用环加氧酶－2选择性抑制剂和阿司匹林的组合治疗疼痛、炎症和炎症相关疾病的制作方法

专利名称：用环加氧酶－2选择性抑制剂和阿司匹林的组合治疗疼痛、炎症和炎症相关疾病的制作方法
相关申请的交叉引用本申请涉及2002年1月7日提交的美国临时专利申请系列号60/346560并要求其优先权，其全文通过引用结合到本文中；并且还涉及2003年1月7日提交的具有相同受让人的专利申请，其标题为Drug Mixture With Enhanced Dissolution Rate(具有增强的溶解速率的药物混合物)。
背景技术：
(1)发明领域本发明涉及用于预防、治疗和缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病的方法和组合物，更具体地说，涉及用于预防、治疗和缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病的方法和组合物，所述方法和组合物包括采用环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合。
(2)相关领域的描述炎症为身体对组织损害和感染的反应的表现。虽然炎症的复杂的机理尚未完全阐明，但已知炎症与免疫应答具有密切的关系，并且与患者的疼痛和发热有关。
已知前列腺素是炎症的重要的介质，而且还调节其它的重要的非-炎症-相关功能。对前列腺素的产生和活性的调节是抗炎药开发活动的共同目标。然而，对减轻前列腺素-诱导的疼痛和与炎症过程有关的肿胀有效的普通非-甾族抗炎药(NSAIDs)对其它的前列腺素-与炎症过程无关的调节过程也具有作用(有时是不利的作用)。另外，许多普通的NSAIDs的大剂量使用可产生严重的副作用，这限制了它们的治疗潜力。
许多普通的NSAIDs的机理为通过抑制环加氧酶调节前列腺素的合成，环加氧酶能催化花生四烯酸的转化--前列腺素合成路径中的第一步。最近发现两种环加氧酶参与这种转化。这些酶被称为环加氧酶-1(Cox-1)和环加氧酶-2(Cox-2)。见Needleman，P.等，J.Rheumatol.，24，Suppl.496-8(1997)。见Fu，J.Y.，等，J.Biol.Chem.，265(28)16737-40(1990)。
已显示Cox-1为一种组成性所产生的酶，该酶参与与前列腺素有关的许多非-炎性调节功能。另一方面，Cox-2为一种明显涉及炎性过程的诱导酶。现在已知许多普通的NSAIDs为Cox-1和Cox-2两者的抑制剂。因此，当给予足够大的剂量时，这些NSAIDs不仅影响Cox-2活性的炎性后果，而且也影响Cox-1的有益活性。
最近，已发现有些化合物能比抑制Cox-1的活性更大程度地选择性地抑制Cox-2的活性。现认为Cox-2-选择性抑制剂可提供许多优点，这些优点包括能预防或减轻炎症，同时避免与抑制Cox-1有关的有害副作用。目前，市场上可获得几种Cox-2选择性抑制剂，塞来考昔可以以商品名Celebrex(Pharmacia Corporation)获得，而罗非考昔可以以商品名Vioxx(Merck & Co.)获得。
如上所述，已知某些NSAIDs-特别是阿司匹林-在一些用药者中引起不需要的副作用。这些副作用可包括上胃肠道并发症，如出血或穿孔。因此，阿司匹林与Cox-2选择性抑制剂的共同给药显示出非直观性作用(counterintuitive)，因为人们并不希望危及由Cox-2选择性抑制剂提供的减轻上胃肠道并发症的作用，这种作用是通过加入一种已知的胃肠道刺激剂--如阿司匹林(其提供与由Cox-2抑制剂提供的抗-炎和止痛类似的抗-炎和止痛作用)获得的。
然而，除了它的抗-炎和止痛作用之外，也已报道阿司匹林能提供某些心脏保护益处，至少在给予常规剂量水平-每日给予1片约325mg时。避免上述不需要的胃肠道并发症同时维持阿司匹林的有益的心保护效果的尝试包括使用低于-正常剂量速率(低剂量)的阿司匹林，或使用具有能调节阿司匹林与胃表面的接触的包衣的阿司匹林。然而，这些方法中的每一种在获得所需的益处，同时避免不需要的副作用方面，效果仍不甚清楚。
Budd等，J.R.Soc.Med.，86(5)261-261(1993)报道阿司匹林制剂作为抗血小板剂以100-300mg/天的剂量一般使用或是以缓慢释放的形式使用是非常有效的。然而，Weber等，Thromb.Res，97(5)365-367(2000)推断在限定的顺应性条件下，40mg阿司匹林不足以抑制血小板功能。
另外，在胃肠道刺激、出血等方面，是否包衣的阿司匹林(特别是小剂量时)比非-包衣的阿司匹林具有优点，似乎仍不明确。例如，deAbajo等，BMC Clin.Pharmacol.，1(1)1(2001)，对与作为素片和肠包衣制剂的低剂量阿司匹林(75-300mg/天)有关的上胃肠道出血和穿孔的危险进行了试验。他们推断低剂量阿司匹林增加上胃肠道并发症的危险，并且包衣没有减轻这种作用。他们还报道将低剂量阿司匹林和大剂量NSAIDs(如对乙酰氨基酚、甾族化合物、抗凝剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和抗溃疡药)联合用于具有高危险的上胃肠道并发症的患者。
另一方面，Savon等在Am.J.Gastroenterol.，90(4)581-585(1995)中报道以325mg/天给予肠包衣的阿司匹林比给予相同剂量水平的素片阿司匹林更容易引起严重的下胃肠道出血。其它人报道，300mg/天的肠包衣的阿司匹林比常规阿司匹林(Blondon等，Fundam.Clin.Pharmacol.，14(2)155-157(2000))的胃毒性小；并且100mg/天的肠包衣的阿司匹林用药7天引起的胃十二指肠的损害比相同剂量的素片阿司匹林小。Dammann等，Aliment.Pharmacol.Ther，13(8)1109-1114(1999)。
已发现有少数报道描述了阿司匹林与Cox-2选择性抑制剂的共同用药。发现这些报道明显集中在阐明Cox-2选择性抑制剂在与阿司匹林共同给予时对阿司匹林的抗-血小板聚集活性或心保护活性的作用。
在一实例中，Greenberg，H.E.等，J.Clinical Pharmacology，40(12Pt.2)1509-1515(2000)，报道罗非考昔(50mg/天)与阿司匹林(81mg/天)联合给予健康人受试者时，不会改变阿司匹林的抗-血小板效果(抑制血小板聚集和来自体内的血清-生成的血栓烷B2产生)，并且当单独或与阿司匹林联合给予时具有良好的耐受性。
Nichtberger在美国专利号6,136,804中描述了在患者中通过联合给予抗血小板剂与环加氧酶-2抑制剂治疗、预防或减轻选自以下疾病发生危险的药用组合物和方法急性冠状动脉缺血综合征、血栓形成、血栓栓塞、血栓形成闭塞和再闭塞、再狭窄、一过性缺血性发作，及首次或随后的血栓形成性中风。阿司匹林被鉴定为合适的抗血小板剂，并且讨论了剂量约75mg/天-约325mg/天的量的阿司匹林。
通过给出对阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂的有益和有害的作用的理解，对提供用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病的方法(该方法将避免或减轻通常与使用阿司匹林有关的胃肠道并发症)，同时获得阿司匹林的心保护益处，将是有用的。如果这样的益处能够以低于与这种益处有关的通常剂量的剂量水平提供，这也将是有用的。
发明概述因此，简言之，本发明涉及在需要这样治疗、预防或缓解的患者中预防、治疗或缓解疼痛、炎症或者炎症相关疾病的新的方法，该方法包括给予患者环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和肠衣阿司匹林。
本发明也涉及用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症或者炎症相关疾病的新的组合物，该组合物含肠衣阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
本发明也涉及含肠衣阿司匹林、环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药及药学上可接受的赋形剂的新的药用组合物。
本发明也涉及适用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的新的药剂盒，所述药剂盒包含含肠衣阿司匹林的第一剂型和含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，它们以含治疗有效量的用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的化合物的组合的量存在。
本发明也涉及在需要此种预防、治疗或缓解的患者中用于预防、治疗或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的新方法，该方法包括给予所述患者环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和低剂量的阿司匹林，其中阿司匹林以低于75mg/天的剂量水平给予。
本发明也涉及包含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和低剂量的阿司匹林的新的组合物，其中阿司匹林以低于75mg的量水平存在。
本发明也涉及新的药用组合物，它包含环加氧酶-2选择性抑制剂和低剂量的阿司匹林以及药学上可接受的载体，其中阿司匹林以低于75mg的量水平存在。
本发明也涉及适合用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的新的药剂盒，所述药剂盒包含含有低于75mg阿司匹林的第一剂型和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，其中环加氧酶-2选择性抑制剂(以及一定量阿司匹林)以包含治疗有效量的用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的化合物组合的量存在。
本发明也涉及在需要此种预防、治疗或缓解的患者中用于预防、治疗或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的新方法，该方法包括给予所述患者包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
本发明也涉及包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的新的组合物，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
本发明也涉及包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林以及药学上可接受的载体的新的药用组合物，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
本发明也涉及适合用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的新的药剂盒，所述药剂盒包含含有阿司匹林的第一剂型和包含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药，并且其中阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂以治疗有效量的用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的化合物的组合的量存在。
因此，发现在本发明提供的一些优点中，可以注意到能提供用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病的方法，所述方法避免或减轻通常与使用阿司匹林有关的胃肠道并发症，同时获得阿司匹林的心保护的益处，并能提供以低于通常此种益处有关的剂量的剂量水平来提供此种益处的方法，并且提供对使用本发明方法有用的组合物、药用组合物和药剂盒。
优选实施方案的详细描述根据本发明，已发现在需要此种预防、治疗或缓解的患者中，通过给予所述患者环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和肠衣阿司匹林，可以有效地预防、治疗和/或缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病。在另一实施方案中，通过给予所述患者环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和低剂量的阿司匹林可以实施该方法，其中阿司匹林以低于75mg/天的剂量水平给予。在另一个其它的实施方案中，预防、治疗和/或缓解作用可以通过给予所述患者包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合来进行，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
所述新方法的这些和其它的实施方案为预防、治疗和缓解疼痛、炎症以及炎症相关疾病提供一种安全和有效的技术。此外，相信所述新方法可提供所需的心保护益处。
众所周知，环加氧酶-2选择性抑制剂可提供NSAIDS的镇痛益处并避免通常使用阿司匹林所致的上胃肠道刺激/侵蚀。另一方面，认为阿司匹林可提供心脏保护益处，而这种益处是环加氧酶-2选择性抑制剂不能提供的。然而，阿司匹林与环加氧酶-2选择性抑制剂的共同给予的作用是非直观性的，因为阿司匹林为使用环加氧酶-2选择性抑制剂旨在避免-所谓上胃肠道刺激的问题的原因。事实上，在最近的文献中已经认识到这些问题，但是提出的解决方案是发现结合阿司匹林-样药物药动学特性与环加氧酶-2抑制剂(如罗非考昔)的选择性的理想的新药。见Brune等，Clin.Exp.Rheumatol.，19(6 Suppl25)S51-S57(2001)。然而，在此公开的本发明的共同给予阿司匹林与环加氧酶-2选择性抑制剂的新方法避免了上胃肠道刺激的问题，而且也提供了这两种药物带来的益处，而且无需开发新药所需的不确定的工作、费用。特别是，本方法提供有效地治疗、预防和缓解疼痛、炎症和炎症相关疾病以及阿司匹林的心保护益处，同时降低(优选避免)上胃肠道刺激。
除了作为用于在患者中治疗、预防和/或缓解此类疾病的有效方法和组合物外，认为此种方法和组合物也可提供所需的特性，如稳定性、易于处理性、易于混合性、缺少副作用、易于制备或给药性等。
所述新方法和组合物包括联合使用阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂。当术语″阿司匹林″在本文中使用时，意指2-(乙酰氧基)苯甲酸(具有50-78-2的CAS RN)，在其它名称中，它也称作水杨酸乙酸酯和乙酰水杨酸。用于本发明的阿司匹林可以是任何来源的，并且可以具有在贸易中公知的为药学用途可接受的任何纯度。当在本文中使用时，术语″阿司匹林″应该被理解为包括阿司匹林的任何前药、任何药学上可接受的盐及任何衍生物，其能够在暴露于正常生理条件(如出现在哺乳动物的血流或胃肠道中)时提供或产生阿司匹林。
″肠衣阿司匹林″(当本文使用这些术语时)指这样一种形式的阿司匹林，即它被患者口服摄入后，在阿司匹林(至少部分)进入该患者的下胃肠道前，能够延迟用于吸收的阿司匹林的释放。优选肠衣阿司匹林延迟阿司匹林的这种释放，直至阿司匹林大部分进入患者的下胃肠道。
用于制备肠衣阿司匹林的方法是本领域熟知的，有关各种形式的肠衣阿司匹林和它们的制备方法的描述可在美国专利号5,238,686；4,975,283；4,900,559；4,857,337；4,780,318；4,507,276；及4,443,497等中发现。
本发明的组合的一个另外的成分为环加氧酶-2选择性抑制剂。术语″环加氧酶-2选择性抑制剂″，或″Cox-2选择性抑制剂″，在本文中可以互换使用，它包括选择性地抑制环加氧酶-2超过抑制环加氧酶-1的化合物，而且还包括这些化合物的药学上可接受的盐。
实际上，Cox-2抑制剂的选择性根据进行试验的条件和待测的抑制剂而变化。然而，对于本说明书的目的来说，可将Cox-2抑制剂的选择性测定为抑制Cox-1的体外或体内IC50值除以抑制Cox-2的IC50值的比率(Cox-1 IC50/Cox-2 IC50)。Cox-2选择性抑制剂为Cox-1 IC50与Cox-2 IC50的比率大于1的任何抑制剂。在优选的实施方案中，该比率大于2，更优选大于5，甚至更优选大于10，更加优选大于50，并且还更优选大于100。
在此使用的术语“IC50”指需要对环加氧酶的活性产生50％抑制作用的化合物的浓度。优选的本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂具有小于约1μM的环加氧酶-2 IC50，更优选小于约0.5μM，并且甚至更优选少于约0.2μM。
优选的环加氧酶-2选择性抑制剂具有大于约1μM的环加氧酶-1IC50，并且更优选大于20μM。这样优选的选择性可表明减少通常的NSAID诱导的副作用的发生率的能力。
也包含在本发明范围内的是作为环加氧酶-2选择性抑制剂的前药起作用的化合物。在此涉及Cox-2选择性抑制剂使用的术语“前药”指在患者的体内通过代谢或简单的化学过程可转化为活性Cox-2选择性抑制剂的化合物。Cox-2选择性抑制剂的前药的一个实例为帕瑞考昔，它是三环环加氧酶-2选择性抑制剂伐地考昔的治疗有效的前药。优选的Cox-2选择性抑制剂前药的一个实例为帕瑞考昔钠。美国专利第5932598号中描述了一类Cox-2抑制剂的前药中。
本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂可为例如Cox-2选择性抑制剂美洛昔康，式B-1(CAS登记号71125-38-7)或者它们的药学上可接受的盐或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂可为Cox-2选择性抑制剂RS 57067，6-[[5-(4-氯代苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，式B-2(CAS登记号179382-91-3)或者其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶-2选择性抑制剂属于苯并吡喃/苯并二氢吡喃结构类型，其为取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃类似物，并且甚至更优选选自具有由以下显示的通式I、II、III、IV、V和VI显示的结构，和具有通过实例(但不限于)、在表1中公开的结构的任何一种化合物的结构的取代的苯并噻喃类、二氢喹啉类或者二氢萘类，包括它们的非对映体、对映体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前药。
可用作本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂的苯并吡喃包括在美国专利第6271253号中描述的取代的苯并吡喃衍生物。通过以下在式I中显示的通式定义一种这样类型的化合物 其中X1选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中Rb和Rc各自独立选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成3-6元环烷基环；
其中R1选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R2选自氢、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-链烯基；其中R3选自C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R4为一个或更多个独立选自以下的基团氢、卤代、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3)-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C1-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中A环原子A1、A2、A3和A4独立选自碳和氮，条件是A1、A2、A3和A4中至少两个为碳；或者其中R4与环A一起形成选自以下的基团萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和二苯并呋喃基；或者它们的异构体或者药学上可接受的盐。
另一类可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的苯并吡喃衍生物包括具有式II结构的化合物或者它们的异构体或者药学上可接受的盐 其中X2选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄基磺酰基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中Rb和Rc各自独立选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRcRb形成环丙基环；其中R5选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R6选自氢、苯基、噻吩基、C2-C6-炔基和C2-C6-链烯基；其中R7选自C1-C3-全氟烷基、氯代、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R8为一个或更多个独立选自以下的基团氢、卤代、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚硫酰基、-O(CF2)2O-、芳氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚硫酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟基烷基)、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中D环原子D1、D2、D3和D4独立选自碳和氮，条件是D1、D2、D3和D4中至少两个为碳；或者其中R8与环D一起形成选自以下的基团萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基和二苯并呋喃基。
在美国专利第6034256和6077850号中描述了用于本发明实践的其它的苯并吡喃Cox-2选择性抑制剂。这些化合物的通式显示在式III中式III为下式代表的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐，并且包括它们的非对映体、对映体、外消旋体、互变异构体、盐、酯、酰胺和前药 其中X3选自O或S或NRa；其中Ra为烷基；其中R9选自H和芳基；其中R10选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；其中R11选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和被一个或更多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团任选取代的芳基；和其中R12选自一个或更多个选自以下的基团H、卤代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、羟基芳基羰基、硝基芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R12与环E一起形成萘基。
通过式IV和V描述在本发明中用作环加氧酶-2选择性抑制剂的一个相关类型的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐 其中X4选自O或S或NRa；其中Ra为烷基；其中R13选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；其中R14选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和被一个或更多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团任选取代的芳基；和其中R15为一个或更多个选自以下的基团氢、卤代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R15与环G一起形成萘基。
式V为下式化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐 其中X5选自O或S或NRb；Rb为烷基；R16选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；R17选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基各自被一个或更多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团独立地任选取代；和R18为一个或更多个选自以下的基团氢、卤代、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R18与环A一起形成萘基。
环加氧酶-2选择性抑制剂也可为式V的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐，其中X5选自氧和硫；R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；R17选自低级卤代烷基、低级环烷基和苯基；和R18为一个或更多个选自以下的基团氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环基磺酰基、6-元含氮杂环基磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者其中R18与环A一起形成萘基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为式V的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐，其中X5选自氧和硫；R16为羧基；R17为低级卤代烷基；和R18为一个或更多个选自以下的基团氢、卤代、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-元杂芳基烷基氨基磺酰基、6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6-元含氮杂环基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者其中R18与环A一起形成萘基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为式V的化合物或者它们的异构体或药学上可接受的盐，其中X5选自氧和硫；R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；R17选自氟代甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基；和R18为一个或更多个选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基；或者其中R2与环A一起形成萘基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为式V的化合物或者它的异构体或前药，其中X5选自氧和硫；R16选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；R17选自三氟甲基和五氟乙基；和R18为一个或更多个选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基和苯基；或者其中R18与环A一起形成萘基。
本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂也可为具有式VI结构的化合物或者它们的异构体或前药 其中X6选自O和S；R19为低级卤代烷基；R20选自氢和卤代；
R21选自氢、卤代、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮杂环基磺酰基和6-元含氮杂环基磺酰基；R22选自氢、低级烷基、卤代、低级烷氧基和芳基；和R23选自氢、卤代、低级烷基、低级烷氧基和芳基。
所述环加氧酶-2选择性抑制剂也可为具有式VI结构的化合物或者它们的异构体或前药，其中X6选自O和S；R19选自三氟甲基和五氟乙基；R20选自氢、氯和氟；R21选自氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基和吗啉基磺酰基；R22选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基；和R23选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
表1苯并吡喃Cox-2选择性抑制剂的实例


用于环加氧酶-2选择性抑制剂的具体化合物的实例包括(但不限于)以下化合物或者它们的药学上可接受的盐或前药
a1)8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶；a2)5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；a3)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；a4)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；a5)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a6)4-(3，5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a7)4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a8)4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a9)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；a10)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b1)4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b2)4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；b3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b4)4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b5)4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b6)4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b8)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b9)4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；b10)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c1)4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c2)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c3)4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c4)4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c6)4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c8)4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；c9)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；c10)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d1)6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；d2)5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d3)4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d4)5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d5)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；d6)4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；d7)2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；d8)2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；d9)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；d10)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；e1)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；e2)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；e3)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；e4)2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；e5)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；e6)1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；e7)4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；e8)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；e9)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；e10)6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；f1)2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；f2)6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；f3)4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f4)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f5)4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；f6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f7)2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f8)2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f9)2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；f10)4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g1)2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g2)4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g3)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；g4)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；g5)2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；g6)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；g7)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；g8)2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；g9)4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；g10)2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；h1)4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h2)2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；h3)4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h4)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；h5)4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h6)4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；h7)4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h8)1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；h10)4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；i1)N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；i2)[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；i3)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；i4)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；i5)1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；i6)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；i7)4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；i8)5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i9)2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；i10)5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；j1)2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；j2)4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；j3)1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；j4)5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；j5)4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；j6)4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；j7)4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；j8)4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j9)1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；j10)1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k1)1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k2)1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k3)1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k4)1-[2-(4-甲硫基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k5)1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k6)4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；k7)1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；k8)4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；k9)4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；k10)4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；l1)1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l2)1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l3)4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；l4)1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；l5)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；l6)4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；l7)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯；l8)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；l9)2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；l10)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；m1)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；m2)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；m3)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m4)6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m5)8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m6)6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m7)6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m8)2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；m9)7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；m10)6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n1)8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n2)6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n3)5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n4)8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n5)7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n6)6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n7)7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n8)7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n9)6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；n10)6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o1)6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o2)6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o3)6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o4)2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；o5)6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o6)8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o7)8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o8)6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o9)8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；o10)8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p1)8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p2)6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p3)6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p4)6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p5)6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p6)6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p7)6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p8)6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p9)6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；p10)6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q1)8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q2)6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q3)6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q4)8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q5)6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q6)6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q7)6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q8)6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q9)6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；q10)7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；r1)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-磺酰基-2(5H)-呋喃酮；r2)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；r3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r4)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；r6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r7)2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；r8)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；r9)4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；r10)4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；s1)[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；s2)4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；或者s3)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺。
在本发明的另一个优选的实施方案中，环加氧酶抑制剂可选自由式VII的通式结构表示的三环类环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药 其中Z1选自部分不饱和的或不饱和的杂环基和部分不饱和的或不饱和的碳环；R24选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基，其中R24在可取代的位置被一个或更多个选自以下的基团任选取代，包括烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚硫酰基、卤代、烷氧基和烷硫基；R25选自甲基或氨基；和R26选自H、卤代、烷基、链烯基、炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
在本发明的一个优选的实施方案中，由上式VII表示的环加氧酶-2选择性抑制剂选自在表2中阐述的一组化合物，其包括塞来考昔(B-18)、乏地考昔(B-19)、地拉考昔(B-20)、罗非考昔(B-21)、依托考昔(MK-663；B-22)、JTE-522(B-23)或它们的前药。
如下可发现关于以上讨论的Cox-2选择性抑制剂的所选择的实例的另外的信息塞来考昔(CAS RN 169590-42-5，C-2779，SC-58653，和在美国专利第5466823号中)；地拉考昔(CAS RN 169590-41-4)；罗非考昔(CAS RN 162011-90-7)；化合物B-24(美国专利第5840924号)；化合物B-26(WO 00/25779)和依托考昔(CAS RN 202409-33-4，MK-663，SC-86218，和在WO 98/03484中)。
表2三环Cox-2选择性抑制剂的实例

在本发明的一个更优选实施方案中，Cox-2选择性抑制剂选自塞来考昔、罗非考昔和依托考昔。
在本发明的一个优选实施方案中，帕瑞考昔(参见例如美国专利第5932598号)具有在B-24中显示的结构，其为三环环加氧酶-2选择性抑制剂乏地考昔(B-19)的治疗有效的前药(参见例如美国专利第5633272号)，它可利于用作环加氧酶抑制剂的来源。
帕瑞考昔的一个优选形式是帕瑞考昔钠。
在本发明的另一个实施方案中，具有式B-25的化合物ABT-963，(其先前已经在国际公开号WO 00/24719中得到描述)是另一个可被有利地使用的三环环加氧酶-2选择性抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，环加氧酶抑制剂可选自由式VIII的通式结构表示的苯乙酸类衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂 其中R27为甲基、乙基或丙基；R28为氯或氟；R29为氢、氟或甲基；R30为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R31为氢、氟或甲基；和R32为氯、氟、三氟甲基、甲基或乙基，前提是当R27为乙基和R30为H时，R28、R29、R30和R31不全为氟。
在WO 99/11605中描述的一种苯乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂为具有在式VIII中显示的结构的化合物，其中R27为乙基；R28和R30为氯；R29和R31为氢；和R32为甲基。
另一种苯乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂为具有在式VIII中显示的结构的化合物，其中R27为丙基；R28和R30为氯；R29和R31为甲基；和R32为乙基。
另一种在WO 02/20090中描述的苯乙酸衍生物环加氧酶-2选择性抑制剂为称为COX-189(也称为氯美考昔)的化合物，它具有CAS登记号220991-20-8，并具有在式VIII中显示的结构，其中R27为甲基；R28为氟；R32为氯；和R29、R30和R31为氢。
具有与在式VIII中显示的相似的结构，可用作本发明Cox-2选择性抑制剂的化合物在美国专利第6310099、6291523和5958978号中被描述。
可用于本发明的其它的环加氧酶-2选择性抑制剂具有在式IX中显示的通式结构，其中J基团为碳环或杂环。优选的实施方案具有以下结构
其中X为O；J为1-苯基；R33为2-NHSO2CH3；R34为4-NO2；且不存在R35基团，(尼美舒利)；和X为O；J为1-氧代-茚-5-基；R33为2-F；R34为4-F；和R35为6-NHSO2CH3，(氟舒胺)；和X为O；J为环己基；R33为2-NHSO2CH3；R34为5-NO2；且不存在R35基团，(NS-398)；和X为S；J为1-氧代-茚-5-基；R33为2-F；R34为4-F；和R35为6-N-SO2CH3Na+，(L-745337)；和X为S；J为噻吩-2-基；R33为4-F；不存在R34基团；和R35为5-NHSO2CH3，(RWJ-63556)；和X为O；J为2-氧代-5(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)呋喃-(5H)-3-基；R33为3-F；R34为4-F；和R35为4-(p-SO2CH3)C6H4，(L-784512)。
关于具有如在式B-26中显示的结构的Cox-2选择性抑制剂N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺(NS-398，CAS RN 123653-11-2)的应用的另外的信息已经由例如Yoshimi，N.等在Japanese J.Cancer Res.，90(4)406-412(1999)；Falgueyret，J.-P.等在Science Spectra(可在http//www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)中获得)；和Iwata，K.等在Jpn.J.Pharmacol.，75(2)191-194(1997)中描述。
环加氧酶-2选择性抑制剂RWJ63556在犬炎症模型中的抗炎活性的评价由Kirchner等在J Pharmacol Exp Ther 282，1094-1101(1997)中描述。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6180651号中描述的二芳基亚甲基呋喃衍生物。这样的二芳基亚甲基呋喃衍生物或者它的异构体或前药具有以下在式X中显示的通式 其中环T和M独立为苯基，萘基，衍生于包含5-6元并具有1-4个杂原子的杂环的基团，或者衍生于具有3-7个碳原子的饱和烃环的基团；取代基Q1、Q2、L1或L2中至少一个为-S(O)n-R基团，其中n为等于0、1或2的整数，并且R为具有1-6个碳原子的低级烷基或具有1-6个碳原子的低级卤代烷基，或-SO2NH2基团；并且位于对位，其它的基团独立为氢原子，卤素原子，具有1-6个碳原子的低级烷基，三氟甲基，或具有1-6个碳原子的低级O-烷基，或Q1和Q2或L1和L2为亚甲二氧基；和R36、R37、R38和R39独立为氢原子，卤素原子，具有1-6个碳原子的低级烷基，具有1-6个碳原子的低级卤代烷基，或选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基团；或R36、R37或R38、R39为氧原子，或R36、R37或R38、R39与它们所连接的碳原子一起形成具有3-7个碳原子的饱和烃环。
被包含在可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的化合物家族中的具体物质包括N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺和(E)4-[(4-甲基苯基)(四氢-2-氧代-3-亚呋喃基)甲基]苯磺酰胺。
用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂包括达布非龙(Pfizer)、CS-502(Sankyo)、LAS 34475(Almirall Profesfarma)、LAS 34555(Almirall Profesfarma)、S-33516(Servier)、SD 8381(Pharmacia，在美国专利第6034256号中被描述)、BMS-347070(Bristol Myers Squibb，在美国专利第6180651号中被描述)、MK-966(Merck)、L-783003(Merck)、T-614(Toyama)、D-1367(Chiroscience)、L-748731(Merck)、CT3(Atlantic Pharmaceutical)、CGP-28238(Novartis)、BF-389(Biofor/Scherer)、GR-253035(Glaxo Wellcome)、6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(Glaxo Wellcome)和S-2474(Shionogi)。
关于以上提及的S-33516的信息可见于Current Drugs HeadlineNews，http//www.current-drugs.com/NEWS/Inflaml.htm，10/04/2001中，其中报道S-33516为四氢isoinde衍生物，其对环加氧酶-1和环加氧酶-2分别具有0.1和0.001mM的IC50值。在人全血中，据报道S-33516具有ED50＝0.39mg/kg。
可作为环加氧酶-2选择性抑制剂起作用的化合物包括含有2-10个共价连接于一个或更多个连接子的配基的多结合化合物，如在美国专利第6395724号中描述的那样。
可作为环加氧酶-2抑制剂起作用的化合物包括在美国专利第6077868号中描述的共轭亚油酸。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第5994381和6362209号中描述的杂环芳族噁唑化合物。这类杂环芳族噁唑化合物和它们的药学上可接受的盐具有下在式XI中显示的结构式 其中Z2为氧原子；R40和R41中的一个为下式的基团
其中R43为低级烷基、氨基或低级烷基氨基；和R44、R45、R46和R47相同或不同，并且各自为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基，前提是R44、R45、R46和R47中至少一个不为氢原子，而其余的为任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；和R30为低级烷基或卤代低级烷基。
用于本发明方法和组合物的Cox-2选择性抑制剂可包含在美国专利第6080876和6133292号中描述的化合物，并且由式XII描述 其中Z3选自(a)线形或分支的C1-6烷基，(b)线形或分支的C1-6烷氧基，(c)未取代的、单-、二-或三取代的苯基或萘基，其中取代基选自
(1)氢，(2)卤代，(3)C1-3烷氧基，(4)CN，(5)C1-3氟烷基，(6)C1-3烷基，(7)-CO2H；R48选自NH2和CH3，R49选自未取代的或被C3-6环烷基取代的C1-6烷基和C3-6环烷基；R50选自未取代的或被一个、两个或三个氟原子取代的C1-6烷基；和C3-6环烷基；前提是R49和R50不相同。
可用作环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6369275、6127545、6130334、6204387、6071936、6001843和6040450号中描述的吡啶类，其具有由式XIII描述的通式 其中R51选自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，
(d)NHCH3；Z4为单-、二-或三取代的苯基或吡啶基(或者它们的N-氧化物)，其中取代基选自(a)氢，(b)卤代，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(f)C1-6烷基，(g)C1-6氟烷基，(h)N3，(i)-CO2R53，(j)羟基，(k)-C(R54)(R55)-OH，(l)-C1-6烷基-CO2-R56，(m)C1-6氟烷氧基；R52选自(a)卤代，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟烷基，(g)N3，(h)-CO2R57，(i)羟基，(j)-C(R58)(R59)-OH，(k)-C1-6烷基-CO2-R60，
(l)C1-6氟烷氧基；(m)NO2，(n)NR61R62，和(o)NHCOR63；R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63各自独立选自(a)氢，和(b)C1-6烷基；或者R54和R55、R58和R59或者R61和R62与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6340694号中描述的二芳基苯并吡喃衍生物。这样的二芳基苯并吡喃衍生物具有以下在式XIV中显示的通式 其中X8为氧原子或硫原子；R64和R65，彼此相同或不同的，独立为氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、硝基、腈基或羧基；R66为式S(O)nR68的基团，其中n为0-2的整数，R68为氢原子、C1-C6低级烷基或式NR69R70的基团，其中R69和R70，彼此相同或不同的，独立为氢原子或C1-C6低级烷基；和R67为噁唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、噻吩基、萘基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、苯并呋喃基、吡唑基，被C1-C6低级烷基取代的吡唑基、2，3-二氢化茚基、吡嗪基，或用以下结构表示的取代的基团 其中R71-R75，彼此相同或不同的，独立为氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、羟基烷基、硝基、式S(O)nR68的基团、式NR69R70的基团、三氟甲氧基、腈基、羧基、乙酰基或甲酰基，其中n、R67、R69和R70与具有以上R66定义的相同的含义；和R76为氢原子、卤素原子、C1-C6低级烷基、三氟甲基、烷氧基、羟基、三氟甲氧基、羧基或乙酰基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6376519号中描述的1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代的-5-芳基-2-吡唑啉类。这样的1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代的-5-芳基-2-吡唑啉类具有以下在式XV中显示的结构式
其中X9选自C1-C6三卤代甲基，优选为三氟甲基；C1-C6烷基和任选取代或二-取代的式XVI的苯基 其中R77和R78独立选自氢、卤素(优选为氯、氟和溴)、羟基、硝基、C1-C6烷基(优选为C1-C3烷基)、C1-C6烷氧基(优选为C1-C3烷氧基)、羧基、C1-C6三卤代烷基(优选为三卤代甲基，最优选为三氟甲基)和氰基；Z5选自取代的和未取代的芳基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6153787号中描述的杂环类。这样的杂环类具有以下在式XVII和XVIII中显示的通式
其中R79为单-、二-或三-取代的C1-12烷基，或单-或未取代的或单-、二-或三-取代的线形或分支的C2-10链烯基，或未取代的或单-、二-或三-取代的线形或分支的C2-10炔基，或未取代的或单-、二-或三-取代的C3-12环烯基，或未取代的或单-、二-或三-取代的C5-12环炔基，其中取代基选自(a)卤代，选自F、Cl、Br和I，(b)OH，(c)CF3，(d)C3-6环烷基，(e)＝O，(f)二氧戊环，(g)CN；和R80选自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3，(d)NHCH3；R81和R82独立选自(a)氢，(b)C1-10烷基；
或者R81和R82与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环。
式XVIII为 X10为氟或氯。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6046217号中描述的2，3，5-三取代的吡啶类。这类吡啶或者它们的药学上可接受的盐具有以下在式XIX中显示的通式 其中X11选自(a)O，(b)S，(c)键；
n为0或1；R83选自(a)CH3，(b)NH2，(c)NHC(O)CF3；R84选自(a)卤代，(b)C1-6烷氧基，(c)C1-6烷硫基，(d)CN，(e)C1-6烷基，(f)C1-6氟烷基，(g)N3，(h)-CO2R92，(i)羟基，(j)-C(R93)(R94)-OH，(k)-C1-6烷基-CO2-R95，(l)C1-6氟烷氧基，(m)NO2，(n)NR96R97，(o)NHCOR98；R85-R98独立选自(a)氢，(b)C1-6烷基；或者R85和R89、或R89和R90与它们所连接的原子一起形成3、4、5、6或7个原子的碳环，或者R85和R87连接形成键。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的一个优选的实施方案是其中X为键。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选的实施方案是其中X为O。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选的实施方案是其中X为S。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选的实施方案是其中R83为CH3。
式XIX的Cox-2选择性抑制剂的另一个优选的实施方案是其中R84为卤代或C1-6氟烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6329421号中描述的二芳基双环杂环类。这样的二芳基双环杂环类和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XX中显示的通式， 其中-A5＝A6-A7＝A8-选自(a)-CH＝CH-CH＝CH-，(b)-CH2-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-CH2-，(c)-CH2-CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-，(d)-CH2-CH2-O-C(O)-、CH2-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-，(e)-CH2-CH2-C(O)-O-、-CH2-C(O)-OCH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-，(f)-C(R105)2-O-C(O)-、-C(O)-O-C(R105)2-、-O-C(O)-C(R105)2-、-C(R105)2-C(O)-O-，(g)-N＝CH-CH＝CH-，(h)-CH＝N-CH＝CH-，
(i)-CH＝CH-N＝CH-，(j)-CH＝CH-CH＝N-，(k)-N＝CH-CH＝N-，(l)-N＝CH-N＝CH-，(m)-CH＝N-CH＝N-，(n)-S-CH＝N-，(o)-S-N＝CH-，(p)-N＝N-NH-，(q)-CH＝N-S-，和(r)-N＝CH-S-；R99选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHCOCF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHCOCF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2；R100选自(a)C1-6烷基，(b)C3-7环烷基，(c)单-或二-取代的苯基或萘基，其中取代基选自(1)氢，(2)卤代，包括F、Cl、Br、I，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，
(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R103)(R104)-OH，(12)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R106；(d)单-或二-取代的杂芳基，其中所述杂芳基为5个原子的单环芳环，所述环具有一个其为S、O或N的杂原子和任选1、2或3个另外的N原子；或者所述杂芳基为6个原子的单环，所述环具有一个其为N的杂原子和任选1、2、3或4个另外的N原子；所述取代基选自(1)氢，(2)卤代，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R103)(R104)-OH，和(10)-C(R103)(R104)-O-C1-4烷基；(e)包括(d)的苯并稠合的类似物的苯并杂芳基；R101和R102为存在于-A5＝A6-A7＝A8-的任何位置上的取代基，并且独立选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，
(d)C1-6烷基，(e)-Q3，其中Q3为Q4、CO2H、C(R103)(R104)-OH，(f)-O-Q4，(g)-S-Q4，和(h)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q3，(2)-O-C1-5烷基-Q3，(3)-S-C1-5烷基-Q3，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q3，(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q3，(6)-C1-5烷基-O-Q4，(7)-C1-5烷基-S-Q4，其中取代基存在于烷基链上，所述取代基为C1-3烷基，Q3为Q4、CO2H、C(R103)(R104)OH，Q4为CO2-C1-4烷基、四唑-5-基或C(R103)(R104)O-C1-4烷基；R103、R104和R105各自独立选自(a)氢，(b)C1-6烷基；或R103和R104与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环，或者在相同碳上的两个R105基团形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；R106为氢或C1-6烷基；R107为氢、C1-6烷基或芳基；X7为O、S、NR107、CO、C(R107)2、C(R107)(OH)、-C(R107)＝C(R107)-、C(R107)＝N-、-N＝C(R107)。
可作为环加氧酶-2抑制剂起作用的化合物包括在美国专利第6239137号中描述5-氨基或取代的氨基1，2，3-三唑化合物的盐。所述盐属于式XXI的化合物类型
其中R108为 其中p为0-2；m为0-4和n为0-5；R13为O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2或C＝NR113，其中R113为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基或氰基；和R111和R112独立为卤素、氰基、三氟甲基、低级烷酰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、三氟甲氧基、乙酰氨基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亚硫酰基或三氟甲基磺酰基；R109为氨基、单或二低级烷基氨基、乙酰氨基、乙酰亚氨基、脲基、甲酰胺基、甲酰胺基或胍基；和R110为氨基甲酰基、氰基、咔唑基、脒基或N-羟基氨基甲酰基；其中所述低级烷基、含的低级烷基、低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6136831号中描述的吡唑衍生物。这样的吡唑衍生物或者它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXII中显示的结构式
其中R114为氢或卤素，R115和R116各自独立为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基或低级烷酰氧基；R117为低级卤代烷基或低级烷基；R14为硫、氧或NH；和Z6为低级烷硫基、低级烷基磺酰基或氨基磺酰基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6297282号中描述的苯并氨磺酰衍生物。这样的苯并氨磺酰衍生物和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXIII中显示的结构式 其中X15意指氧、硫或NH；R118为任选不饱和的烷基或烷氧基烷基，其被卤素、烷氧基、氧代或氰基任选单-或多取代的或混合取代，被卤素、烷基、CF3、氰基或烷氧基任选单-或多取代的或混合取代的环烷基、芳基或杂芳基；
R119和R120彼此相互独立，意指氢、任选多氟代的烷基、芳烷基、芳基或杂芳基或基团(CH2)n-X16；或者R119和R120与N-原子一起意指3-7元饱和的、部分或完全不饱和的含有一个或更多个杂原子N、O或S的杂环，其可被氧代、烷基、烷基芳基或芳基或者基团(CH2)n-X16任选取代；X16意指卤素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121；n意指0-6的整数；R123意指具有1-10个C-原子的直链或分支的烷基、环烷基、烷基羧基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其可被卤素或烷氧基任选单-或多取代或混合取代；R124意指卤素、羟基、直链或分支的具有1-6个C-原子的烷基、烷氧基、酰氧基或烷氧基羰基，其可被卤素、NO2、-OR121、-COR121、-CO2R121、-OCO2R121、-CN、-CONR121OR122、-CONR121R122、-SR121、-S(O)R121、-S(O)2R121、-NR121R122、-NHC(O)R121、-NHS(O)2R121或者多氟烷基任选单-或多取代；R121和R122彼此相互独立，意指氢、烷基、芳烷基或芳基；和m意指0-2的整数。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6239173号中描述的3-苯基-4-(4(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮类。这样的3-苯基-4-(4(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮类或它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXIV中显示的结构式
其中X17-Y1-Z7-选自(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR129(R129’)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR129(R129’)-，(f)-CH2-NR127-CH2-，(g)-CR129(R129’)-NR127-C(O)-，(h)-CR128＝CR128’-S-，(i)-S-CR128＝CR128’-，(j)-S-N＝CH-，(k)-CH＝N-S-，(l)-N＝CR128-O-，(m)-O-CR4＝N-，(n)-N＝CR128-NH-，(o)-N＝CR128-S-，和(p)-S-CR128＝N-，(q)-C(O)-NR127-CR129(R129’)-，(r)-R127N-CH＝CH-，前提是R122不为-S(O)2CH3，
(s)-CH＝CH-NR127-，前提是R125不为-S(O)2CH3，当侧链b为双键和侧链a和c为单键时；和X17-Y1-Z7-选自(a)＝CH-O-CH＝，和(b)＝CH-NR127-CH＝，(c)＝N-S-CH＝，(d)＝CH-S-N＝，(e)＝N-O-CH＝，(f)＝CH-O-N＝，(g)＝N-S-N＝，(h)＝N-O-N＝，当侧链a和c为双键和侧链b为单键时；R125选自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2；R126选自(a)C1-6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7环烷基，(c)单-、二-或三-取代的苯基或萘基，其中取代基选自(1)氢，
(2)卤代，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R129)(R130)-OH，(12)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R129；(d)单-、二-或三-取代的杂芳基，其中杂芳基为5个原子的单环芳族环，所述环具有一个其为S、O或N的杂原子，和任选1、2或3个另外的N原子；或者杂芳基为6个原子的单环，所述环具有一个其为N的杂原子和任选1、2、3或4个另外的N原子；所述取代基选自(1)氢，(2)卤代，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R129)(R130)-OH，和(10)-C(R129)(R130)-O-C1-4烷基；(e)包括(d)的苯并稠合的类似物的苯并杂芳基；
R127选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)羟基C1-6烷基，(f)-C(O)-C1-6烷基，(g)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q5，(2)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，(4)-C1-5烷基-O-Q5，或(5)-C1-5烷基-S-Q5，其中取代基存在于烷基上，所述取代基为C1-3烷基；(h)-Q5；R128和R128’各自独立选自(a)氢，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)-Q5，(f)-O-Q5；(g)-S-Q5，和(h)任选取代的(1)-C1-5烷基-Q5，(2)-O-C1-5烷基-Q5，(3)-S-C1-5烷基-Q5，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q5，
(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q5，(6)-C1-5烷基-O-Q5，(7)-C1-5烷基-S-Q5，其中取代基存在于烷基上，所述取代基为C1-3烷基，和R129、R129’、R130、R131和R132各自独立选自(a)氢，(b)C1-6烷基；或者R129和R130或R131和R132与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7个原子的饱和单环碳环；Q5为CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑-5-基、C(R131)(R132)(OH)或C(R131)(R132)(O-C1-4烷基)；前提是当X-Y-Z为-S-CR128＝CR128’时，那么R128和R128’不为CF3。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6303628号中描述的双环羰基吲哚化合物。这样的双环羰基吲哚化合物或者它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXV中显示的结构式 其中A9为C1-6亚烷基或-NR133-；Z8为C(＝L3)R134或SO2R135；Z9为CH或N；
Z10和Y2独立选自-CH2-、O、S和-N-R133；m为1、2或3；q和r独立为0、1或2；X18独立选自卤素、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基和氰基；n为0、1、2、3或4；L3为氧或硫；R133为氢或C1-4烷基；R134为羟基、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、C1-4烷基(C3-7环烷氧基)、-NR136R137、C1-4烷基苯基-O-或苯基-O-，所述苯基被1-5个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和硝基的取代基任选取代；R135为C1-6烷基或卤代的C1-6烷基；和R136和R137独立选自氢、C1-6烷基和卤代的C1-6烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6310079号中描述的苯并咪唑化合物。这样的苯并咪唑化合物或者它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXVI中显示的结构式 其中A10为选自5-元单环芳族环的杂芳基，它具有一个选自O、S和N的杂原子和任选含有1-3个除了所述杂原子以外的N原子，或者为选自6-元单环芳族环的杂芳基，它具有一个N原子和任选含有1-4个除了所述N原子以外的N原子；并且所述杂芳基通过杂芳基环上的碳原子连接至苯并咪唑上的氮原子上；
X20独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-(C1-C4烷基)(C1-C4烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亚硫酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；X21独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、N-氨基甲酰基氨基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亚硫酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；R138选自氢，被1-3个取代基任选取代的直形或分支的C1-C4烷基，其中所述取代基独立选自卤代、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，被1-3个取代基任选取代的C3-C8环烷基，其中所述取代基独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，
被1-3个取代基任选取代的C4-C8环烯基，其中所述取代基独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，被1-3个取代基任选取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基、[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基、N-(C1-C4烷酰基)氨基、N-[(C1-C4烷基)(C1-C4烷酰基)]氨基、N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基、N-[(卤代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基、C1-C4烷酰基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基、[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基、氰基、硝基、巯基、(C1-C4烷基)硫代、(C1-C4烷基)亚硫酰基、(C1-C4烷基)磺酰基、氨基磺酰基、[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N，N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；和杂芳基选自具有一个选自O、S和N的杂原子和任选含有1-3个除了所述杂原子以外的N原子的5-元单环芳族环；或者具有一个N原子和任选含有1-4个除了所述N原子以外的N原子的6元单环芳族环；和所述杂芳基被1-3个选自X20的取代基任选取代；R139和R140独立选自氢，卤代，C1-C4烷基，被1-3个取代基任选取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤代、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、N-(C1-C4烷基)氨基和N，N-二(C1-C4烷基)氨基，或者R138和R139可与它们连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基环；
m为0、1、2、3、4或5；和n为0、1、2、3或4。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6300363号中描述的吲哚化合物。这样的吲哚化合物和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXVII中显示的结构式 其中L4为氧或硫；Y3为直接键或C1-C4亚烷基；Q6为(a)C1-6烷基或卤代的C1-6烷基，所述烷基被最多达3个独立选自羟基、C1-4烷氧基、氨基和单-或二-(C1-4烷基)氨基的取代基任选取代，(b)被最多达3个独立选自羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基任选取代的C3-7环烷基，(c)苯基或萘基，所述苯基或萘基被最多达4个独立选自以下的取代基任选取代，包括(c-1)卤代、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷氧基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和-O-Y-苯基，所述苯基被1或2个独立选自卤代、C1-4烷基、CF3、羟基、OR143、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基和CN的取代基任选取代；(d)5个原子的单环芳族基团，所述芳族基团具有一个选自O、S和N的杂原子并任选含有最多达3个除了所述杂原子以外的N原子，并且所述芳族基团被最多达3个独立选自以下的取代基取代(d-1)卤代、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷氧基、C1-4烷基-OH、S(O)mR143、SO2NH2、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、NHC(O)R143、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、苯基和单-、二-或三-取代的苯基，其中所述取代基独立选自卤代、CF3、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、OCF3、SR143、SO2CH3、SO2NH2、氨基、C1-4烷基氨基和NHSO2R143；(e)6个原子的单环芳族基团，所述芳族基团具有一个其为N的杂原子和任选含有最多达3个除了所述杂原子以外的原子，并且所述芳族基团被最多达3个独立选自以上基团(d-1)的取代基取代；R141为氢或被独立选自羟基、OR143、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2的取代基任选取代的C1-6烷基；R142为(a)氢，(b)C1-4烷基，(c)C(O)R145，其中R145选自(c-1)C1-22烷基或C2-22链烯基，所述烷基或链烯基被最多达4个独立选自以下的取代基任选取代，包括(c-1-1)卤代、羟基、OR143、S(O)mR143、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143、噻吩基、萘基和下式的基团
和 (c-2)C1-22烷基或C2-22链烯基，所述烷基或链烯基被5-45个卤素原子任选取代，(c-3)-Y5-C3-7环烷基或-Y5-C3-7环烯基，所述环烷基或环烯基被最多达3个独立选自以下的取代基任选取代(c-3-1)C1-4烷基、羟基、OR143、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2，(c-4)苯基或萘基，所述苯基或萘基被最多达7个(优选最多达7个)独立选自以下的取代基任选取代(c-4-1)卤代、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羟基、C1-8烷氧基、卤代的C1-8烷基、卤代的C1-8烷氧基、CN、硝基、S(O)mR143、SO2NH2、SO2NH(C1-4烷基)、SO2N(C1-4烷基)2、氨基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、OC(O)R143和被最多达3个独立选自卤代、C1-4烷基、羟基、OCH3、CF3、OCF3、CN、硝基、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)和CONH2的取代基任选取代的苯基，(c-5)如以上在(d)和(e)中定义的单环芳族基团，所述芳族基团被最多达3个独立选自以下的取代基任选取代(c-5-1)卤代、C1-8烷基、C1-4烷基-OH、羟基、C1-8烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、CO2H和CO2(C1-4烷基)和-Y-苯基，所述苯基被最多达3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN、硝基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)和CON(C1-4烷基)2的取代基任选取代，(c-6)下式的基团 X22为卤代、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤代的C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、NHSO2R143、硝基、卤代的C1-4烷基、CN、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基-OH、C1-4烷基OR143、CONH2、CONH(C1-4烷基)或CON(C1-4烷基)2；R143为C1-4烷基或卤代的C1-4烷基；m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为1、2、3、4或5；q为2或3；Z11为氧、硫或NR144；和R144为氢、C1-6烷基、卤代的C1-4烷基或-Y5苯基，所述苯基被最多达2个独立选自卤代、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、S(O)mR143、氨基、单-或二-(C1-4烷基)氨基、CF3、OCF3、CN和硝基的取代基任选取代；
前提是当X22为氢时，式-Y5-Q的基团不为甲基或乙基；L4为氧；R141为氢；和R142为乙酰基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6077869号中描述的芳基苯基酰肼类。这样的芳基苯基酰肼类具有以下在式XXVIII中显示的结构式 其中X23和Y6选自氢、卤素、烷基、硝基、氨基或其它的含有氧和硫的官能团，例如羟基、甲氧基和甲基磺酰基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6140515号中描述的2-芳氧基、4-芳基呋喃-2-酮类。这样的2-芳氧基、4-芳基呋喃-2-酮类或者它们的药用盐具有以下在式XXIX中显示的结构式 其中R146选自SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；
R147选自OR150、单或二-取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基选自甲基、氯和F；R150为未取代的或单或二-取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基选自甲基、氯和F；R148为H、被1-3个F、Cl或Br基团任选取代的C1-4烷基；和R149为氢、被1-3个F、Cl或Br基团任选取代的C1-4烷基，前提是R148和R149不相同。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第5994379号中描述的双芳基化合物。这样的双芳基化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯或互变异构体具有以下在式XXX中显示的结构式 其中Z13为C或N；当Z13为N时，R151表示H或不存在，或者按以下描述与R152连接当Z13为C时，R151表示H，R152为具有以下特征的部分(a)它为含有0-2个双键的3-4个原子的线形链，其可采取一种能量稳定的反向构型，并且如果双键存在，该键以顺式构型存在，(b)它是亲脂性的，除了所述原子直接连接于环A以外，其或者是亲脂性或者是非亲脂性的，和(c)与环A至约15度内存在一个能量稳定的构型平面；或者R151和R152组合在一起并表示5-或6-元芳族或非芳族的稠合于环A的环D，所述环D含有0-3个选自O、S和N的杂原子；所述环D是亲脂性的，除了原子直接连接于环A以外，其是亲脂性或者是非亲脂性的，并且所述环D与环A至约15度内可得到一个能量稳定的构型平面；所述环D被一个选自以下的Ra基团进一步取代，包括C1-2烷基、-OC1-2烷基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、-C(O)C1-2烷基、-S-C1-2烷基和-C(S)C1-2烷基；Y7表示N、CH或C-OC1-3烷基，并且当Z13为N时，Y7也可表示羰基；R153表示H、Br、Cl或F；和R154表示H或甲基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6028202号中描述的1，5-二芳基吡唑类。这类1，5-二芳基吡唑和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXXI中显示的结构式 其中
R155、R156、R157和R158独立选自氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯基、卤代、羟基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷硫基、三卤代C1-5烷基、氨基、硝基和2-喹啉基甲氧基；R159为氢、C1-5烷基、三卤代C1-5烷基、苯基、取代的苯基，其中苯基取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基，或者R159为5-7元环的杂芳基，其中至少一个环原子为氮、硫或氧；R160为氢、C1-5烷基、苯基C1-5烷基、取代的苯基C1-5烷基，其中苯基取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基，或者R160为C1-5烷氧基羰基、苯氧基羰基、取代的苯氧基羰基，其中苯基取代基为卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基；R161为C1-10烷基、取代的C1-10烷基，其中取代基为卤素、三卤代C1-5烷基、C1-5烷氧基、羧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基、C1-5烷基氨基C1-5烷基氨基或含有4-8个环原子的杂环，其中所述一个或更多个环原子为氮、氧或硫，其中所述杂环可被C1-5烷基任选取代；或者R161为苯基、取代的苯基(其中苯基取代基为一个或更多个C1-5烷基、卤素、C1-5烷氧基、三卤代C1-5烷基或硝基)，或者R161为具有5-7个环原子的杂芳基，其中一个或更多个原子为氮、氧或硫，稠合的杂芳基，其中一个或更多个5-7元芳族环稠合于杂芳基；或者R161为NR163R164，其中R163和R164独立选自氢和C1-5烷基，或者R163和R164可与所描述的氮一起形成5-7元环的杂芳基环，其中一个或更多个环原子为氮、硫或氧，其中所述杂芳基环可被C1-5烷基任选取代；R162为氢、C1-5烷基、硝基、氨基和卤素。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6040320号中描述的2-取代的咪唑类。这类2-取代的咪唑和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXXII中显示的结构式
其中R164为苯基、杂芳基，其中杂芳基含有5-6个环原子，或者取代的苯基；其中取代基独立选自一个或更多个C1-5烷基、卤素、硝基、三氟甲基和腈；R165为苯基、杂芳基，其中杂芳基含有5-6个环原子，取代的杂芳基；其中取代基独立选自一个或更多个C1-5烷基和卤素，或者取代的苯基，其中取代基独立选自一个或更多个C1-5烷基、卤素、硝基、三氟甲基和腈；R166为氢、SEM、C1-5烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-5烷氧基羰基、芳基C1-5烷基、苯二酰亚氨基C1-5烷基、氨基C1-5烷基、二氨基C1-5烷基、琥珀酰亚胺基C1-5烷基、C1-5烷基羰基、芳基羰基、C1-5烷基羰基C1-5烷基、芳氧基羰基C1-5烷基、杂芳基C1-5烷基，其中杂芳基含有5-6个环原子，或者取代的芳基C1-5烷基，其中芳基取代基独立选自一个或更多个C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素、氨基、C1-5烷基氨基和二C1-5烷基氨基；R167为(A11)n-(CH165)q-X24，其中A11为硫或羰基；n为0或1；q为0-9；X24选自氢、羟基、卤素、乙烯基、乙炔基、C1-5烷基、C3-7环烷基、C1-5烷氧基、苯氧基、苯基、芳基C1-5烷基、氨基、C1-5烷基氨基、腈、苯二酰亚氨基、酰氨基、苯基羰基、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷硫基、C1-5烷基磺酰基、苯基磺酰基，取代的亚磺酰氨基，其中磺酰基取代基选自C1-5烷基、苯基、芳烷基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基；取代的乙烯基，其中取代基独立选自一个或更多个的氟、溴、氯和碘，取代的乙炔基，其中取代基独立选自一个或更多个的氟、溴、氯和碘，取代的C1-5烷基，其中取代基选自一个或更多个C1-5烷氧基、三卤代烷基、苯二酰亚氨基和氨基，取代的苯基，其中苯基取代基独立选自一个或更多个的C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基，取代的苯氧基，其中苯基取代基独立选自一个或更多个的C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基，取代的C1-5烷氧基，其中烷基取代基选自苯二酰亚氨基和氨基，取代的芳基C1-5烷基，其中烷基取代基为羟基，取代的芳基C1-5烷基，其中苯基取代基独立选自一个或更多个的C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基，取代的酰氨基，
其中羰基取代基选自C1-5烷基、苯基、芳基C1-5烷基、噻吩基、呋喃基和萘基，取代的苯基羰基，其中苯基取代基独立选自一个或更多个的C1-5烷基、卤素和C1-5烷氧基，取代的C1-5烷硫基，其中烷基取代基选自羟基和苯二酰亚氨基，取代的C1-5烷基磺酰基，其中烷基取代基选自羟基和苯二酰亚氨基，取代的苯基磺酰基，其中苯基取代基独立选自一个或更多个的溴、氟、氯、C1-5烷氧基和三氟甲基，前提是如果A11为硫和X24不为氢、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺酰基或苯基磺酰基，那么q必须等于或大于1；如果A11为硫和q为1，那么X24不可以为C1-2烷基；如果A11为羰基和q为0，那么X24不可以为乙烯基、乙炔基、C1-5烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、芳基C1-5烷基氨基羰基、C1-5烷基磺酰基或苯基磺酰基，如果A11为羰基，q为0和X24为H，那么R166不为SEM(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)；如果n为0和q为0，那么X24不可以为氢。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6083969号中描述的1，3-和2，3-二芳基环烷并和环烯并吡唑类。这类1，3-和2，3-二芳基吡唑化合物和它们的药学上可接受的盐、酯和前药形式具有以下在式XXXIII和XXXIV中显示的通式
其中R168和R169独立选自氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氨基、羟基、三氟、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基和-SO2(C1-C6)烷基；并且稠合的部分M是选自具有下式的任选取代的环己基和环庚基的基团
或 其中R170选自氢、卤素、羟基和羰基；或者R170和R171一起形成选自-OCOCH2-、-ONH(CH3)COCH2-、-OCOCH.dbd.和-O-的部分；R171和R172独立选自氢、卤素、羟基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、＝NOH、-NR174R175、-OCH3、-OCH2CH3、-OSO2NHCO2CH3、＝CHCO2CH2CH3、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CON(CH3)2、-CH2CO2NHCH3、-CHCHCO2CH2CH3、-OCON(CH3)OH、-C(COCH3)2、二(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氧基；R173选自氢、卤素、羟基、羰基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和任选取代的羧基苯基，其中在羧基苯基上的取代基选自卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者R172和R173一起形成选自-O-和以下的部分 R174选自氢、OH、-OCOCH3、-COCH3和(C1-C6)烷基；和R175选自氢、OH、-OCOCH3、-COCH3、(C1-C6)烷基、-CONH2和-SO2CH3；前提是如果M为环己基，那么R170-R173可以不全为氢。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6306890号中描述的衍生自吲哚链烷醇的酯类和衍生自吲哚烷基酰胺的新的酰胺类。这样的化合物具有以下在式XXXV中显示的通式 其中R176为C1-C6烷基、C1-C6分支烷基、C4-C8环烷基、C1-C6羟基烷基、分支的C1-C6羟基烷基、羟基取代的C4-C8芳基、伯、仲或叔C1-C6烷基氨基，伯、仲或叔分支的C1-C6烷基氨基，伯、仲或叔C4-C8芳基氨基、C1-C6烷基羧酸、分支的C1-C6烷基羧酸、C1-C6烷基酯、分支的C1-C6烷基酯、C4-C8芳基、C4-C8芳基羧酸、C4-C8芳基酯、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、C4-C8杂环烷基或在环中含有O、N或S的芳基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8杂环烷基或在环中含有O、N或S的芳基，或者它们的卤代的变体，其中卤代为氯、溴、氟或碘；R177为C1-C6烷基、C1-C6分支的烷基、C4-C8环烷基、C4-C8芳基、C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6分支的烷氧基、C4-C8芳氧基或者它们的卤代的变体，或者R177为卤代，其中卤代为氯、氟、溴或碘；R178为氢、C1-C6烷基或C1-C6分支的烷基；
R179为C1-C6烷基、C4-C8芳酰基、C4-C8芳基、C4-C8杂环烷基或在环中含有O、N或S的芳基，C4-C8芳基取代的C1-C6烷基、烷基取代的或芳基取代的C4-C8杂环烷基或在环中含有O、N或S的芳基，烷基取代的C4-C8芳酰基或烷基取代的C4-C8芳基，或者它们的卤代的变体，其中卤代为氯、溴或碘；n为1、2、3或4；和X25为O、NH或N-R180，其中R180为C1-C6烷基或C1-C6分支的烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6307047号中描述的哒嗪酮化合物。这样的哒嗪酮化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯或前药具有以下在式XXXVI中显示的结构式 其中X26选自O、S、-NR185、-NORa和-NNRbRc；R185选自链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环烷基；Ra、Rb和Rc独立选自烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和环烷基烷基；R181选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基炔基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳氧基、芳氧基卤代烷基、芳氧基羟基烷基、芳基羰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基羟基烷基、卤代烷基、卤代炔基、杂环基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基、羟基烷基、羟基亚氨基烷氧基、-(CH2)nC(O)R186、-(CH2)nCH(OH)R186、-(CH2)nC(NORd)R186、-(CH2)nCH(NORd)R186、-(CH2)nCH(NRdRe)R186、-R187R188、-(CH2)nC□CR188、-(CH2)n[CH(CX26’3)]m(CH2)pR188、-(CH2)n(CX26’2)m(CH2)pR188和-(CH2)n(CHX26’)m(CH2)mR188；R186选自氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烷基、卤代链烯基、卤代烷基、卤代炔基、杂环基和杂环基烷基；R187选自亚链烯基、亚烷基、卤代的亚链烯基和卤代的亚烷基；R188选自氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；Rd和Re独立选自氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、环烯基、环烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；X26’为卤素；m为0-5的整数；n为0-10的整数；和p为0-10的整数；和R182、R183和R184独立选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基亚氨基烷氧基、烷氧基亚氨基烷基、烷基、炔基、烷基羰基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基羰氧基烷氧基、氨基羰基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳基炔基、羧基烷基羰氧基烷氧基、氰基、环烯基、环烷基、亚环烷基烷基、卤代链烯氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、杂环基、羟基烷氧基、羟基亚氨基烷氧基、羟基亚氨基烷基、巯基烷氧基、硝基、膦酰基(phosphonato)烷氧基，Y8和Z14；前提是R182、R183或R184中的一个必须为Z14，另一个前提是R182、R183或R184中仅一个为Z14，Z14选自
和 X27选自S(O)2、S(O)(NR191)、S(O)、Se(O)2、P(O)(OR192)和P(O)(NR193R194)；X28选自氢、链烯基、烷基、炔基和卤素；R190选自链烯基、烷氧基、烷基、烷基氨基、烷基羰基氨基、炔基、氨基、环烯基、环烷基、二烷基氨基、-NHNH2和-NCHN(R191)R192；R191、R192、R193和R194独立选自氢、烷基和环烷基，或者R193和R194与它们连接的氮一起形成含有1或2个选自O、S和NR188的杂原子的3-6元环；Y8选自-OR195、-SR195、-C(R197)(R198)R195、-C(O)R195、-C(O)OR195、-N(R197)C(O)R195、-NC(R197)R195和-N(R197)R195；R195选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷基、烷硫基烷基、炔基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基和NR199R200；和R197、R198、R199和R200独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷基、环烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
可用作本发明环加氧酶-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利第6004948号中描述的苯并磺酰胺衍生物。这类苯并磺酰胺衍生物和它们的药学上可接受的盐具有以下在式XXXVII中显示的结构式 在此
A12意指氧、硫或NH；R201意指被卤素、烷基、CF3或烷氧基任选单-或多取代的环烷基、芳基或杂芳基；D5意指式XXXVIII或XXXIX的基团 或 R202和R203彼此独立意指氢、任选多氟代的烷基、芳烷基、芳基或杂芳基或者基团(CH2)n-X29；或者R202和R203与N-原子一起意指3-至7-元的、饱和的、部分或完全不饱和的、含有一个或更多个杂原子N、O或S的杂环，其可以被氧代、烷基、烷基芳基或芳基或者基团(CH2)n-X29任选取代，R202’意指氢、任选多氟代的烷基、芳烷基、芳基或杂芳基或者基团(CH2)n-X29；其中X29意指卤素、NO2、-OR204、-COR204、-CO2R204、-OCO2R204、-CN、-CONR204OR205、-CONR204R205、-SR204、-S(O)R204、-S(O)2R204、-NR204R205、-NHC(O)R204、-NHS(O)2R204；Z15意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CO-、-CO-CH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N＝CH-、-NHCH-、-CH2-CH2-NH-、-CH＝CH-、＞N-R203、＞C＝O、＞S(O)m；R204和R205彼此独立意指氢、烷基、芳烷基或芳基；
n为0-6的整数；R206为可被卤素或烷氧基任选单-或多取代的直链或分支的C1-4-烷基，或者R206意指CF3；和m意指0-2的整数；前提是如果R206意指CF3，A12不表示O。
用于本发明方法和组合物的Cox-2选择性抑制剂可包括在美国专利第6169188号、第6020343号、第5981576号((甲基磺酰基)苯基呋喃酮)、美国专利第6222048号(二芳基-2-(5H)-呋喃酮)、美国专利第6057319号(3，4-二芳基-2-羟基-2，5-二氢呋喃酮)、美国专利第6046236号(碳环磺酰胺)、美国专利第6002014号和第5945539号(噁唑衍生物)和美国专利第6359182号(C-亚硝基化合物)中公开的化合物。
只要环加氧酶-2选择性抑制剂为药学上可以接受的，可通过任何来源获得用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂。能够自天然来源分离和纯化或者能够合成环加氧酶-2选择性抑制剂。环加氧酶-2选择性抑制剂应具有在药用产品用途的贸易中常规的质量和纯度。
在本发明方法的一个实施方案中，用环加氧酶-2选择性抑制剂和小剂量肠衣阿司匹林治疗需要预防、治疗或缓解疼痛、炎症或者炎症相关疾病的患者。在一个实施方案中，用包括一定量的肠衣阿司匹林(其为低剂量的阿司匹林)和一定量的Cox-2选择性抑制剂的组合治疗患者，其中肠衣阿司匹林的量和Cox-2选择性抑制剂的量一起提供足以构成有效量的组合的剂量或量。所述有效量可以是抑制疼痛或炎症治疗或预防的有效量。
用于本方法中的Cox-2选择性抑制剂可以是上述的任何环加氧酶-2选择性抑制剂。同样地，用于本方法中的的阿司匹林为肠衣阿司匹林(如在本文中描述的化合物)。
在本方法中，可以使用为有效量的任何量的肠衣阿司匹林。然而，优选给予肠衣阿司匹林的量在约40mg/天-约2,000mg/天的范围内。更优选肠衣阿司匹林的量在约40mg/天-约325mg/天的范围内，甚至更优选的量在约40mg/天-约80mg/天的范围内。在本方法的一个实施方案中，优选阿司匹林以低于75mg/天的剂量速率给予，更优选约40mg/天-低于75mg/天的范围。
当本文在涉及阿司匹林的剂量使用术语″约″时，应该理解该量是在±3mg范围内。因此，″约40-80mg/天″包括在37-83mg/天范围内的所有剂量。
本发明的另一个实施方案包括用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的组合物，该组合物包含肠衣阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。优选该组合物的剂量包括一定量的肠衣阿司匹林和一定量的环加氧酶-2选择性抑制剂或药学上可接受的盐或其前药，它们一起构成抑制治疗或预防疼痛或炎症的有效量。当该组合物与药学上可接受的赋形剂混合时，可以形成药用组合物，它包括肠衣阿司匹林；环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药；和药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，可以制备适合用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的药剂盒。所述药剂盒包括包含肠衣阿司匹林的第一剂型和包含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，其量包括用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的化合物的组合的治疗有效量。
在用于在需要此种预防、治疗或缓解的患者中预防、治疗或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的本方法的另一个实施方案中，所述方法包括给予所述患者环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和低剂量的阿司匹林，其中阿司匹林以低于75mg/天的剂量水平给予。
在刚描述的方法中，所述环加氧酶-2选择性抑制剂可以是任何一种上述的环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
在另一个实施方案中，本发明包括一种组合物，该组合物包含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和低剂量的阿司匹林，其中阿司匹林以低于75mg的量存在。当该组合与药学上可接受的赋形剂混合时，可形成包括环加氧酶-2选择性抑制剂和低剂量的阿司匹林以及药学上可接受的载体的药用组合物，其中阿司匹林以低于75mg的量存在。
本发明可以提供适合用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的药剂盒，该药剂盒包括含有低于75mg阿司匹林的第一剂型和包含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂以包含治疗有效量的用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的化合物的组合的量(与所述量的阿司匹林一起)存在。
在另一个实施方案中，本发明包括在需要此种预防、治疗或缓解的患者中用于预防、治疗或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
本发明还可提供一种包括环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合物，其中环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。当将药学上可接受的赋形剂加入到该组合物中时，形成包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林以及药学上可接受的载体的药用组合物，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
本发明也包括适合用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的药剂盒，所述药剂盒包含含有阿司匹林的第一剂型和含有环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药，且其中阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂以治疗有效量的用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的化合物的组合的量存在。
本文所用的″有效量”意指给予患者的剂量或有效量以及给予患者的频率，这可以由本领域普通技术人员通过使用已知的技术和通过在类似条件下观察获得的结果而容易地确定。给予患者的剂量或有效量以及给予患者的频率，可以由本领域普通技术人员通过使用已知的技术和通过在类似条件下观察获得的结果而容易地确定。在确定有效量或剂量时，值班的诊断医师需考虑多种因素，包括(但不限于)使用的化合物的作用效力和持续时间、所治疗的疾病的性质和严重性以及所治疗的患者的性别、年龄、体重、一般健康状况和个体的反应性和其它的相关情况。
术语“治疗有效的”指药物预防或改善疾病的严重性，同时避免一般与另一种疗法相关的有害的副作用的能力。术语“治疗有效的”应被理解为相当于术语“对治疗、预防或抑制有效的”，两者均意指在该联合疗法中所用的各药物的量，该疗法比单一药物本身治疗更易达到改善疼痛和炎症的严重性并减少发病率的目的，同时避免一般与另一种疗法相关的有害的副作用。
本领域的技术人员将意识到，还可按照Goodman和Goldman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ninth Edition(1996)，AppendixII，第1707-1711页的指南来确定剂量。
给药频率将依组合物中活性化合物的半衰期而定。如果活性分子具有短的半衰期(例如约2-10小时)，那么可能必须每天给予一个或更多个剂量。另外，如果活性分子具有长的半衰期(例如约2-15天)，那么仅有必要每天、每周给予一次，或者甚至每1或2个月给予一次。优选的给药频率是每天一次给予患者以上描述的剂量。
为了计算和表示给药频率，不考虑给药频率，在每天平均量基础上，计算在此表示的所有剂量。例如，将每两天一次服用一个325mg剂量的阿司匹林表示为162mg/天的给药频率。类似地，将其中每天两次服用50mg的给药频率表示为100mg/天的给药频率。
为了计算给药剂量，假定成年人的体重为70kg。
在本发明的方法中，优选环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量介于每天每千克患者的体重约0.01-100毫克的范围内，更优选环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量介于每天每kg患者体重约1-20mg范围内。
当Cox-2选择性抑制剂包括罗非考昔时，优选所使用的量介于约0.15-1.0mg/天·kg的范围内，并且甚至更优选介于约0.18-0.4mg/天·kg的范围内。
当Cox-2选择性抑制剂包括依托考昔时，优选所使用的量介于约0.5-5mg/天·kg的范围内，并且甚至更优选介于约0.8-4mg/天·kg的范围内。
当Cox-2选择性抑制剂包括塞来考昔时，优选所使用的量介于约1-10mg/天·kg的范围内，甚至更优选介于约1.4-8.6mg/天·kg的范围内，并且还更优选介于约2-3mg/天·kg的范围内。
在本发明方法中，优选给予患者的肠衣阿司匹林的量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量的重量比率介于约0.006∶1-3000∶1的范围内，更优选所述重量比率介于约0.03∶1-5∶1的范围内，甚至更优选所述重量比率介于约0.03∶1-1∶1的范围内。
可以以上述新的治疗组合物的形式提供阿司匹林与Cox-2选择性抑制剂的组合，该组合也被认定为本发明范围之内。在该治疗组合物中的各成分的相对量可以变化，并且可以按以上所述变化。可以以治疗组合物的形式提供所述的阿司匹林与Cox-2选择性抑制剂，从而通过单次剂量、单次注射或单次胶囊，例如或者最多达4个或者更多的单一剂量形式提供各成分的优选量。
当新的组合物与药学上可接受的载体一起提供时，可形成上述药用组合物。药学上可接受的载体包括(但不限于)生理盐水、林格溶液、磷酸盐溶液或缓冲液、缓冲盐水和其它本领域已知的载体。药用组合物也可包括稳定剂、抗氧化剂、着色剂和稀释剂。选择药学上可接受的载体和添加剂以使药用化合物的副作用减至最少，并且化合物的效能不被消除或抑制到治疗无效的程度。
术语“药理学上的有效量”意指诱发正被研究者或临床医师探究的组织、系统、动物或者人的生物或者医学应答的药物或者药用制剂的量。该量可以为治疗学上有效的量。
在此使用的术语“药学上可接受的”意指适用于药用产品的修饰的名词。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括(但不限于)合适的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学上可接受的金属离子。例证性的离子包括以它们通常的价态存在的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。例证性的药学上可接受的酸包括(但不限于)盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、枸橼酸、异枸橼酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
也包含在本发明的组合中的是阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂的异构体形式和互变异构体及药学上可接受的盐。从以下的酸制备例证性的药学上可接受的盐，包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。更优选的金属离子盐，包括(但不限于)合适的碱金属(Ia组)盐、碱土金属盐(IIa组)盐和其它生理学上可接受的金属离子。可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子制备这样的盐。优选的有机盐可从叔胺和季铵盐制备，部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。本领域技术人员通过常规方法，可从相应的本发明化合物制备所有以上的盐。
本发明的方法和组合用于(但不限于)治疗、预防和/或缓解患者的疼痛和/或炎症，并且用于治疗炎症相关疾病，例如用作镇痛药用于治疗疼痛和头痛，或者作为解热药用于治疗发热。例如，本发明的组合可用于治疗关节炎，包括(但不限于)类风湿性关节炎、椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和青年期关节炎。本发明这类组合可用于治疗哮喘、支气管炎、月经痛性痉挛、腱炎、滑囊炎、结缔组织损伤或者疾病以及与皮肤相关的症状，例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。
本发明的组合也用于治疗胃肠道症状，例如炎性肠疾病、胃溃疡、胃脉管曲张、克朗氏病、胃炎、应激性肠道综合征和溃疡性结肠炎，并且可用于预防或治疗癌症，例如结肠直肠癌。本发明的组合可用于治疗多种疾病和症状中的炎症，例如单纯疱疹感染、HIV、肺水肿、肾结石、轻伤、伤口愈合、阴道炎、念珠菌病、腰部脊椎脱位、腰部脊椎关节炎、血管疾病、偏头痛、额窦头痛、紧张性头痛、牙齿痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、肉样瘤病、肾病变综合征、佩吉特氏综合征、多肌炎、龈炎、过敏反应、损伤后发生的肿胀、心肌缺血等。
具有新的组合的组合物也用于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、视网膜变性、结膜炎、葡萄膜炎、眼畏光和眼组织的急性损伤。所述组合物也可用于治疗呼吸道炎症，例如与病毒感染有关的疾病和胰囊性纤维变性。所述组合物也可用于治疗某些中枢神经系统疾病，例如包括阿尔茨海默氏病的皮质性痴呆。本发明的组合也用作抗炎药，例如用于治疗关节炎。
在此使用的术语“疼痛、炎症或者炎症相关疾病”和“环加氧酶-2介导的疾病”意欲包括(但不限于)以上提及的每一种症状或者疾病。
术语“治疗”意指减轻症状，暂时性或者持久性消除本质上的病因，或者预防或者减慢症状的表观。术语“治疗”包括缓解、消除或者预防与本发明所述任何疾病或紊乱有关(但不限于)的疼痛和/或炎症。除用于人的治疗以外，这些组合也可用于治疗哺乳动物，包括马、犬、猫、大鼠、小鼠、羊、猪等。
术语“缓解”包括改善由疼痛或炎症引起的症状或与疼痛或炎症有关的症状，或上述炎症-相关疾病。
用于治疗目的的术语“患者”包括任何人或者动物患者，它们需要此类预防，或者它们患有疼痛、炎症和/或任何一种已知的与炎症有关的疾病。患者一般为哺乳动物。“哺乳动物”作为在此使用的术语，指归类为哺乳动物的任何动物，包括人、家禽和饲养场动物、及动物园、运动饲养或者供观赏的动物，例如犬、马、猫、牛等。所述哺乳动物优选为人。
对于本发明的方法，患者为任何人或者动物患者，并且优选为需要预防和/或治疗疼痛、炎症和/或与炎症有关的疾病的患者。所述患者可以为处于疼痛和/或炎症风险下的、或者获得与炎症有关的疾病(例如那些以上描述的疾病)的人类患者。由于遗传因素、固有的生活方式、饮食、暴露于引起疾病的试剂、暴露于病原体试剂等，所述患者可以处于患病的风险下。
对患者可以经肠道和非肠道给予药用组合物。非肠道给药包括皮下、肌内、真皮内、乳房内、静脉内给药及本领域已知的其它的给药方法给药。肠道给药包括溶液剂、片剂、持续释放胶囊剂、肠包衣胶囊剂和糖浆剂。当给药时，可将药用组合物在体温或者接近体温下给予。
在定义阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂的用途时，词组“联合治疗”、“共同给药”、“一同给药”或者“共同治疗”意欲涵盖在应提供所述药物组合的有效作用的治疗方案中以连续的方式进行的每一药物的给药，并且也意欲涵盖以基本上同时的方式进行的这些药物的共同给药，例如以单一胶囊或者具有这些活性成分的固定比率的剂量装置或者以多次、分开的胶囊或者每一药物的剂量装置给予，其中所述分开的胶囊或者剂量装置可以同时一起服用，或者在足以接受来自组合的两种成分药物的有效作用时间期间内服用。
尽管本发明的组合可以包括在各相应成分的有效时间内给予阿司匹林成分和环加氧酶-2选择性抑制剂成分，但优选同时给予两者相应的成分，并且更优选以单一传递剂量给予两者相应的成分。
具体地说，本发明的组合可以口服给予，例如作为片剂、包衣片剂、糖衣片、锭剂、糖锭剂、水或者油性混悬剂、可分散性粉剂或者颗粒剂、乳剂、硬或者软胶囊剂、或者糖浆剂或者酏剂给予。按照本领域已知的制备药用组合物的任何方法，可以制备意欲用于口服用途的组合物，这类组合物可以含一种或者更多种选自下面的试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上精致的和适口的制剂。片剂包含与非毒性药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石粉。片剂可以为未包衣的素片或者可以通过已知的技术将其包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间内的持续作用。例如，可以采用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或者甘油二硬脂酸酯。
用于口服用途的制剂也可以作为硬明胶胶囊呈现，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者作为软明胶胶囊呈现，其中所述活性成分单独存在或者与水或油介质例如花生油、液体石蜡或者橄榄油混合。
可以制备含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂相混合的活性成分的水性混悬剂。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或者润湿剂可以为天然来源的磷脂，例如卵磷脂，或者亚烷基环氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基环氧乙烷基鲸蜡醇，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖单油酸酯。
所述水性混悬剂也可含一种或者更多种防腐剂，例如，乙基或者正丙基对-羟基苯甲酸酯、一种或者更多种着色剂，一种或者更多种矫味剂或者一种或者更多种甜味剂，例如蔗糖或者糖精。
可通过使活性成分悬浮在ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者矿物油(例如液体石蜡)中配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可以含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。
可以加入甜味剂(例如上述提及的那些)和矫味剂以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)可以使这些组合物防腐。
适于通过加入水制备成水性混悬剂的可分散性粉剂和颗粒剂提供与分散剂或者润湿剂、悬浮剂及一种或者更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或者润湿剂和悬浮剂通过上面已提及的实例说明。另外的赋形剂(例如甜味剂、矫味剂和着色剂)也可以存在。
用甜味剂例如甘油、山梨醇或者蔗糖，可以配制包含新组合物的糖浆剂和酏剂。这类制剂也可以含缓和剂、防腐剂及矫味剂和着色剂。
也可以灭菌注射水性或者油性(olagenous)混悬剂的形式，经非肠道、或者皮下、或者静脉、或者肌内、或者胸骨内、或者通过输注技术给予本发明的组合。按照已知的技术，采用适合于使上面提及的润湿剂和悬浮剂分散的那些试剂或者其它的可接受的试剂，可以配制这类混悬剂。所述灭菌注射制剂也可以为在非毒性的非肠道可接受的稀释剂或者溶剂中的灭菌注射溶液或者混悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的媒介物和溶剂当中，可以采用的有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的固定油常规用作溶剂或者悬浮介质。为此目的，可以采用包括合成单-或者二甘油酯在内的任何温和的固定油。另外，可发现n-3多不饱和脂肪酸在制备注射剂中的用途。
本发明组合也可以雾化吸入器的气溶胶或者溶液的形式通过吸入给予，或者以通过使药物与合适的非刺激性赋形剂(其在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此可在直肠中熔融以释放出药物)混合制备的栓剂形式直肠给予。这样的材料为可可豆脂和聚乙二醇。
所述新的组合物也可以霜剂、软膏剂、胶凝剂、洗眼剂、溶液剂或者混悬剂的形式局部给予。
日剂量可以在广泛范围内变化，并且在各具体病例中调整为各自的方案。通常，对成人给药，上面已经描述了合适的日剂量，尽管如果适宜可以超越所鉴定为优选的所述限制范围。所述日剂量可以作为单次剂量或者分剂量给予。
各种传递系统包括例如胶囊剂、片剂和明胶胶囊。
以下实施例描述了本发明的实施方案。本领域技术人员在考虑了在此公开的本发明的说明书或者实践后，能清晰地了解在此权利要求范围内的其它实施方案。本说明书与实施例一起对于实施例后的权利要求所指明的本发明的范围和精神仅为示例性说明。在这些实施例中，除非另外指明，所有百分比均为重量百分比。
比较实施例1这个实施例显示塞来考昔的制备法。
步骤11-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟丁烷-1，3-二酮的制备。
按照在美国专利第5760068号中提供的公开方法，在氩气下，将4′-甲基苯乙酮(5.26g，39.2mmol)溶于25mL的甲醇中，然后加入在甲醇(25％)中的12mL(52.5mmol)甲醇钠。将混合物搅拌5分钟，然后加入5.5mL(46.2mmol)三氟乙酸乙酯。回流24小时后，使混合物冷却至室温，浓缩。加入100mL 10％HCl，用4×75mL乙酸乙酯提取混合物。经MgSO4干燥提取物。过滤并浓缩，得到8.47g(94％)棕色油状物，其无须进一步纯化即可进行。
步骤24-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备。
向在75mL无水乙醇中的得自步骤1的二酮(4.14g，18.0mmol)中加入4.26g(19.0mmol)的4-磺酰胺(sulphonamido)基苯肼盐酸盐。在氩气下使反应液回流24小时。冷却至室温后，过滤，浓缩反应混合物，得到6.13g橙色固体。用二氯甲烷/己烷将该固体重结晶，得到3.11g(8.2mmol，46％)为浅黄色固体的产物，熔点(mp)157-159℃；C17H14N3O2SF3的计算组成C，53.54；H，3.70；N，11.02。组成实测值C，53.17；H，3.81；N，10.90。
实施例2
本实施例阐述了含塞来考昔和肠衣阿司匹林的组合物及含所述组合的药用组合物的制备法。
按比较实施例1中所述制备塞来考昔，或者可以自PharmaciaCorporation，Peapack，NJ以商品名CELEBREX购得。肠衣阿司匹林可以从一些商业供应商获得。一个实例为ECOTRIN，它是由GlaxoSmithKlein，Greenford，Middlesex，UK提供的肠衣阿司匹林形式。
在适于紧密混合粉末，同时基本上不产生剪切或者不产生足以降解两种化合物的温度的实验室研磨或者混合装置上，通过使肠衣阿司匹林(80g，由GlaxoSmithKlein，Greenford，Middlesex，UK提供的ECOTRIN)与4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]苯磺酰胺(200g，按比较实施例1中制备，或者得自Pharmacia Corporation，Peapack，NJ)相互混合，可形成本发明的治疗组合物。混合后，塞来考昔和肠衣阿司匹林的组合形成足以产生约1000个人用单一剂型的治疗组合物。每单一剂型含约80mg的肠衣阿司匹林和约200mg的塞来考昔。
如果需要，可将固体载体和其它的材料与治疗组合物相互混合以形成药用组合物，并且可将得到的药用组合物形成人用胶囊，例如，通过常规胶囊形成装置制得，其中每个胶囊含80mg的肠衣阿司匹林和200mg塞来考昔。
另外，可将肠衣阿司匹林和塞来考昔在液体载体(如正常盐水溶液)中混悬，以形成适于人用的药用组合物。人用的液体药用组合物的单剂量的体积应足以提供80mg肠衣阿司匹林和200mg塞来考昔。
通过类似方法可形成含以上描述的任一种环加氧酶-2选择性抑制剂和任一种肠衣阿司匹林的组合的治疗和药用组合物。
实施例3
本实施例阐述了肠衣阿司匹林和塞来考昔的治疗组合物改善疼痛和炎症的生物效力的评价。
按实施例2中所述制备含肠衣阿司匹林和塞来考昔的治疗组合物。通过大鼠角叉菜胶足趾肿胀试验和通过大鼠角叉菜胶诱导的镇痛试验测定组合物的生物效力。
大鼠角叉菜胶足趾肿胀试验基本采用Winter等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med，111，544(1962))所述的材料、试剂和方法进行角叉菜胶足趾肿胀试验。选择每组雄性Sprague-Dawley大鼠以使平均体重尽可能接近。试验前16小时，将大鼠禁食，自由饮水。用悬浮在含0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的载体媒介物中的在实施例2中描述的肠衣阿司匹林和塞来考昔组合物口服(1mL)给予大鼠，或者仅单独用载体媒介物口服给予大鼠。1小时后，向一只足爪足底部注射0.1mL的角叉菜胶/灭菌盐水(0.9％)的1％溶液，然后用连接带有数字指示计的压力传导器的置换体积描记器测量已注射的足爪的体积。注射角叉菜胶3小时后，再次测量足爪的体积。将药物治疗组动物的平均足爪肿胀度与安慰剂治疗组动物的平均足爪肿胀度比较，并测定肿胀的百分抑制率(Otterness和Bliven，Laboratory Models for Testing NSAIDS，在非甾体抗炎药中(J.Lombardino编辑，1985))。百分抑制率显示在该方法中测定的足趾体积相对于对照组百分减少率。现认为该数据能表明肠衣阿司匹林和塞来考昔的组合可提供有效的抗炎活性。
大鼠角叉菜胶诱导的镇痛试验基本采用Hargreaves等(Pain，32，77(1988))描述的材料、试剂和方法进行采用大鼠角叉菜胶的镇痛试验。采用先前对大鼠角叉菜胶足趾肿胀试验描述的雄性Sprague-Dawley大鼠进行试验。注射角叉菜胶3小时后，将大鼠放入带有高强度灯作为辐射热源的透明板的特殊的PLEXIGLAS容器中，热源可放置在透明板下。最初的20分钟后，开始对注射的足爪或者对侧未注射的足爪进行热刺激。当足爪退缩切断光时，光电电池将关闭灯和计时器。然后测量大鼠退缩它的足爪的时间。测定对照组和药物治疗组以秒表示的退缩反应时间，并且测定痛觉过敏足爪退缩的百分抑制率。现认为此结果应能显示肠衣阿司匹林和塞来考昔的组合可提供有效的镇痛活性。
实施例4本实施例阐述了肠衣阿司匹林和塞来考昔的治疗组合物治疗胶原诱导的小鼠关节炎的生物效力的评价。
按实施例2中所述制备含肠衣阿司匹林和塞来考昔的治疗组合物。通过诱导和评价胶原诱导的小鼠关节炎测定组合物的生物效力。
按在[J.Stuart，Annual Rev.Immunol.，2，199(1984)]中所述，于0天，在小鼠尾根部通过注射50μg在完全Freunds佐剂(Sigma)中的鸡-II型胶原(CII)，在8-12周龄雄性DBA/1小鼠体内诱发关节炎。将化合物制备成在0.5％甲基纤维素(Sigma，St.Louis，Mo.)和0.025％吐温20(Sigma)中的悬浮液。单独或者作为在实施例2中描述的治疗组合物联合给予环加氧酶-2抑制剂(塞来考昔，按比较实施例1中所述)和肠衣阿司匹林(商品名ECOTRIN，由GlaxoSmithKlein，Greenford，Middlesex，UK提供)。胶原注射后第20天，以0.1ml体积开始经导管将化合物给予非-关节炎动物，并且每天持续进行直到第55天最终评价。第21天，用在不完全Freunds佐剂中的50μg胶原(CII)激发动物。接着每周将动物关节炎的发生率和严重性评价数次直到第56天。带有红斑或者肿胀的任何动物都被记为关节炎。按P.Wooley等，Trans.Proc.，15，180(1983)所述，采用0-3的分数对每足爪(最大分数12/小鼠)进行严重性的评分。测量动物关节炎的发生率和所观察到的关节炎的严重性。通过观察足爪或者足趾的肿胀或者红斑，在裸眼水平上测定关节炎的发生率。用以下指南测量严重性。简言之，将展示四只正常足爪(即无红斑或者肿胀)的动物评为0分。将带有任何红斑或者肿胀足趾或者足爪评为1分。将裸眼水平上整个足爪肿胀或者变形评为2分。关节的强硬被评为3分。
足爪的组织学检测为确证非-关节炎动物的裸眼测定方法，可进行组织学检测。实验结束时，将所处死动物的足爪摘除，固定，按先前所述[R.Jonsson，J.Immunol.Methods，88，109(1986)]脱石灰质。通过标准方法，将样本用石蜡包埋、切片并用苏木精和曙红染色。染色的片段被用于检测细胞浸润、滑液增殖和软骨侵蚀。
现认为该结果应能显示环加氧酶-2选择性抑制剂与肠衣阿司匹林的组合可有效治疗小鼠体内胶原诱发的关节炎。
现认为用含肠衣阿司匹林(或适合时常规阿司匹林)与任一种在此描述的环加氧酶-2选择性抑制剂组合的组合物可以重复实施例3和4，结果显示该组合能提供有效的抗炎活性、有效的镇痛活性，并且有效治疗小鼠体内胶原诱发的关节炎。
在本申请书中引用的所有的参考文献，包括(但不限于)所有的论文、出版物、专利、专利申请书、影象、教科书、报告、手抄本、小册子、书籍、因特网邮件、杂志文章、期刊等，在此通过引用整体结合到本说明书中。在此对参考文献的讨论仅用于概述其作者所做出的主张，并不允许任何参考文献构成先有技术。申请人保留质疑所引用文献的准确性和适当性的权利。
综上所述，应看到本发明所取得的几个优势以及得到的其它有利结果。
虽然在不违背本发明的范围下，在以上方法和组合物中可做出各种变化，但其意味着在以上描述中包括的所有内容均应作为举例说明，而不作为限制的意义。
权利要求
1.一种在需要此种预防、治疗或缓解的患者中用于预防、治疗或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和肠衣阿司匹林。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法包括给予需要此种预防、治疗或缓解的患者包含一定量的环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和一定量的肠衣阿司匹林的组合，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂的量和肠衣阿司匹林的量组成所述组合的有效量。
3.根据权利要求2的方法，其中所述组合的有效量为治疗有效量。
4.根据权利要求1的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药具有低于约0.2μmol/L的环加氧酶-2 IC50。
5.根据权利要求4的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药具有至少约1μmol/L的环加氧酶-1 IC50。
6.根据权利要求5的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药具有至少约10μmol/L的环加氧酶-1 IC50。
7.根据权利要求1的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、伐地考昔、deracoxib、罗非考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、lumiracoxib、SD-8381、ABT-963、BMS-347070和NS-398。
8.根据权利要求7的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、伐地考昔、deracoxib、罗非考昔、艾托考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。
9.根据权利要求8的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、伐地考昔和帕瑞考昔。
10.根据权利要求1的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂包括塞来考昔。
11.根据权利要求1的方法，其中所述肠衣阿司匹林的量在约40mg/天-约2,000mg/天范围内。
12.根据权利要求11的方法，其中所述肠衣阿司匹林的量在约40mg/天-约325mg/天范围内。
13.根据权利要求12的方法，其中所述肠衣阿司匹林的量在约40mg/天-约80mg/天范围内。
14.根据权利要求1的方法，其中所述肠衣阿司匹林的量在约40mg/天-低于75mg/天范围内。
15.根据权利要求1的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量在每天每kg所述患者体重约0.01-约100mg的范围内。
16.根据权利要求15的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量在每天每kg所述患者体重约1-约20mg的范围内。
17.根据权利要求1的方法，其中给予所述患者的肠衣阿司匹林的量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量的重量比在约0.006∶1-约3,000∶1范围内。
18.根据权利要求17的方法，其中给予所述患者的肠衣阿司匹林的量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量的重量比在约0.03∶1-约5∶1范围内。
19.根据权利要求18的方法，其中给予所述患者的肠衣阿司匹林的量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量的重量比在约0.03∶1-约1∶1范围内。
20.根据权利要求1的方法，其中所述疼痛、炎症或者炎症相关疾病选自头痛、发热、关节炎、类风湿性关节炎、椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、青年期关节炎、哮喘、支气管炎、月经痛性痉挛、腱炎、滑囊炎、结缔组织损伤或者疾病、与皮肤相关的症状、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、胃肠道症状、炎性肠疾病、胃溃疡、胃脉管曲张、克朗氏病、胃炎、应激性肠道综合征、溃疡性结肠炎、癌症、结肠直肠癌、单纯疱疹感染、HIV、肺水肿、肾结石、轻伤、伤口愈合、阴道炎、念珠菌病、腰部脊椎脱位、腰部脊椎关节炎、血管疾病、偏头痛、额窦头痛、紧张性头痛、牙齿痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、肉样瘤病、肾病变综合征、佩吉特氏综合征、多肌炎、龈炎、过敏反应、损伤后发生的肿胀、心肌缺血、眼科疾病、视网膜炎、视网膜变性、结膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼组织的急性损伤、呼吸道炎症、神经系统疾病、皮质性痴呆和阿尔茨海默氏病。
21.根据权利要求1的方法，其中所述疼痛、炎症或者炎症相关疾病为眼科疾病或眼损伤。
22.根据权利要求21的方法，其中所述眼科疾病或眼损伤选自视网膜炎、视网膜变性、结膜炎、葡萄膜炎、眼畏光、眼组织的急性损伤。
23.根据权利要求20的方法，其中所述疼痛、炎症或者炎症相关疾病为关节炎。
24.根据权利要求23的方法，其中所述关节炎为骨关节炎。
25.根据权利要求23的方法，其中所述关节炎为类风湿性关节炎。
26.根据权利要求1的方法，其中所述患者为动物。
27.根据权利要求26的方法，其中所述患者为人。
28.根据权利要求1的方法，其中所述治疗步骤包括每天以一个或更多个剂量肠道内或非肠道内给予患者肠衣阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂。
29.根据权利要求28的方法，其中将所述肠衣阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂基本上同时给予患者。
30.根据权利要求28的方法，其中将所述肠衣阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂依次给予患者。
31.一种用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的组合物，它包含肠衣阿司匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药。
32.根据权利要求31的组合物，其中所述组合物用于治疗需要治疗、预防或抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的患者，并且其中组合物的剂量包括一定量的肠衣阿司匹林和一定量的环加氧酶-2选择性抑制剂或者它们的药学上可接受的盐或前药，两者一起构成抑制疼痛或炎症的治疗或者预防有效的量。
33.一种药用组合物，它包含肠衣阿司匹林、环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和药学上可接受的赋形剂。
34.一种适合用于治疗、预防或缓解疼痛、炎症或者炎症相关疾病的药剂盒，所述药剂盒包含含肠衣阿司匹林的第一剂型和含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，其量构成用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病的化合物的组合的治疗有效量。
35.一种在需要此种预防、治疗或缓解的患者中用于预防、治疗或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和低剂量的阿司匹林，其中阿司匹林以低于75mg/天的剂量水平给予。
36.根据权利要求35的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药选自塞来考昔、伐地考昔、deracoxib、罗非考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、lumiracoxib、SD-8381、ABT-963、BMS-347070和NS-398。
37.根据权利要求36的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、伐地考昔、deracoxib、罗非考昔、艾托考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。
38.根据权利要求37的方法，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自塞来考昔、伐地考昔和帕瑞考昔。
39.一种包含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药和低剂量的阿司匹林的组合物，其中所述阿司匹林以低于75mg的量存在。
40.一种包含环加氧酶-2选择性抑制剂和低剂量的阿斯匹林以及药学上可接受的载体的药用组合物，其中所述阿司匹林以低于75mg的量存在。
41.一种适合用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的药剂盒，所述药剂盒包括含有低于75mg阿斯匹林的第一剂型和包含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂以这样的量存在，它与所述量的阿司匹林一起，构成用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的化合物的组合的治疗有效量。
42.一种在需要此种预防、治疗或缓解的患者中用于预防、治疗或缓解疼痛、炎症或炎症-相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
43.根据权利要求42的方法，其中给予所述患者的阿斯匹林的量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量的重量比在约0.03∶1-约5∶1范围内。
44.根据权利要求43的方法，其中给予所述患者的阿斯匹林的量与环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的量的重量比在约0.03∶1-约1∶1范围内。
45.一种包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林的组合物，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
46.一种包含环加氧酶-2选择性抑制剂和阿斯匹林以及药学上可接受的载体的药用组合物，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。
47.一种适合用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的药剂盒，所述药剂盒包括含有阿斯匹林的第一剂型和包含环加氧酶-2选择性抑制剂或其前药的第二剂型，其中所述环加氧酶-2选择性抑制剂选自BMS-347070、S-33516、CS-502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L-745337、SD-8381、RWJ-63556、L-784512、COX-189、ABT-963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药，且其中阿斯匹林和环加氧酶-2选择性抑制剂以包含治疗有效量的用于治疗、预防或抑制疼痛、炎症或炎症-相关疾病的化合物的组合的量存在。
全文摘要
一种在需要此种治疗、预防或缓解的患者中治疗、预防或缓解疼痛、炎症或者炎症相关疾病的方法，该方法包括给予所述患者环加氧酶－2选择性抑制剂或其前药和肠衣阿司匹林。一种方法还包括给予环加氧酶－2选择性抑制剂和低于75mg/天的剂量的阿司匹林。一种方法还包括给予环加氧酶－2选择性抑制剂和阿司匹林，其中环加氧酶－2选择性抑制剂为BMS－347070、S－33516、CS－502、达布非酮、LAS 34475、LAS 34556、L－745337、SD－8381、RWJ－63556、L－784512、COX－189、ABT－963、伐地考昔及其任何药学上的盐或前药。也描述了所述方法中所用的组合物、药用组合物和试剂盒。
文档编号A61P21/00GK1638760SQ03805349
公开日2005年7月13日 申请日期2003年1月7日 优先权日2002年1月7日
发明者S·P·麦克米兰 申请人:法马西亚公司