2型糖尿病的治疗方案的制作方法

2型糖尿病的治疗方案的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于2型糖尿病患者的治疗方案。
【专利说明】2型糖尿病的治疗方案
[0001] 描述
[0002] 本发明的主题是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合，其中 所述2型糖尿病通过至少一种口服抗糖尿病药物不足以控制，所述组合包含（a) desPro 36Exendin-4(l-39)-Lys6-NH2*/和其药学可接受盐，（b)甘精胰岛素或/和其药学 可接受盐，和（c)二甲双胍（metformin)或/和其药学可接受盐，其中所述2型糖尿病患者 的治疗包括步骤：（i)至少四周化合物（b)和（c)的施用，和（ii)继续通过化合物（a)，（b) 和（c)的施用的治疗，其中调节步骤（i)或/和步骤（ii)中所施用化合物（b)的量使得达 到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的自监测血糖水平。
[0003] 在健康人中，胰腺的胰岛素释放与血液葡萄糖浓度严格相关。血液葡萄糖水平升 高（就像餐后出现的那样）通过胰岛素分泌的相应增加而快速抵消。在空腹条件中，血浆 胰岛素水平下降到基础水平，其足以确保葡萄糖对胰岛素敏感性器官和组织的连续供应以 及在夜间以低水平保持肝葡萄糖生成。
[0004] 与1型糖尿病形成对比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰岛素，但是在许多病例中， 特别是在进行性病例中，认为用胰岛素治疗是最合适的疗法（若需要的话，与口服施用抗 糖尿病药物组合）。
[0005] 在没有初始症状的情况下，数年里血液葡萄糖水平升高代表一项重大的健康 风险。在美国的大规模 DCCT 研究（The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med 329, 977-986)可以清楚显示，血液葡萄糖水平的长 期升高是形成糖尿病并发症的一项主要原因。糖尿病并发症的例子是微和大血管损伤，其 可能在视网膜病变、肾病或神经病中显现自身，并且导致盲、肾衰竭和四肢损失（loss of extremities)，而且伴随升高的心血管疾病风险。如此，可以推断改善的糖尿病疗法主要必 须瞄准将血液葡萄糖尽可能接近地保持在生理学范围中。
[0006] 对于患有2型糖尿病的超重患者，例如体重指数（BMI)彡30的患者存在着特别的 风险。在这些患者中，糖尿病风险与超重风险重叠，导致例如与正常重量的2型糖尿病患者 相比心血管疾病增加。如此，特别有必要在降低超重的情况下治疗这些患者中的糖尿病。
[0007] 二甲双胍是一种在治疗不响应饮食改良的非胰岛素依赖性糖尿病（2型糖尿病） 中使用的双胍降血糖剂。二甲双胍通过改善胰岛素敏感性以及降低葡萄糖的肠吸收来改善 血糖控制。二甲双胍通常口服施用。然而，通过二甲双胍可能不足以控制肥胖患者中的2 型糖尿病。如此，在这些患者中，可能需要别的措施来控制2型糖尿病。
[0008] 胰岛素是一种具有51个氨基酸残基的多肽。胰岛素由具有21个氨基酸残基的A 链和具有30个氨基酸残基的B链组成。所述链通过2个二硫化物桥偶联。已经长时间使 用胰岛素配制剂来治疗1和2型糖尿病。最近，已经使用胰岛素衍生物和胰岛素类似物。
[0009] 化合物 desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6_NH2 (AVE0010,利西拉来）是一种 Exendin-4衍生物。利西拉来在W001/04156中以SEQ ID N0:93披露：
[0010] SEQ ID NO: 1:利西拉来（44AS)
[0011] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A -p-p-s-k-k-k-k-k-k-nh2
[0012] SEQ ID NO: 2: Exendin-4 (39AS)
[0013] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-ff-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A -p-p-p-s-nh2
[0014] Exendin是一组可以降低血液葡萄糖浓度的肽。Exendin类似物利西拉来以天然 Exendin-4序列的C端截短为特征。利西拉来包含不存在于Exendin-4中的6个C端赖氨 酸残基。
[0015] 在本发明的上下文中，利西拉来包括其药学可接受盐。本领域技术人员已知利西 拉来的药学可接受盐。本发明中采用的一种优选的利西拉来药学可接受盐是乙酸盐。
[0016] 本发明中，令人惊讶地发现如果仅以甘精胰岛素和二甲双胍的组合（具有任选地 另外的抗糖尿病药物，例如噻唑烷二酮）的施用开始治疗，可以提高甘精胰岛素，二甲双胍 和利西拉来组合的效力。所述准备期（run-in phase)后，施用甘精胰岛素，二甲双胍和利 西拉来的组合（具有任选地另外的抗糖尿病药物，例如噻唑烷二酮）。本发明的实施例中， 12周的准备期期间，甘精胰岛素导致平均HbAi。值从每组中的8. 6 %显著降低至利西拉来组 中的7. 56%和安慰剂组中的7. 60%。在24周随机化治疗期期间，两个治疗组中均观察到 另外的平均HbAi。值的显著降低。令人惊讶的是，利西拉来组中（甘精胰岛素，二甲双胍和 利西拉来的施用）的作用比安慰剂组中（甘精胰岛素，二甲双胍和安慰剂的施用）的更大。 利西拉来组中，HbAi。在利西拉来组中降低至6. 96%而在安慰剂组中降低至7. 30%。此外， 通过该治疗方案，令人惊讶的是利西拉来组中达到HbAi。值〈7%的患者数比安慰剂组中的 更大。在第24周，利西拉来组中56. 3%的患者和安慰剂组中38. 5%的患者达到HbAlc值 〈7% (p = 0· 0001)。
[0017] 本发明实施例的24周试验期期间两个组中的每日甘精胰岛素剂量逐渐增加。令 人惊讶的是，利西拉来组中的患者显示每日甘精胰岛素剂量更少的增加而实现ΗΛ。更大 的降低（LS平均差对比安慰剂的2. 24U，P值=0. 0300)。因此，如本文所述的，通过2型糖 尿病患者的所述治疗方案，每日胰岛素剂量可以降低。所述降低指明了通过本文所述的治 疗方案提高的血浆胰岛素浓度。
[0018] 如本文所述的该治疗方案另一个令人惊奇的作用指如通过2-小时餐后血浆葡萄 糖（PPG)和餐后葡萄糖偏移所测定的，通过用利西拉来的治疗明显改善餐后血糖控制。相 比安慰剂组，利西拉来组中实现了从基线到24周的标准试验餐后2-小时PPG的统计上显 著的降低。相对地，相比用安慰剂治疗的患者，用利西拉来治疗的患者中观察到葡萄糖偏移 的实质上的降低。
[0019] 此外，用利西拉来的治疗证实了相比安慰剂组，7-点自-监测血浆葡萄糖（SMPG) 概要的平均值统计上显著的改善。
[0020] 本发明的第一个方面是用于2型糖尿病患者治疗的药物组合，其中所述2型糖尿 病通过至少一种口服抗糖尿病药物不足以控制，所述组合包含：
[0021] (a) desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6_NH2 或 / 和其药学可接受盐，
[0022] (b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，和
[0023] (c)二甲双胍或/和其药学可接受盐，
[0024] 其中所述2型糖尿病患者的治疗包括步骤：
[0025] ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和
[0026] (ii)继续通过化合物（a)，（b)和（c)的施用的治疗，其中调节步骤⑴或/和步 骤（ii)中所施用化合物（b)的量使得达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的 自监测血糖水平。
[0027] 二甲双胍是1，1-二甲基双胍的国际非专属名称（CAS号657-24-9)。在本发明中， 术语"二甲双胍"包括任何其药学可接受盐。
[0028] 在本发明中，二甲双胍可以口服施用。技术人员知道适合于通过口服施用治疗2 型糖尿病的二甲双胍配制剂。可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用二甲 双胍。可以以至少l.Og/天或至少1.5g/天的剂量施用二甲双胍。对于口服施用，可以将 二甲双胍配制为固体剂量形式，诸如片剂或丸剂。可以将二甲双胍与合适的药学可接受载 体、佐剂和/或辅助物质一起配制。
[0029] 甘精膜岛素（Lantus)是Gly (A21)-Arg (B31)-Arg (B32)-人膜岛素。在本发明中， 甘精胰岛素包括其药学可接受盐。
[0030] 可以胃肠外，例如通过注射（诸如通过肌肉内或者通过皮下注射）施用甘精胰岛 素或/和其药学可接受盐。技术人员知道甘精胰岛素合适的液体配制剂，其包含合适的药 学可接受载体、佐剂或/和辅助物质。合适的注射装置，例如所谓的"笔"是已知的，所述笔 包括装有活性成分的药筒和注射针。在本发明中，可以以有效诱导治疗效果的量对有此需 要的受试者施用甘精胰岛素或/和其药学可接受盐。甘精胰岛素或/和其药学可接受盐可 以以例如范围为每剂15至80U的量施用。
[0031] 在本发明中，甘精胰岛素或/和其药学可接受盐可以以范围为15至80U的日剂量 施用。可以每日一次施用甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，例如通过每日一次注射进行。
[0032] 步骤⑴中，本发明药物组合的化合物（b)和（c)可以施用至少4周，至少8周， 至少12周或至少16周。优选，步骤⑴包括化合物（b)和（c)的施用至少约12周。
[0033] 步骤（i)可以在最多约8周，最多约12周，最多约16周，最多约20周或最多约24 周时完成。优选的为步骤（i)持续约12周。
[0034] 步骤（i)可以在没有施用化合物（a)的条件下完成。如通过本发明的实施例证实 的，如果仅仅用甘精胰岛素和二甲双胍的施用开始治疗的话，用甘精胰岛素，二甲双胍和利 西拉来组合的治疗可以改善餐后血糖控制，HbAi。值和SMPG。通过该治疗方案，可以减少甘 精胰岛素的剂量。
[0035] 步骤⑴或/和步骤（ii)可以包括另外的噻唑烷二酮施用。噻唑烷二酮（也称 为格列酮类）例如吡格列酮为通过使肌肉，肝脏和脂肪组织变得敏感而降低胰岛素抗性的 抗高血糖药剂（Dormandy等·，Lancet2005,366:1270_89，Yki-Jarvinen，NEngl JMed2004， 351:1106-18)。本发明的上下文中，如此处所用的，"噻唑烷二酮"包括其药学可接受盐。所 述格列酮可以选自吡格列酮，曲格列酮和罗格列酮和其药学可接受盐。所述噻唑烷二酮，尤 其是批格列酮，可以以至少l〇mg/日，至少20mg/日，至少30mg/日或至少40mg/日的剂量 施用。噻唑烷二酮，尤其是吡格列酮的最大日剂量可以是50mg/日或60mg/日。优选的剂 量范围为l〇mg/日至50mg/日或30mg/日至40mg/日。更优选的剂量为约30mg/日。罗格 列酮可以以2mg/日至10mg/日，或3mg/日至8mg/日的剂量施用。罗格列酮更优选的剂量 为约4mg/日。用于口服，噻唑烷二酮，尤其是吡格列酮，可以配制为固体剂型，例如片剂或 丸剂。噻唑烷二酮，尤其是吡格列酮，可以与合适的药学可接受载体，佐剂或/和辅助物质 一起配制。
[0036] 之前权利要求任何一项的药物组合，其中步骤（i)或/和（ii)中的施用每天完 成。二甲双胍，利西拉来和甘精胰岛素可以在24h的时间间隔内施用。二甲双胍，利西拉来 和甘精胰岛素的每种可以以一日一次剂量施用。二甲双胍，利西拉来和甘精胰岛素可以通 过不同的施用途径施用。二甲双胍可以口服施用，以及利西拉来和甘精胰岛素可以肠胃外 施用。
[〇〇37] 在本发明中，可以在施用基础胰岛素和任选地二甲双胍的附加疗法中施用 desPro36Exendin-4(l-39)-Lys6-NH2或/和药学可接受盐。在本发明中，术语"附加"、"附加 治疗"和"附加疗法"指用二甲双胍、利西拉来和甘精胰岛素治疗2型糖尿病。如本文所述， 所述附加治疗可以包括噻唑烷二酮的施用。
[0038] 患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以是患有2型糖尿病的受 试者，其中2型糖尿病通过仅用至少一种口服抗糖尿病药物（例如，用至少l.Og/日二甲双 胍或至少1. 5g/日二甲双胍，例如3个月，或用此处所述的噻唑烷二酮，例如3个月，或二甲 双胍和噻唑烷二酮的组合）的治疗没有适当控制。在本发明中，没有适当控制其2型糖尿 病的受试者可以具有范围为7%至10%，甚至更大的HbAi。值。
[0039] 本发明的药物组合物中，调节步骤（i)或/和（ii)中施用的化合物（b)的量使得 达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的自监测血糖水平。可以在血浆葡萄糖浓 度的每日测量基础上调节步骤（i)或/和（ii)中施用的化合物（b)的量。尤其，调节步骤 (i)或/和（ii)中施用的化合物（b)的量使得达到或至少接近空腹血糖水平为约4.4mmol/ 1至约5. 6mmol/l或/和自监测血楽葡萄糖水平（SMPG)为约8mmol/l (或约140mg/dl)。
[0040] 如此处所用的，"自我-监测血浆葡萄糖（SMPG) "尤其是"7-点自我监测的血浆葡 萄糖"。"7-点自我监测的血浆葡萄糖"尤其指一天七个时间血浆葡萄糖的测量及从中平均 血浆葡萄糖浓度的计算值。所述" 7-点自我监测血浆葡萄糖"值尤其是包括禁食和餐后情 形的平均血浆葡萄糖浓度。特别地，血浆葡萄糖浓度的测量在早餐前，早餐后，午餐前，午餐 后，晚餐前，晚餐后，和睡眠时完成（也参见图6)。如本文所述，通过本发明组合的治疗可以 改善自我监测的血浆葡萄糖。
[0041] 如通过本文公开的实施例证实的，本文所述的组合可以用于改善2型糖尿病患者 中的血糖控制。血糖控制尤其是餐后血糖控制。更具体的餐后血糖控制为餐后血浆葡萄糖 或/和餐后葡萄糖偏移控制。
[〇〇42] 本发明中，"血糖控制的改善〃或"血糖控制"包括葡萄糖耐受性的改善，餐后血浆 葡萄糖浓度的改善，餐后葡萄糖偏移的改善，空腹血糖浓度的改善，HbAi。值的改善或/和空 腹血浆胰岛素浓度的改善。
[〇〇43] 尤其，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血浆葡萄糖浓度的改善，餐后葡萄糖偏移的 改善或/和空腹血浆胰岛素浓度的改善。更具体的，葡萄糖耐受性的改善包括餐后血浆葡 萄糖浓度的改善。
[0044] 葡萄糖偏移的改善尤其为葡萄糖偏移的降低。所述葡萄糖偏移在本文所述治疗之 前可以是至少2mmol/L，至少3mmol/L，至少4mmo1 /T,或至少5mmol/L。
[0045] 尤其，餐后血浆葡萄糖浓度的改善为餐后血浆葡萄糖浓度的降低。降低尤其指血 浆葡萄糖浓度达到血糖量正常的值或至少接近这些值。
[0046] 尤其，空腹血糖浓度的改善为空腹血糖浓度的降低。降低尤其指血浆葡萄糖浓度 达到血糖量正常的值或至少接近这些值。
[0047] 尤其，HbAi。值的改善为HbAi。值的降低。HbAi。值的降低尤其指HbAi。值降低得低 于6. 5 %或7 %，例如通过如本文所述的步骤⑴或/和（ii)治疗至少两个月，至少三个月， 至少四个月，至少五个月，至少六个月或至少一年后。
[〇〇48] 尤其，空腹血浆胰岛素浓度的改善为空腹血浆胰岛素浓度的降低。本发明的实施 例中，如本文所述的，与仅仅施用甘精胰岛素和二甲双胍相比，令人惊讶地发现当与利西拉 来和二甲双胍一起施用时可以降低甘精胰岛素的剂量。血浆胰岛素浓度与血浆葡萄糖浓度 相关联。在如本文所述的治疗下，空腹条件中血浆胰岛素可以达到或至少接近确保葡萄糖 连续供给至胰岛素-感觉器官和组织或/和保持晚上低水平肝葡萄糖产生的值。空腹条件 时，胰岛素浓度可以达到或至少接近与血糖量正常有关的值或接近血糖量正常的血浆葡萄 糖浓度。
[0049] 患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以是肥胖受试者。在本发 明中，肥胖受试者可以具有至少30kg/m 2的体重指数。
[0050] 患有2型糖尿病且要通过本发明的药物治疗的受试者可以具有正常的体重。在本 发明中，具有正常的体重的受试者可以具有范围为17kg/m 2至25kg/m2,或17kg/m2至<30kg/ m 2的体重指数。
[0051] 要通过本发明的药物治疗的受试者可以是成年受试者。受试者可以具有至少18 岁的年龄或者可以具有范围为18至80岁、18至50岁、或40至80岁、或50至60岁的年 龄。受试者可以比50岁年轻。
[0052] 要通过本发明的药物治疗的受试者可以患上2型糖尿病至少1年或至少2年。特 别地，在要治疗的受试者中，在通过本发明的药物开始治疗前至少1年或至少2年已经诊断 出2型糖尿病。
[0053] 要治疗的受试者在步骤（i)开始时可以具有至少约8%或至少约7. 5%的HbAlc 值。受试者还可以具有约7至约10%的HbAi。值。本发明的实施例证明了通过利西拉来治 疗导致2型糖尿病患者中HbAi。值降低。
[0054] 在本发明的又一个方面，如本文中描述的组合可以用于改善患有2型糖尿病的患 者中的HbAi。值。改善HbAi。值意味着HbAi。值降低得低于6. 5%或7%，例如在治疗至少一 个月、至少两个月、或至少三个月后。
[0055] 在本发明中，正常血糖数值是具体为60-140mg/dl (对应于3. 3至7. 8mM/L)的血 液葡萄糖浓度。具体地，此范围指空腹条件和餐后条件下的血液葡萄糖浓度。
[0056] 要治疗的受试者在步骤（i)开始时可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至 少14mmol/L的餐后2小时血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血糖浓度。
[0057] 要治疗的受试者在步骤（i)开始时可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少 4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移。在本发明中，具体地，葡萄糖偏移是餐后2小时血 浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟血浆葡萄糖浓度的差。
[0058] "餐后"是糖尿病学领域技术人员公知的术语。具体地，术语"餐后"描述了进餐或 /和实验条件下暴露于葡萄糖后的阶段。在健康人中，此阶段以血液葡萄糖浓度升高及随后 的降低为特征。术语"餐后"或"餐后阶段"通常在进餐或/和暴露于葡萄糖后长至2小时 结束。
[0059] 要如本文中公开的那样治疗的受试者在步骤（i)开始时可以具有至少8mmol/L、 至少8, 5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。这些血浆葡萄糖浓度超出正常血 糖浓度。
[0060] 要如本文中公开的那样治疗的患者在步骤（i)开始时优选没有接受用胰岛素或/ 和其药物可接受盐的抗糖尿病治疗。
[0061] 如本文所述，本发明的治疗能够诱导2型糖尿病患者中的重量减轻或/和预防 重量增加。在本发明的实施例中令人惊奇地发现如本文所述的治疗能够预防重量增加。 在24-周治疗时期期间，两组中体重略有增加，利西拉来治疗的患者的LS平均变化值为 0. 28kg，安慰剂治疗的患者的为1. 16kg。利西拉来组中的体重增加统计学上显著低于安慰 剂组中的。
[0062] 如本文所述，本发明的治疗能够预防2型糖尿病患者中的低血糖。特别地，所述药 物组合用于预防2型糖尿病患者中的症状性低血糖或/和重度症状性低血糖。
[0063] 在本发明中，低血糖是如下的状况，其中2型糖尿病患者经历低于60mg/dL(或低 于3. 3mmol/L)、低于50mg/dL、低于40mg/dL、或低于36mg/dL的血楽葡萄糖浓度。
[〇〇64] 通过本发明的方法，可以将低血糖降低至接受如本文中描述的利西拉来或/和其 药学可接受盐、甘精胰岛素或/和其药学可接受盐和任选地二甲双胍或/和其药学可接受 盐的组合的2型糖尿病患者的低于12%、低于11 %、低于10%、低于9%、低于8%、低于 7%、低于6 %或低于5 %。
[〇〇65] 在本发明中，"症状性低血糖"是与源自低血糖的临床症状有关的状况，其 中血浆葡萄糖浓度低于60mg/dL (或低于3. 3mmol/L)、低于50mg/dL、或低于40mg/ dL。临床症状可以例如是出汗（sweating)、心丨季（palpitation)、饥饿（hunger)、坐 立不安（restlessness)、焦虑（anxiety)、疲劳（fatigue)、易激惹（irritability)、 头痛（headache)、集中力缺失（loss of concentration)、嗜眠（somnolence)、精神障 碍（psychiatric disorder)、视觉障碍（visual disorder)、短暂感觉缺陷（transient sensory defect)、短暂运动缺陷（transient motor defect)、意识错乱（confusion)、惊厥 (convulsion)、和昏迷（coma)。在本发明中，可以选择如本文中指示的症状性低血糖的一种 或多种临床症状。
[〇〇66] 症状性低血糖可以与口服碳水化合物施用后立刻恢复有关。
[〇〇67] 在本发明中，"重度症状性低血糖"是具有源自低血糖的如本文中指示的临床症状 的状况，其中血浆葡萄糖浓度低于36mg/dL (或低于2. 0mm〇l/L)。重度症状性低血糖可以与 源自低血糖事件的急性神经病学损伤有关。在重度症状性低血糖中，如果例如患者由于急 性神经病学损伤而不能自治或自助，那么患者可能需要别人的帮助。重度症状性低血糖的 定义可以包括神经病学损伤严重得足以阻止自治且如此认为使患者对他们自己或其他人 有损害风险的所有事件。急性神经病学损伤可以是选自下组的至少一项：嗜眠、精神障碍、 视觉障碍、短暂感觉缺陷、短暂运动缺陷、意识错乱、惊厥、和昏迷。
[〇〇68] 重度症状性低血糖可以与口服碳水化合物、静脉内葡萄糖、或/和胰高血糖素施 用后A刻恢复有关。
[0069] 在本发明中，可以以足以诱导治疗效果的量对有此需要的受试者施用 desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6_NH2 或 / 和其药学可接受盐。
[0070] 在本发明中，可以与合适的药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质一起配制 desPro 36Exendin_4 (1-39)-Lys6_NH2 或 / 和其药学可接受盐。
[〇〇71] 可以胃肠外，例如通过注射（诸如通过肌肉内或者通过皮下注射）施用化 合物desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。合适的注射装 置，例如所谓的"笔"是已知的，所述笔包括装有活性成分的药筒和注射针。化合物 desPro 36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其药学可接受盐可以以合适的量，例如以范围为 每剂10至15 μ g或每剂15至20 μ g的量施用。
[0072] 在本发明中，可以以范围为10至20μ g，范围为10至15μ g，或范围为15至20μ g 的日剂量施用desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2*/和其药学可接受盐。可以通过每日 一次注射施用desPro 36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐。
[0073] 在本发明中，可以以液体组合物提供desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6_NH2或/和其 药学可接受盐。技术人员知道适合于胃肠外施用的利西拉来的液体组合物。本发明的液体 组合物可以具有酸性或生理pH。优选地，酸性pH范围为pHl-6. 8, pH3. 5-6. 8,或pH3. 5-5。 优选地，生理pH范围为ρΗ2· 5-8. 5, ρΗ4· 0-8. 5,或ρΗ6· 0-8. 5。可以通过药学可接受的稀释 酸（通常为HC1)或药学可接受的稀释碱（通常为NaOH)调节pH。
[0074] 包含desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6_NH2或/和其药学可接受盐的液体组合物可 以包含合适的防腐剂。合适的防腐剂可以选自：酚、间甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯。一 种优选的防腐剂是间甲酚。
[0075] 包含desPro36Exendin-4(l-39)-Lys6_NH 2或/和其药学可接受盐的液体组合物 可以包含张度剂。合适的张度剂可以选自：甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、 含有钙或镁的化合物诸如CaCl 2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的浓度可以在 100-250mM的范围内。NaCl的浓度可以高达150mM。一种优选的张度剂是甘油。
[0076] 包含desPro36Exendin-4(l-39)-Lys6_NH 2或/和其药学可接受盐的液体组合物可 以包含〇. 5 μ g/mL至20 μ g/mL，优选1 μ g/ml至5 μ g/ml的甲硫氨酸。优选地，液体组合物 包含L-甲硫氨酸。
[0077] 本发明的另一个方面是用于2型糖尿病患者治疗的方法，其中所述2型糖尿病通 过至少一种口服抗糖尿病药物不足以控制，所述方法包括组合的施用，所述组合包含：
[0078] (a) desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6_NH2 或 / 和其药学可接受盐，
[0079] (b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，和
[0080] (c)二甲双胍或/和其药学可接受盐，
[0081] 其中所述组合的施用包括步骤：
[0082] ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和
[0083] (ii)继续通过化合物（a)，（b)和（c)的施用的治疗，其中调节步骤⑴或/和步 骤（ii)中所施用化合物（b)的量使得达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的 自监测血糖水平。
[0084] 具体的，在本发明的方法中，可以施用如本文所述的组合。更具体的，化合物（a)、 (b)和（c)为本文定义的化合物。具体的，所述患者为本文定义的患者。进一步，步骤（i) 和（ii)具体地如本文定义的完成。此外，步骤⑴和（ii)中施用的化合物（b)的调节具 体地如本文所公开的完成。
[0085] 本发明还另一个方面是组合在制备用于2型糖尿病患者治疗的药物中的用途，所 述组合包含：
[0086] (a) desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6_NH2 或 / 和其药学可接受盐，
[〇〇87] (b)甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，和
[0088] (c)二甲双胍或/和其药学可接受盐，
[0089] 其中所述2型糖尿病通过至少一种口服抗糖尿病药物不足以控制，且其中通过所 述组合的治疗包括步骤：
[0090] ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和
[0091] (ii)继续通过化合物（a)，（b)和（c)的施用的治疗，其中调节步骤⑴或/和步 骤（ii)中所施用化合物（b)的量使得达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的 自监测血糖水平。
[0092] 具体的，在本发明的用途中，可以施用如本文所述的组合。更具体的，化合物（a)、 (b)和（c)为本文定义的化合物。具体的，本文定义的患者可以通过所述药物治疗。进一 步，步骤（i)和（ii)具体地如本文定义的完成。此外，步骤（i)和（ii)中施用的化合物 (b)的调节具体地如本文所公开的完成。
[0093] 本发明通过以下实施例和图进一步例示。
[0094] 附图简述
[〇〇95] 图1 :研究设计。对于准备期，利用访问2日期作为参照，±3日的访问窗口是可接 受的。在随机双盲治疗时期期间，利用访问13当天作为参照，±3日直至访问15 (第2周） 和访问15后±5日是可接受的。对于利用访问22当天作为参照的治疗后跟踪访问，1日或 +3日的访问窗口是可接受的。*体积匹配安慰剂。
[0096] 图2 :由于任何原因所致的治疗中断前的时间的Kaplan-Meier图-随机化群体。
[0097] 图3 :从基线到访问的HbAlc (% )的均值变化的图-mITT群体。L0CF =向前进行 的最后一次观察。注意：该图排除了拯救药疗法引入后和/或治疗中断加14日后获得的测 量值。
[0098] 图4 :访问之前HbAlc (% )均值的图-mITT群体。L0CF =向前进行的最后一次观 察。注意：该图排除了拯救药疗法引入后和/或治疗中断加14日后获得的测量值。
[0099] 图5 :从基线到访问的平均7点自身监测血浆葡萄糖（SMPG) (mmol/L)的均值变化 的图-mITT群体。L0CF=向前进行的最后一次观察。注意：该图排除了拯救药疗法引入后 和/或治疗中断后获得的测量值。
[0100] 图6 :基线和第24周（L0CF)每个时间点的平均7点自身监测血浆葡萄糖（SMPG) (mmol/L)的均值变化的图-mITT群体。注意：所述基线值定义为双盲试验品第一次注射之 前最后一个可得到的值。该图排除了拯救药疗法引入后和/或治疗中断后获得的测量值。
[0101] 图7 :从基线到访问的体重（kg)的均值变化的图-mITT群体。L0CF =向前进行的 最后一次观察。注意：该图排除了拯救药疗法引入后和/或治疗中断加3日后获得的测量 值。
[0102] 图8 :从基线到访问的甘精胰岛素剂量⑶的均值变化的图-mITT群体。L0CF = 向前进行的最后一次观察。Bas=基线。注意：该图排除了拯救药疗法引入后和/或治疗 中断后获得的测量值。
[0103] 图9 :从基线到访问的空腹血糖（mmol/L)的均值变化的图-mITT群体。L0CF =向 前进行的最后一次观察。注意：该图排除了拯救药疗法引入后和/或治疗中断加1日后获 得的测量值。 实施例
[0104] 概述
[0105] 实施例涉及一项随机化的、双盲的、以安慰剂为对照的、2分支、平行组、多国研究， 其在2型糖尿病患者中评估与安慰剂相比利西拉来作为与或不与二甲双胍组合的甘精胰 岛素的附加治疗的效力和安全性。每名患者的大致最大研究持续时间是39周[长达14周 筛选期（包括长达2周筛选期和12周准备期）+24周双盲的、以安慰剂为对照的治疗期+3 天随访]。在15个国家的140个中心进行研究。研究的主要目的是在24周时段里就HbA lc 变化而言与安慰剂相比评估利西拉来作为甘精胰岛素和二甲双胍的附加治疗对血糖控制 的效力。
[0106] 将总共446名患者随机化至两个治疗组之一（利西拉来组中223名和安慰剂组中 223名），并且将所有随机化患者暴露于调查产品（IP)。人口统计状况和基线特征在治疗组 间总体是相似的。没有患者从用于效力分析的mITT群体排除。在整个研究治疗期期间，29 名（13.0%)用利西拉来治疗的患者过早中断IP，而12名（5.4%)用安慰剂治疗的患者中 断IP。对于这两个治疗组，治疗中断的主要原因是"不利事件"（对于利西拉来为8. 5%对对 于安慰剂为4. 0% )，接着是"其它原因"（对于利西拉来为3. 6%对对于安慰剂为1. 3% )。 值得注意的是，GI相关的AE是导致利西拉来IP中断（10名患者[4. 5% ])的主要TEAE。
[0107] HbAlc值在两治疗组中降低，在利西拉来组中从基线的7. 56%至第24周（L0CF) 的6. 96%，在安慰剂组中从7. 60%至7. 30%。相比安慰剂，利西拉来HblAc的降低明显更 大：从基线至第24周的HbAi。最小二乘方（LS)均值变化分别是-0.71 %和-0.40%，相对于 安慰剂的LS均值差=-0. 32% ;p值< 0. 0001。值得注意的是，按照每个方案，整个研究的 两治疗组中允许胰岛素剂量的调节以维持目标空腹血浆葡萄糖。
[0108] 与安慰剂组中85名患者（38. 5% )相比，利西拉来组中总共121名患者（56. 3% ) 在第24周时实现HbAle〈7%，且与36名（16. 3%)用安慰剂治疗的患者相比，69名（32. 1%) 用利西拉来治疗的患者具有HbAle < 6. 5%。使用Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)法的 HbAi。响应者分析（在第24周时HbAle < 6. 5或〈7% )显示利西拉来组与安慰剂之间的显 著的治疗差异（分别为P值< 〇. 0001和P值=〇. 0001)。
[0109] 用利西拉来的治疗还显著改善餐后血糖控制，如通过餐后2小时血浆葡萄糖 (PPG)和葡萄糖偏移评估的结果显示的。与安慰剂组相比，从基线到底24周，利西拉来组中 展现测试餐后2小时PPG的统计学显著改善，LS均值差为-3. 16mmol/L (p值〈.0001)。相应 地，相比用安慰剂治疗的患者，用利西拉来治疗的患者中观察到葡萄糖偏移的实质降低（LS 均值差=-3. 09mmol/L，95% CI = -3. 842 至-2. 331)。
[0110] 此外，与安慰剂组相比，利西拉来治疗展现7点自身监测血浆葡萄糖（SMPG)概况 平均值的统计学显著改善（LS均值差为-0. 39mmol/L ;p值为0. 0071)。
[0111] 相比安慰剂组中，利西拉来组中观察到统计学显著更小的体重增加（从基线至第 24周LS均值体重变化为利西拉来治疗患者的0. 28kg和安慰剂治疗患者的1. 16kg ;相对于 安慰剂的LS均值差=-0· 89kg，p值=0· 0012)。
[0112] 整个24周治疗期间，两组中，逐渐增加每日胰岛素剂量，其由所述方案允许以维 持FPG在100和80mg/d之间（5. 6和4. 4mmmol/L)(从基线的LS均值变化，利西拉来组中 为3. 10U，安慰剂组中为5. 34)。然而，利西拉来组中的患者显示每日甘精胰岛素剂量显著 更少的增加，然而获得更大的HbAlc的降低（相对于安慰剂的LS均值差=-2. 24U ;p值= 0. 0300)。
[0113] 对于空腹血浆葡萄糖，在治疗组间没有观察到统计学显著差异（相对于安慰剂的 LS均值差=-0. 12mmol/L ;p值=0. 5142)。总共2名患者（每组1名[0. 4% ])接受挽救 疗法。
[0114] 利西拉来是耐受良好的。相比安慰剂组[152(68.2 % )]，虽然利西拉来组中 [178(79. 8% )]具有治疗紧急不利事件（TEAE)的患者数稍微高些，但利西拉来组和安慰剂 组在安全性方面总体是相当的。具有TEAE的患者数的不均衡主要由GI相关的AE驱动（利 西拉来39. 9 %对比安慰剂16. 1% )。
[0115] 利西拉来组中没有患者和安慰剂组中的两名患者具有导致死亡的TEAE。
[0116] 具有严重TEAE的患者的数目是利西拉来组中的17名（7.6% )和安慰剂组中的 10名（4. 5%)，在任何特定系统器官类别（S0C)中没有显著增加的事件。
[0117] 50名（22. 4% )用利西拉来治疗的患者和安慰剂组中的30名（13. 5% )患者在治 疗期期间报告具有方案中定义的症状性低血糖事件。利西拉来组的1名患者（〇. 4% )和安 慰剂组中没有患者经历按照方案定义的重度症状性低血糖事件。
[0118] 除低血糖外，最常报告的TEAE是恶心（27.4% )(对于利西拉来组）和流感 (6. 3% )(安慰剂组）。
[0119] 总共4名患者（3名[1. 3% ]用利西拉来治疗的患者和1名[0. 4% ]用安慰剂治 疗的患者）报告4例TEAE，其由变应性反应评估委员会（ARAC)判定为变应性反应，并且这 些事件中的3例（利西拉来组中的2例过敏性反应事件和安慰剂组中的1例血管性水肿） 判定为可能与IP相关。利西拉来组中15名患者（6. 7% )和安慰剂组中5名患者经历注射 部位反应AE。
[0120] 安慰剂组中，1名患者报告疑是胰腺炎的1例TEAE，2名患者报告血液降钙素升高 的2例TEAE，然而利西拉来组中没有患者报告所述TEAE。
[0121] 1 目的
[0122] 1.1主要目的
[0123] 本研究的主要目的是在24周的时段里就HbAi。变化而言作为甘精胰岛素和二甲双 胍的附加治疗与安慰剂相比评估利西拉来对血糖控制的效力。
[0124] 1.2次要目的
[0125] 次要目的是：
[0126] ?评估利西拉来对下列各项的影响：
[0127] -达到HbAlc〈7%和彡6. 5%的患者的百分比，
[0128] 一血浆葡萄糖（空腹、标准化膳食考验测试后餐后、7点自身监测概况）
[0129] 一体重
[0130] -甘精膜岛素剂量
[0131] ?评估作为甘精胰岛素和二甲双胍的附加治疗的利西拉来安全性和可耐受性（包 括抗利西拉来抗体评价）
[0132] ?利用糖尿病治疗满意度问卷（状态）（DTSQ)评价经确认的参与国中利西拉来对 治疗满意度的影响。
[0133] 2试验设计
[0134] 这是一项多中心的、多国家的、双盲的、1:1随机化的、以安慰剂为对照的、2分支、 平行组3期研究。就活性和安慰剂治疗而言，研究是双盲的。研究药物体积（S卩，活性药物 或匹配安慰剂的剂量）不是盲的。所述研究设计通过图1说明。
[0135] 通过安排在准备期结束前一周的访问12收集的糖基化血红蛋白Ale(HbA lc;)的筛选 数值（〈8%，彡8%)和噻唑烷二酮类（TZD)使用（是，否）将患者分层。
[0136] TZD是可以在研究期间持续的甘精胰岛素和二甲双胍的唯一被允许的伴随附加 糖尿病治疗。在准备期结束时，经由交互式声音响应系统（interactive voice response system，IVRS)将合格的患者在中心以1:1比率随机化至利西拉来或安慰剂。不允许强制的 随机化。
[0137] 所述研究由3个时期组成：（1)长达14周的筛选期，其包括长达2周的筛选期和 12周的准备期，其中甘精胰岛素紧接着二甲双胍+/-TZD引入和滴定；患者以每日一次甘 精胰岛素开始，且通过治疗-目标方案滴定胰岛素剂量以实现准备期期间FPG100-80mg/ dl(5.6-4.4mmol/L)的血糖目标。（2)对其HbAlc(集中分析）为彡7%且彡9%和在访问 12之前7天期间其均值空腹自我监测血浆葡萄糖（SMPG)为彡140mg/dl(7.8mmol)的患者 的24周双盲随机治疗期；和（3)在治疗访问结束后3天（-1/+3)用安全性电话访问（最后 研究访问）的随访期。
[0138] 过早中断研究治疗的患者在研究中继续，直到研究完成的安排日期。依照方案中 规定的研究规程对他们进行随访（除了膳食考验测试和治疗满意度评价外）。
[0139] 3主要和关键的次要终点
[0140] 3. 1主要终点
[0141] 主要效力变量是从基线至第24周的HbAi。绝对变化，其定义为第24周的HbAi。-基 线时的HbA lc。
[0142] 若患者过早中断治疗或者在主要24周双盲治疗期期间接受挽救疗法或者在第24 周访问时没有HbAi。值，则使用治疗期期间的最后一次基线后HbAi。测量作为第24周的HbA le 值（向前进行的最后一次观察[Last Observation Carried Forward, L0CF]规程）。
[0143] 3. 2次要终点
[〇144] 3. 2.1效力终点
[0145] 对于次要效力变量，与对于主要变量一样应用用于处理缺少评估/早期中断的相 同规程。
[0146] 连续变量
[0147] ?从基线至第24周在标准化膳食后餐后2小时血浆葡萄糖（mmol/L)的变化?从 基线至第24周在标准化膳食考验测试后葡萄糖偏移（餐后2小时血浆葡萄糖-研究药物 施用前在膳食测试前30分钟的血浆葡萄糖）（mmol/L)的变化；
[0148] ?从基线至第24周的7点SMPG概况（mmol/L)(即7点的平均值和每个时间点） 的变化；
[0149] ?从基线至第24周的FPG (mmol/L)的变化
[0150] ?从基线至第24周的体重（kg)的变化
[0151] ?从基线至第24周的甘精胰岛素日剂量⑶和胰岛素总剂量⑶的变化；
[0152] ?从基线至第24周的治疗满意度得分（来自DTSQ的项目1、4、5、6、7和8的总计） 的变化；
[0153] ?从基线至第24周的每个单独项目（项目1-8)的变化。
[0154] 分类变量
[0155] ?在第24周时具有HbAle〈7%的患者的百分比
[0156] ?在第24周时具有HbAlc彡6. 5%的患者的百分比
[0157] ?在治疗期期间需要挽救疗法的患者的百分比。
[0158] 3. 2. 2安全性终点
[0159] 安全性分析基于报告的TEAE和其它安全性信息，包括症状性低血糖和重度症状 性低血糖、注射部位的局部可耐受性、变应性事件（如由ARAC判定的）、可疑的胰腺炎、增加 的降钙素、生命征、12导联ECG和实验室测试。
[0160] 根据所述方案：
[0161] ?症状性低血糖定义为伴随血楽葡萄糖< 60mg/dL(3. 3mmol/L)或如果没有可获 得的血浆葡萄糖测量值，与口服碳水化合物施用后立刻恢复有关的临床症状事件。
[0162] ?重度症状性低血糖定义为其中因为患者由于急性神经功能损伤而直接导致低血 糖事件而不能自治，而患者需要别人的帮助的临床症状事件，且低血糖事件的一种如下：
[0163] -所述事件与血楽葡萄糖水平低于36mg/dL(2. Ommol/L)有关。
[0164] 一如果没有可获得的血浆葡萄糖测量值，则所述事件与口服碳水化合物、静脉内 葡萄糖、或/和胰高血糖素施用后立刻恢复有关。
[0165] 还将主要心血管事件收集并发送，以由心血管判定委员会（Cardiovascular Adjudication Committee, CAC)判定。在必要时将来自此研究和其它利西拉来3期研究的 由CAC判定且确认的事件合并以进行分析，并基于利西拉来的总体心血管评估的统计学分 析计划在不同报告中汇总。KRM/CSR不会呈现来自此研究的判定且确认的CV事件的汇总。
[0166] 4样品大小计算假设
[0167] 基于主要变量，即从基线至第24周的HbAi。变化实施样品大小/功效（power)计 算。
[0168] 假设常见标准差（SD)在2侧检验的情况中在5%的显著性水平是1. 3%，预期450 名患者（每组225名）的样品大小提供98%的功效来检测利西拉来和安慰剂之间从基线至 第24周的HbAi。变化的0. 5 %的差异或90 %的功效来检测0. 4%的差异。
[0169] 5统计学方法
[0170] 5. 1分析群体
[0171] mITT群体由所有如下的患者组成，所述患者是随机化的，接受至少一剂双盲调查 产品（IP)，并且具有任何主要或次要效力变量的基线评估和至少一次基线后评估两者（不 管对研究方案和规程的顺从性）。
[0172] 安全性群体为全部的治疗群体，其定义为所有随机化患者（经由按照方案的中心 随机化系统）且暴露于至少一剂双盲IP，而不论施用的治疗量。
[0173] 5. 2主要效力分析
[0174] 用治疗组（利西拉来或安慰剂），访问12HbAlc;(〈8. 0,彡8. 0% )的随机化层、TZD 使用（是，否）的随机化层和国家作为固定效应并且使用基线数值作为协变量使用协方差 分析（ANC0VA)模型分析主要效力变量（从基线至第24周的HbAi。变化）。在ANC0VA的框 架内评估利西拉来和安慰剂之间的差异和双侧95%置信区间以及p值。
[0175] 主要效力变量的基线为双盲IP (利西拉来或安慰剂）首次注射之前的最后一个变 量值。
[0176] 通过采用最后一次可用的基线后治疗HbAi。测量（在挽救疗法事件中启动新药疗 前）作为第24周HbAi。值来使用L0CF规程。
[0177] 基于mITT群体和在用于效力变量的治疗期期间获得的测量实施对主要效力变量 的主要分析。用于效力变量的治疗期定义为从第一剂双盲IP直到HbA lc14天；由中心实验 室进行的FPG1天；膳食考验参数、7点SMPG、甘精胰岛素剂0天；和最后一剂双盲IP之后体 重和治疗满意度得分的3天或直至引入挽救疗法的时间，以最早者为准。
[0178] 5. 3次要效力分析
[0179] -旦主要变量在α = 0.05时是统计学显著的，实施测试规程以按以下优先考虑 次序测试以下次要效力变量。一发现终点在α =0.05时不是统计学显著的，就停止测试。
[0180] 1.从基线至第24周的标准化膳食测试后餐后2小时血浆葡萄糖（mmol/L)的变 化，
[0181] 2.从基线至第24周的7点SMPG平均值的变化，
[0182] 3.从基线至第24周的体重（kg)的变化，
[0183] 4.从基线至第24周的平均日甘精胰岛素剂量（U)的变化，
[0184] 5.从基线至第24周的FPG (mmol/L)的变化，
[0185] 6.治疗期期间需要挽救疗法的患者的百分比。
[0186] 不会对上文没有提及的其它次要效力变量做出多重性调节。
[0187] 次要效力变量的基线为双盲IP (利西拉来或安慰剂）首次注射之前的最后一个变 量值，除了甘精胰岛素剂量外（基线处的平均日剂量为在第1周发生的访问12之前该周的 平均日剂量）。
[0188] 使用与上文对主要效力终点的主要分析的描述类似的方法和ANC0VA模型分析如 第3. 2. 1节中描述的第24周的所有连续次要效力变量。提供了利西拉来和安慰剂之间的 治疗均值差的估值和双侧95 %置信区间。
[0189] 使用按随机化层（访问12HbAle[〈8. 0,彡8% ]和TZD使用[是，否])分层的 Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法分析第24周的以下分类次要效力变量：
[0190] ?在第24周时具有HbAle〈7. 0%的患者的百分比，
[0191] ?在第24周时具有HbAlc彡6. 5%的患者的百分比，
[0192] ?在治疗期期间需要挽救疗法的患者的百分比。
[0193] 治疗组呈现在第24周时相对于基线具有彡5%重量减轻的患者的数目和百分比。
[0194] 5. 4安全性分析
[0195] 安全性分析主要基于治疗期。用于安全性分析的治疗期定义为不管挽救状态的引 入，从第一剂双盲IP直到最后一剂IP施用后3天的时间。基于双盲IP的半衰期选择3天 时间间隔（半衰期的约5倍）。
[0196] 呈现治疗组的安全性结果的汇总（描述性统计或频率表）。
[0197] 6 结果
[0198] 6.1研究患者
[0199] 6. 1. 1 患者可计算性（accountability)
[0200] 在25个国家（阿根廷、巴西、加拿大、智利、台湾、哥伦比亚、捷克共和国、丹麦、爱 沙尼亚、法国、德国、匈牙利、印度、以色列、意大利、马来西亚、墨西哥、荷兰、波兰、罗马尼 亚、俄罗斯联邦、南非、瑞典、乌克兰和美国）的140个中心筛选总共1470名患者。1470名 患者中，898名进入准备期的12周。筛选失败的主要原因是筛选访问时的HbAi。值在方案 定义的范围外（1470名筛选患者中的354名[24. 1% ])。
[0201] 总计446名患者随机化入两个治疗组中的一组。筛选失败的主要原因是访问12 时的HbAi。值在方案定义的范围外（1470名筛选患者中的304名[20. 7% ])。所有446名 随机化患者暴露于IP。没有患者从供效力分析用的mITT群体排除。表1提供了每个分析 群体中包括的患者数目。
[0202] 表1 :分析群体-随机化群体
【权利要求】
1. 一种用于2型糖尿病患者治疗的药物组合，其中所述2型糖尿病通过至少一种口服 抗糖尿病药物不足以控制，所述组合包括 (a) desPro36Exendin-4(l_39)-Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐， (b) 甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，和 (c) 二甲双胍（metformin)或/和其药学可接受盐，其中所述2型糖尿病患者的治疗包 括步骤： ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和 (ii)继续通过化合物（a)，（b)和（c)的施用的治疗，其中调节步骤（i)或/和步骤 (ii)中所施用化合物（b)的量使得达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的自监 测血糖水平。
2. 权利要求1的药物组合，其中步骤（i)包括至少4周，至少8周，至少12周或至少 16周化合物（b)和（c)的施用。
3. 权利要求2的药物组合，其中步骤（i)包括至少约12周的施用。
4. 权利要求1或3的药物组合，其中步骤（i)在没有施用化合物（a)的条件下进行。
5. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中步骤（i)或/和（ii)进一步包括噻唑烷二 酮的施用。
6. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中步骤（i)或/和（ii)中的施用每天进行。
7. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中基于血浆葡萄糖浓度的每日测量值调节步 骤⑴或/和（ii)中施用的化合物（b)的量。
8. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中调节步骤⑴或/和（ii)中施用的化合物 (b)使得达到或至少接近约4. 4mmol/l至约5. 6mmol/l的空腹血糖水平或/和约8mmol/l 的自监测血浆葡萄糖水平。
9. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中2型糖尿病患者的治疗改善2型糖尿病患 者中的血糖控制。
10. 权利要求9的药物组合，其中血糖控制为餐后血糖控制。
11. 权利要求10的药物组合，其中餐后血糖控制为餐后血浆葡萄糖或/和餐后葡萄糖 偏移的控制。
12. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者的治疗改善自监测 血浆葡萄糖。
13. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者的治疗诱导重量减 轻或/和预防重量增加。
14. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中所述2型糖尿病患者的治疗预防低血糖 症。
15. 根据之前权利要求任何一项的药物组合，其中要治疗的患者是肥胖的。
16. 根据之前权利要求任何一项的药物组合，其中要治疗的患者具有至少30kg/m2的体 重指数。
17. 根据之前权利要求任何一项的药物组合，其中要治疗的患者是成年患者。
18. 根据之前权利要求任何一项的药物组合，其中要治疗的患者在步骤（i)开始时没 有接受通过胰岛素或/和其药学可接受的盐的治疗。
19. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中在要治疗的患者中，在开始治疗前至少1 年或至少2年已经诊断出2型糖尿病。
20. 根据之前权利要求任何一项的药物组合，其中要治疗的患者具有约7至约10%的 。值。
21. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中步骤（i)开始时，所述患者具有至少 8mmol/L的空腹血浆葡萄糖浓度。
22. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中步骤（i)开始时，所述患者具有至少 10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小时血楽葡萄糖浓度。
23. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中步骤（i)开始时，所述患者具有至少 2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移，其中所述葡萄糖偏移 是餐后2小时血浆葡萄糖浓度和进餐测试前30分钟的血浆葡萄糖浓度的差。
24. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。
25. 根据之前权利要求任何一项的药物组合，其中所述甘精胰岛素或/和其药学可接 受其制备用于胃肠外施用。
26. 根据之前权利要求任何一项的药物组合，其中所述 desPro36Exendin_4 (1-39) _Lys6_NH2或/和其药学可接受盐制备用于以选自10 μ g至20 μ g 范围的日剂量施用。
27. 之前权利要求任何一项的药物组合，其中所述二甲双胍或/和其药学可接受盐制 备用于口服施用。
28. -种用于2型糖尿病患者治疗的方法，其中所述2型糖尿病通过至少一种口服抗糖 尿病药物不足以控制，其中所述方法包括组合的施用，所述组合包括 (a) desPro36Exendin-4(l_39)-Lys6-NH2 或 / 和其药学可接受盐， (b) 甘精胰岛素或/和其药学可接受盐，和 (c) 二甲双胍（metformin)或/和其药学可接受盐，其中所述2型糖尿病患者的治疗包 括步骤： ⑴至少四周化合物（b)和（c)的施用，和 (ii)继续通过化合物（a)，（b)和（c)的施用的治疗，其中调节步骤（i)或/和步骤 (ii)中所施用化合物（b)的量使得达到或至少接近预定的空腹血糖水平或/和预定的自监 测血糖水平。
【文档编号】A61K38/26GK104066441SQ201280065132
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】L.西尔维斯特里, E.索哈米, X.魏 申请人:赛诺菲-安万特德国有限公司