专利名称：包含埃坡霉素衍生物和烷化剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含(a)烷化剂和(b)式I的埃坡霉素(epothilone)衍生物以及任选地至少一种可药用载体的药物组合，用于同时、分别或相继使用，特别是用于治疗增殖性疾病，特别是肿瘤疾病；包含所述组合的药物组合物；所述组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途；包含所述组合作为用于同时、分别或相继使用的组合制剂的商业包装或产品；并涉及治疗温血动物、特别是人的方法。
埃坡霉素的微管稳定作用由Bollag等人，Cancer Research 1995，55，2325-33首次描述。包括埃坡霉素给药的不同类型肿瘤、特别是耐受其它化学疗法治疗、尤其是耐受紫杉烷类如TAXOLTM治疗的肿瘤的适宜的治疗方案在WO 99/43320中描述，其在此引入作为参考。一种雌二醇氮芥缀合物雌莫司汀与β-微管蛋白和与微管有关的蛋白结合而发挥抗肿瘤作用(Scholz等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1998，17，342a)。
令人惊奇的是已经发现包含烷化剂和埃坡霉素的组合对肿瘤的抗增殖效果大于单独用任何一类成分可达到的最大效果。
本发明涉及组合，如组合制剂或药物组合物，其包含(a)烷化剂和(b)式I的埃坡霉素衍生物以及任选地至少一种可药物载体， 其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，且Z为O或键，其中的活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐形式存在；用于同时、分别或相继使用，特别是用于治疗增殖性疾病，特别是实体瘤疾病。
除非另外说明，在本公开中，指定为“低级”的有机基团和化合物含有不超过7个、优选不超过4个碳原子。
在此所用的术语“组合制剂”特别定义“组分包”，含义是以上所定义的组合伙伴(a)和(b)可以相互独立地给药或通过含不同量组合伙伴(a)和(b)的不同固定组合给药，即同时或在不同的时间点给药。于是，组分包的各组分可以例如同时施用或按时间顺序交错施用，即对于组分包的任一组分在不同的时间点且以相同或不同的时间间隔施用。非常优选地，所选择的时间间隔使组合使用各组分对所治疗疾病的效果大于仅使用组合伙伴(a)和(b)中的任何一种所获得的效果。在组合制剂中待施用的组合伙伴(a)与组合伙伴(b)的总量的比例可以变化，例如以便满足待治疗的患者亚群的需要或单个患者的需要，所述的不同需要可由于患者的年龄、性别、体重等不同所致。优选地，存在至少一种有益作用，例如组合伙伴(a)和(b)的作用相互增强，特别是协同作用，例如超过加合的作用；额外的有利作用、较少的副作用、非有效剂量的组合伙伴(a)和(b)之一或全部的组合治疗效果，且非常优选组合伙伴(a)和(b)的强协同作用。
术语“治疗”包括将组合伙伴施用于需要所述治疗的温血动物，目的在于发挥延缓疾病进展的作用。
在此所用的术语“延缓进展”意指肿瘤生长或通常而言的疾病进展至少被治疗所减慢或牵制，并且与未经治疗或用单一疗法治疗的患者相比，患者表现出更高的存活率。
术语“增殖性疾病”包括但不限于肿瘤和银屑病。
术语“肿瘤疾病”意指任何肿瘤性增殖性疾病，例如实体瘤疾病或液体瘤疾病。
术语“实体瘤疾病”特别意指卵巢癌、结肠和通常地胃肠道癌、宫颈癌、肺癌例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头和颈部癌、膀胱癌、前列腺癌和卡波西肉瘤。在此所公开的组合也可用于治疗白血病。
在此所用的术语“烷化剂”包括但不限于烷基磺酸酯类、氮丙啶类、环氧衍生物、乙撑亚胺类(ethylenimines)、甲基蜜胺类(methylmelamines)、氮芥类、亚硝基脲类、咪唑并四嗪酮类(imidazotetrazinones)、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌酰溴烷、甲基苄肼和泰莫佐罗。
“烷基磺酸酯类”包括但不限于白消胺、二丙胺磺酯和哌泊舒凡。
“氮丙啶类”包括但不限于苄替哌、卡波醌、四甲尿烷亚胺和鸟瑞替哌。
“乙撑亚胺类和甲基蜜胺类”包括但不限于六甲密胺、三乙撑密胺、三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺。
“氮芥类”包括但不限于苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、三芥环磷酰胺和尿嘧啶氮芥。
“亚硝基脲类”包括但不限于卡莫司汀、氯脲霉素、cytemustine、福泰氮芥、罗氮芥、尼莫司汀和雷诺氮芥。
“咪唑并四嗪酮类”包括但不限于泰莫佐罗和米托佐罗。
所引用的活性剂的结构可以得自现行版的标准汇编“默克索引”或得自数据库，例如“国际专利”(例如IMS World Publication)。其相应的内容在此引入作为参考。基于这些参考文献，本领域任何技术人员均完全能够进行制备并在体外和体内用标准试验模型试验药物的适应症和性质。
其中A代表O或NRN、其中RN为氢或低级烷基、R为氢或低级烷基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物以及制备这类埃坡霉素衍生物的方法特别地概括和具体地公开于专利和专利申请WO 93/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中，在每种情况下均特别地公开于化合物权利要求和工作实施例的最终产物中，因此参考这些公开将最终产物的主题、药物制剂和所述权利要求在此引入本申请。同样包括在内的是其中所公开的相应的立体异构体以及相应的结晶变体，例如溶剂合物和多晶型物。式I的埃坡霉素衍生物，特别是埃坡霉素B可以作为WO 99/39694中所公开的药物组合物的部分被施用。
其中A代表O、R为氢且Z为O的式I化合物被称为埃坡霉素A；其中A代表O、R为甲基且Z为O的式I化合物称为埃坡霉素B；其中A代表O、R为氢且Z为键的式I化合物称为埃坡霉素C；其中A代表O、R为甲基且Z为键的式I化合物称为埃坡霉素D。
埃坡霉素B向相应的内酰胺的转化在WO 99/02514的方案21(31、32页)和实施例3(48-50页)中公开。与埃坡霉素B不同的式I化合物向相应的内酰胺的转化可类似地完成。其中RN为低级烷基的相应的式I的埃坡霉素衍生物可通过本领域已知的方法制备如还原性烷基化反应由其中RN为氢的埃坡霉素衍生物开始制备。
术语“泰莫佐罗”意指US 5,260,291中所述的化合物。泰莫佐罗的合成是众所周知的，例如Wang等人，J.Org.Chem.1997，62，7288-7294。泰莫佐罗是市售可得的，例如以商标名TEMODALTM、TEMODARTM或TEMOXOLTM市售可得，并且可以例如如US 5,942,247中所述或根据包装说明书的信息施用。
在此所公开的用作组合伙伴(a)和(b)的化合物可以分别如所引用文献中所述进行制备和施用。
应理解的是对组合伙伴(a)和(b)的指代意指也包括可药用盐。如果这些组合伙伴(a)和(b)具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐，例如琥珀酸盐。如果需要，也可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的组合伙伴(a)和(b)也可以与碱成盐。组合伙伴(a)或(b)或其可药用盐也可以以水合物形式使用或包含用于结晶的其它溶剂。
在下文中被称为“本发明的组合”的组合包含(a)烷化剂和(b)其中A代表O或NRN、其中RN为氢或低级烷基、R为氢或低级烷基且Z为O或键的式I的埃坡霉素衍生物以及任选地至少一种可药用载体，其中的活性成分在所有情况下均以游离形式或可药用盐形式存在。
本发明的组合不仅抑制实体瘤而且抑制液体瘤的生长。此外，本发明的组合在治疗与血管生成失控相关的疾病中表现出有益作用。在本发明的一项优选实施方案中，用本发明的组合所治疗的增殖性疾病为前列腺癌，特别是前列腺的腺癌，特别是在已经经历用双侧睾丸切除术或黄体素释放激素激动剂的现有治疗、具有治疗失败迹象的患者中。
更加令人惊奇的是这样的实验发现与仅应用本发明的组合中所用的药学活性成分之一的单一治疗相比，体内施用本发明的组合不仅例如在延缓增殖性疾病进展方面或在肿瘤体积的变化方面产生更有益的、特别是协同的、例如抗增殖作用，而且产生其它令人惊奇的有益作用，例如更少的副作用和死亡率和发病率降低。此外，根据肿瘤类型和所用的具体组合，当在应用单一治疗不能实现肿瘤体积减小的情况下使用本发明的组合时可获得肿瘤体积的减小。本发明的组合还适于预防肿瘤的转移性扩散和微转移的生长或发展。
另一个益处是可以使用较低剂量的本发明的组合的活性成分，例如，所需要剂量不仅通常更小而且应用的频率更低，或者可用于以减少副作用例如单独使用组合伙伴之一所观察到的腹泻或恶心的发生率。这符合待治疗患者的期望和要求。
通过既定的试验模型可以证明本发明的组合产生了此前所述的有益作用。相关领域的技术人员完全能够选择相关的试验模型以证明所述的有益作用。本发明的组合的药理学活性可以例如在临床研究中或基本上在下文中所述的试验方法中证实。
适宜的临床研究具体为在患有晚期疾病的癌症患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究。所述研究特别适用于比较使用活性成分进行的单一治疗和使用本发明的组合进行的治疗的效果，并且适用于特别是证明本发明的组合的活性成分的协同作用。该研究中的主要终点(primaryendpoint)可以是对疼痛评分、止痛剂的使用、性能状态、生活质量评分或疾病进展时间的效果。定期例如每8周用螺旋计算机辅助体层摄影(CT)扫描和磁共振成像(MRI)进行肿瘤评价是测定本发明的组合的效果的适宜方法。在适合的研究设计中，例如，每4周的治疗周期中，患者接受约10至16mg/kg/天的固定剂量的雌莫司汀，以3或4个分剂量给药，每周3天，给药两周，然后停用两周，此外还给予0.5、1.0、1.5、2.0或2.5mg/m2体表面积的式I化合物例如埃坡霉素B或相应的安慰剂，其中式I化合物以5分钟快速浓注施用，每周施用一次，施用三周，然后休息一周。或者式I化合物可每3周施用一次。该研究的最短持续时间应为约8周。
本发明的一个目的是提供包含对增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合的药物组合物。在该组合物中，组合伙伴(a)和(b)可以以一个组合的单位剂量形式或以两个单独的单位剂量形式一起、相继或分别施用。单位剂量形式也可以是固定组合。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备，并且是那些适于经肠如口服或直肠和经胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种单独或与一种或多种特别适于经肠或经胃肠外应用的可药用载体的组合的药理学活性组合伙伴。在本发明的一项实施方案中，一种或多种活性成分经静脉内施用。
新的药物组合物含有例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于组合治疗的经肠或经胃肠外施用的药物制剂是例如那些单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，此外还有安瓿剂。如果没有另外说明，这些药物制剂以本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法制备。应理解的是每种剂量形式的单剂中所含有的组合伙伴的单位含量本身无需构成有效量，因为通过施用多个剂量单位可达到必需的有效量。
具体而言，治疗有效量的本发明的组合的各个组合伙伴可以同时或相继且以任何顺序施用，且各组分可以分别施用或作为固定组合施用。例如，本发明的治疗增殖性疾病或延缓其进展的方法可以包括以联合治疗有效量、优选协同有效量、例如相当于在此所述量的日剂量同时或以任何顺序相继施用(i)游离或可药用盐形式的第一个组合伙伴和(ii)游离或可药用盐形式的第二个组合伙伴。本发明的组合的各个组合伙伴可以在治疗过程中的不同时间分别施用或以分开的或单个的组合形式并行施用。此外，术语施用还包括使用在体内转变为组合伙伴自身的组合伙伴的前药。因此，本发明应理解为涵盖所有这种同时或交错治疗的方案，并且应对术语“施用”进行相应的解释。
本发明的组合中所用的每种组合伙伴的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重性而异。由此，本发明的组合的给药方案是根据多种因素进行选择的，包括施用途径和患者的肾和肝功能。具有普通技能的内科医生、临床医生或兽医可容易地确定并开具预防、逆转或阻止病情进展所需的单一活性成分的有效量。实现活性成分浓度在产生功效且无毒的范围内的最佳精确度需要基于活性成分到达靶位的动力学的方案。这就涉及考虑活性成分的分布、平衡和消除。
当本发明的组合中所用的组合伙伴以市售的单一药物形式应用时，如果在此没有指明，则它们的剂量和施用方式可以根据各个市售药物的包装说明书所提供的信息进行，以便产生在此所述的有益作用。
具体而言，如果温血动物是人，式I化合物优选以单次5至7分钟输注、最优选5分钟输注施用。输注可以每周施用，施用6周，然后停用3周，或者每周施用，施用3周，然后停用1周，剂量为0.3至2.5mg/m2。式I化合物也可以以每3周单次输注施用，剂量为0.3至6.0mg/m2。最优选地，输注为快速浓注。
在式I化合物中，优选A代表O。R为氢或优选地为低级烷基例如乙基，或最优选地为甲基。Z优选为O或键，更优选为O。
在本发明的一项优选实施方案中，烷化剂选自烷基磺酸酯类、氮丙啶类、环氧衍生物、乙撑亚胺类、甲基蜜胺类、氮芥类、亚硝基脲类、咪唑并四嗪酮类、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌酰溴烷和甲基苄肼，优选氮芥。最优选地，烷化剂为雌莫司汀。
雌莫司汀以商标名Emcyt市售可得。雌莫司汀给药可以根据标准指导原则进行。当前疗法为推荐剂量10至16mg/kg体重，最优选14mg/kg体重，每天以3或4个分剂量给予。在本发明中，雌莫司汀可以例如每天施用3次，每周施用3天，优选每周连续施用3天，施用2周，然后休息2周。雌莫司汀可以第一天以420mg的剂量施用3次，第二天上午剂量为420mg，然后下午和晚上剂量为280mg，第三天以280mg的剂量每天施用3次。在一项优选的实施方案中，雌莫司汀的剂量可以减少50％，以每天150mg至350mg、优选每天200mg至300mg的剂量施用雌莫司汀。或者雌莫司汀可以以每周不超过15克的最大剂量施用，优选以3天3克的最大剂量施用。
本发明的组合可以是组合制剂或药物组合物。
此外，本发明涉及治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，包括向所述动物施用对增殖性疾病联合治疗有效量的本发明的组合，并且其中的组合伙伴也可以以其可药用盐形式存在。在本发明的一项实施方案中，在所述方法中本发明的组合与止吐药共同施用。此外，所述治疗可包括手术、放射疗法、冷冻疗法和免疫疗法。
本发明还涉及在患有肿瘤疾病的温血动物中抑制转移形成的方法，包括向所述患者施用对所述肿瘤疾病联合治疗有效量的药学有效量的本发明的组合，并且其中的化合物也可以以其可药用盐形式存在。
此外，本发明涉及本发明的组合在治疗增殖性疾病和在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
另外，本发明涉及烷化剂与式I的埃坡霉素衍生物的组合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，在所述的式I的埃坡霉素衍生物中，A代表O或NRN，其中NRN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，且Z为O或键。
此外，本发明提供了包含作为活性成分的本发明组合以及用于其在治疗增殖性疾病中同时、分别或相继使用的说明书的商业包装。
实施例1患有组织学或细胞学确证的晚期癌症(III或IV期)、即可测量损伤至少2cm的患者入选持续至少9个月的研究中。对于每4周的周期，每周连续3天口服施用雌莫司汀，施用2周，然后停用两周，第一天以420mg的固定剂量施用3次，第二天上午的剂量为420mg，然后下午和晚上的剂量为280mg，第三天患者接受3次280mg。如果出现毒性，可将所述剂量减少30％。餐前1小时或餐后2小时用水服用雌莫司汀，必须避免富含钙的产品。对于每4周的周期，每周在5分钟内以快速浓注施用式I化合物，施用3周，然后停用1周。试验了式I化合物的5个剂量水平，即0.5、1.0、1.5、2.0或2.5mg/m2，对应于5组患者。在整个研究期间，对于任何超过初始体重10％的体重变化，均对式I化合物进行剂量调整。施用雌莫司汀的各周中，如上所述在给予上午的口服剂量的雌莫司汀后立即施用式I化合物。
权利要求
1.一种组合，其包含(a)烷化剂和(b)式I的埃坡霉素衍生物以及任选地至少一种可药用载体， 其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基，且Z为O或键，其中的活性成分(a)和(b)在所有情况下均以游离形式或可药用盐形式存在；用于同时、分别或相继使用。
2.根据权利要求1的组合，其中的烷化剂选自烷基磺酸酯类、氮丙啶类、环氧化物、乙撑亚胺类、甲基蜜胺类、氮芥类、亚硝基脲类、咪唑并四嗪酮类、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌酰溴烷和甲基苄肼。
3.根据权利要求1或2的组合，其包含(b)式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R为低级烷基或氢，且Z为O或键。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合，其中(a)为雌莫司汀。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合，其中化合物(b)为式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R为甲基且Z为O。
6.根据权利要求1至5中任一项的组合在治疗肿瘤疾病中的用途。
7.根据权利要求1至5中任一项的组合在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
8.治疗患有增殖性疾病的温血动物的方法，其包括向所述动物施用对所述增殖性疾病联合治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项的组合，并且其中的化合物也可以以其可药用盐形式存在。
9.在患有肿瘤疾病的温血动物中抑制转移形成的方法，其包括向所述患者施用对所述肿瘤疾病联合治疗有效量的药学有效量的根据权利要求1至5中任一项的组合，并且其中的化合物也可以以其可药用盐形式存在。
10.药物组合物，其包含对肿瘤疾病联合治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项的药物组合以及至少一种可药用的载体。
11.商业包装，其包含根据权利要求1至5中任一项的组合以及用于其在治疗肿瘤疾病中同时、分别或相继使用的说明书。
全文摘要
本发明涉及药物组合，包含(a)烷化剂和(b)式(I)的埃坡霉素衍生物，其中A代表O或NR
文档编号A61K31/425GK1638767SQ03805530
公开日2005年7月13日 申请日期2003年3月7日 优先权日2002年3月8日
发明者J·R·安德森, J·D·罗瑟梅尔, P·M·J·麦克希伊, A·博迪 申请人:诺瓦提斯公司, 纽卡斯尔大学