专利名称：I型糖尿病的治疗的制作方法
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，它是因为胰岛素缺乏或胰岛素抵抗所造成的。糖尿病是一种以血管异常造成的多个器官的生理及解剖学异常为特点的疾病。然而，该病最主要的特点是糖代谢异常所造成的高血糖。糖尿病通常被分为两型胰岛素依赖性糖尿病(I型糖尿病)，它主要发生于儿童或青少年且这些患者有着发生酮症和酸中毒的倾向。第二类患者(II型糖尿病)为非胰岛素依赖性，通常通过饮食和口服降糖药物治疗。I型糖尿病在美国的年发病率波动为非白种人男性的10个/100000人到白种人男性的16个/100000人，男女发病率相同。I型糖尿病在所有年龄的美国人中的患病率为160个/100000人，女性高峰发病年龄为10-12岁，略早于男性18岁的高峰发病年龄。遗传学背景在本病的发病中扮演着极为重要的作用，40％的同卵双生儿同时患有I型糖尿病以及在患者的家族成员中增加发病率。与增加对I型糖尿病的敏感性所相关的基因位于接近于6号染色体的主要组织相容性复合物位置，以及超过90％的I型糖尿病患者具有DR3或DR4单元型或同时具有上述两种单元型。同样的，共享父母亲的DR3或DR4单元型的同胞比随机型更常发生I型糖尿病。
I型糖尿病的发病症状通常是急性的并常出现在前驱的病毒感染后，该病毒感染可能是导致自身免疫性胰岛素炎继发的β细胞毁坏过程的触发因素。当β细胞的毁坏达到临界点，患者胰岛素水平的降低造成了具有典型的I型糖尿病症候群的高血糖。接近70％的I型糖尿病患者在诊断时有着抗胰岛细胞胞浆即抗原或抗胰岛细胞表面成分的抗体。将近15％的I型糖尿病患者也可以表现出其他的自身免疫特点，例如甲状腺功能低减、Grave病、Addison病、重症肌无力和恶性贫血。对I型糖尿病患者的尸解表明在胰腺的胰岛中有典型的淋巴细胞浸润。
目前对I型糖尿病的治疗是不令人满意的，通过对胰岛素水平的充分控制只能部分解决疾病所造成的严重的危及生命的并发症，这对于幼年发病的患者通常是难以实现的。除了急性糖尿病综合征，还有导致严重的动脉粥样硬化以及影响眼睛可能造成早期失明的微血管病变的慢性表现。所有I型糖尿病患者的二十分之一成为失明，以及约40％I型糖尿病患者发生肾功能衰竭，造成需要慢性血液透析和/或肾移植(4-7)。对于I型糖尿病患者，严重的神经病变也是常见的，它们为多种与感觉、交感以及副交感神经相关的功能性疾病。颅神经以及周围神经也可以受累。尽管通过足量的胰岛素治疗控制血糖水平正常，但对神经病变的治疗仍是令人不满意的。
I型糖尿病患者的卒中发病率是非糖尿病患者的两倍，心肌梗死是2-5倍以及心血管意外是5-10倍。在急性心肌梗死中存活的I型糖尿病患者的预后要比在急性心肌梗死中存活的非糖尿病患者严重3倍，其他的血管并发症也是如此。严重的且不能控制的动脉粥样硬化也可以与各种病因相关，这些病因包括血小板异常、凝血因子和血脂载体例如HGL水平的异常、以及未控制的糖尿病。
对I型糖尿病的主要治疗方案包括肠外施用胰岛素，常为皮下给药。胰岛素在胃肠道内被降解。I型糖尿病的常用治疗方案为每日早餐前和晚餐前两次联合注射短效和中效胰岛素。更强化的用法(more intensiveroutines)包括每日多次注射或连续皮下泵入可溶性胰岛素。预计更强化的方法可以更好地控制血糖，然而，它们对患者生活有着更多的干扰，这可以是用这种方法治疗幼年患者时的特殊问题。此外，强化的治疗方案更为昂贵。
用胰岛素治疗有着一些副作用，最重要的是低血糖。这是一种常见的副作用，特别是对于更强化的治疗方案，它可以造成严重病变和死亡。症状包括肌无力、动作失调、意识障碍和大汗。严重的低血糖可以造成昏迷。其他副作用包括对胰岛素过敏，这可以生产局部或全身反应；注射部位脂肪丢失或增生；以及反跳性高血糖。反跳性高血糖常出现在未察觉的低血糖发作之后，例如睡眠中，它是因为相应于胰岛素诱导的低血糖的反向调节激素(counter-regulatory hormones)的释放而引起的。
一个特殊的问题是所谓的“黎明现象”，其中血糖水平在清晨的早些个小时内升高。直到现在，患有这种情况的患者不得不在夜间使用胰岛素，或有着引起夜间低血糖的危险。
对于I型糖尿病患者的不令人满意的预后以及用胰岛素控制病变时可能出现的副作用，使用一种其他的治疗来取代胰岛素或与胰岛素联合使用是有益的。本发明者已经考虑将生长激素拮抗剂用作为一种针对该疾病的可能治疗方法。
垂体前叶在下丘脑的调控下分泌生长激素(GH)。生长激素不仅调节生长，也有着代谢作用，如增加蛋白合成、刺激脂肪分解以及增加血糖。然而它对糖代谢的作用是复杂的。GH的躯体原性效应(somatogeniceffects)主要是通过胰岛素样生长因子-1(IGF-1)介导的。
胰岛素依赖性糖尿病引起GH/IGF-1轴的严重紊乱。在控制不良的I型糖尿病患者中，GH水平常常是升高的。比较于GH水平正常的患者，GH水平升高患者的特点是更大的脉冲幅度以及更高的GH基础浓度。最近对GH信号模式的研究表明与其说是基础水平的升高不如说是脉冲幅度的增大造成了糖尿病患者中胰岛素抵抗的显著改变(Pal et al.，Diabetologia，in press)。高水平的GH导致胰岛素抵抗以及使得糖尿病代谢异常的恶化。GH过高已经涉及到dawn综合征的发病病因，并且它可以加速微血管病变的发展，包括增生性视网膜病变。最后，已经观察到GH的增高引起了β-羟丁酸(BOH)的过度升高，特别是在青春期期间，并伴有夜间胰岛素作用的衰减，这都造成了糖尿病青春少年的快速失代偿的糖尿病酮症酸中毒的危险。
尽管GH水平是升高的，但是IGF-1水平在糖尿病患者中是低的且这与低水平的胰岛素引起的GH受体功能的减低相关(Holly J.M.P.et al.，Clin Endocrinol，29(1988)667-675)。在出现GH水平升高时的更低水平的IGF-1与糖尿病儿童的缓慢生长以及成人身高的减低相关(Salardi S.et al.Arch.Dis.Child，62(1987)57-62)。
造成GH水平升高的机制已经是一个有争议的话题。和健康个体一样，糖尿病患者单独的高血糖不会抑制GH的分泌，猜测这反映了下丘脑功能的变化。这种下丘脑功能变化的特点是生长抑素水平的减少和对生长抑素作用的抵抗。用生长抑素类似物和哌仑西平(pirenzepine)对血浆GH的抑制已经改善了代谢控制。然而，已经证实在儿童和青春期期间这种方法是不正确的，因为在快速生长时它将不可避免地影响生长。
本发明者已经惊奇地发现施用一种生长激素拮抗剂对I型糖尿病患者有着有益的作用，尤其是通过减少了患者为对抗“黎明现象”对夜间胰岛素的需求。
本发明提供了一种生长激素拮抗剂在制备用于减少I型糖尿病患者对夜间胰岛素的需求的药用组合物的用途。本发明的药用组合物可以用于治疗哺乳动物，尤其是人类。
生长激素拮抗剂优选的为Pegvisomant(SOMAVERT)。
进一步的，本发明提供了一种治疗I型糖尿病的方法，包括在夜间将胰岛素和生长激素拮抗剂一起施用给I型糖尿病患者以抑制黎明现象的步骤。患者可以是一种哺乳动物，特别是人。
优选的生长激素拮抗剂是Pegvisomant(SOMAVERT)。优选的治疗方法包括每日一次施用1mg和20mg之间的Pegvisomant(SOMAVERT)，更优选的为5mg和10mg之间的Pegvisomant(SOMAVERT)。
现在通过实施例的方式将更详细地描述本发明。
方法在一个交叉性研究中将年龄范围从16到23岁，平均年龄为18岁，HbA12为10.0％(7.2-10.8)的7个青春期患者随机分组，该研究每日在18:00时通过皮下注射一次5mg和10mg剂量的Pegvisomant(SOMAVERT)进行了比较。在基线以及每3周治疗单元后，对象接受了夜间可变速的胰岛素输注(目标血糖5mmol/L)以及两步的(0.75和1.5ml5/Kg/min)高胰岛素血症正常血糖夹(hyperinsulinaemic euglycaemicclamp)。
更详细的，在治疗前以及在每个治疗单元结束时，对象为了达到正常血糖接受夜间禁食(18:00-08:00)可变速的胰岛素输注，随后是两步的(0.75和1.5mU/Kg/min)高胰岛素血症正常血糖夹(08:00-12:00)。每30分钟测定血浆胰岛素，每60分钟测定β-羟丁酸(OHB)以及脂肪酸(FFA)。在夹的期间输注稳定同位素的2H2葡萄糖和2H5甘油以测定葡萄糖和甘油的相互转换。
结果在附表1、2和3中显示了以平均值(SEM)表示的结果数据。在表中，*代表与治疗前的值相比(P0)p＜0.05，而**代表p＜0.02。IGF-I水平(ng/ml)随P10下降154.8 28.1，**vs P0223.5 23.9。在治疗后减少了血糖正常所需要的夜间胰岛素(mU/kg/min)P50.25 0.01*，P100.240.02**vs P00.34 0.03，但血浆葡萄糖和胰岛素水平没有改变。夜间FFA(mmol/l)P100.38 0.04*vs P00.51 0.04以及OHB(mmol/l)P100.150.02**vs P00.31 0.04是仅被P10显著减少。内源性肝葡萄糖生成没有改变，但葡萄糖的清除在步骤2期间有所下降P540.6 4.6*vs P048.54.2。在步骤2期间P10抑制了甘油的生成(表观率(Ra)(mol/kg/min)(n＝5)P101.2 0.1*vs P02.0 0.3。综上所述，用Pegvisomant阻断GH造成了夜间对胰岛素需求的减少，以及减少了甘油的Ra，以及用Pegvisomant(10mg)阻断GH造成了FFA和OHB的减少。在高胰岛素血症夹(hyperinsulinaemic clamp)期间没有观察到葡萄糖转换的相应改变，这反映出循环的IGF-1的减少。
进一步实验的结果显示于表4中，如下所示IGF-1水平(ngm/l)在施用5mg Pegvisomant(SOMAVERT)后从214.0(26.4)减少到207.1(34.9)(p＝0.7)，而在施用10mg Pegvisomant(SOMAVERT)后减少到了144.2(26.2)(P＝0.01)。
为达到正常血糖，夜间(03:00-08:00)对胰岛素的需求(mU/Kg/min)在基线时为0.35(0.03)、施用5mg Pegvisomant(SOMAVERT)后为0.24(0.04)(P＝0.02)、施用10mg Pegvisomant(SOMAVERT)后为0.25(0.04)(P＝0.01)。
在高胰岛素血症夹(08:00-12:00)的两个步骤期间，两个剂量的Pegvisomant(SOMAVERT)都没有改变全身葡萄糖的清除(m值)。
表1空腹血液(0800h)
表2夜间稳态正常血糖阶段(0300-0800h)
表3高胰岛素血症夹(0800-1200h)
表4平均值+/-SEM基线 5mg治疗 10mg治疗联合治疗空腹IGF-1(ng/ml)214.15+/-22.3207.10+/-34.9144.24+/-26.19175.67+/-22.69夜间TBG(mmol/l) 5.27+/-0.07 5.01+/-0.04 5.58+/-0.09 5.29+/-0.04夜间胰岛素需求 0.35+/-0.04 0.24+/-0.01 0.25+/-0.02 0.25+/-0.01(mU/Kg/min)夜间血浆胰岛素 16.48+/-1.1 19.24+/-1.1 14.45+/-1.1 16.67+/-1.1(mU/l)特异性的GH阻断减少了IGF-1水平以及夜间对胰岛素的需求。这不影响次日晨起的胰岛素敏感性，可能是因为夹的时间或GH活性以及IGF-1对胰岛素的敏感性降低的收缩作用。对胰岛素的需求减少了近31％。
权利要求
1.生长激素(GH)拮抗剂在制备用于减少I型糖尿病患者的夜间胰岛素需求的药用组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述的组合物用于通过皮下注射而施用。
3.权利要求1或2的用途，其中所述的组合物用于每日施用。
4.权利要求3的用途，其中所述组合物用于夜间施用。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中所述GH拮抗剂是Pegvisomant(SOMAVERT)。
6.一种减少I型糖尿病患者的夜间胰岛素需求的方法，包括夜间给I型糖尿病的患者施用胰岛素和生长激素(GH)拮抗剂。
7.权利要求6的方法，包括给患者施用每日剂量的GH拮抗剂和更低频率的夜间胰岛素输注以及高胰岛素血症正常血糖夹。
8.权利要求7的方法，其中所述的夜间胰岛素输注以大约每周三次的间隔进行施用。
9.权利要求6到8中任一项的方法，其中GH拮抗剂是Pegvisomant(SOMAVERT)。
10.权利要求9的方法，其中Pegvisomant(SOMAVERT)的每个每日剂量是从1mg到20mg。
11.权利要求10的方法，其中每个每日剂量是从5mg到10mg。
12.生长激素(GH)拮抗剂在制备用于减少患有黎明现象的患者的夜间胰岛素需求的药用组合物中的用途。
13.一种治疗患有I型糖尿病和黎明现象的患者的方法，包括给患者施用胰岛素以及生长激素(GH)拮抗剂。
全文摘要
生长激素拮抗剂在减少患有I型糖尿病或黎明现象的患者夜间对胰岛素的需求中的用途。
文档编号A61P43/00GK1642569SQ03805805
公开日2005年7月20日 申请日期2003年3月12日 优先权日2002年3月13日
发明者戴维·B.·东路, 卡洛·阿瑟瑞尼 申请人:法玛西亚普强有限公司