述载体具有相对高的磷脂含量，显示减少的胃肠道(GI)NSAID毒性。在这些载体中优选的中性脂质是不带电荷的脂质:甘油三酯，其在所有相关的pH下(pHl-9)仍然是不带电荷的。
[0010]在美国专利号4，950，656,5, 043，329,5, 763，422 和 5，955，451 中，饱和的两性离
子磷脂与饱和的甘油三酯联合用于减少GI毒性，以增加NSAID的环己烷溶解度，并提高NSAID功效。美国专利号5，763，422和5，955，451具体证明了通过添加甘油三酯、三棕榈酰甘油酯增加了阿司匹林(ASA):二棕榈酰卵磷脂(DPPC)在环己烷中的溶解度。据信增加的环己烷溶解度与提高的NSAID功效和/或减少的ASA GI毒性有关。
[0011]在Lichtenberger及其合作者的出版物和专利中，包含磷脂和NSAID的组合物通过以下方式形成:先将所述组分溶解在有机溶剂诸如甲醇、乙醇或氯仿中，并通过蒸馏或蒸发移除所述溶剂；或将NSAID在NSAID的pKa或之上溶解在水溶液中并加入至磷脂膜，如果需要固体产品则接着进行冻干。这些方法允许两种组分化学相互作用以形成缔合的复合物。这些方法最常使用磷脂酰胆碱(PC)作为磷脂，或者通过合成制备，诸如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，或作为纯化的或半纯化的PC化合物。
[0012]最近，在美国专利号6，451，339中，Patel等人公开了用于提高疏水剂的递送的组合物，其中所述组合物基本上不含甘油三酯并且包含亲水性表面活性剂和疏水性表面活性剂的组合。
[0013]尽管这些专利 和申请公开了组合物和用于制备所述组合物的方法，其中，所述组合物有效减少NSAID的GI毒性，但所述专利和申请没有公开用于制备具有将NSAID的释放靶向至胃肠道的不同部分的能力的载体的任何信息。已经公开了使用不同的PH敏感性聚合物作为对酸不稳定的药物和具有上胃肠道毒性的药物的包衣来利用胃肠道的差异性PH分布谱，靶向释放生物活性剂。然而，此方式受到随机药代动力学和显著的食物效应的限制(Leonards, J.R.和 G.Levy, TAMA193:99-104,1965, Bogentoft, C., 1.Carlsson,等人，European Journal of Clinical Pharmacology,14(5),351-355,1978)。
[0014]因此，在本领域中对新型的和新颖的能够将活性剂靶向释放至胃肠道和其他道诸如泌尿道或生殖道的不同区域的载体和包含所述载体的组合物存在需求。在本领域中对于能够靶向释放和/或PH依赖性释放活性成分的载体和包含所述载体的组合物也存在需求，其中所述靶向和/或pH依赖性与动物、哺乳动物或人的身体中的所述道的靶向谱和/^pH谱相符合，使得生物活性剂诸如NSAID在所述道中选择性地释放，诸如释放至十二指肠中或小肠中，并且不释放至GI道的胃中，即，所述载体在低pH环境诸如胃液中缓慢地和低效地释放生物活性剂，但在较高PH环境下(例如，4-5的pH值)诸如十二指肠上部以及甚至在更高的pH环境下(例如，7-8的pH值)在小肠液中在胆汁的存在下快速和有效地释放所述生物活性剂。
【发明内容】
[0015]MM
[0016]本发明的载体和包含本发明的载体的组合物具有将生物活性剂靶向释放至被靶向的组织、器官或道的选定区域中的能力，诸如释放至胃肠(GI)道、泌尿道、生殖道或具有粘膜凝胶的其他道的区域中。载体-介导的靶向释放对于下面的活性成分是特别有用的:
(a)对上GI道(食道、胃和十二指肠)有伤害的，(b)对酸不稳定的，(c)在GI液中不可渗透的/不溶的化合物，(d)对首过代谢敏感的，和/或(e)导致胃刺激、不适或消化不良的。在某些实施方式中，靶向释放是使得生物活性剂(一种或多种)在胃的低pH下(例如，pH小于大约3——< pH3)最小地释放且在十二指肠上部的较高pH下(例如，在大于或等于4的pH下——^pH4)有效释放的pH依赖性释放。在某些实施方式中，靶向释放是使得活性剂(一种或多种)在胃(例如，PH小于大约3——< pH3)和十二指肠上部(例如，在大于或等于4-5的pH下)的低pH下最小地释放，且在高浓度胆汁的存在下在小肠的较高pH下有效释放的PH依赖性释放。在某些实施方式中，活性剂(一种或多种)的pH依赖性释放是由于在载体中包含PH依赖性释放剂诸如至少一种油溶性或油混溶性化合物，所述化合物包含至少一个可离子化基团诸如羧酸基团、羟基基团、氨基基团、酰胺基团，或其他类似的可离子化基团。在其他实施方式中，所述至少一个可离子化基团包括至少一个羧酸基团或至少一种油溶性或油混溶性化合物包含至少一个羧酸基团。在其他实施方式中，所述包含至少一个羧酸基团的化合物在本文中有时称为游离脂肪酸的脂肪酸，以完全区分这些酸与甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的酯基。脂肪酸对于生物活性剂沿胃肠道和具有PH谱的其他道的可定制释放是特别有用的，因为大多数脂肪酸在低PH下(例如，胃液pH)是非离子化的或中性的，但在较高pH(例如，肠液pH)下变成离子化的，从而使得它们选择性地递送生物活性剂有效负荷。我们在本文中给出了分配数据(partitioning data)、溶出度数据、傅里叶变换红外(FTIR)光谱数据和动物数据，这些数据证明了 NSAIDS的靶向释放、NSAID的pH依赖性释放和这些靶向的NSAID释放和/或pH依赖性释放载体在哺乳动物中的功效。这些数据清楚地证明本发明的载体理想地适合于将NSAIDS靶向释放至胃肠道的不同区域中。分配数据和动物毒性数据证明这些载体有效地以PH依赖性方式靶向阿司匹林的释放，并且 选择性地向小肠的靶向释放有效地减少了阿司匹林胃毒性。所述数据还表明靶向和/或PH依赖性释放剂甚至在其他组分诸如磷脂、甘油三酯等以相对低和相对高的水平存在的情况下也可起作用。所述数据还表明本发明的载体的靶向和/或PH依赖性释放特性对于不同的NSAID和NSAID类型均是有效的。因为这些NSAID均是弱酸，这些组合物证明靶向和/或PH依赖性释放不同的NSAID的功效强烈地支持本发明的载体还可用于靶向和/或PH依赖性释放其他药物和/或营养物的能力。所述数据还表明所述载体的释放特性可以被设计成使得生物活性剂(一种或多种)在低PH下释放，而不在较高pH下释放，以使所述活性剂可以被靶向至与低PH环境接触的组织诸如胃。因此，本发明的载体产生了新型的、新颖的和容易定制的活性剂组合物，所述组合物具有独特的活性剂释放特性、独特的活性剂功效和/或独特的活性剂GI生物利用度和/或毒性。因为活性剂从脂质基质的这种靶向释放似乎是由于载体中的靶向释放剂相对于所述道诸如GI道的选定区域中的PH和其他生理学内环境的离子化状态，因此任何生物活性剂的靶向释放都是可能的。
[0017]载述
[0018]本发明的实施方式提供了具有靶向活性剂释放和/或pH依赖性活性剂释放的能力的载体。所述载体通常包含至少一种靶向释放剂，其中所述靶向释放剂能够以靶向的方式释放一种或多种活性剂。在某些实施方式中，所述靶向释放剂是以PH依赖性方式释放所述活性剂的PH依赖性释放剂。所述载体还可以包含其他生物相容性药剂以调节期望的释放和/或溶出度特性或修改和/或改变载体和/或生物活性剂的其他性质。除了例如以PH依赖性方式靶向所述释放以外，当施用于动物、哺乳动物或人时所述载体和/或其组分还可以在组织和/或器官中修改和/或改变活性剂的化学性质、物理性质和/或行为。
[0019]本发明的实施方式提供了能够pH依赖性释放活性剂或多种活性剂的载体，其中所述载体包含至少一种PH依赖性释放剂，诸如至少一种油溶性或油混溶性化合物，所述化合物包含至少一个可离子化基团诸如羧酸基团、羟基基团、氨基基团、酰胺基团或其他类似的可离子化基团。在其他实施方式中，所述载体包含至少一个羧酸基团或至少一种包含至少一个羧酸基团的油溶性化合物是游离脂肪酸。
[0020]鉬合物
[0021]本发明的实施方式提供了包含本发明的载体和有效量的至少一种生物活性剂的组合物，其中所述载体被设计成当施用于动物、哺乳动物或人时在组织和/或器官中实现活性剂的靶向释放和/或修改和/或改变活性剂的化学性质、物理性质和/或行为。
[0022]本发明的实施方式提供了包含本发明的载体和有效量的至少一种药物剂和/或营养剂的组合物，其中所述载体被设计成当施用于动物、哺乳动物或人时在组织和/或器官中实现所述药物剂和/或营养剂的靶向释放和/或修改和/或改变所述剂的化学性质、物理性质和/或行为。
[0023]上述组合物可以是活性剂在载体中的溶液、其中一些活性剂可以溶解在载体中的活性剂在载体中的混悬液、其中没有活性剂溶解在载体中的活性剂在载体中的混悬液、活性剂在载体中的糊剂、或活性剂在载体中或被载体包绕的任何其他混合物或组合的形式。活性剂可以以足以产生糊 状混悬液、包衣的固体材料诸如包衣的晶体或包衣的微粒或纳米粒子一其中包衣的厚度可以是单层至毫米、包衣的固体材料的基质，或包含本发明的载体和一种或多种生物活性剂的任何其他形式的量存在于载体中。
[0024]制备方法
[0025]本发明的实施方式提供了制备本发明的载体的方法，是通过在存在或缺少溶剂体系的情况下足以形成具有定制的活性剂释放性质和/或定制的活性剂相互作用性质的载体的温度、压力和时间的条件下，将期望组分混合在一起。如果使用溶剂体系，则通过蒸馏和/或蒸发移除溶剂。
[0026]本发明的实施方式提供了制备本发明的组合物的方法，是通过在存在或缺少溶剂体系的情况下足以形成具有定制的活性剂释放性质和/或定制的活性剂相互作用性质的组合物的温度、压力和时间的条件下，使本发明的载体和有效量的至少一种活性剂接触。如果使用溶剂体系，则通过蒸馏和/或蒸发移除溶剂，并且此方法有时称为溶剂/蒸发法。在缺少溶剂体系的情况下，活性剂与载体在足以形成所设计的组合物的温度、压力和时间的条件下简单地混合，并且此方法有时称为混合法。在某些实施方式中，活性剂包括至少一种药物剂和/或至少一种营养剂。普通技术人员应当认识到混合法减少了步骤并且消除了对于痕量溶剂的任何担心并且可以包括诸如下列的优点:降低的制造成本、环境制造问题等。可选地，某些制剂可以得益于成分的溶剂化。
[0027]使用方法
[0028]本发明的实施方式提供了施用本发明的组合物的方法，其中所述方法包括向人、哺乳动物或动物施用包含载体和有效量的至少一种活性剂的本发明的组合物，其中所述有效量足以引起期望的反应。施用方式可以是口服施用，舌下或直肠施用，或经内窥镜的食管、胃、肠内滴注。在某些实施方式中，施用可以是局部的，诸如施用至眼部、泌尿道、生殖道或局部施用对于它们代表有效治疗方法的其他道、组织或器官中。
[0029]筛诜方法
[0030]本发明的实施方式还提供了用于筛选活性剂诸如药剂和/或营养剂的方法，其中所述方法包括形成包含处于本发明的载体中的测试活性剂的组合物。一旦形成所述组合物，就将所述组合物置于差异性溶解度体系中。加入至差异性溶解度体系中后，该方法包括确定活性剂在两种不混溶的溶液或溶剂之间的分配系数。为了测定跨越相对纯疏水的胃或十二指肠的粘膜或上皮细胞膜的相对释放、溶解度和分配，可以使用由环己烷和模拟胃液(例如，0.1HC1)或环己烷和十二指肠上部液体(例如，PH4.5缓冲液)组成的两相体系。为了测定跨越胃或十二指肠的混合极性的上皮、细胞或细胞间膜的分配，可以使用由辛醇和模拟胃液(例如，0.1HC1)或辛醇和十二指肠上部液体(例如，pH4.5缓冲液)组成的两相体系。为了测定跨越比胃相对更亲水的粘膜表面的相对释放、溶解度和分配，可以使用由辛醇和含有消化酶和脂质乳化剂(例如，含有1%胰酶和20mM胆汁酸的pH7.2缓冲液)的模拟肠液组成的两相体系。筛选方法的实施方式还可以包括改变水性介质的PH并且在不同的PH值下测定分配系数以测试活性剂在载体中的pH依赖性分配特性。我们确信差异性的分配系数是对靶向活性剂从给定载体的递送的能力的间接量度，使得可以对于给定的活性剂递送模式诸如在胃肠道中靶向递送活性剂，可以定制载体性质。
[0031]测试pH依赖性释放能力的方法
[0032]本发明的实施方式还提供了测试活性剂诸如药剂和/或营养剂从本发明的载体PH依赖性释放的方法，其中所述方法包括形成包含在本发明的载体中的测试活性剂的组合物。一旦形成所述组合物，就将所述组合物填充至硬壳胶囊中。将组合物填充至胶囊中后，将胶囊置于具有不同PH值和/或不同消化酶和/或胆汁酸水平的多种溶出缓冲液中，测量在不同缓冲液中的溶出速率并测定所述测试活性剂在载体中的PH依赖性释放性质。我们确信溶出度数据允许制备被设计成在沿动物、哺乳动物或人的道诸如胃肠道的期望位置处释放活性剂的组合物。
【专利附图】
【附图说明】
[0033]参照下面的详述以及附带的说明性附图可以更好地理解本发明，在附图中类似的要素编号相同:
[0034]生物活性剂的PH依赖性释放
[0035]图1描绘了简单地通过混合并在35°C加热30分钟制备的10: 1、1:1和1: 10重量比的乙酰水杨酸(ASA)和大豆来源的游离脂肪酸(FFA)组合物对1:1重量比的ASA三重强度卵憐脂产品(ASA triple strength lecithin product) (ASA: Phosal35SB)和100% ASA的分配(LogP)数据。三重强度卵磷脂产品(P35)是Phosal35SB。在用于测试Log P
环己烷/0.1NHCl 的每个制剂中使用等量的阿司匹林。在各个溶剂中通过HPLC测量ASA浓度。数据是三个重复测定的均值土SD。
[0036]图2描绘了二元比率的ASA和FFA与ASA: Phosal35SB相比较的分配(LogP)数据，在两种PH值下形成ASA在大豆FFA中的阿司匹林混悬液中简单地混合并在35°C加热30分钟制备1:1重量比的ASA和FFA，ASA: Phosal35SB是1:1重量比的阿司匹林和三重强度卵磷脂产品(Phosal35SB)。测试各种制剂形式中等量阿司匹林的Log Pifags70.1NHci°在指定的PH下通过HPLC测量各个溶剂中的ASA浓度。数据是三个重复测定的均值土SD。
[0037]图3 描绘了包含 lwt.%,5wt.%和10%胃/^ PC 的 ASA: FFA载体与 ASA: P35、单独阿司匹林相比较的分配(LogP)数据，ASA: P35是I: I重量比，其中P35 (Phosal35SB)。测试等量的每种制剂的Log Pifa^70.1raclo数据是三个重复测定的均值和SD。通过将阿司匹林与载体以1:1的重量比混合来制备所述制剂。
[0038]图4描绘了在不同的pH水平下速释阿司匹林片剂的溶出曲线。数据是重复测定的均值土标准偏差(SD)。
[0039]图5描绘了在不同的pH水平下三重强度卵磷脂载体-ASA组合物填充胶囊的溶出曲线。数据是重复测定的均值土标准偏差(SD)。
[0040]卵磷脂油中的游离脂肪酸介导生物活性剂的pH依赖性释放
[0041]图6描绘了与含有和不含有游离脂肪酸(FFA)的载体相比的阿司匹林(ASA)的溶出。数据是重复测定的均值土标准偏差(SD)。
[0042]生物活性剂沿胃肠道的靶向释放
[0043]图7描绘了在150rpm在"模拟胃液"(0.1N HCl)pHl中的溶出曲线。数据是重复测定的均值土标准偏差(SD)。
[0044]图8描绘了在15 0rpm在"模拟十二指肠液"pH4.5中的溶出曲线。数据是重复测定的均值土标准偏差(SD)。
[0045]图9描绘了在150rpm在"模拟肠液"pH7中的溶出曲线。肠液是补充了 1%胰酶和20mM胆汁酸的pH7的磷酸盐缓冲液。数据是重复测定的均值土标准偏差(SD)。
[0046]图10A&B描绘了下列不同介质中的Owt.% PC和2.5wt.% PC制剂的平均溶出曲线的并排比较:模拟的胃液、十二指肠液和肠液以及PH6.8的磷酸盐缓冲液。数据是重复测定的均值土标准偏差(SD)。
[0047]± GI道中腔内液的pH谱和一般组成
[0048]图11描绘了人上GI道的图，包括胃和小肠(十二指肠、空肠和回肠)，指示了上GI道的不同区域的pH范围。通常，胃pH是酸性的。逐步至胃的远侧，小肠变得较为碱性，主要是因为胰液分泌。空肠和回肠中的碱性PH和高浓度的胆汁酸，特别是在餐后，使脂质能够乳化/消化。
[0049]生物活性剂沿胃肠道的靶向释放提高胃肠道安全性
[0050]图12描绘了来自下面ACl、PU P2和AC2配方或阴性对照(NAC)的用一天一次40mg/kg阿司匹林治疗的大鼠中的胃部病变。
[0051 ] 图13描绘了用NAC、ACl、Pl、P2和AC2治疗3天后的腔内胃和肠血红蛋白。
[0052]使用载体来增加滲透性差的生物活性剂的生物利用度
[0053]图14描绘了阿司匹林在各种载体中的FTIR光谱。
[0054]图15描绘了使用具有不同的FFA: TG比率——范围为100: O至O: 100，增量为20——的载体在辛醇/0.1N HCl体系中的ASA分配。
[0055]载体-靶向释放对所有弱酸性生物活性剂的通用性
[0056]水杨酸(SA)[0057]图16描绘了水杨酸(SA)以及SA配方A、C、E和G在低pH和在中性pH下的分配。
[0058]图17描绘了在不同载体中的水杨酸在75RPM下在pHl “模拟胃液”中然后在PH7.2 “模拟肠液”中的两阶段溶出曲线。
[0059]萘普牛(NAP)
[0060]图18描绘了未改性的甲氧萘丙酸(NAP)以及在NAP配方A、C、E和G中在pHl和在PH7下的分配。
[0061]吲哚美辛(INDO)
[0062]图19描绘了未改性的吲哚美辛(INDO)以及在INDO配方A、C、E和G中在pHl和在PH7下的分配。
[0063]甲灭酸(MFA)
[0064]图20描绘了甲灭酸(MFA)以及在MFA配方A、C、E和G中在pHl和在pH7下的分配。
[0065]术语定义
[0066]下面的术语 具有下面给出的含义，所述含义可以或可以不对应于它们的普遍接受的含义:
[0067]一般术语
[0068]术语"混合物"意指一种或多种成分的共混物，其中所述成分可以在分子水平上相互作用，例如，均相混合物是这样的混合物，其中所述成分均匀地和均质地分布，而非均相混合物是这样的混合物，其中所述成分不均匀地和均质地分布。
[0069]术语"组合"意指组合但不混合的一种或多种成分。
[0070]术语"基本上"意指属性、条件或值在指示值的约10%内。在其他实施方式中，该术语在指示值的约5%内。在其他实施方式中，该术语在指示值的约2%内。在其他实施方式中，该术语在指示值的约1%内。
[0071]术语"基本没有"或"基本上没有"意指包含小于或等于约5wt.%的指定成分的组合物。在某些实施方式中，该术语意指小于或等于约2wt.%。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约Iwt.%。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.5wt.%。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.1wt.%。在其他实施方式中,该术语意指小于或等于约0.05wt.%。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.01wt.%。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.005wt.%。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.0Olwt.%。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.0005wt.%。在其他实施方式中，该术语意指小于或等于约0.0OOlwt.%。此类成分可以包括，不限于，水、溶剂或基本上被排除在期望组成之外的任何其他成分。
[0072]术语"相对高浓度"意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约50wt.%。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约55wt.%。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约60wt.%。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约65wt.%。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约70wt.%。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约75wt.%。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约80wt.%。在某些实施方式中，该术语意指药物或营养剂构成最终组合物的大于或等于约85wt.% ο
[0073]术语"主要组分"意指以基于IOOwt.%制剂至少33wt.%的量存在于组合物中的组分。
[0074]术语"缔合复合物"或"缔合的复合物"意指两种或多种化合物之间的非共价缔合，其中所述化合物通过非共价化学和/或物理相互作用保持在一起，所述相互作用包括氢键键合、离子键合、偶极相互作用、可超极化相互作用、范德华相互作用、静电相互作用、非极性键合或相互作用，或任何其它化学和/或物理吸引相互作用。例如，NSAID和两性离子磷脂形成缔合的复合物。
[0075]术语"非共价相互作用"意指化学和/或物理相互作用，包括氢键键合、离子键合、偶极相互作用、可超极化相互作用、范德华相互作用、静电相互作用、非极性键合或相互作用，或任何其它化学和/或物理吸引相互作用。
[0076]术语"亲水的"意指对水具有强亲和性；趋于溶解在水中，与水混合或被水湿润的化合物。
[0077]术语"疏水的"意指缺少对水的亲和性；趋于排斥和不吸收水；趋于不溶解在水中或与水混合或被水湿润的化合物。
[0078]术语"两性离子"意指在生物学pH下具有带正电荷和带负电荷的官能团的分
子。
[0079]术语"阴离子"意指在生物学pH下具有总体负电荷的分子。
[0080]术语"阳离子"意指在生物学pH下具有总体正电荷的分子。
[0081]术语"相对疏水的屏障"意指具有疏水性质的任何外部的、内部的、细胞的或亚细胞的屏障，其通常抵抗或减少亲水试剂跨越所述屏障的转运和/或分配。此类屏障包括，不限于，粘膜凝胶层(例如，胃、十二指肠或结肠粘膜凝胶层，阴道粘膜凝胶层，食道粘膜凝胶层，鼻粘膜凝胶层，肺粘膜凝胶层等)，质膜(细胞膜)，血脑屏障，胎盘屏障，睾丸屏障，或人、哺乳动物或动物的任何其他屏障，通过所述屏障疏水材料的分配和/或转运比亲水材料更容易发生。
[0082]术语"残留水"意指在用来制备本发明的组合物的组分中残留的水。通常，残留水构成本发明组合物的组分中的小杂质。
[0083]术语"最少残留水"意指本发明的组合物包含小于约5wt.%的残留水。在某些实施方式中，本发明的组合物包含小于约4wt.%的残留水。在某些实施方式中，本发明的组合物包含小于约3wt.%的残留水。在某些实施方式中，本发明的组合物包含小于约2wt.%的残留水。在某些实施方式中，本发明的组合物包含小于约Iwt.%的残留水。
[0084]术语"低水分"意指所述组合物仅包含在用来制备本发明组合物的组分中发现的残留水。
[0085]术语"修改、改变和/或增强化学和/或物理性质和/或行为"意指本发明的载体被设计成形成疏水性基质，活性剂作为固体或液体(取决于活性剂的本质)混合在其中。这些疏水性基质的作用是通过提供与水性生物流体诸如血液、胃液、十二指肠液、小肠液、大肠液、阴道液、直肠固体/流体或任何其他生物流体相比不混溶的/不同的环境，构建活性剂在两种不混溶的环境之间自由分配的状况来修改、改变或增强活性剂的化学和/或物理特性。另外，本发明的载体的性质诸如粘度、亲油性、疏水性、分散性、分配性、软化温度、熔化温度等也起作用，从而通过将活性剂隔离在不混溶的载体中直到载体基质被分散成足够小的颗粒以促进从不混溶的载体至生物流体的质量转移来修改、改变或增加活性剂的分配速率。对于隔离在本发明的载体基质中的固体活性剂，继而产生分配速率的额外减小，因为当由于组织和/或器官的机械作用和/或由于在组织和/或器官中发生的生物化学过程导致基质的粒度在生物流体中减小时活性剂必须从基质中溶出。
[0086]术语"靶向方式"意指活性剂被靶向从而释放至期望的生物环境中。
[0087]术语"pH依赖性方式"意指pH影响本发明的载体如何起作用以通过提供与水性生物流体诸如血液、胃液、十二指肠液、小肠液、大肠液、阴道液、直肠固体/流体或任何其他生物流体相比不混溶的/不同的环境，构建活性剂在两种不混溶的环境之间自由分配的状况来修改、改变或增强活性剂的化学和/或物理特性。另外，本发明的载体的性质诸如粘度、亲油性、疏水性、分散性、分配性、软化温度、熔化温度等也起作用，从而通过将活性剂隔离在不混溶的载体中直到载体基质被分散成足够小的颗粒以促进从不混溶的载体至生物流体的质量转移来修改、改变或增加活性剂的分配速率。对于隔离在本发明的载体基质中的固体活性剂，继而产生分配速率的额外减小，因为当由于组织和/或器官的机械作用和/或由于在组织和/或器官中发生的生物化学过程导致基质的粒度在生物流体中减小时所述固体必须从基质中溶出。因此，生物流体的pH改变不混溶的载体基质分散在生物流体中的速率以及活性剂离开载体基质的质量转移速率。对于弱酸活性剂和弱碱活性剂，所述载体可以被设计成减少活性剂的释放直至生物流体的PH处于或接近于(在约I个pH单位或以下的范围内)活性剂的PKa或pKb。对于弱酸活性剂，所述载体减小活性剂在低pH环境诸如在胃液中的释放，所述释放显示在处于或接近于(在约I个pH单位或以下的范围内)弱酸活性剂的PKa的pH环境中释放增加。 [0088]术语"一个或多个"、"至少一个(种)"、"一个...或多个..."均意指单个物品或多于一个物品。
[0089]药剂和化合物
[0090]术语"活性剂"或"生物活性剂"或"活性成分"或"生物学活性成分"意指如由美国食品和药品监督管理局(FDA)所定义的任何药物剂或任何营养剂。
[0091]术语"药物剂"意指已经或将要被批准用于人、哺乳动物和/或动物给药以治疗一些病症、疾病、综合征、功能障碍等的任何化合物或组合物——通常是例如由FDA批准的药物。
[0092]术语"营养剂"意指用于人、哺乳动物和/或动物给药以用于营养补充或其他用途的任何化合物或组合物。
[0093]术语"弱酸活性剂"和"弱碱活性剂"是在水性溶液中仅部分离子化并且离子化程度取决于所述水性溶液的PH的活性剂。
[0094]术语"抗炎药"意指减少或抑制组织、器官等中的炎症的多种药物中的任一种。抗炎药包括非甾体抗炎药(C0X1和/或C0X2抑制剂)、用于治疗肠易激病症或疾病(IBD)——代表溃疡性疾病的一个族，包括累及结肠和远端小肠的溃疡性结肠炎和克罗恩病——的药物，和在人、哺乳动物和/或动物中具有抗炎活性的其他药物。本发明的靶向递送系统还可以在以动物、哺乳动物和人胃肠道、泌尿道和生殖道中pH失衡的治疗中发挥效用。
[0095]术语"NSAID"意指通常被归类为非甾体抗炎药的多种药物中的任一种，包括，不限于，布洛芬、吡罗昔康、水杨酸盐、阿斯匹林、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、C0X2抑制剂或其任意混合物。
[0096]术语"油"意指众多的矿物质、植物物质和合成物质以及动物和植物油脂中的任一种，它们通常在室温下是光滑的、易燃的、粘稠的、液体状的或可液化的，在多种有机溶剂诸如醚中可溶但在水中不可溶。
[0097]术语"脂质"意指包括下列的一组有机化合物中的任一种:脂肪、油、腊、留醇、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯，它们在水中是不溶的但在非极性有机溶剂中是可溶的并且触摸是油腻的。
[0098]术语"中性脂质"(NL)意指不带电荷的、非磷酸甘油酯的脂质，包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。在一些实施方式中，术语中性脂质唯一地是指甘油三酯(TG)。
[0099]术语"磷脂"(PL)意指任何生物相容性磷脂。
[0100]术语"两性离子磷脂"意指在生物学pH下带有正电荷和负电荷的任意磷脂，包括但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和其他神经酰胺，以及各种其他的两性离子磷脂。 [0101]术语"生物相容的"意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有、具有最小的或具有可接受的损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险。
[0102]术语"生物相容性药剂"意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险的任意化合物。存在许多类型的生物相容性药剂适合在本发明中使用，包括疏水性生物相容性药剂、生物相容性油、PH依赖性生物相容性释放剂诸如生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪多元酸，和卵磷脂油。
[0103]术语"生物相容性油"意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险的任意油。在某些实施方式中，生物相容性油是已经被FDA或其他政府机构批准用于人类消费或批准用于人、哺乳动物或动物消费的任意油，其中所述化合物在室温下或生物学温度下可以是固体或液体。在某些实施方式中，该术语意指在生物学温度下为流体的任何油。在其他实施方式中，该术语意指在室温下为流体的任何油。
[0104]术语"生物相容性脂肪酸或生物相容性游离脂肪酸"意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险的任意脂肪酸或游离脂肪酸(FFA)。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸是一元羧酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少8个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少10个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少12个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少14个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少16个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性脂肪酸具有至少18个碳原子。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的混合物。术语"游离脂肪酸"有时用作完全区分脂肪酸和甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的脂肪酸酯的术语。
[0105]术语"生物相容性脂肪酸酯"意指与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险的任意脂肪酸酯。在某些实施方式中，生物相容性羧酸酯是一元醇或多元醇的酯。
[0106]术语"生物相容性脂肪酸盐"意指生物相容性羧酸的任何盐。在某些实施方式中，所述盐是一元羧酸的盐。
[0107]术语"生物相容性脂肪多元酸"意指每个化合物具有多于一个的羧酸结构部分的任意生物相容性化合物，所述生物相容性化合物与活细胞、组织、器官或系统是生物相容的，并且没有损伤、毒性或被人、哺乳动物或动物的免疫系统排斥的风险。在某些实施方式中，生物相容性多元酸具有至少8个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少10个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少12个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少14个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少16个碳原子。在其他实施方式中，生物相容性多元酸具有至少18个碳原子。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸。在某些实施方式中，生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的混合物。
[0108]术语"卵磷脂"意指来源于植物或动物并且被定义为不溶于丙酮的磷脂的复合物混合物的黄褐色脂肪物质，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇组成，结合各种量的其他物质诸如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物，如分离自粗制植物油源。其含有NLT50.0%的不溶于丙酮的物质。在某些实施方式中，卵磷脂可以由具有不饱和脂肪酸侧链乳化的脂质组成。在其他实施方式中，卵磷脂可以由具有饱和脂质的脂质组成。在其他实施方式中，卵磷脂可以由具有脂质混合物的脂质组成。
[0109]术语"粗制卵磷脂"意指含有约10_15wt.%磷脂酰胆碱的卵磷脂。
[0110]术语"半粗制或三重强度卵磷脂"意指其中磷脂酰胆碱含量已经增加至35wt.% -约50wt%的卵磷脂。
[0111]术语"卵磷脂油"意指液体卵磷脂，其中卵磷脂溶解在油和/或游离脂肪酸中。在某些实施方式中，此卵磷脂油是溶解在甘油三酯和/或游离脂肪酸中的半粗制或三重强度卵磷脂。
[0112]术语"纯化的磷脂"意指磷脂纯度大于至少90wt.%的天然提取的或合成的磷月旨，单一化合物或一类密切相关的磷脂诸如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)或其他类似的磷脂。纯化的磷脂不是卵磷脂，但可以通过提取和纯化来源于卵磷脂。
[0113]术语"靶向生物相容性释放剂"或"靶向释放剂"意指以靶向的方式控制一种或多种活性剂的释放的药剂，即，根据组织或器官的生理环境将活性剂释放至特定的组织或器官中。
[0114]术语"pH依赖性生物相容性释放剂"或"pH依赖性释放剂"意以pH依赖性方式控制一种或多种活性剂的释放的靶向释放剂。例如，当包含脂肪酸或脂肪多元酸的组合物口服给药使得所述脂肪酸或脂肪多元酸将低pH的活性剂保留在载体中，但当所述组合物离开胃并且在肠上部中PH升高至约pH7释放时，具有约8-约50个碳原子的脂肪酸或具有约12-约50个碳原子的脂肪多元酸将以pH依赖性方式释放一种或多种活性剂。pH依赖性生物相容性释放剂是生物相容性药剂的大类的亚类，并且特别地，是疏水性生物相容性药剂。
[0115]术语"载体"意指为活性剂诸如药物和/或营养剂的基质(base)的组分。
[0116]术语"疏水性载体"意指为活性剂诸如药物和/或营养剂的基质的组分，其中所述载体包含一种或多种或至少一种疏水性生物相容性药剂并且其中所述载体在水中是不混溶的。
[0117]术语"基于油的载体"意指为活性剂诸如药物和/或营养剂的基质的基于油的组分。基于油的载体包含一种或多种生物相容性油和/或生物相容性疏水性药剂，并且是与水不混溶的。
[0118]给药方法
[0119]术语"内部给药"、"经内部给药的"或"肠胃外给药"意指经由将组合物直接给药至血流、组织部位、器官等中而不首先通过消化道的任何技术的给药。
[0120]术语"口服给药"或"口服给药的"意指经口给药。
[0121]术语"局部给药"或"局部给药的"意指给药至表面诸如皮肤、粘膜凝胶层(例如，阴道、直肠、眼部等)、在手术操作期间暴露的组织和/或器官，或任何其他暴露的机体组织上。
【具体实施方式】
[0122]本发明人已经发现可以制备用于生物活性剂诸如药物和/或营养剂的独特的载体，其中所述载体包含一种或多种生物相容性靶向释放剂，使得所述载体将活性剂的释放靶向至动物、哺乳动物或人的道诸如胃肠(GI)道、泌尿道、生殖道或组织诸如眼部组织的一个或多个特定部分。本发明人还发现所述载体可以被设计成包含足量的至少一种生物相容性pH敏感性或依赖性释放剂，使得所述载体以pH依赖性方式释放活性剂诸如药物和/或营养剂。本发明人还发现所述药物和/或营养组合物可以配制成包含本发明的载体和有效量的至少一种药物剂和/或至少一种营养剂，其中所述剂可以以靶向或定制的方式在机体的道诸如胃肠道内释放。本发明人已经发现本发明的载体可以包含PH依赖性释放系统，所述系统以PH依赖性方式释放药物和/或营养剂，靶向机体的道诸如胃肠道的不同部分，并且由于载体和/或载体组分的疏水本质，提高了所述剂以PH依赖性方式跨越疏水的粘膜屏障或粘膜分配的能力。由于响应于某些疾病前或疾病状态而在组织、器官或道中发生的PH改变，本发明的组合物还非常适合用于生物活性成分以pH依赖性方式的递送。
[0123]随着世界人口并且特别是美国人口中老年市民和身体比上一代重的市民的数目在不断增加，增加了用于已知具有某些不良反应诸如不良胃肠道反应的生物活性剂的新型递送系统的需求，特别是对于非留体抗炎药(NSAIDs)。NSAID是广泛使用的药物，用于管理疼痛，用于减少或管理心血管疾病，用于减少血小板聚集，用于减少发热，用于减少或预防癌症，和用于许多其他用途。然而，NSAID的主要缺点是它们在一定程度上都能导致胃和上GI道的刺激、糜烂和/或溃疡。近年来，Lichtenberger及其合作者已经证明了将NSAID与磷脂缔合能够极大地减小某些NSAID诸如阿司匹林和布洛芬的GI毒性。然而，包含大量的NSAID和大量的磷脂的组合物随着时 间推移而易分解，对于阿司匹林来说，这是由于乙酰基侧链的水解，对于磷脂来说，这是由于脂肪酸侧链的水解。在构建改进的用于NSAID和任何其他药物和/或营养剂的需要将NSAID或药剂靶向释放或递送至胃肠道的期望部分中的递送系统的不断努力中，我们已经开发了与水不混溶并且包含至少一种靶向释放剂的载体系统。我们在本文中证明包含至少一种靶向释放剂的载体可以用来将一种或多种活性剂递送至胃肠道的不同部分中。例如，如果给定的活性剂具有已知的与胃或其他低PH生物环境的不良相互作用，则所述载体可以被设计成使得所述活性剂不被有效地释放直到PH升高至大于约PH3的pH。在这些载体中，活性剂在小于pH2的pH值时以30分钟内小于约20%的速率释放，而在高于约PH3的pH值时活性剂以在30分钟内大于80%的速率释放。这些相同的靶向释放载体也非常适合于对酸敏感的活性剂，其中释放被设计用于大于PH5的pH值。我们还在本文中证明在水中不混溶的载体可以被配制成快速释放至低pH环境中而不是释放至较高PH环境中。因此，本发明的载体可以被设计成将活性剂释放至任何pH环境并且潜在地释放至任何给定的生物环境。
[0124]我们已经发现靶向释放剂是包含至少一个可离子化基团诸如羧酸基团、羟基基团、氨基基团、酰胺基团或其他类似的可离子化基团、在水中不混溶或在油中可溶并且对于弱酸具有大于或等于约pH3.5的pKa值的任意化合物。这些祀向释放剂在低于其pKa值的pH值下是中性的，特别是在小于pH2的pH值下，并且在高于它们的pKa值的pH值下变成离子化的。因此在低PH下(<pH2)，靶向释放剂简单地表现为在水性流体中保持不混溶的油，并且在低PH流体环境中实现活性剂的最小释放。但当pH升高时，释放剂变成离子化的并且现在充当活性表面活性剂，导致包含活性剂的载体在较高PH环境中的快速溶出。因为胃肠道的PH分布谱在胃开始并且前进至大肠，pH从胃中约pHl至约pH3的pH值升高至十二指肠中的约pH3-pH5的pH，再到大肠中高至pH8的pH值，使用具有不同的pKa值的释放剂，我们可以设计出仅当环境的PH处于或大于释放剂的pKa值时将有效和快速地释放活性剂的载体。我们还发现本发明的载体可以包含刚好足量的释放剂至100%的释放剂。我们还发现其他组分诸如中性脂质、两性离子表面活性剂、赋形剂和/或辅料可以添加至载体而不显著或负面地影响 载体的释放性质。因此，与具有小量的或大量的包括中性脂质和磷脂的其他组分的载体相比，包含100%的释放剂的载体实现相似的分配分布曲线、溶出曲线和体内效力。
[0125]我们已经发现脂肪酸代表了一类在水中不混溶并且具有通常大于约pH3的pKa值并且在处于或高于其PKa值的pH值下通过离子化转变成表面活性剂的靶向释放剂。我们还发现可以在双相体系中使用载体/活性剂组合物的分配研究来测试载体以确定其作为靶向释放载体的潜在用途，其中一个相代表低PH或水性环境且另一相代表疏水环境。分配数据提供了关于给定载体在给定PH下释放给定活性剂的能力的预测信息。我们还发现通过研究包含本发明的靶向释放载体和给定的活性剂的组合物在各种溶出介质，尤其是具有不同PH值的溶出介质中的释放特性，使得可以确定活性剂从pHl至pH7以上的溶出度，从而测试所述组合物的PH依赖性释放特征。溶出曲线提供体外数据以预测给定系统的释放特征。
[0126]本发明的实施方式涉及包含下列的组合物:(I)包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和(2)至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放生物活性剂，其特征在于小于20%的生物活性剂被释放至胃液中，大于50%的生物活性剂被释放至pH值大于pH3的肠液中。
[0127]本发明的实施方式涉及包含下列的组合物:(1)包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和(2)至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放生物活性剂，其特征在于所述生物活性剂最少地释放至胃中，并且有效地释放至肠区域中。
[0128]本发明的实施方式涉及包含下列的组合物:(I)包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和(2)至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放所述生物活性剂，其特征在于所述生物活性剂在第一 pH下最少地释放，在第二 pH下有效地释放。
[0129]本发明的实施方式涉及包含下列的组合物:(I)包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和(2)至少一种生物活性剂，其中所述载体以pH敏感的方式释放所述生物活性剂，其特征在于所述生物活性剂最少地释放至胃中，并有效地释放至具有不同浓度和/或类型的胆汁酸和/或消化酶的肠区域中。
[0130]在某些实施方式中，pH敏感的方式的特征在于活性剂被差异性释放至胃液和肠液中。在其他实施方式中，生物活性剂在胃液PH下基本上是非离子化的并且当pH增加时变成离子化的。在其他实施方式中，PH依赖性释放系统包含一种或多种具有至少8个碳原子的脂肪酸。在其他实施方式中，生物活性剂选自弱酸性生物活性剂、弱碱性生物活性剂、及其混合物或组合。在其他实施方式中，弱酸性生物活性剂选自弱酸性非留体抗炎药(NSAID)以及NSAID的混合物。
[0131]本发明的实施方式涉及包含下列的药物组合物:包含足量的pH依赖性释放系统的载体，和至少一种弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)，其中所述载体以pH敏感的方式释放NSAID，其特征在于小 于20%的生物活性剂被释放至胃液中且大于50%的生物活性剂在pH值大于PH3的肠液中释放，并且其中所述生物活性剂在胃液pH下基本上是非离子化的并且当PH增加时变成离子化的。在其他实施方式中，pH依赖性释放系统包含一种或多种具有至少8个碳原子的脂肪酸。
[0132]本发明的实施方式涉及一种药物组合物，其包含弱酸性非留体抗炎药(NSAID)药剂或NSAID混合物在包含足量的pH依赖性释放系统的载体中的混悬液。
[0133]本发明的实施方式涉及一种药物组合物，其包含弱酸性非留体抗炎药(NSAID)药剂或NSAID混合物在包含足量的至少一种具有至少8个碳原子的脂肪酸的载体中的混悬液。
[0134]本发明的实施方式涉及沿胃肠(GI)道靶向生物活性剂的方法，该方法包括口服施用一种组合物的步骤，该组合物含有包含足量的PH依赖性释放系统的载体和至少一种生物活性剂，其中所述载体以PH敏感的方式释放所述生物活性剂，其特征在于小于20%的生物活性剂被释放至胃液中且大于50%的生物活性剂在pH值大于pH3的肠液中释放，并且其中所述生物活性剂在胃液PH下是不带电荷的，并且在大于pH3的pH值下是带电荷的或在PH小于pH3的流体中是不稳定的。
[0135]本发明的实施方式涉及包含至少一种生物相容性靶向释放剂的载体组合物，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，生物相容性靶向释放剂包含能够以PH依赖性方式可控地释放活性剂的PH依赖性释放剂。在其他实施方式中，生物相容性靶向释放剂包含能够基于胃肠道的某些部分的PH将活性剂可控地释至所述部分中的pH依赖性释放剂。在其他实施方式中，pH依赖性释放剂包含具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸。在其他实施方式中，载体进一步包含至少一种中性脂质，其中所述中性脂质与水不混溶。在其他实施方式中，中性脂质包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物和组合，其中酯侧链具有至少6个碳原子。在其他实施方式中，载体进一步包含小于IOwt.%的一种或多种磷脂。
[0136]本发明的实施方式涉及包含IOOwt.%的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸和Owt.% -1OOwt.%的至少一种中性脂质的载体组合物，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中并且其中wt.%可以相加至大于100的值。在其他实施方式中，载体组合物进一步包含小于IOwt.%的磷脂。在其他实施方式中，载体组合物进一步包含小于5wt.%的磷脂。在其他实施方式中，载体组合物进一步包含小于2.5wt.%的磷脂。
[0137]本发明的实施方式涉及含有包含至少一种生物相容性靶向释放剂的载体和有效量的至少一种生物活性剂的组合物，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为，减少和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在其他实施方式中，载体能够以PH依赖性方式释放所述至少一种活性剂。在其他实施方式中，生物相容性靶向释放剂包含至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸。
[0138]本发明的实施方式涉及一种组合物，其含有包含IOOwt.%的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸和Owt.% -1OOwt.%的至少一种中性脂质的载体，其中所述中性脂质在水中是不混溶的，其中wt.%可以相加至大于100的值，以及有效量的至少一种生物活性剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为，减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在其他实施方式中，载体还包含小于IOwt.%的磷脂。在其他实施方式中，载体还包含小于5wt.%的磷脂。在其他实施方式中，载体还包含小于2.5wt.%的磷脂。
[0139]本发明的实施方式涉及一种组合物，其含有包含IOOwt.%的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸和Owt.% -1OOwt.%的至少一种中性脂质的载体，其中中性脂质在水中是不混溶的，其中wt.%可以相加至大于100的值，和有效量的至少一种生物活性剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为，减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在其他实施方式中，载体还包含小于IOwt.%的磷脂。在其他实施方式中，载体还包含小于5wt.%的磷脂。在其他实施方式中，载体还包含小于2.5wt.%的磷脂。
[0140]本发明的实施方式涉及一种组合物，其含有包含小于8wt.%的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸或大于14wt.%的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸和Owt.% -1OOwt.%的至少一种中性脂质的载体，其中中性脂质在水中是不混溶的，以及Owt.% -1OOwt.%的至少一种磷脂,其中wt.%可以相加至大于100的值,和有效量的至少一种生物活性剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方式中，载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为，减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。
[0141]鍵
[0142]本发明的实施方式广泛地涉及包含至少一种生物相容性靶向释放剂的载体组合物。载体和/或其组分修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为以减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在某些实施方式中，载体和/或它们的组分以PH依赖性方式修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为以减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在某些实施方式中，生物相容性药剂是疏水性的。
[0143]本发明广泛地涉及用于活性剂的载体，其包含:(1) 一种或多种生物相容性脂肪酸，(2)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸酯，(3)任选地一种或多种生物相容性油，(4)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸盐，(5)任选地第二络合剂，和(6)任选地包含用于减少和/或消除毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统。所述载体通常是能够被口服给药、直接给药、内部给药和/或局部给药的粘性流体。
[0144]在某些实施方式中，本发明的载体还可以包含其他组分，诸如:(I)赋形剂，(2)辅药，⑶干燥剂，⑷抗氧化剂，(5)防腐剂，(6)螯合剂，(7)粘度调节剂，⑶渗透压调节剂，(9)调味剂和掩味剂，(10)着色剂，(11)气味剂，(12)遮光剂，(13)助悬剂，(14)粘合剂，和(15)其混合物。
[0145]载体通常是粘性流体并且由其制备的组合物通常是溶液、糊状物、半固体、分散体、悬浮液、胶体悬浮液或其混合物并且能够被口服给药、肠胃外给药或局部给药。
[0146]脂肪酸靶向释放剂
[0147]我们也认为载体和/或其组分与某些类型的活性剂相互作用以影响载体中的活性剂的粒度、形态学、其他物理特性、物理/化学性质和/或行为以及晶体的物理/化学性质。在某些实施方式中，活性剂在升高的温度下加入至载体，其中所述温度可以至多达活性成分的熔化温度，但低于载体组分或活性成分中的任一种的分解温度。本发明人相信一旦环境的PH处于或接近于pH依赖性释放剂和/或活性剂的PKa或pKb，增强的性质就导致活性剂的生物利用度增加。
[0148]第二络合剂
[0149]载体组合物的实施方式还可以包含至少一种能够与添加至载体的活性剂相互作用的第二药剂。载体组合物的实施方式还可以包含第二抗毒性系统，所述系统被设计来减少活性剂的毒副作用。这些载体组合物的实施方式通常不含水或实质上或基本上不含水和/或不含溶剂或实质上或基本上不含溶剂。作为油，载体是与水不混溶的。我们已经发现治疗性组合物可以通过向本发明的具有定制性质的载体添加至少一种治疗活性剂来制备，其中治疗活性剂包括药物剂和/或营养剂。我们还发现药物组合物可以通过在形成具有定制性质的药物组合物的条件下向本发明的载体添加至少一种药物剂来制备。本发明人还发现营养组合物可以通过向本发明的载体添加至少一种营养剂来制备，形成具有定制性质的营养组合物。这些组合物的实施方式是不含水的或实质上不含水的和/或不含溶剂的或实质上不含溶剂的，即所述组合物在生物流体中是以PH依赖性方式不混溶的。
[0150]对于具有GI毒性的药物剂，本发明的载体还可以包含中性脂质和/或磷脂，例如，作为药物剂的非留体抗炎药(NSAID)，其中中性脂质和/或磷脂已知减少NSAID的致病作用，诸如GI溃疡、出血、肝损害、肾损害和/或心血管疾病和/或副作用诸如:高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、心绞痛、中风和心肌梗塞。在某些实施方式中，本发明的载体包括在磷脂不存在或存在下的游离脂肪酸(FFA)载体，其中磷脂减少和/或消除某些药物和/或营养剂诸如NSAID的药物和/或营养毒性、刺激或副作用，而不含磷脂的载体提供NSAID的直接靶向释放，导致释放的GI毒副作用。
[0151]鉬合物
[0152]本发明的实施方式广泛地涉及这样的组合物，其包含本发明的载体和有效量的至少一种活性剂，存在或不存在至少一种用于活性剂的第二药剂或用于活性剂的保护剂。在某些实施方式中，本发明的载体是非水性的，仅包含残留水并且在水或水性溶液中是不混溶的，但能够分散在水性溶液中以PH依赖性方式释放活性剂。在其他实施方式中，本发明的载体是基于油的，仅包含残留水并且在水或水性溶液中是不混溶的，但能够分散在水性溶液中释放活性剂。
[0153]在某些实施方式中，本发明的载体可以被定制为具有良好的靶向活性剂释放特性，具有减少的活性剂毒性或刺激，具有增加的活性剂生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的活性剂迁移。
[0154]在其他实施方式中，本发明的载体可以被定制为具有良好的靶向活性剂释放特性，具有减少的活 性剂GI毒性或刺激，具有增加的活性剂生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的活性剂迁移。
[0155]药物和营养组合物
[0156]本发明的实施方式广泛地涉及这样的药物组合物，其包含本发明的载体和有效量的药物剂或药物剂的混合物以形成处于载体中的药物剂或药物剂混合物的溶液和/或悬浮液。在某些实施方式中，药物组合物可以被定制为具有良好的靶向药物释放特性，具有减少的药物毒性或刺激，具有增加的药物生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的药物迁移。在其他实施方式中，药物组合物可以被定制为具有良好的靶向药物释放特性，具有减少的药物GI毒性或刺激，具有增加的药物生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的药物迁移。
[0157]本发明的实施方式广泛地涉及这样的营养组合物，其包含本发明的载体和有效量的营养剂或营养剂混合物以形成处于载体中的营养剂或营养剂混合物的溶液和/或悬浮液。在某些实施方式中，营养组合物可以被定制为具有良好的靶向营养物释放特性，具有减少的营养物毒性或刺激，具有增加的营养物生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的营养物迁移。在其他实施方式中，营养组合物可以被定制为具有良好的靶向营养物释放特性，具有减少的营养物GI毒性或刺激，具有增加的营养物生物利用度，并且具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中相对疏水的屏障的营养物迁移。
[0158]在其他实施方式中，药物剂是NSAID。在其他实施方式中，本发明的NSAID组合物还可以包含:(I)药学上可接受量的抗氧化剂及其混合物或组合，所述抗氧化剂选自维生素A、维生素C、维生素E或被FDA批准用于人、哺乳动物或动物消费的其他抗氧化剂；(2)药学上可接受量的多价阳离子及其混合物或组合，所述多价阳离子选自铜、锌、金、铝和钙；
(3)药学上可接受量的促进流动性、增加粘度、促进铺展性、促进分散性和/或促进渗透性的药剂，所述药剂选自二甲亚砜(DMSO)、丙二醇(PPG)和中链甘油三酯/MCT及其混合物或组合；(4)药学上可接受量的食物着色或无毒的染料；(5)药学上可接受量的风味增强剂；
(6)赋形剂；和/或(7)辅药。
[0159]在其他实施方式中，药物和/或营养剂是对酸不稳定的。载体可以被定制为选择性地使对酸不稳定的活性剂在胃中的释放最小化，并选择性地将对酸不稳定的活性剂的释放靶向至小肠或大肠。此实施方式可以尤其用于处于心血管(CV)疾病和酸反流(acidreflux)疾病的风险或处于增加的胃肠道出血的风险中的患者，所述患者需要使用质子泵抑制剂，包括但不限于奥美拉唑(omemprazole)或兰索拉唑(lansoprazole)。
[0160] 用于治疗的组合物
[0161 ] 本发明的实施方式广泛地涉及这样的方法，所述方法包括将本发明的组合物施用于人、哺乳动物或动物。载体可以被定制为使得所述组合物具有良好的药物和/或营养物释放特性，具有减少的药物和/或营养物毒性或刺激，具有增加的药物和/或营养物生物利用度和具有增加的跨过人、哺乳动物或动物中的相对疏水的屏障的药物或营养物生物利用度。例如，具有GI毒性和/或GI刺激的药物和/或营养物，本发明的载体可以被定制为改善、减少或消除所述药物和/或营养物的GI毒性和/或GI刺激。在某些实施方式中，所述药物和/或营养剂减少、改善或治疗炎症。在其他实施方式中，所述药物和/或营养剂减少、改善或治疗血小板聚集。在其他实施方式中，所述药物和/或营养剂减少、改善或治疗发热活性。在其他实施方式中，所述药物和/或营养剂减少、改善或治疗组织的溃疡区域。当然，所述药物和/或营养剂也减少、改善或治疗这些症状的组合。
_2] 用于制备载体和组合物的方法
[0163]本发明的实施方式广泛地涉及用于制备本发明的载体的方法，所述方法通过在足以形成具有定制的性质的载体的温度、压力和时间的条件下混合(I) 一种或多种生物相容性脂肪酸，(2)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸酯，(3)任选地一种或多种生物相容性油，(4)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸盐，(5)任选地第二络合剂，和(6)任选地包含减少和/或消除毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统。混合法的优点在于在制备中不需要溶剂，并且因此不需要移除溶剂。
[0164]本发明的实施方式还广泛地涉及用于制备本发明的载体的方法，所述方法通过在足以形成具有定制的性质的载体的温度、压力和时间的条件下，在溶剂体系的存在下，混合(I) 一种或多种生物相容性脂肪酸，⑵任选地一种或多种生物相容性脂肪酸酯，⑶任选地一种或多种生物相容性油，(4)任选地一种或多种生物相容性脂肪酸盐，(5)任选地第二络合剂，和(6)任选地包含减少和/或消除毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统，随后移除溶剂体系。我们已经证明组合物的行为不受采用或不采用溶剂制备的影响。
[0165]在某些实施方式中，载体通常在室温下、在大气压下混合足以使载体均一和/或均匀或基本上均一和/或基本上均匀的时间来制备。然而，载体可以在更高或更低的压力下制备。在其他实施方式中，混合可以在至多达熔点最高的组分的熔点但在任一载体组分的分解温度以下的升高的温度下进行。在其他实施方式中，温度升高至至多达约130°C的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达80°C的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达60°C的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达40°C的温度。
[0166]在某些实施方式中，压力处于或接近于大气压。在其他实施方式中，压力高于大气压。在其他实施方式中，压力低于大气压。
[0167]在某些实施方式中，时间为约5分钟-约12小时的期间。在其他实施方式中，时间为约10分钟-约8小时的期间。在其他实施方式中，时间为约20分钟-约4小时的期间。在其他实施方式中，时间为约30分钟-约2小时的期间。在其他实施方式中，时间为约30分钟-约I小时的期间。
[0168]在某些实施方式中，混合通过低剪切混合诸如桨式混合机进行。在其他实施方式中，混合通过高剪切混合诸如挤出机、封闭式混合机等进行。在某些实施方式中，混合通过低剪切混合和高剪切混合的组合进行。在某些实施方式中，混合通过具有或不具有低剪切和/或高剪切混合的超声处理进行。在某些实施方式中，混合在存在或缺少超声处理的情况下通过涡旋混合进行。
[0169]本发明的实施方式广泛地涉及用于制备本发明的组合物的方法，所述方法通过在足以形成具有定制的性质的组合物的温度、压力和时间的条件下混合本发明的载体和有效量的至少一种活性剂。在某些实施方式中，在足以形成具有定制的性质的组合物的温度、压力和时间的条件下，在具有或不具有溶剂体系的情况下，所述组合物还可以包含用于活性剂的第二络合剂。如果使用溶剂体系，则该体系通常在使用前被移除。在某些实施方式中，所述组合物还可以包 含用于活性剂的保护剂。在某些实施方式中，所述活性剂包括药物剂、营养剂或其混合物和组合。在某些实施方式中，所述组合物在室温下、在大气压下混合直至载体是均一的和/或均匀的进行制备。在其他实施方式中，混合可以在至多达熔点最高的组分的熔点但在任一载体组分的分解温度以下的升高的温度下进行。在其他实施方式中，温度升高至至多达约130°C的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达80°C的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达60°C的温度。在其他实施方式中，温度升高至至多达40°C的温度。在某些实施方式中,压力处于或接近于大气压。在其他实施方式中，压力高于大气压。在其他实施方式中，压力低于大气压。在某些实施方式中，时间为约5分钟-约12小时的期间。在其他实施方式中，时间为约10分钟-约8小时的期间。在其他实施方式中，时间为约20分钟-约4小时的期间。在其他实施方式中，时间为约30分钟-约2小时的期间。在其他实施方式中，时间为约30分钟-约I小时的期间。在某些实施方式中，混合通过低剪切混合诸如桨式混合机进行。在其他实施方式中，混合通过高剪切混合诸如挤出机、封闭式混合机等进行。在某些实施方式中，混合通过低剪切混合和高剪切混合的组合进行。在某些实施方式中，混合通过具有或不具有低剪切和/或高剪切混合的超声处理进行。在某些实施方式中，混合在存在或缺少超声处理的情况下通过涡旋混合进行。当然，所述组合物可以通过将活性剂和载体组分以任何次序混合来制备，因此，所述载体不一定在添加活性剂之前被预制。另外，添加的次序不是至关重要的，并且可以根据组分、混合机、期望的最终性质或操作者选择而改变。
[0170]使用载体和组合物的方法
[0171]本发明的实施方式广泛地涉及使用本发明的组合物的方法，所述方法通过以足以引起至少一种治疗效应的剂量施用本发明的组合物至人、哺乳动物或动物，所述治疗效应诸如治疗和/或预防疼痛、发热、炎症、癌症、炎性肠综合征、克隆氏病(crones disease)、心血管疾病、感染、大脑和脊髓损伤、阿尔茨海默病、其他神经系统疾病、糖尿病和/或可通过活性剂诸如药物和/或营养剂的给药可治疗的任何其他疾病或病症。在其他实施方式中，所述组合物治疗、预防和/或改善疾病和/或病症的症状。
[0172]本发明的实施方式广泛地涉及这样的方法，其包括经口或内部施用包含本发明的载体和治疗有效量的本发明组合物的组合物以增加药物或营养剂跨越血脑屏障或进入中枢神经系统(CNS)或周围神经系统(PNS)的转运，允许更多的药物或营养剂到达创伤部位和减少炎症、血小板聚集、疼痛(伤害)感觉、因炎症引起的细胞死亡和/或凋亡和/或在预防或治疗癌症中诱导癌细胞的竞争性细胞死亡。
[0173]本发明的实施方式广泛地涉及这样的方法，其包括经口或内部施用包含本发明的载体和治疗有效量的本发明组合物的组合物以预防、治疗和/或改善与阿尔茨海默病相关的症状。
[0174]本发明中使用的组成范围
[0175]载体
[0176]通用载体
[0177]本发明的载体可以包含:
[0178](I) IOOwt.%的至少一种生物相容性药剂，
[0179](2)约Owt.% -1OOwt.%的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
[0180](3)约Owt.%-约50wt.%的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
[0181](4)约Owt.% -约50wt.%的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(C)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(I)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(η)其混合物。
[0182]本发明的载体可以包含:
[0183](I) IOOwt.%的至少两种生物相容性药剂，
[0184](2)约Owt.% -1OOwt.%的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
[0185](3)约Owt.%-约50wt.%的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
[0186](4)约Owt.% -约50wt.%的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(C)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(I)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(η)其混合物。[0187]上述组合物不被配制成具有总共IOOwt.%的指定组分的混合物。
[0188]pH依赖性载体
[0189]本发明的载体可以包含:
[0190](1) 1OOwt.%的至少一种pH依赖性生物相容性释放剂，
[0191](2)约Owt.% -1OOwt.%的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
[0192](3)约Owt.%-约50wt.%的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
[0193](4)约Owt.% -约50wt.%的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(C)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(I)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(η)其混合物。
[0194]本发明的载体可以包含:
[0195](1) IOOwt.%的至少一种pH依赖性生物相容性释放剂，
[0196](2)约Owt.% -1OOwt.%的至少一种其他生物相容性药剂，
[0197](3)约Owt.% -1OOwt.%的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
[0198](4)约Owt.%-约50wt.%的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
[0199](5)约Owt.% -约50wt.%的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(C)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(I)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(η)其混合物。
[0200]上述组合物不被配制成具有总共IOOwt.%的指定组分的混合物。
[0201]脂肪酸pH依赖性载体
[0202]本发明的载体可以包含:
[0203](1)约Owt.% -1OOwt.%的生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪酸(在本文中有时称为游离脂肪酸)的混合物，
[0204](2)约Owt.% -1OOwt.%的生物相容性脂肪酸酯或生物相容性脂肪酸酯的混合物，
[0205](3)约Owt.% -1OOwt. %的生物相容性脂肪酸盐或生物相容性脂肪酸盐的混合物，
[0206](4)约Owt.% -1OOwt.%的生物相容性油或生物相容性油的混合物，
[0207](5)约Owt.% -1OOwt.%的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，[0208](6)约Owt.% -约50wt.%的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
[0209](7)约Owt.% -约50wt.%的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(C)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(I)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(η)其混合物。
[0210]在其他实施方式中，载体包含:
[0211](I)约5wt.% -1OOwt.%的生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪酸(在本文中有时称为游离脂肪酸)的混合物，
[0212](2)约5wt.% -1OOwt.%的生物相容性脂肪酸酯或生物相容性脂肪酸酯的混合物，
[0213](3)约5wt.% -1OOwt.%的生物相容性脂肪酸盐或生物相容性脂肪酸盐的混合物，
[0214](4)约Owt.% -1OOwt.%的生物相容性油或生物相容性油的混合物，
[0215](5)约Owt.% -1OOwt.%的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活 性剂的性质，
[0216](6)约Owt.%-约25wt.%的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
[0217](7)约Owt.% -约25wt.%的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(C)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(I)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(η)其混合物。
[0218]在其他实施方式中，载体包含:
[0219](I)约10wt.% -1OOwt.%的生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪酸的混合物，所述生物相容性脂肪酸在本文中有时称为游离脂肪酸，
[0220](2)约10wt.% -1OOwt.%的生物相容性脂肪酸酯或生物相容性脂肪酸酯的混合物，
[0221](3)约10wt.% -1OOwt.%的生物相容性脂肪酸盐或生物相容性脂肪酸盐的混合物，
[0222](4)约Owt.% -1OOwt.%的生物相容性油或生物相容性油的混合物，
[0223](5)约Owt.% -1OOwt.%的第二络合剂或第二络合剂的混合物，其中第二络合剂取决于被载体携带的活性剂的性质，
[0224](6)约Owt.% -约25wt.%的第二抗毒性剂或第二抗毒性剂的混合物，其中第二抗毒性剂取决于被载体携带的活性剂的性质，和
[0225](7)约Owt.% -约25wt.%的(a)赋形剂或赋形剂的混合物，(b)辅药或辅药的混合物，(C)干燥剂或干燥剂的混合物，(d)抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，(e)防腐剂或防腐剂的混合物，(f)或螯合剂的混合物，(g)粘度调节剂或粘度调节剂的混合物，(h)渗透压调节剂或渗透压调节剂的混合物，(I)调味剂或调味剂的混合物，(j)着色剂或着色剂的混合物，(k)气味剂或气味剂的混合物，(I)遮光剂或遮光剂的混合物，(m)助悬剂或助悬剂的混合物，和(η)其混合物。
[0226]上述组合物被配制成具有总共IOOwt.%的指定组分的混合物。
[0227]表示载体的另一种方式是以组分的重量比。在某些实施方式中，成分种类的比率为 1-3: 4: 5: 6: 7，为从 1:0:0:0:0 至 0:1:0:0:0 至 J 1:0:1:1:1值O:1:1:1:1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3: 4: 5: 6: 7为从10:1: O: O: O至 1: 10: O: O: O 至IjlO:1:1:1:1:1 至 1: 10:1:1:1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3:4:5:6: 7，为5:1:0:0:0至1: 5: O: O: O 到 5:1:1:1:1:1 至 1: 5:1:1:1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3:4:5:6: 7，为从4:1:0:0:0至:4:0:0:0到4:1:1:1:1:1至1: 4:1:1:1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3:4:5:6: 7，为从 3:1:0:0:0 至 1:3:0:0:0 至 Ij 3:1:1:1:1:1至1: 3:1:1:1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3:4:5:6: 7，为从2:1:0:0:0 至 1:2:0:0:0 到 2:1:1:1:1:1 至 1:2:1:1:1。在其他实施方式中，成分种类的比率为1-3:4:5:6: 7，为从1:1: O: O: O至1:1:1:1:1:1。当然，每个水平的实际值可以在各个范围内的整个范围内变化。
[0228]载体和/或载体组分被设计来修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为以减小和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。在某些实施方式中，载体和/或生物相容性疏水性药剂以pH依赖性方 式修改和/或改变至少一种活性剂在组织和/或器官中的化学和/或物理性质和/或行为以减少和/或改变组织和/或器官毒性，提高和/或改变生物利用度，和/或提高和/或改变功效。
[0229]在某些实施方式中，载体包含约IOOwt.% -50wt.%的生物相容性油和约Owt.% -50wt.%的生物相容性脂肪酸。在其他实施方式中，约Owt.% -50wt.%的生物相容性油和约IOOwt.% -50wt.%的生物相容性脂肪酸。
[0230]低磷脂载体
[0231]在某些实施方式中，载体包含约IOOwt.% -99wt.%的生物相容性油和约Owt.% -1wt.%的磷脂。在其他实施方式中，约IOOwt.% -98wt.%的生物相容性油和约Owt.% -2wt.%的磷脂。在其他实施方式中，约IOOwt.% -95wt.%的生物相容性油和约Owt.% -5wt.%的磷脂。在其他实施方式中，约IOOwt.% -90wt.%的生物相容性油和约Owt.% -1Owt.%的憐脂。
[0232]在其他实施方式中，载体包含约IOOwt.% -80wt.%的生物相容性油、约Owt.% -约IOwt.%的生物相容性脂肪酸和约Owt.% -1Owt.%的磷脂。在其他实施方式中，载体包含约IOOwt.% -40wt.%的生物相容性油、约Owt.% -约40wt.%的生物相容性脂肪酸和约Owt.% -1Owt.%的磷脂。
[0233]在某些实施方式中，载体包含约IOOwt.% -80wt.%的生物相容性脂肪酸、约Owt.% -约IOwt.%的生物相容性油和约Owt.% -1Owt.%的磷脂。在其他实施方式中，约IOOwt.% -40wt.%的生物相容性脂肪酸、约Owt.% -约40wt.%的生物相容性油和约Owt.% -1Owt.%的憐脂。
[0234]在某些实施方式中，载体还可以包含约0.5wt.约2wt.%的甾醇、约5wt.% -约IOwt.%的糖脂和约0.5wt.% -2wt.%、小于2wt.%的水。磷脂包含约75wt.% -约IOOwt.%的磷脂酰胆碱、约Owt.% -约IOwt.%的磷脂酰乙醇胺、约Owt.% -约IOwt.%的溶血-磷脂酰胆碱和约Owt.% -约2wt.%的磷脂酰肌醇。生物相容性油包含约50wt.% -80wt.%的甘油三酯、约Owt.% -5wt.%的甘油一酯和甘油二酯、约5wt.% -约20wt.%的游离脂肪酸。
[0235]高磷脂载体
[0236]在某些实施方式中，载体包含约30wt.% -50wt.%的磷脂,约30wt.% _50wt.%的生物相容性油，约0.5wt.% -约2wt.%的甾醇，约5wt.% -约IOwt.%的糖脂，约0.5wt.% -2wt.%、小于2wt.%的水。磷脂包含约75wt.% -约IOOwt.%的磷脂酰胆碱、约Owt.% -约IOwt.%的磷脂酰乙醇胺、约Owt.% -约IOwt.%的溶血-磷脂酰胆碱和约Owt.% -约2wt.%的磷脂酰肌醇。生物相容性油包含约50wt.% -80wt.%的甘油三酯、约Owt.% -5wt.%的甘油一酯和甘油二酯、约5wt.% -约20wt.%的游离脂肪酸。
[0237]在某些实施方式中，载体包含约30wt.% -50wt.%的磷脂,约30wt.% _50wt.%的生物相容性油，约0 .5wt.% -约2wt.%的甾醇，约5wt.% -约IOwt.%的糖脂，约0.5wt.% -2wt.%、小于2wt.%的水。磷脂包含约75wt.% -约IOOwt.%的磷脂酰胆碱、约0.1wt.% -约IOwt.%的磷脂酰乙醇胺、约0.1wt.% -约IOwt.%的溶血-磷脂酰胆碱和约0.5wt.% -约2wt.%的磷脂酰肌醇。生物相容性油包含约50wt.% -80wt.%的甘油三酯、约0.5wt.% -5wt.%甘油一酯和甘油二酯、约5wt.% -约20wt.%的游离脂肪酸。
[0238]游离脂肪酸、生物相容性油和磷脂组合物
[0239]在某些实施方式中，载体包含重量比为a: b: c (FFA: BCO: PL)的游离脂肪酸(FFA)、生物相容性油(BCO)和磷脂(PL)，其中a的范围为1-10,b的范围为0-10，且c的范围为0-10。在某些实施方式中，a的范围为0-10，b的范围为1-10，且c的范围为0_10。在某些实施方式中，a的范围为1-10，b的范围为1-10，且c的范围为0-10。载体中的FFA可以是如本文所定义的单一的游离脂肪酸或游离脂肪酸的混合物。载体中的BCO可以是单一的生物相容性油或生物相容性油的混合物。载体中的PL可以是单一的磷脂或磷脂的混合物。
[0240]在某些实施方式中，载体包含重量比为a: b: c (FFA: NL: PL)的游离脂肪酸(FFA)、中性脂质(NL)和磷脂(PL)，其中a的范围为1_10，b的范围为0_10，且c的范围为0-10。在某些实施方式中，a的范围为0-10，b的范围为1-10，且c的范围为0-10。在某些实施方式中，a的范围为l-10，b的范围为1-10，且c的范围为0-10。载体中的FFA可以是如本文所定义的单一的游离脂肪酸或游离脂肪酸的混合物。载体中的NL可以是单一的中性脂质或中性脂质的混合物。载体中的PL可以是单一的磷脂或磷脂的混合物。
[0241]第二络合剂和/或抗毒性剂
[0242]NSAID
[0243]在某些NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约IOwt.%的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约7.5wt.%的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约5wt.%的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约2.5wt.%的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包好约
0.1wt.% -约IOwt.%的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约0.5wt.% -约IOwt.%的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约Iwt.% -约IOwt.%的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约2wt.% -约IOwt.%的至少一种两性离子药剂诸如两性离子表面活性剂。
[0244]在某些NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约Owt.% -约50wt.%的至少一种甘油三酯中性脂质。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含约0.1wt.% -约IOwt.%的至少一种质子泵抑制剂(PPI)。
[0245]在某些NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约IOwt.%的至少一种两性离子药剂和约Owt.% -约50wt.%的至少一种中性脂质。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约IOwt.%的至少一种两性离子药剂和约Iwt.% -约50wt.%的至少一种中性脂质。
[0246]在某些NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约IOwt.%的至少一种两性离子药剂和约Owt.% -约IOwt.%的至少一种PPI。在其他NSAID组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约IOwt.%的至少一种两性离子药剂和约0.5wt.% -约IOwt.%的至少一种PPI。在其他NSAID 组合物中，第二抗毒性剂包含小于或等于约IOwt.%的至少一种两性离子药剂、约0.5wt.% -约50wt.%的至少一种中性脂质和约0.5wt.% -约IOwt.%的至少一种PPI。
[0247]鉬合物
[0248]本发明的组合物通常以至少一种生物活性剂作为主要组分配制。
[0249]本发明的组合物可以具有活性剂与载体的重量比，其中所述载体以形成活性剂上的至少单层涂层的量存在。在某些实施方式中，活性剂与载体的重量比为约100: 1-约I: 100。在其他实施方式中，该比率为约100: 1-约1: 10。在其他实施方式中，该比率为约50: 1-约1: 5。在其他实施方式中，该比率为约25: 1-约1: 5。在其他实施方式中，该比率为约10: 1-约1:1。在其他实施方式中，该比率为约5: 1-约1:1。在其他实施方式中，该比率为约5: 1-约1: 1，术语约意指±5%。
[0250]药物或营养物剂暈
[0251]在药物组合物中，该组合物通常将含有约Img-约5000mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约IOmg-约2500mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约250mg-约2500mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约500mg-约2500mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约500mg-约2000mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约Img-约2000mg/剂量，这取决于药物剂(一种或多种)。在其他药物组合物中，该组合物将含有约Img-约1000mg/剂量,这取决于药物剂(一种或多种)。当然，每种组合物的确切剂量将取决于使用的药物剂(一种或多种)和所述药物剂(一种或多种)的效力。
[0252]在营养物组合物中，该组合物通常将含有约Img-约5000mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约IOmg-约2500mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约250mg-约2500mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约500mg-约2500mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约500mg-约2000mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约Img-约2000mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。在其他营养物组合物中，该组合物将含有约Img-约1000mg/剂量，这取决于营养剂(一种或多种)。当然，每种组合物的确切剂量将取决于使用的药物剂(一种或多种)和所述药物剂(一种或多种)的效力。
[0253]适合用于本发明中的试剂
[0254]pH依赖性释放剂
[0255]脂肪酸
[0256]用于本发明中的适合生物相容性脂肪酸包括，不限于，适合于人、哺乳动物或动物消费的任意饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸或其混合物或组合。示例性的脂肪酸包含短链游离脂肪酸(SCFFA)、中链游离脂肪酸(MCFFA)、长链游离脂肪酸(LCFFA)、极长链游离脂肪酸(VLCFFA)及其混合物或组合。SCFFA包括具有含小于4-小于8个碳原子(C4-C8)的二价碳基尾部基团的游离脂肪酸。MCFFA包括具有含8-小于14个碳原子(C8-C14)的二价碳基的游离脂肪酸。LCFFA包括具有含14-24个碳原子(C14-C24)的二价碳基的游离脂肪酸。VLCFFA包括具有含大于24个碳原子(> C24)的二价碳基的游离脂肪酸。示例性的不饱和脂肪酸包括，不限于，肉豆蘧脑酸[CH3 (CH2)3CH = CH(CH2)7COOH, cis-Λ 9，C: D14: 1，η_5]、棕榈油酸[CH3(CH2)5CH = CH(CH2)7COOH, cis-Δ9, C: D16: 1，η_7]、萨芬酸(sapienicacid) [CH3(CH2)8CH = CH(CH2)4COOH, cis-Δ6, C: D16: 1，n_10]、油酸[CH3(CH2)7CH =CH (CH2)7COOH, cis-Λ9，C: D18: I，η_9]、亚油酸[CH3(CH2)4CH = CHCH2CH = CH(CH2)7COOH,cis, cis-Δ9, Δ12, C: D18: 2，η_6]、α -亚麻酸[CH3CH2CH = CHCH2CH = CHCH2CH =CH(CH2)7COOH, cis, cis, cis-Δ9, Δ12, Λ15, C: D18: 3，η_3]、花生四烯酸[CH3(CH2)4CH=CHCH2CH = CHCH2CH = CHCH2CH = CH(CH2)3COOH, cis, cis, cis, Cis-A5A8, Δ11, Δ 14,C: D20: 4，η-6]、二十碳五烯酸[CH3CH2CH = CHCH2CH = CHCH2CH = CHCH2CH = CHCH2CH=CH(CH2)3COOH], cis, cis, cis, cis, cis-Δ5, Δ8, Δ11, Δ 14, Δ17,20: 5，η_3]、芥子酸[CH3(CH2)7CH = CH(CH2)11COOH, cis-Δ13, C: D22: I，η_9]、二十二碳四烯酸[CH3CH2CH =CHCH2CH = CHCH2CH = CHCH2CH = CH CH2CH = CHCH2CH = CH(CH2)2COOH, cis, cis, cis, cis,cis, cis-Δ4, Δ7, Δ10, Δ13, Δ16, Δ 19, C: D22: 6，η_3]、或其混合物和组合。
[0257]示例性的饱和脂肪酸包括，不限于，月桂酸[CH3 (CH2) 10COOH, C: D12: O]、肉豆蘧酸[CH3(CH2)12COOH, C: D14: O]、棕榈酸[CH3 (CH2) 14C00H，C: D16: O]、硬月旨酸[CH3(CH2)16COOH, C: D18: O]、花生酸[CH3(CH2)18COOH, C: D20: O]、山嵛酸[CH3 (CH2) 20COOH, C: D22: O]、二十四烷酸[H3 (CH2) 22C00H, C: D24: O]、蜡酸[CH3(CH2)24COOH, C: D26: O]、或其混合物和组合。[0258]示例性的饱和脂肪酸包括，不限于，丁酸(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(Cltl)、十一烷酸(Cu)、月桂酸(C12)、十三烷酸(C13)、肉豆蘧酸(C14)、十五烷酸(C15)、棕榈酸(C16)、十七烷酸(C17)、硬脂酸(C18)、十九烷酸(C19)、花生酸(C20)、二i 烧酸(heneicosylic) (C21)、二十二烧酸(C22)、二十三烧酸(C23)、二十四烧酸(C24)、二十五烷酸(C25)、蜡酸(C26)、二十七烷酸(C27)、褐煤酸(C28)、二十九烷酸(C29)、三十烷酸(C3tl) 烷酸(C31)、三十二烷酸(C32)、B十風酸(C33)、三十四烷酸(C34)、三十五烷酸(C35)、三十六烷酸(C36)及其混合物或组合。不饱和脂肪酸包括，不限于，n-3不饱和脂肪酸诸如α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，η-6不饱和脂肪酸诸如亚油酸、Y -亚麻酸、二高-Y -亚麻酸和花生四烯酸，η-9不饱和脂肪酸油酸，反油酸，二十碳烯酸，芥酸，神经酸，蜂蜜酸(mead acid)及其混合物或组合。
[0259]多元酸
[0260]用作pH依赖性释放剂的合适的聚羧酸化合物包括，不限于，任意的聚羧酸化合物。与水不混溶的多元酸的示例性实例包括，不限于，具有含8-50个碳原子的二价碳基或碳烯基(carbenyl)的二羧酸及其混合物或组合。聚合物羧酸或包含羧酸基团的聚合物，其中聚合物是油溶的或是油，与水不混溶。亲水性多元酸的示例性实例包括，不限于，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乳酸、聚乙醇酸、其混合物和组合、其共聚物、可获自LubrizolCorporation的CARB0P0L.⑩试剂(Lubrizol Corporation的注册商标)、其他含羧酸的聚合物、或其混合物或组合。
[0261]脂肪酸酯
[0262]脂肪酸酯包括上面列举的任一脂肪酸的酯，包括，不限于，一元醇酯，其中一元醇或多元醇包含I个碳原子至20个碳原子，其中一个或多个碳原子可以被0、NR(R是具有1-5个碳原子的二价碳基)或S 替换。用来形成游离脂肪酸酯的示例性一元醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其混合物。
[0263]脂肪酸盐.[0264]用于本发明中的合适的生物相容性脂肪酸盐包括，不限于，上面列举的任一脂肪酸的碱金属盐、上面列举的任一脂肪酸的碱土金属盐、上面列举的任一脂肪酸的过渡金属盐或其混合物或组合。在某些实施方式中，金属盐包括锂、钠、钾、铯、镁、钙、钡、铜、锌、钴、铁、或其混合物或组合。
[0265]第二络合剂和/或抗毒性剂
[0266]用于本发明组合物中的合适的第二络合剂和/或第二抗毒性剂包括，不限于，磷月旨、两性试剂和/或两性离子试剂或其混合物或组合。磷脂包括任意磷脂或其混合物和组合，诸如(I) 二酰基甘油酯磷脂或甘油磷脂，包括，不限于，磷脂酸(磷脂酸酯)(PA)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(PE)、磷脂酰胆碱(卵磷脂)(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)，磷酸肌醇类(phosphoinositide)诸如磷脂酰肌醇(PI)、磷酸磷脂酰肌醇(PIP)、二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)和三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，和(2)鞘磷脂类，诸如神经酰胺磷酸胆碱(神经鞘磷脂)(SPH)、神经酰胺磷酰乙醇胺(神经鞘磷脂)(Cer-PE)和神经酰胺磷酰甘油。两性试剂包括乙酸盐、甜菜碱、甘氨酸盐、咪唑啉、丙酸盐、其他两性试剂或其混合物。两性离子试剂包括，不限于，生物相容的两性离子磷脂、生物相容的两性离子甜菜碱、生物相容的两性/两性离子表面活性剂、生物相容的季盐、生物相容的氨基酸、其他能够形成两性离子或为两性离子的形式的生物相容的化合物、或其混合物或组合。
[0267]用于本发明中的合适的生物相容的两性离子磷脂包括，不限于，下面通式的磷
脂:
[0268]
【权利要求】
1.一种组合物，包含: 包含足量的至少一种PH依赖性释放剂的载体，和 至少一种生物活性剂， 其中所述载体以PH敏感的方式释放所述生物活性剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述pH敏感的方式的特征在于所述活性剂差异性释放至胃液和肠液中。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性剂在胃液pH下基本上是非离子化的并且当PH增加时变成离子化的。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述pH依赖性释放剂包含一种或多种具有至少8个碳原子的脂肪酸。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性剂选自弱酸性生物活性剂、弱碱性生物活性剂及其混合物或组合。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述弱酸性生物活性剂选自弱酸性非留体抗炎药(NSAID)和NSAID的混合物。
7.一种药物组合物，包含: 包含足量的PH依赖性释放系统的载体，和 至少一种弱酸性非留体抗炎药(NSAID)， 其中所述载体以PH敏感的方式释放所述NSAID，其特征在于小于20%的所述生物活性剂被释放至胃液中并且大于50%的所述生物活性剂在pH值大于pH3的肠液中释放，以及 其中所述生物活性剂在胃液PH下基本上是非离子化的并且当pH增加时变成离子化的。
8.权利要求7所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含一种或多种具有至少8个碳原子的脂肪酸。
9.一种药物组合物，包含: 弱酸性非甾体抗炎药(NSAID)药剂或NSAID的混合物在包含足量的pH依赖性释放系统的载体中的悬浮液。
10.一种药物组合物，包含: 弱酸性非留体抗炎药(NSAID)药剂或NSAID的混合物在包含足量的至少一种具有至少8个碳原子的脂肪酸的载体中的悬浮液。
11.一种载体组合物,包含: 至少一种生物相容性靶向释放剂， 其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。
12.权利要求11所述的载体组合物，其中所述生物相容性靶向释放剂包含能够以pH依赖性方式可控地释放所述活性剂的PH依赖性释放剂。
13.权利要求11所述的载体组合物，其中所述生物相容性靶向释放剂包含能够基于GI道的某些部分的pH将所述活性剂可控地释放至所述部分中的pH依赖性释放剂。
14.权利要求13所述的载体组合物，其中所述pH依赖性释放剂包括具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸。
15.权利要求11所述的载体组合物，进一步包含: 至少一种中性脂质，其中所述中性脂质是与水不混溶的。
16.权利要求15所述的载体组合物，其中所述中性脂质包括甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、或其混合物和组合，其中所述酯的侧链具有至少6个碳原子。
17.权利要求11所述的载体组合物，还包含: 小于IOwt.%的一种或多种磷脂。
18.—种载体组合物，包含: IOOwt.%的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸，和 Owt.%至IOOwt.%的至少一种中性脂质， 其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中，并且 其中所述wt.%可以相加至大于100的值。
19.权利要求18所述的载体组合物，还包含: 小于IOwt.%的磷脂。
20.权利要求书20缺失
21.权利要求18所述 的载体组合物，还包含: 小于5wt.%的磷脂。
22.权利要求18所述的载体组合物，还包含: 小于2.5wt.%的磷脂。
23.一种组合物，包含: 载体，所述载体包含: 小于8wt.%的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸或大于14wt.%的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性脂肪酸，和 Owt.%至IOOwt.%的至少一种中性脂质，其中所述中性脂质在水中是不混溶的，和 Owt.%至IOOwt.%的至少一种磷脂， 其中所述wt.%可以相加至大于100的值，和 有效量的至少一种生物活性剂， 其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。
【文档编号】A61K9/16GK103957888SQ201280058596
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月29日 优先权日:2011年9月29日
【发明者】U·马拉蒂, S·柴尔德里斯, S·伽马米尔, R·W·斯特罗梓尔 申请人:PLx 制药公司