用作髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物的制作方法

专利名称：用作髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的硫代黄噤呤衍生物、它们的制备方法、含有它们的组 合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术：
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素 的酶。MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括 嗜酸性粒细胞过氧化物酶、曱状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧 化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子 含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性 质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme), 其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物 氧化为次氯酸。其它卣化物和类卣化物(pseudohalide)(如硫氰酸酯)也是MPO 的生理学底物。
PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充 分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异性地作用以吞没微生物，将 它们结合至称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融 合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成 次氯酸，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且与硫醇和硫 醚发生最急切的反应，而且将胺转化为氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬 细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过 氧化氢，并且活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至 细胞的外部，在那里与氯化物反应，可导致损害邻近组织。
髓过氧化物酶活性与疾病的联系已经牵涉在带有神经炎性响应的神经 疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病和中风以 及其它炎性疾病或病症，如译喘、慢性阻塞性肺病、嚢性纤维化、动脉粥 样石更化、击失血性心脏病(ischemic heart disease)、心力衰竭、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、 肾小球损害(renal glomerular damage)和类风湿 性关节炎。肺癌也被认为与高MPO水平有关。 多发性硬化(MS)
MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说， 已经文献记载了含MPO的巨噬细胞和小胶质细胞在疾病期间存在于CNS 中多发性硬化(Nagra RM， et al. Journal of Neuroimmunology 1997; 78(l-2):97-107)、帕金森病(Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25(28):6594-600) 和阿尔茨海默氏病(Green PS. et al. Journal of Neurochemistry. 2004; 90(3):724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些方面导致压倒性破坏，其 中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。
所述酶被释放到细胞外，以及释放到嗜中性白细胞中的吞噬溶酶体中 (Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92(9):3007-17)。 MPO 活性的前提是存在过氧化氢，其由NADPH氧化酶以及随后的超氧化物歧化 作用生成。被氧化的酶能够使用大量不同的氯化物被充分识別的底物。从 该反应中，形成了强非自由基氧化剂-次氯酸(HOCl)。 HOCl非常有效地氧 化含硫的氨基酸如半胱氨酸和曱硫氨酸(Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9)。次氯酸还与存在于蛋白质 和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37(10):1622-30)。它使酚类(如酪氨酸)氯化(Hazen SL. et al. Mass Free RadicaBiology and Medicine 1997; 23(6):909-16)以及使脂质中的 不饱和键氧化(Albert CJ. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(26):23733-41),使铁中 心氧化(Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982; 257(22):13731-354)并且使蛋白交联(Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301)。
蛋白水解级联(proteolytic cascade)不仅参与细胞经过BBB的浸润(cell infiltration through the BBB),而且参与BBB 、髓鞘质和神经细胞的破坏 (Cuzner ML, Opdenakker G'Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2):1-14; Yong VW. et al. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2(7):502隱11.)。基质金属蛋 白酶(MMPs)的激活可以通过级联中上游蛋白酶的作用以及通过二石克键的氧 化来实现(Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87; Gu Z. et al. Science 2002; 297(5584):1186_90)。这种氧化作用可以是亚硝基化作用或
19HOCl-介导的氧化作用。两种反应可以是MPO活性的结果。 一些报道已经 提出了 ，普通的MMP，s，具体的是MMP-9在MS和EAE中影响细胞浸润 以及组织损伤(BBB破坏和脱髓鞘作用)的作用(参见上文Yong VW. et al)。 MS中这些特定类型的机理的重要性来自在MS脑组织和CSF中已经鉴别出 蛋白酶活性增加和存在的研究。通过利用缺乏涉及参与MS病理学中的某些 蛋白酶的小鼠进行EAE研究，也产生了支持性的数据，或者使用药理学方 法产生了支持性数据。
脱髓鞘作用被认为是取决于细胞毒性T-细胞并且由激活的吞噬细胞所 生成的有毒产物(Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74(6):695-7)。因此，轴突损失受蛋白酶和活性氧和氮中间体的影响。当存 在MPO时，它显然具有激活蛋白酶(直接激活和通过影响蛋白酶抑制剂的 抑制解除作用而激活)和生成活性物种的能力。
慢性阻塞性肺病(COPD)
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种疾病状态，其特征为不是完全可逆的气 流受限(airflowlimitation)。所述气流受限通常是进行性的并且与肺对无毒颗 粒或气体的异常炎症反应有关。COPD成为一种严重的公众健康问题。在美 国，它是慢性发病和死亡的第四位主导病因，而且预计在2020年它世界级 疾病负担中排第五位。在英国，COPD的发病率为男性1.7%,女性1.4%。 COPD疾病的严重程度从轻度到非常严重，随严重程度增加，其治疗成本迅 速上升。
与正常不吸烟的对照者相比，COPD患者中唾液和BAL的MPO水平 要高很多(Keatings V.M.， Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:449-453; Pesci, A. et al. Eur Respir J 1998;12:380-386)。 MPO水平在 该疾病恶化期间进一步增力口(Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal. 15(2):274-80, 2000)。 MPO的作用4艮可能在COPD恶化时变得更为重要 (Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:349-355)。
除MPO的破坏性性能外，还存在与血管病有关的强临床联系(Baldus S. et al. Circulation2003;108:1440-5)。功能异常的MPO多型现象与冠状动脉病 死亡率的危险降低有关(NikpoorB. et al. Am Heart J 2001; 142:336),高MPO 血清水平的患者患急性冠状动脉综合征的危险增加。MPO对血管病的作用可以延伸至COPD，因为存在强有力证据表明，肺脉管系统是与吸烟者肺中
牵涉的最早部位之一。对肺动脉内膜中惊人的变化已进行了描述，这表明
了与吸烟的剂量关系(Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980;122:273-8)。 MPO的生理功能与先天宿主防御有关。然而，如同 MPO缺乏的患者具有相对良性症状的大多数情况一样，这种作用并不是关 键性的(Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95:293-301， Yang， K.D.， Hill， H.R. PediatrlnfectDis J. 2001 ;20: 889-900)。总之，存在大量证据表明，COPD患 者中MPO水平增加可以通过一些机理促成该疾病。因此，MPO的选择性 抑制剂被期望用于减轻COPD的急性和慢性炎性方面并可以减少肺气肺的 形成。
动脉粥样硬化
易损性，并因此降低急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛或中风的危险，以及 减小急性冠状动脉综合征和缺血性脑血管事件期间的缺血/再灌注损伤。一 系列数据支持MPO在动脉粥样硬化中的作用。MPO在人动脉粥样^便化损 伤的肩部区域和坏死核中表达，已经从人损伤的尸体解剖样品中分离得到 活性酶(Daugherty， A. et al.(1994)J Clin Invest 94(1): 437-44)。在腐烂和破裂的 人损伤中，与脂肪条紋相比，表达巨噬细胞的MPO数目增加已经得到了证 明，表明MPO在急性冠状动脉综合征中的特定作用(Sugiyama, S. et al.(2001)Am J Pathol 158(3): 879-91)。与健康的对照组相比，确诊患冠状动 脉病的患者具有更高的血浆和白细胞MPO水平(Zhang， R. et al.(2001)Jama 286(17): 2136-42)。此外，在两种大的预期研究中，MPO的血浆水平预测未 来冠状动脉发作或血管再形成的危险(Baldus， S. et al.(2003)Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al.(2003)N Engl J Med 349(17): 1595-604)。人 体中总MPO缺乏的患病率为2000-4000个个体中存在一个病例。这些个 体看上去大体上是健康的，但是少数情况下报道了有严重的念珠菌属感染 (Candida infection)。有趣地是，与具有正常MPO水平的对照组相比，MPO 缺乏的患者较少受心血管疾病的影响(Kutter， D. et al.(2000)Acta Haematol 104(1))。 MPO启动子的多型现象影响表达，从而导致高和低MPO表达的 个体。在三种不同的研究中，高表达基因型与心血管疾病危险增加有关 (Nikpoor, B. et al.(2001)Am Heart J 142(2): 336-9; Makela， R., R J. Karhunen,et al.(2003)Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W., et al.(2004)Am J Med 116(6): 429-30)。在最近十年累积的数据表明，MPO的促致动脉粥样化作用 (proatherogenic action)包括氧化脂蛋白、通过消耗氧化氮诱导内皮功能障碍 以及通过激活蛋白酶使动脉粥样硬化损伤脱稳定(Nicholls, S. J. and S. L. Hazen(2005)ArteriosclerThromb Vase Biol 25(6): 1102-11)。最近， 一些研究 已经集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修饰。由于体内氯酪氨 酸修饰仅仅可以通过由MPO产生的次氯酸生成，所以这些修饰被认为是 MPO活性的特异性标记(Hazen, S. L. and J. W. Heinecke(1997)J Clin Invest 99(9): 2075-81)。体外暴露于MPO的LDL颗粒变成聚集的，导致促进通过 巨噬细胞消除剂受体摄取和泡沫细胞形成(Hazell,L. J. andR. Stocker(1993)Biochem J 2卯(Pt 1): 165-72)。 apoAl(HDL胆固醇的主要载脂蛋 白)的氯酪氨酸修饰，导致胆固醇受体功能受损(Bergt， C.， S. et al.(2004)Proc Natl Acad Sci USA; Zheng, L. et al.(2004)J Clin Invest 114(4): 529-41)。这些 机理的系统性研究已经表明，MPO在血浆中与apoAl结合并移动。此外， MPO特异性地靶向apoAl的那些酪氨酸残基，其在胆固醇从巨噬细胞流出 期间与巨噬细胞ABCA1盒转运蛋白发生物理相互作用(Bergt， C. et al.(2004)J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao， B. et al.(2005)J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1): 38-47)。因此，在动脉粥样硬 化损伤中，MPO似乎具有双重恶化作用，即通过LDL颗粒的凝集增加脂质 积累，以及通过攻击HDL蛋白apoAl减少反转胆固醇转运。
本发明披露了新的硫代黄嘌呤衍生物，其意料不到地表现出作为酶 MPO抑制剂的有用性质。此外，与已知的硫代黄嘌呤相比，本发明的新化 合物还表现出一种或多种以下特征(i)对TPO的选择性得到改善；(ii)对 MPO的抑制活性意料不到地高；(iii)改善的脑透过性；(iv)改善的溶解度和/ 或(v)改善的半衰期。这些已知的硫代黄嘌呤披露于例如WO 03/089430和 WO 05/037835中。

发明内容
本发明涉及式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
22<formula>formula see original document page 23</formula>
其中
X和Y中的至少一个表示S,以及另一个表示O或S; L表示(R -Q-(CR"R")r;其中(R12)p和(CR131114》各自任选含有一个或 两个双键或三4建；
其中Q为O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)、 C(0)NR6或化学键；
其中R"选自C,—6烷基和Q—6烷氧基，所述Q.6烷基或所迷d.6烷氧基
任选被OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代； 以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或Cw烷氧基取代；以及其中所 述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述Cw烷氧基任选含有 与所述氧相邻的羰基；
其中R"和R"独立选自氩、OH、由素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、
CL6烷基、苯氧基和C^烷氧基；其中所述苯氧基或d-6烷氧基任选含有与
所述氧相邻的羰基；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或d—6烷氧 基取代；
其中p表示整数0、 1、 2、 3或4，以及r表示整数0、 1、 2、 3或4; 以及其中1^p+r^7;
Ri表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香 族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与 一个或两个含有一个或 多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其 中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱 和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代 卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 d.7烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、cn、 C(0)nr2r3、 nr2c(o)r3、 c(o)r3、 含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的 环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环 系；以及其中所述C卜7烷氧基任选被Q-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述Cw烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述Cw
烷基任选被羟基或Cw烷氧基取代；以及其中所述Q—7烷基任选在所述Cw 烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或 C^烷氧基取代；
在每次出现时，R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9和R"独立选自氢、d-6烷基、 Cw烷氧基、芳基和苯氧基；所述C,-6烷氧基或苯氧基任选含有与所述氧相 邻的羰基；以及所述C,-6烷基任选被卤素、C,—6烷氧基、CHO、 (:2-6烷酰基、 oh、 C(0)ni^rs或NRY(0)rS取代；以及所述芳基或所述苯氧基任选被d.6 烷基、卣素或6烷氧基取代；或
基团NR2113、 NI^rS和NI^R^各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所 述环任选含有一个选自O、 S和NR"的额外杂原子，所述环任选进一步被 卤素、d-6烷氧基、CHO、 C2-6烷酰基、OH、 C(0)NR7r8或NR7c(0)r8取代；
在每次出现时，r7、 rs和ru独立表示氢或c^烷基，或基团nr7118 表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、 S和NR"的额外 杂原子；
n表示整数0、 1或2;
条件是对于R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及
条件是若Q为O、 S(0)n、 NR6、 nr6c(0)或C(O)NR6，则p大于或等于
本发明的 一个方面涉及式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂
化物
其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S; L表示(R、-Q-(CRi3R")r;其中(R、和(CRi3R"》各自任选含有一个或 两个双4建或三键；
其中Q为O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)、 C(0)NR6或化学键；其中1112选自d-6烷基和Cw烷氧基，所述d-6烷基或所述CL6烷氧基
任选被OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代； 以及其中所迷苯氧基任选被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代；以及其中所 述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中d-6烷氧基任选含有与所 述氧相邻的羰基；
其中R13和R"独立选自氢、OH、囟素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、
Cw烷基、苯氧基和d，6烷氧基，所述苯氧基或d-6烷氧基任选含有与所述
氧相邻的羰基；以及所述苯氧基任选被CL6烷基、卣素或d-6烷氧基取代； 其中p表示整数0、 1、 2、 3或4，以及r表示整数0、 1、 2、 3或4; 以及其中lSp+r^7;
RJ表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香 族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与 一个或两个含有一个或 多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其 中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱 和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代 卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、
Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、CN、 c(o)nr2r3、 nr2c(o)r3、 c(o)r3、
含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的 环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环； 以及其中所述Cw烷氧基任选被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述Q_7
烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述Cw烷基 任选被轻基或Cw烷氧基取代；以及其中所述Cw烷基任选在所述Cw烷基 的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或C^ 烷氧基取代；
在每次出现时，R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 r9和R"独立选自氢、C^烷基、
CL6烷氧基、芳基和苯氧基；所述CL6烷氧基或苯氧基任选含有与所述氧相 邻的羰基；以及所述CL6烷基任选被卣素、Q-6烷氧基、CHO、 c2-6烷酰基、
OH、 C(0)NI^RS或NR"C(0)R8取代；以及所述芳基或所述苯氧基任选被d-6 烷基、卣素或C^烷氧基取代；或
基团NR2113、 NI^RS和NI^R"各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所 述环任选含有一个选自o、 s和nrh的额外杂原子，所述环任选进一步被卣素、d—6烷氧基、CHO、 (32-6烷酰基、OH、 C(0)NR7r8或NR7c(0)r8取代；在每次出现时，R7、 RS和R"独立表示氢或C,-6烷基，或基团NE7R8
表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、 S和NR"的额外
杂原子；
n表示整数0、 1或2;
条件是对于R'而言不包括噻吩基或呋喃基；以及
条件是若Q为O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)或C(0)NR6,则p大于或等于1。
根据本发明的一个方面，X表示S以及Y表示O。根据本发明的另一个方面，p为l或2。
根据本发明的一个方面，R"为cl6烷基，其任选被OH、卤素、CF3、CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代。根据本发明的另一个实施方案，R^为d—6烷基。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基被OH、卣素、CF3、苯氧基或芳基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基被芳基或苯氧基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述芳基为苯基。
根据本发明的其它方面，R"为C3烷基、C2烷基或d烷基。
根据本发明的一个方面，r为0或l。
根据本发明的一个方面，Q为NW或化学键。根据本发明的一个实施方案，rs为氢或Cw烷基。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为Cw烷基。
根据本发明的一个方面，Q为NR6(3(0)。根据本发明的一个实施方案，R6为氢。
根据本发明的一个方面，R。和R"独立选自氢、OH、卣素、CF3、 CN、
NR4R5、 C^烷基、苯氧基和C"6烷氧基，以及所述苯氧基任选被CL6烷基、
囟素或Q-6烷氧基取代。根据本发明的一个实施方案，R"和R"为氢。根据本发明的一个方面，Q为O。
根据本发明的一个方面，L表示乙基、曱基、-CH2CH(CH3)OCH2-、-CH2CH(C6H5)-、 -CH2CH2NHCH2-、 -CH2CH2N(CH3)CH2-、
-(^1120 ((^3)腿(:112-或-(:11201(013)丽(:(0)画。
根据本发明的一个方面，W表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选
26与一个或两个含有一个或多个选自C、 N、 0和S的原子的5元或6元饱和
或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与
一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R1C)、(CH2)nR3、 NR4R5、 0H、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 0和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述d.7烷氧基任选被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述C,.7烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述d.7烷基任选被羟基或Q-6烷氧基取代；以及其中所述Cw烷基任选在所述Q.7烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被d'6烷基、卣素或d，6烷氧基取代。
根据本发明的一个实施方案，W表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SO(n)NR9R1()、 (CH2)nR3、NR4R5、 OH、 Cw烷基、d.7垸氧基、苯氧基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述d.7烷氧基任选被d_6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧
基任选被d-6烷基、卣素或d—6烷氧基取代。
根据本发明的一个实施方案，所述含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有 一个或两个氮原子。
根据本发明的一个实施方案，所述含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有 一个氧原子。
根据本发明的一个实施方案，所述含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或二环杂芳香族环系含有3个氮原子。
根据本发明的一个实施方案，Ri表示含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子的二环杂芳香族环系；其中所述二环杂芳香族环系任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SOwR9、 (CH2)nR3、 NR4R5、OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw烷氧基任选被d-6烷氧基或芳基取代；以及
其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根据本发明的另 一个实施方案，所述二环杂芳香族环系是未取代的。根据本发明的另 一个实施方案，所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 d—7烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述d-7烷氧基任选被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被Q-6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 C"7烷基、C,.7烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述Cw烷氧基任选被d.6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自Cw烷基和卣素的取代基取代。根据本发明的另一个实施方案，所
述烷基为CM烷基。根据本发明的另一个实施方案，所述卣素为溴、氟或氯。
根据本发明的另一个实施方案，所述二环杂芳香族环系选自吲哚、异p引咮、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘和咪唑并[l，2-a]吡啶。
根据本发明的一个实施方案，Ri表示含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环系任选被一个或
28多个独立选自下列的取代基取代卤素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 C^烷基、C" 烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw烷氧基任选被d—6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卤素
或CL6烷氧基取代。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系是未取代的。根据本发明的另一个实施方案，所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw烷氧基任选被
C"烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或Cw
烷氧基取代。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个N杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw烷氧基任选被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被Cw烷基、面素或C^烷氧基取代。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 C^烷基、Cw烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述d.7烷氧基任选被CL6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被Cw烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CF3、 SOwR9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、C^烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个N杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述d-7烷氧基任选被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选
被Cw烷基、卣素或d-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，RJ和RS独立选自氬和Cw烷基。根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为CM烷基。
根据本发明的另一个实施方案，W为芳基或苯氧基，所述芳基或苯氧
基任选被cl6烷基取代。根据本发明的另一个实施方案，所述芳基被Cm
烷基取代。
根据本发明的另一个实施方案，n为2。
根据本发明的另一个实施方案，RS为芳基或苯氧基，以及所述芳基或
苯氧基任选被cl6烷基、囟素或d-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述芳基被由素、d-4烷基或CM烷氧
基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述芳基为苯基。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系被至少 一 个C ， -6烷基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为<:1.4烷基。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系被至少一个卣素取代。根据本发明的另一个实施方案，所述卣素为氟、氯或溴。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系选自吡唑、吡嗪、。恶二唑、P比口定、异。恶唑、嘧。定、吡咯、咪唑、呋咱和三唑。
根据本发明的另一个实施方案，W表示含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环与 一个含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环杂芳香族环系在与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CHF2、 CH2F、CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R1()、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、C,.7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分々包和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw烷氧基任选被C,-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被d.6烷基、卣素或C^烷氧基取代。根据本发明的另一个实施方案，R'表示含有一个或多个选自N、 O和S 的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环与 一个含有一个 或多个选自C、 N、 0和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合， 其中所述单环杂芳香族环系在与所述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合 时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R1()、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 d—7烷基、C卜7烷氧基、 苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一个或多个选 自C、 N、 O和S的原子的5元或6元々包和或部分々包和的环以及含有一个或 多个选自N、 S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述Cw 烷氧基任选被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C^烷 基、卣素或Cw烷氧基取代。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系与含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元部分饱和的环稠合。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系在稠合时是未取代的。
根据本发明的另一个实施方案，所述环系在稠合时被一个或多个独立 选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 CN7 烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O 的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw烷氧基任选被芳基 取代；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或Q-6烷氧基取代。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系在稠合时被一个或多个独立 选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 C"7 烷基、Cw烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S 的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原 子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述Cw烷氧基任选被芳基取代；以
及其中所述苯氧基任选被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系在稠合时被CN7烷基取代。 根据本发明的另一个实施方案，所述烷基为CM烷基。
根据本发明的另 一个实施方案，所述环系在稠合时被至少一个卣素取 代。根据本发明的另一个实施方案，所述卣素为氟或氯。
根据本发明的一个方面，R3、 R4、 R5、 116和119独立选自氢、CL6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被Cw烷基、卣素或d-6 烷氧基取代。
本发明的一个方面涉及式(I)化合物，其中
X和Y中的至少一个表示S,以及另一个表示O或S;
L表示(R'2)p誦Q-(CR"R"V,
其中Q为O、皿6或NR6C(0);
其中R"为任选被芳基取代的C,—6烷基；以及
P^和R"为氢;
其中p为1以及r为0或1;以及其中l￡p+r57;
W表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香 族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与 一个含有一个或多个选 自C、 N、 0和S的原子的5元或6元部分饱和的环稠合，其中所述单环或 二环杂芳香族环系在单独存在或与一个5元或6元部分饱和的环稠合时， 任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Q.7烷基、Cw烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一 个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元々包和的环以及含有一个或 多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述 7烷氧基任选被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被Cw 烷基、卣素或C^烷氧基取代；
在每次出现时，R3、 R4、 R5、 116和119独立选自氢、Cw烷基、芳基和 苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被Cw烷基、卣素或C^烷氧基取 代；
n表示整凄t 2。
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物，其中
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S;
L表示(R、-Q-(CR"R"》；
其中Q为O、 NR6或NR6C(0);
其中R。为任选被芳基取代的C^烷基；以及
R'3和R"为氢；
其中p为1以及r为0或1;以及其中15p+r57;
R'表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香
32族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与 一个含有一个或多个选
自C、 N、 O和S的原子的5元或6元部分饱和的环稠合，其中所述单环或 二环杂芳香族环系在单独存在或与一个5元或6元部分饱和的环稠合时， 任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、Q.7烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一 个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或 多个选自N、 S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述Cw 烷氧基任选被d.6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷 基、卣素或C^烷氧基取代；
在每次出现时，R3、 R4、 R5、 116和119独立选自氢、d-6烷基、芳基和 苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被d—6烷基、卣素或d-6烷氧基取 代；
n表示整数2。
根据本发明的一个实施方案，X表示S以及Y表示O。 根据本发明的一个实施方案，L表示乙基、曱基、-CH2CH(CH3)OCH2-、
-CH2CH(C6H5)-、 -CH2CH2NHCHr、 -CH2CH2N(CH3)CH2-、
-0120 (<:113)雨012-或-01201((:1€3)^^(0)-。
根据本发明的一个实施方案，！^为任选被d-6烷基、卣素或Cw烷氧
基取代的芳基。根据本发明的另一个实施方案，所述芳基被Cw烷基、卤素
或Cw烷氧基取代。
根据本发明的一个实施方案，W为任选被CL6烷基、卣素或C^烷氧 基取代的苯氧基。根据本发明的另一个实施方案，所述苯氧基被d-6烷基、 卤素或Cw烷氧基取代。
根据本发明的一个实施方案，R4、 RS和Re独立选自氢和cl6烷基。
根据本发明的一个实施方案，w为芳基或苯氧基，以及所述苯氧基或
芳基任逸被Cl6坑基、卣素或Q-6烷氧基取代。
根据本发明的另一个实施方案，所述芳基为苯基。
根据本发明的其它实施方案，所述Cw烷基为曱基、乙基、C3烷基或 C4坑^^
根据本发明的一个实施方案，所述Cw烷氧基为d，4烷氧基。
根据本发明的一个实施方案，其中所述取代基中的至少一个为卤素。根据本发明的一个实施方案，W是未取代的。
根据本发明的一个方面，R^选自吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二
氮杂萘、咪唑并[l,2-a]吡啶、吡唑、吡溱、噁二唑、p比咬、异碌'唑、嘧啶、
吡口各、咪唑、吹咱和三唑。
本发明还提供了式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物
X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S;
L表示d.7亚烷基，所述亚烷基任选含有选自O、 S(0)n和NI^的杂原 子，所述亚烷基任选含有一个或两个碳-碳双键，以及所述亚烷基任选被一 个或多个独立地选自OH、卤素、CN、 NR4R5、 d-6烷基和d-6烷氧基的取 代基取代，所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；
R'表示含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子的5元或6元杂芳香 族环，以及所述5元或6元杂芳香族环可任选与含有一个或多个选自C、N、 O和S的原子的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合，以及所述 环系(单独的所述5元或6元杂芳香族环或与5元或6元饱和、部分饱和或 不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环)任选被一个或多个独立选自 下列的取代基取代卤素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOwNR9R1Q、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、CN、 CONR2R3、 nr2c0r3和C0R3;所述烷氧基任 选进一步被d-6烷氧基取代，以及所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰
基，以及所述烷基任选进一步被羟基或CL6烷氧基取代，以及所述烷基或烷
氧基任选含有与所述氧相邻的羰基或在所述烷基的任何位置处的羰基；
在每次出现时，R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9和R"独立表示氢、c^烷基 或CL6烷氧基，所述烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基，所述烷基任选进 一步被卣素、Cw烷氧基、CHO、 (:2-6烷酰基、OH、 CONR7r8和NR7COR8 取代；或
34基团NR2113、 NR^s和NI^rw各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所 述环任选含有一个选自O、 S和NR"的额外杂原子，所述环任选进一步被 卣素、d—6烷氧基、CHO、 (:2-6烷酰基、OH、 CONR7r8和NR7COR8取代；
在每次出现时，R7、 RS和R"独立表示氢或C,-6烷基，或基团NR"R8 表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、 S和NR"的额外 杂原子；
n表示整数0、 1或2;
条件是R1不表示噻吩基或呋喃基。
在本发明的一个方面，提供了式(I)化合物，其中X表示S以及Y表示O。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中L表示Cw亚烷基。 在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中L表示C,-3亚烷基。 在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中L表示d亚烷基(亚 曱基)。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中L表示c2亚烷基(亚 乙基)。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中W表示含有一个或 多个选自N、 0和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，以及所述5元或6 元杂芳香族环可任选与含有一个或多个选自C、 N、 0和S的原子的5元或 6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合，以及所述环系(单独的所述5元或6 元杂芳香族环或与5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的环稠合的所述5 元或6元杂芳香族环)任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、 CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOWNR9R'0、 OH、 Q.7烷基、Cw烷氧基、 CN、 CONR2R3、 NR2COR4pCOR3;所述烷氧基任选进一步被d.6烷氧基 取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中RJ表示含有一个或 多个选自N、 0和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，以及所述5元或6 元杂芳香族环与含有一个或多个选自C、 N、 0和S的原子的5元或6元饱 和、部分饱和或不饱和的环稠合，以及所述环系(与5元或6元饱和、部分 饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环)任选被一个或多个独 立选自下列的取代基取代:卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SO(n)NR9R1()、OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、CN、 CONR2R3、 NR2C0R3和COR3;所述烷
氧基任选进一步被C,-6烷氧基取代，以及所述烷基任选进一步被羟基或Q-6
烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中与5元或6元饱和、 在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中所述卣素选自C1和F。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中与5元或6元饱和、 部分饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环是未取代的。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中与5元或6元饱和、 部分饱和或不饱和的环稠合的所述5元或6元杂芳香族环选自吲哚基和苯 并咪峻基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中W表示含有l-3个 独立选自O、 N和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，所述杂芳香族环 任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SO(n)NR9R1()、 OH、 d. 烷基、d. 烷氧基、CN、 CONR2R3、 NR2COR3 和COR、所述烷氧基任选进一步被d-6烷氧基取代，以及所述烷基任选进
一步被羟基或Cw烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中R'表示含有l-3个 独立选自O、 N和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环，所述杂芳香族环
任选被一个或多个独立选自卣素、Q.6烷基和d.6烷氧基的取代基取代，所
述烷氧基任选进一步被Cw烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中R'表示含有1或2 个氮原子的5元或6元杂芳香族环，所述杂芳香族环任选被一个或多个独 立选自下列的取代基取代卤素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOwNR9R1()、 OH、 Q.7烷基、Cw烷氧基、CN、 CONR2R3、 NR2COR4p COR3;所述烷
氧基任选进一步被C,—6烷氧基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中含有1或2个氮原 子的所述5元或6元杂芳香族环被一个或多个独立选自卣素和Cw烷基的取 代基取代。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中所述杂芳香族环选
36自吡咬基和咪唑基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物，其中所述杂芳香族环为 被卣素和C,.7烷基取代的咪唑基。
本发明还涉及化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化 合物选自
3-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-1,2,3,7-四氢-6H-噤呤-6-酉同； 3-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-。票呤-6-酮； 3-(吡啶-4-基曱基)-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-S同； 3 - {[3 -乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]曱基} -2-硫代-1,2,3 ，7-四氬 -6H-。票呤-6-酮；
3-[(5-氟-lH-吲哚-2-基)曱基]-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-氟-lH-吲哚-3-基)曱基]-2-硫代-l,2,3,7-四氬-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-基)曱基]-2-硫代-l;,3, -四氢-6H-嘌呤-6-酮; 3-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-2-硫代-1 ，2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酉同； 3-[l-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-。票呤-6-酮； 3-[(5-氯-lH-吲哚-3-基)曱基]-:硫代-l,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；以及 3-[(4-氟-lH-P引哚-3-基)甲基]-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-。票呤-6-酮。 此外，本发明还涉及化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物， 所述化合物选自
3-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l ,2,3，7-四氢-6H-噪呤-6-酮； 3-(lH-吡唑-3-基曱基)-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-曱基吡溱-2-基)曱基]-2-硫代-1 ，2，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酉同； 3-[(3-异丙基异碌、唑-5-基)甲基]-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-噪呤-6-酮； 3-[(4-曱基-1,2,5-。恶二唑-3-基)曱基]-2-硫代-1 ，2,3,7-四氢-6H-噤呤-6-酉同； 3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l ,2，3,7-四氢-6H-。票呤-6-酮； 3-[(^丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l^，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(3-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l，2，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[2-(吡啶-2-基曱氧基)丙基]-2-硫代-1,2,3,7-四氢-6H-噤呤-6-酉同； 3-[(3，5-二曱基异魂、唑-4-基)甲基]-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-噪呤-6-酮； 3-[(l-曱基-lH-吲哚J-基)曱基]-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-(2-苯基-2-p比啶-2-基乙基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；3-(查啉-4-基甲基)-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)曱基]-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-。票呤-6-酮； 3-(2-[(壹啉-4-基曱基)氨基]乙基卜2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-(2-{[(1-曱基-111-吲哚-3-基)曱基]氨基}乙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氢-61^
。票呤-6-酮；
3-{2-[曱基(喹啉-4-基曱基)氨基]乙基}-2-硫代-1 ，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-
酮；
3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐； 3-(2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]丙基)-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三
氟乙酸盐；
3-(2-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丙基》-2-硫代-l,2，3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-(2-[(吡啶-4-基曱基)氨基]丙基卜2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-噪呤-6-酮； 3-(2-{[(6-氯吡啶-3-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1,2，3,7-四氢-611-。票呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-[2-({[6-(三氟曱基)吡啶-3-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2,3，7-四氢 -611-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-(2-([(4，6-二氯嘧啶-5-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-嘌 呤-6-酮；
3隱[2-({[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3,7-四氢 -6H-噤呤-6-酮；
3-(2-[(喹啉-2-基曱基)氨基]丙基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-噪呤-6-酮三
氟乙酸盐；
3-(2-[(喹啉-3-基曱基)氨基]丙基)-2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-。票呤-6-酮；
3-(2-([(l-叔丁基-3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代 -1,2，3,7-四氬-6&嘌呤-6-酮；
3-[2-(([l-(l,l-二氧化四氢-噻吩-3-基)-3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱基} 氨基)丙基]-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-(2-[(lH-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-噤呤 -6-酮；
3-[2-({[1-(苯磺酰基)-111-吡咯-2-基]曱基}氨基]丙基]-2-硫代-1,2,3,7-四 氢-6H-嘌呤-6-酉同三氟乙酸盐；3-{2-[({1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-1!^比咯-2-基}曱基)氨基]丙基}-2-硫代 -1,2,3,7-四氢-611-噤呤-6-酮三氟乙酸盐；
3-(2- {[(1 -曱基-1 H-吡咯-2-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1 ，2,3,7-四氬-6H-噪呤-6-酮；
3-[2-( {[ 1-(4-仲丁基苯基)-1 H-吡咯-2-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代 -1,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-(([l-(3-曱氧基苯基)-lH-。比咯-2-基]曱基)氨基)丙基]-2-硫代 -1,2，3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮；
3-[2-({[2,5-二曱基-1-(1,3-噻唑-2-基)-111-吡咯-3-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；
3-[2-(([4-(3-氯苯甲酰基)-l-曱基-lH-p比咯-2-基]曱基)氨基)丙基]-2-硫代 -1,2,3,7-四氢-611-。票呤-6-酮；
3-{2-[(111-咪唑-2-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1,2，3，7-四氢-611-嘌呤-6-
酮；
3-(2-{[(1-曱基-111-咪唑-2-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氢-611-噤p令-6-酮；
3 -(2- {[(4-溴-1 -曱基-1 H-咪唑-5-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1,2,3 ，7-四氢 -611-噤呤-6-酮；
3-(2-([(l-曱基-lH-吲哚-3-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-噤p令-6-酮；
2- 硫代-3-(2-[(lH-l，2,3-三唑-5-基曱基)氨基]丙基)-l,2，3,7-四氢-6H-嘌 呤-6-酮；
3- [2-({[1-(苄氧基)-1&咪唑-2-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2,3，7-四氢 -611-嘌呤-6-酮；
3-(2-{[(6-溴-2-曱基咪唑并[1，2^]吡啶-3-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代 -1,2，3，7-四氢-611-噪呤-6-酮；
3-{2-[({1-[2-(2-曱氧基苯氧基)乙基]-1&吡咯-2-基}曱基)氨基]丙基}-2_ 硫代-1,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酉同；
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]吡啶-2-甲 酰胺；
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氢-3H-噪呤-3-基)乙基]烟酰胺；
39N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)-乙基]异烟酰
胺；
N画[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-l，8-二氮 杂萘-2-曱酰胺；
N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹啉-2-曱
酰胺；
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-2-曱
酰胺；以及
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-lH-咪唑 -2-曱酰胺三氟乙酸盐。
式(I)化合物可以按对映异构体形式存在。因此，所有的对映异构体、 非对映异构体、外消旋体、互变异构体及它们的混合物都包括在本发明的 范围内。各种旋光异构体可通过常规技术(例如分级结晶或HPLC)从化合物 的外消旋混合物分离。或者，各种旋光异构体可直接用^:光原料来制备。
本发明包括盐形式的式(I)化合物。适宜的盐包括与有机酸或无机酸或 与有机碱或无机碱形成的那些盐。所述盐通常应该是药用盐，不过在制备 和纯化所述化合物时可以利用非药用酸的盐或非药用石咸的盐。由此，酸加 成盐包括尤其与盐酸或三氟乙酸形成的那些盐。碱加成盐包括其中阳离子 尤其为钠离子或钾离子的那些盐。
必要时可将生成的式(I)化合物或其另一种盐转化为其药用盐；或将生 成的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；以及期望时将生成的式(I)化合 物转化为其旋光异构体。
本发明的化合物及其中间体可从其反应混合物中分离，并且必要时通 过标准技术进一步纯化。
中间体化合物也可以按对映体形式存在，并且可以按纯化的对映体、 非对映体、外消旋体或混合物形式使用。
中间体化合物也可以按互变异构形式存在，并且可以按纯化的互变异 构体或混合物形式使用。
除非另有说明，本申请中涉及的术语"d-6亚烷基，，或"d-6烷基，，表示具
有l-6个碳原子的直链或者支链烷基。所述基团的实例包括曱基、乙基、正
丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。术语"d.7亚烷基"或"d—7烷基"类似地进行解释。
除非另有说明，本申请中涉及的术语"d-6烷氧基"表示具有1-6个碳原 子的直链或者支链烷氧基。所述基团的实例包括曱氧基、乙氧基、l-丙氧基、 2-丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。术语"Cw烷氧基"类似地进行解释。
除非另有说明，在本申请中涉及的术语"C2-6烷酰基"表示具有2-6个碳
原子的含有羰基的直链或者支链烷基。所述基团的实例包括乙酰基、丙酰 基和新戊酰基。
除非另有说明，在本申请中涉及的术语"面素，，表示氟、氯、溴和碘。
如本申请使用的"含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子的单环或二 环杂芳香族环系"是指含有一个或多个但不超过4个选自氮、氧或硫的杂原 子的环系。所述环系的实例是(但不限于)吡咯、碌、唑、异。恶唑、噻唑、咪唑、 p比p坐、三p坐、碌-二p坐、四峻、p比p定、吡。泰、嗜口定、p达口秦、p引口呆、异p引p呆、苯 并咪唑、喹啉、二氮杂萘和咪唑并[l，2-a]吡啶。
如本申请使用的术语"含有一个或多个选自C、 N、 0和S的原子的5 元或6元饱和或部分饱和的环"是指含有5-6个原子的环，其中1-4个环原 子选自氮、硫或氧，除非另有说明，其可以是碳连接或氮连接的(carbonor nitrogen linked);以及其中除非另有说明，环硫原子任选被氧化形成S-氧化 物。所述环的实例是(但不限于)四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、吗啉、 哌。秦、噻唑烷、二氢噢唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮以及l，l-二氧化四氢噻吩。
"含有一个或多个选自N、 0和S的杂原子的5元或6元杂芳香族环" 的实例包括但不限于吡咯、口恶唑、异碌'唑、噻唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、 p比咬、吡。秦、嘧"定和p达。秦。
"含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和、部分 饱和或不饱和的环"的实例包括但不限于环戊烷、环己烷、环己烯、环戊酮、 四氮吹喃、处咯烷、派啶、四氪p比咬、吗啉、哌嗪、p比咯烷酮和咪啶酮。
与"含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和、部 分饱和或不饱和的环"稠合的"含有一个或多个选自N、 O和S的杂原子的5 元或6元杂芳香族环"的实例包括但不限于吲咪、异吲哚、苯并咪唑和喹啉。
"含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或二环杂芳香族环 系；其中所述单环或二环杂芳香族环系与一个或两个含有一个或多个选自 碳、氮、氧和硫的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合"的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘和咪唑并[l,2-a]吡啶。
在L的定义中，其中L定义为表示(RU)p-Q-(CR"R")r,如式(I)所示， 所述(R1、与N键合，以及(CR131114》与R1键合。
在L的定义中，其中L定义为表示"Cw亚烷基；所述亚烷基任选含有 选自0、S(0)n和NI^的杂原子；所述亚烷基任选含有一个或两个碳-碳双4建，， 意在包括具有两个自由价键的饱和或不饱和的l-7个碳原子的直链或支链 排列，其中任何两个单键连接的碳原子任选被与饱和碳原子相连的0、 S或 NR"鬲开。因此，所述定义包括例如亚曱基、亚乙基、亚丙基、亚己基、乙 基亚乙基、-CH2=CH2-、 -CH2CH=CH-CH2-、 -C(CH3)=CH2-、 -CH2=CH2-CH20-、 -CH20-、 -CH2CH20-CH2-、 -CH2CH20-CH2-CH2-、 -012(:1128-和-(:112012服6-。 任选含有一个选自O、 S和NR"的额外杂原子的5-7元饱和的氮杂环 的实例包括p比咯烷、哌啶、咪峻烷(iminodazolidine)、外匕。坐烷、哌嗪、吗啉 和硫吗淋。
本发明的另 一 个方面为新的式(I)化合物作为药物的用途。 本发明的另 一个方面为式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防 其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另 一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用
月卤血管动月7J^朽才羊石更4b疾病(cardio-and cerebrovascular atherosclerotic disorders) 和外周动脉疾病(peripheral artery disease)、心力衰竭(heart failure)以及呼吸系 统疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预 防多发性硬化的药物中的用途。治疗可以包括减緩疾病的进展。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预 防帕金森病(Parkinson，s disease)的药物中的用途。治疗可以包括减緩疾病的 进展。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用 途，所述药物通过防止和/或减少新的动脉粥样硬化损伤或斑块的形成和/或 通过防止或减緩现有损伤和斑块的进展来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另 一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用 途，所述药物通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形
42成事件来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另 一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备药物中的用 途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病。治疗可以 包括减緩疾病的进展。
根据本发明，还提供了一种治疗其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或 病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合 物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的 人。
此外，本发明还提供一种在患有神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬 化疾病或外周动脉疾病、心力衰竭或呼吸系统疾病如'f曼性阻塞性肺病或面
危险的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给 药于所述人。
此外，本发明还提供在患有多发性硬化或面临所述疾病或病症危险的 人中治疗所述疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，其中所述方 法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所述人。
此外，本发明还提供在患有帕金森病或面临所述疾病或病症危险的人
包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所述人。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临动脉粥样硬化危险的人中通
緩现有损伤和斑块的进展来治疗动脉粥样硬化或降低动脉粥样硬化危险的 方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所 述人。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临动脉粥样硬化危险的人中通 过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样^更化血栓形成事件的危险来 治疗动脉粥样硬化或降低动脉粥样硬化危险的方法，其中所述方法包括将 治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐给药于所述人。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I) 化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂
用于治疗或预防其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症。在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I) 化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂 用于治疗或预防神经炎性疾病。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I) 化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂 用于治疗或预防多发性硬化、心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病、 心力衰竭以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I) 化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂 通过预防和降低新的动脉粥样硬化损伤和/或斑块的形成和/或通过预防或 减緩现有损伤和斑块的进展而用于治疗或预防动脉粥样石更化。
在另一个方面，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的式(I) 化合物或其药用盐，以及混合有药用辅料、稀释剂或载体，所述药物制剂 通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的危险 而用于治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明还涉及对以下疾病的治疗
神经变性疾病，包括但不限于阿尔兹海默病(Alzheimer，s Disease, AD)、 痴呆、精神分裂症中的认知缺陷(Cognitive Deficit in Schiz叩hrenia， CDS)、 轻度认知缺损(Mild Cognitive Impairment, MCI)、年龄相关的记忆缺损 (Age-Associated Memory Impairment, AAMI)、年龄相关的认知衰退 (Age-Related Cognitive Decline, ARCD)、非痴呆型认知缺损(Cognitive Impairement No Dementia, CIND)、多发性硬化、帕金森病(PD)、脑炎后帕 金森综合征(postencephalitic parkinsonism)、 亨廷顿病(Huntington's Disease)、 肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、运动神经元病(motor neuron diseases, MND)、多系统萎缩症(Multiple System Atrophy, MSA)、皮 质基底变'l"生(Corticobasal Degeneration)、进4亍'I"生核上'l"生轻瘫(Progressive Supranuclear Paresis)、吉-巴综合征(Guillain画Barr6 Syndrome, GBS)以及慢性 炎性脱髄革肖性多神经病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy, CIDP)。痴呆包括但不限于唐氏综合征(Down syndrome)、血管性痴呆、卢伊 体痴呆(dementia with Lewy bodies)、 HIV痴呆、帕金森型额颞痴呆 (Frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP)、 皮克病(Pick's Disease)、尼-皮病(Niemann-Pick，s Disease)、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆(dementia pugilistica)、克-雅综合;f正(Creutzfeld-Jacob Disease)和阮病毒病。 本发明还涉及对以下疾病的治疗
神经炎性疾病，包括但不限于多发性硬化(MS)、帕金森病、多系统萎 缩症(MSA)、皮质基底变性、进行性核上性轻瘫、吉-巴综合征(GBS)和慢性 炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。多发性硬化(MS)包括复发性间歇性多发性 硬化(Relapse Remitting Multiple sclerosis, RRMS)、继发性进行性多发性硬 化(Secondary Progressive Multiple sclerosis, SPMS)以及原发性进4亍性多发性 石更化(Primary Progressive Multiple sclerosis, PPMS)。
本发明还涉及对以下疾病的治疗
认知疾病，包括但不限于
a) 痴呆，包括但不限于阿尔兹海默病、唐氏综合征(Downsyndrome)、 血管性痴呆、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森综合征、卢伊体痴呆、HIV痴呆、 亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、运动神经元病、帕金森型额颞痴呆、进行 性核上性麻瘠(progressive supranuclear palsy, PSP)、皮克病、尼陽皮病、皮质 基底变性、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅综合征和阮病毒病；
b) 精神分裂症中的认知缺陷(CDS);
c) 轻度认知缺损(MCI);
d) 年龄相关的记忆缺损(AAMI);
e) 年龄相关的认知衰退(ARCD);
f) 非痴呆型认知缺损(CIND)。
本发明还涉及对以下疾病的治疗
注意力缺陷和分裂性行为障碍(Disruptive Behavior Disorder),包括但不 限于注意力缺陷障碍(attention deficit disorder, ADD)、注意力缺陷多动症 (attention deficit hyperactivity disorder ， ADHD)和情感障碍。
本发明还涉及治疗以下疾病和病症，其可用本发明的化合物进行治疗 呼吸道气道阻塞性疾病，包括译喘，包括支气管哮喘、过敏性孝 喘、内源性哞喘、外源性哮喘、运动诱发译喘、药物i秀发哮喘(包4舌阿司匹 林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重 度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎， 包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性 纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化， 包括结核病和喂鴒者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管 炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分 泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血 管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)； 鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、 冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节 炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊 推炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，s disease);血 清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎 和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病， 例如结核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞综合4正(Poncet，s syndrome); 晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙 磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，s disease);原发性 和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，s syndrome);全身性硬化和局限性硬皮 病；系统性红斑狼疮、混合性结締组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病， 包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关 节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎 (vasculitis),包括巨细胞性动脉炎、高安动月永炎(Takayasu，s arteritis),丘-》包 综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显4效镜性多动脉炎和与 病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性 地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);药物诱发性关节痛、腱炎和肌病。
本发明还涉及联合治疗，其中式(I)化合物或其药用盐或包含式(I)化合 物的药物组合物或制剂，与用于治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动 脉疾病中任一项治疗和/或药剂 一起同时或依次给药。
本发明还提供了制备所述药物组合物的方法，其包括混合各成分。
式(I)化合物或其药用盐可以与下组中的 一种或多种化合物 一起给药
l)抗炎药，例如a) NSAIDs(例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、 吲哚美辛)；
b) 白细胞三烯合成抑制剂(5-LO抑制剂，例如AZD4407、弃留通、 licofelone、 CJ13610、 CJ13454; FLAP抑制剂，例如BAY-Y-1015、 DG誦031、 MK591、 MK886、 A81834; LTA4水解酶抑制剂，例如SC56938、 SC57461A);
c) 白细胞三烯受体拮抗剂(例如CP195543、阿美卢班(amelubant)、 LY293111、扎鲁司特(accolade)、 MK571);
2) 抗高血压药，例如
a) 卩-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、索他洛尔)；
b) 血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依 那普利)；
c) 钙通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫萆、非洛地平、氨氯地平)；
d) 血管紧张素II受体拮抗剂(例如依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦 (telemisartan)、 氯沙坦)；
3) 抗凝血剂，例如
a) 凝血酶抑制剂(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素、凝血因子Xa抑 制剂；
b) 血小板聚集抑制剂(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、，塞氯匹定、prasugel、 AZ4160);
4) 脂类代谢调节剂，例如
a) 胰岛素敏化剂如PPAR激动剂(例如匹格列酮、罗格列酮、Galida、 muraglitazaar、 gefemrozil、 非诺贝特)；
b) HMG-CoA还原酶抑制剂、他汀类(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿托 伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐地汀)；
c) 胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；
d) IBAT抑制剂(例如AZD-7806);
e) LXR激动剂(例如GW-683965A、 T-0901317);
f) FXR受体调节剂；
g) 磷脂酶抑制剂；
5) 抗心绞痛药，例如硝酸盐和亚硝酸盐；
6) 氧化应激调节剂，例如抗氧化剂(例如普罗布考、AG1067)。
4具体实施方式
制备方法
根据本发明，进一步提供了制备式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物、
对映体、非对映体或外消旋体的方法，其中除非另有说明，R1、 L、 X和Y 如式(I)中所定义。
在下面对这些方法的描述中，应当理解，适当的时候，可按照有机合 成领域的普通技术人员容易理解的方式加入合适的保护基团，并随后从各 种反应物和中间体中除去保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合 适的保护基团的实例描述在例如"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)中。也应该理 解，通过化学操作可将一种基团或取代基转化为另一种基团或取代基，这 种转化可对最终产物合成路径的任何中间体或最终产物进行，其中可能的 转化类型仅受限于在该阶段分子所携带的其它官能团对转化中所使用的 条件或试剂的内在不相容性(inherent incompatibility)。这种内在不相容性以
的方式，对有机合成领域的技术人员而言，是容易理解的。以下给出转化 的实例，并且应该理解的是，所述的转化并非只限于示例为转化的通式基 团(generic group)或取代基。其它合适转化的引用和说明参见"Comprehensive Organic Transformations- A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock， VHC Publishers, Inc. (1989)。有关其它合适反应的引用和i兌明描述在 有机化学教科书例如"Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)或"Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994)中。本领域的才支 术人员容易理解的是，中间体和最终产物的纯化技术包括例如在柱或旋转 板上的正相和反相色谱、重结晶、蒸馏和液-液萃取或固-液萃取。除了定义 不同之处，这些取代基和基团如式(I)所定义。除非另有说明，术语"室温" 和"环境温度"表示16至25。C之间的温度。除非另有说明，术语"回流"表示 关于所用的溶剂，采用指定溶剂的沸点温度或稍高于沸点的温度。应该理 解，可使用微波对反应混合物进行加热。术语"快速色谱(flash chromatography)"或"快速柱色镨(flash column chromatography)，，表示使用有 机溶剂或其混合物作为流动相在硅胶上进行制备性色谱。终产物的制备
1.制备式(I)化合物的方法表示在方案1中，其中W和L如式(I)中所定 义，以及X为S且Y为0:
o
NC、
、0
1 H
O
HN'
NH，
、R1
,NO
R
(VI)
方案1
NH，
、R1
(V)
式(n)、 (m)、 (iv)、 (v)和(vi)化合物是制备式(i)化合物时有用的中间体
(其中W和L如式(I)中所定义)。式(II)-(VI)化合物要么为市售，要么可从市 售化合物或文献中描述的化合物制备(Traube W., J. Lieb. Ann. 1904, 331， 64 和Ouwerkerk et al. Eur. J. Org. Chem. 2002, 14， 2356)。
a) 使氰基乙酸乙酯(II)与式(III)硫脲反应，在式(III)中Ri和L如式(I)中
所定义。在所述方法中，将氰基乙酸乙酯(n)和适当的硫脲(ni)溶于或悬浮
于适当的醇如乙醇中，然后加入醇盐如乙醇钠。温度通常为70。C至反应混
合物的回流温度。
b) 使式(IV)硫脲嘧啶与亚硝酸钠在酸性溶液中反应，在式(IV)中R和L 如式(I)中所定义。在所述方法中，将式(IV)硫脲嘧啶悬浮于溶剂如乙酸 (10-100。/。的水溶液)或盐酸(lN的水溶液)中，然后在0。C至85。C之间的适当 温度搅拌10-20分钟，然后加入溶于水中的亚硝酸钠。
c) 将式(V)亚硝基化合物还原，在式(V)中W和L如式(I)中所定义。在 所述方法中，亚硝基化合物(V)的还原可用适当的还原剂如连二亚硫酸钠， 在适当的溶剂混合物如水、氨溶液或氢氧化钠(1N的水溶液)中，在室温至
4975。C之间的温度范围内进行30分钟至24小时。可供选择地，可将连二亚辟u酸钠直接加到步骤b所用的条件中。
d)式(VI)二胺与i)曱酸、ii)乙酸曱脒(formamidineacetate)或iii)原酸三烷基酯的反应描述如下，在式(VI)中W和L如式(I)中所定义
(i) 用曱酸(98%)在环境温度至反应混合物的回流温度之间的适当温度处理式(VI)二胺。所述方法持续适当的一段时间，通常持续20-30分钟。除去甲酸后，用适当的碱水溶液，例如用10%氬氧化钠水溶液处理，然后得到式(I)化合物。用碱进行的处理在适当的温度进行适当的时间，例如在环境温度至反应混合物的回流温度之间的温度进行30-90分钟。可供选择地，反应可在溶剂如加入曱酸和碌b酸的水中进行。然后将反应混合物回流加热过夜，中和之后得到式(I)化合物。
(ii) 在溶剂如二曱基亚砜中在适当的温度例如70。C用乙酸曱脒处理式(VI)二胺，直到反应完成，通常处理l-3h。
(iii) 用过量的适当原酸酯如原曱酸三乙酯和原曱酸三丙酯，任选在适当的溶剂如醇的存在下，在适当的温度处理式(VI)二胺，直到反应完成。温度通常高达反应混合物的回流温度，以及反应时间通常为30分钟至过夜。
将式(VI)二胺转化为式(I)化合物的其它方法描述在文献中并对于本领域技术人员而言是公知的。
2.制备式(I)化合物的方法表示在方案2中，其中W和L如式(I)中所定义，以及X为S且Y为O(Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1163):
50(X>
方案2
式(VII)、 (VIII)、 (IX)和(X)化合物是制备式(I)化合物时有用的中间体，
其中W和L如式(i)中所定义。式(vn)-(x)化合物要么为市售，要么可从市售的化合物或文献中描述的化合物制备。
a) 使5-氨基咪唑-4-曱酰胺(VII)与适当的式(Vin)醛(其中R1和L如式(I)
中所定义)和氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠，在适当的溶剂
如任选加入乙酸的曱醇中，在室温或在加热至50。C的情况下反应，得到中间体(IX)。可供选择地，分离出形成的亚胺，然后通过用催化剂如氧化铂在
适当的溶剂如曱醇中在环境温度进行的催^f匕氢化来将其还原，得到中间体
(IX)。
b) 使中间体(IX)(其中Ri和L如式(I)中所定义)与异硫氰酸酯如异硫氰酸苯曱酰酉旨(benzoylisothiocyanate)或异石克氰酸乙氧羰面旨(ethoxycarbonylisothiocyanate)，在溶剂如二氯曱烷中，在室温或在加热至回流温度的情况下反应，得到中间体(X)。
c) 使中间体(X)(其中R1和L如式(I)中所定义)与碱如氢氧化钠或氨(7N的曱醇溶液)，在8(TC至溶剂的回流温度之间的温度反应，然后得到式(I)化合物。
3.制备式(I)化合物的方法表示在方案3中，其中R"和L如下文中所定义，以及X为S且Y为0:
<formula>formula see original document page 52</formula>
方案3
式(xi)和(xn)化合物是制备式(i)化合物时有用的中间体，其中r1如式
(I)中所定义，以及L表示(R'2)p-Q-(CR"R14》，其中Q为NR6，以及R6、 R12、R13、 R14、 p和r如式(I)中所定义。式(XI)-(XII)化合物要么为市售，要么可从市售的化合物或文献中描述的化合物制备。
a)使(XI)与适当的式(XII)醛(其中Ri和L如上文中所定义)、乙酸和氰基硼氩化钠或乙酰氧基硼氢化钠，在适当的溶剂如曱醇中，在室温或在加热至50。C的情况下反应，得到式(I)化合物。
4.制备式(I)化合物的方法表示在方案4中，其中Ri和L如下文中所定
义，以及X为S且Y为0:
<formula>formula see original document page 52</formula>)
方案4
式(xin)和(xiv)化合物是制备式(i)化合物时有用的中间体，其中r'如
式(I)中所定义，以及L表示(R'2)p-Q-(CR"R14》，其中Q为NR6,以及R6、R12、 R13、 R14、 p和r如式(I)中所定义。式(XIII)-(XIV)化合物要么为市售，要么可从市售的化合物或文献中描述的化合物制备。
a)使(XIII)与适当的式(XIV)羧酸(其中R1和L如上文中所定义)、0-苯并三唑-l-基-N，N，N，N-四曱基牵尿四氟硼酸盐和适当的碱如二异丙基乙胺，在适当的溶剂如二曱基曱酰胺中，在室温反应，得到式(I)化合物。
通过但决不限于以下实施例来阐明本发明
一般方法
所有溶剂是市售的，并且要么为无水，要么为分析等级。反应通常在氮气或氩气的惰性气氛中进行。
4吏用配备Varian 400 ATB PFG 4果针的Varian Mercury Plus 400 NMR光 谱仪、配备Z梯度的3mm流动注射SEI 'H/D屮C探针头的Bruker av400 NMR 光谱仪(使用BEST215液体处理器用来注射试样)或者配备Z梯度的4-核探 针头的Bruker DPX400 NMR光谱仪，记录400MHz(质子)的'HNMR光谱 和100MHz(碳-13)的"CNMR光语。可供选择地，用Z梯度的5mm TXI探 针头以600MHz记录质子光镨(150MHz)和碳-13光谱(60MHz)。所有氘代溶 剂通常含有0.03%-0.05%v/v的四曱基硅烷，其用作参比信号(对于'H和13C 都设置在SO.OO)。当试样在没有四曱基硅烷的情况下运行时，使用以下的 参比信号DMSO-d6中线S2.50(!H)和5 39.51("C); CD3OD中线5 3.31('H) 或5 49.15(13C);丙酮-(16 2.04('H)和206.5(13C);和CDC13 5 7.26('H)或CDC13 中线S77.16("C)(除非另有说明)。
在由Alliance 2795(LC)和Waters Micromass ZQ才全测器组成的Waters MS上在120。C记录质谱。质谱仪配备有以正离子模式或负离子模式操作的 电喷雾离子源(ES)。质谱仪在m/z 100-1000之间扫描，扫描时间为0.3s。可 供选择地，在由Alliance 2795(LC)、 Waters PDA 2996和ELS检测器(Sedex 75) 以及ZMD单四极质谱仪组成的Waters LCMS上记录质谱。质谱仪配备有以 正离子模式或负离子模式操作的电喷雾离子源(ES)。毛细管电压为3kV，以 及锥电压为30V。质谱仪在m/z 100-600之间扫描，扫描时间为0.7s。柱温 设定为40。C。 二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。将ELS检测器的 温度调节到40。C，以及将压力设为1.9巴。对于LC分离，应用线性梯度， 起始于100%A(10mM乙酸铵于5%乙腈中的溶液)并且四分钟后终止于 100。/。B(乙腈)。所使用的柱是X-TerraMSC8， 3.0x50; 3.5|im(Waters),以 1 .OmL/min的流速运4亍。
可供选择地，在由Agilent Technologies提供的GC-MS(GC 6890, 5973N MSD)上进行质谱分析。所使用的柱是VF-5MS， ID 0.25mmx30m， 0.25|am(Varian Inc.)。应用线性温度梯度，起始于40。C(保持lmin)并且终止 于300。C(保持lmin)， 25。C/分钟。MS配备有CI离子源，以及反应气体是 曱烷。MS在m/z 50-500之间扫描，以及扫描速度设为3.25扫描/秒。MS 配备有EI离子源。MS在m/z 50-500之间扫描，并且扫描速度设为3.25扫 描/秒。电子电压设为70eV。4吏用Costech Instrument Elemental Combustion System ECS4010进4亍C、 H和N成分的元素分析，氦气流速为100mL/min(14v)/),氧气流速为 20mL/min(10\|/)，空气流速为25\|/以及，以及净化气(purge)流速为50mL/min。 所报告的分析结果为两次运行的平均。
在带有Waters 717 Plus自动进样器和Waters 2996光电二极管阵列检测 器的Water 600 Controller系统上进行HPLC分析。所使用的柱是ACE C18， 5pm, 4.60x150mm。应用线性梯度，起始于95%A(0.1%H3PO4的水溶液)并且 终止于55%B(MeCN)，运4亍20min。柱处于环境温度，流速为1.0mL/min。 二极管阵列检测器在200-400nm扫描。可供选择地，在由G1379A微真空 脱气器、G1312A二元泵、G1367A孔板自动取样器、G1316A柱温箱和 G1315B 二极管阵列检测器组成的Agilent HP1100系统上进行HPLC分析。 柱X-Terra MS, Waters, 3.0xl00mm，3.5pm。将柱温设定为40。C,以及流速 为1.0mL/分钟。二极管阵列检测器在210-300nm扫描，步长和峰宽度分别 设为2nm和0.05分钟。应用线性梯度，起始于100%A(10mM乙酸铵于5% 乙腈中的溶液)并且结束于100%B(MeCN)，历时6分钟。
在CEM Discover LabMate上，或在Biotage Initiator系统上，在指定的 温度，在推荐的微波管中进行微波加热。可供选择地，在以2450MHz产生 连续辐射的Smith Synthesizer单模式微波腔中进行微波加热。
反应后的典型处理操作包括用溶剂如乙酸乙酯萃取产物，用水洗涤， 随后经无水硫酸镁或硫酸钠干燥有机相，过滤，并且对溶液进行真空浓缩。
在来自Mancherey-Nagel的Alugram㊣(硅胶60 254)上或在Merck TLC扁 板(硅胶60F254)上进行薄层色谱分析(TLC),斑点通常通过UV显现。在一 些情形中还使用了另外的显现方法。在这些情形中，用碘(通过将约lgl2与 10g硅胶混合来得到)、香草醛(通过将约lg香草醛溶于lOOmL 10%H2SO4 中来得到)、茚三酮(购于Aldrich)或Magic染色剂(通过将 25g(NH4)6Mo7024 4H20、 5g(NH4)2Ce(IV)(N03)6、 450mL H20和50mL浓H2S04 充分混合来得到)对TLC板进行显色，以显现化合物。通常使用的溶剂为氯 仿/曱醇、二氯曱烷/曱醇、乙酸乙酯/曱醇、己烷/乙酸乙酯以及庚烷/乙酸乙 酯的混合物。
使用来自Silicycle的40-63jim(230-400目)硅胶，遵循类似于Still, W.C.; Kahn， M.; and Mitra， M. J. Org, Chem., 1978， 43， 2923-2925中披露的技术进行快速色谱。可供选择地，在Combi Flash Companion 上使用RediSep 正相快速柱进行快速色谱。通常使用的溶剂为以下混合物即氯仿/曱醇、二 氯曱烷/曱醇、乙酸乙酯/曱醇、己烷/乙酸乙酯以及庚烷/乙酸乙酯。
在Waters Prep LC 4000系统上(使用Waters 2487 二极管阵列)或在 Waters LC Module 1 plus上进行制备性色谱。所使用的柱为Waters XTerra Prep C)8, 5(im, 30x100mm或Phenomenex Luna Ci8, 5(im， 21.6x250mm。 ^吏用 乙腈/水(水中含有0.1%三氟乙酸或10mM乙酸铵)的窄梯度来洗脱化合物， 流速为20mL/min,以及总运行时间在20-30min之间。可供选择地，在配备 二极管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC上进行制备性色谱。所用的柱 为XTerra MS C8, lOjxm， 19x300mm或Atlantis C18, 5^im, 19xl00mm。使用乙 腈/(W:S0.1M乙酸铵乙腈)的窄梯度，流速为20mL/min。以乙腈/0.1M乙酸 铵的5%乙腈MilliQ Water溶液的梯度从0%乙腈运行至35-50%乙腈，历时 15min。流速15ml/min。可供选择地，在半制备性Shimadzu LC-8AHPLC 上进行纯化，其具有配备有Waters Symmetry④柱(Cl8， 5mm, 100mmxl9mm) 的Shimadzu SPD-1 OA UV-VIS-检测器。使用乙腈/0.1 %三氟乙酸的MilliQ Water溶液的窄梯度，流速1 Oml/min。
使用以下缩写aq.水溶液；
Boc20一缩二碳酸二叔丁酯;
m-CPBA3-氯过氧苯曱酸；
DCM二氯曱烷；
DEAD偶氮二羧酸二乙酯；
DIPEAN，N-二异丙基乙胺；
DMFN,N-二曱基曱酰胺；
DMSO二曱基亚砜；
E認乙醇；
叫uiv.当量；
HOAc乙酸；
MeOH曱醇；
NaCNBH3氰基硼氢化钠；
NaOH氢氧化钠；o.n. 过夜； r.t. 室温；
TEMPO 2,2,6,6-四曱基-1 -哌啶基氧基； THF 四氬吹喃； TFA 三氟乙酸。
所用的原料是商业来源获得的或根据文献操作制备的，其具有与报道 一致的实验数据。原料的以下实例是根据文献操作制备的
2- (lH-苯并咪唑-2-基)乙胺二盐酸盐Nicolaou, K. C.; Trujillo, J. I.; Jandeleit, B.; Chibale, K.; Rosenfeld, M.; Diefenbach, B.; Cheresh, D. A.; Goodman, S. L. Bioorg. Med. Chem., 1998， 6, 1185-1208。
l,l扁二曱氧基丙-2-醇Hunter, R.; Michael, J,P.; and Tomlinson， G. D. Tetrahedron, 1994， 50, 871-888。
苯基(吡啶-2-基)乙醛Jpn. Kokai Tokkyo Koho(1982)， 3 pp.; JP57072963。
实施例
以下是本发明化合物的各种非限制性实施例。 实施例1
3- (吡咬-2-基甲基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮
(a)N-(吡啶-2-基曱基)硫脲
将2-(氨基曱基)吡啶(2.0g， 18.5mmol)在0。C滴加到搅拌的异硫氰酸苯曱 酰酯(3.3g, 20.2mmol)于CH2Cl2(30mL)t的溶液中。将混合物在(TC搅拌4h。 真空蒸发溶剂，然后加入1M硫酸(40mL)。将反应混合物在室温搅拌19h。 将混合物用饱和碳酸钠(水溶液)中和。用刮勺(spatula)除去在中和过程中在 溶液中形成的油状物。收集固体，洗涤并干燥。然后将固体溶于氩氧化钠 (10%水溶液，15mL)和MeOH(5mL)中，将溶液在室温搅拌20h。将反应混合 物用2M石危酸中和，然后将水溶液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。有机相用活 性炭处理，过滤，干燥(Na2S04)并蒸发。将残余物悬浮于乙醚中，过滤，用 乙醚洗涤然后干燥，得到标题化合物(1.35g,44。/0),其为固体。粗产物不经 进一步纯化就用于下一步。'HNMR(DMSO-d6)5 ppm 8.52-8.51(IH)， 8.09-8,07(lH), 7,79誦7.75(1H), 7.43-7.22(4H), 4.71(2H); MS(ESI)m/z 168(M+l)。
56(b)6-氨基-1 -(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢-1H-嘧啶-4-酮 将N-(吡啶-2-基曱基)硫脲(1.35g，8.09mmo1，由实施例l(a)得到)和氰基 乙酸乙酯(l.lg, 9.71mmol)加到乙醇钠(从钠(0.20g, 8.9mmol)的乙醇(16mL)溶 液新鲜制得)中。将反应混合物在90。C回流搅拌16h。然后将混合物用水 (20mL)稀释并用2M硫酸中和。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥， 得到标题化合物(1.8g，96。/。)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一 步。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 11,93(1H), 8.51-8.50(1H), 7.81-7.77(1H), 7.31-7.28(2H), 7.00(2H)， 5.72(2H), 4.92(1H); MS(ESI)m/z 235(M+l)。
(c)5,6-二氨基-l-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢-lH-嘧啶-4-酮 将6-氨基-l-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-2，3-二氢-lH-嘧啶-4-酮(0.60g, 2.56mmol,由实施例1(b)得到)溶于乙酸(卯。/。水溶液，10mL)中，然后在乃。C 加热5分钟。加入亚硝酸钠(0.20g,2.95mmo1),然后再继续加热30分钟。真 空除去溶剂，将残余物悬浮于水(6mL)中，然后加入氨(32%水溶液，6mL)。 将反应混合物在75。C加热，加入连二亚硫酸钠(l.lg,6.4mmo1),将得到的混 合物在75。C继续搅拌5分钟，然后在室温搅拌30分钟。用2M硫酸将溶液 调节至中性pH后，经过滤收集沉淀的固体，用少量的水洗涤并干燥，得到 标题化合物(0.331g， 52%)，其为固体。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。 'HNMR(DMSO-d6)5 ppm 11,90(1H)， 8.54-8.49(lH), 7.83-7.76(lH), 7,38画7.28(2H)， 6.22(2H)， 5.79(2H)， 3.49(2H); MS(ESI)m/z 250(M+l)。 (d)3-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-噤呤-6-酉同 将5，6-二氨基-l-(吡啶-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢-lH-嘧啶-4-酮(0.33g, 1.3mmo1，由实施例l(c)得到)的曱酸溶液在70。C加热30分钟。真空蒸发过 量的曱酸。将氢氧化钠(10。/。水溶液，2mL)力。到残余物中，然后将反应混合物 在70。C加热lh。然后将混合物用水稀释(20mL)并用2M石克酸中和。经过滤 收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥。粗产物经制备性HPLC纯化，得到标 题化合物(0.068g,200/。)，其为固体。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.86(1H)， 12.55(1H)， 8.45-8.43(lH), 8.09(1H), 7.73-7.69(lH), 7.25-7.24(lH), 7.17(1H), 5.79(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 174.3, 155.0， 152.7, 149.7, 148.9， 141.4， 136.6， 122.1, 120.8, 110.6,51.6; MS(ESI)m/z 260(M+1)。 实施例2
3-(吡咬_3-基曱基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-611-嘌呤-6-酮(a) 6-氨基-l-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代J,3-二氢-lH-嘧啶-4-酉同 标题化合物是根据实施例l(b)中描述的一般方法，使用N-(吡啶-3-基曱
基)石克脲(Beaudeg nies， R., Wendeborn, S., Heterocycles， 2003, 11, 2417-2424)(1.19g, 7.12mmol)和氰基乙酸乙酯(0.97g, 8.54mmol)制备的，得到 标题化合物(1.38g, 83%),其为固体。HNMR(DMSO-d6)5 ppm 12.02(1H), 8.48-8.46(2H)， 7.56-7.54(lH)， 7.38-7.35(lH), 6.99(2H), 5.72(2H)， 4.91(1H); MS(ESI)m/z235(M+l)。
(b) 5,6-二氨基-l-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢-lH-嘧啶-4-酮 标题化合物是根据实施例l(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-l-(吡啶
-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢-111-嘧啶-4-酮(0.5(^， 2.27mmo1,由实施例2(a)得 到)、亚硝酸钠(0.17g， 2.50mmol)和连二亚硫酸钠(0.99g, 5.68mmol)制备的， 不同的是，加入连二亚硫酸钠之后的室温反应时间为lh。得到粗标题化合 物，其为固体(0.376g, 66%)。 iH丽R(DMSO-d6)S ppm: 10.31(1H), 8.47(1H)， 8.46(1H), 7.57-7.54(lH)， 7.37-7.34(lH), 6.18卿，5.80(2H), 3.50(2H); MS(ESI)m/z250(M+l)。
(c) 3-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-口票呤-6-酉同 标题化合物是根据实施例l(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基
-l-(吡咬-3-基曱基)-2-硫代-2，3-二氪-lH-嘧啶-4-酮(0.38g， 1.5mmo1，由实施例 2(b)得到)制备的，得到标题化合物(0.072g， 19%),其为固体。 NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.90(1H), 12.57(1H)， 8.64-8.63(lH), 8.47-8.45(lH)， 8.17(1H)， 7.78-7.76(lH), 7.34-7.31(IH), 5.74(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 174.0, 152,5， 149.2, 149.1， 148.5， 141.4, 135.4, 131.7， 123.4, 110.9,48,0; MS(ESI)m/z260(M+l)。 实施例3
3-(吡咬-4-基曱基)-2-硫代-l，2，3，7-四氬-6H-嘌呤-6-酮
(a)6-氨基-1 -(吡啶-4-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢-1 H-嘧啶-4-酮 标题化合物是根据实施例l(b)中描述的一般方法，使用N-(吡啶-4-基曱 基)硫脲(1.0g, 5.98mmol)和氰基乙酸乙酯(0.64mL， 5.98)制备的，不同的是， 使用4h的反应时间，以及溶液用乙酸中和。得到粗标题化合物(1.07g， 76%)， 其为固体。NMR(DMSO-d6)5 ppm 12.05(1H)， 8.51(2H)， 7.13(2H), 6,96(2H), 5.78(2H)， 4.92(1H); MS(ESI)m/z 235(M+l)。(b) 5,6-二氨基-l-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢-lH-嘧啶-4-酮 标题化合物是根据实施例l(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-l-(吡啶
-4-基曱基)-2-硫代-2，3-二氬-旧-嘧啶-4-酮(0.1(^，0.4311111101，由实施例3(a)得 到)、亚硝酸钠(0.034g， 0.50mmol)和连二亚硫酸钠(0.20g， U4mmol)制备的， 不同的是，加入连二亚硫酸钠之后使用1.5h的室温反应时间。得到粗标题 化合物(0,074g, 70%),其为固体。！H NMR(DMSO-d6)S ppm 10.49(1H), 8.51-8.50(2H)， 7'13(2H), 6.13(2H), 5.58(2H), 3.49(2H); MS(ESI)m/z 250(M+1)。
(c) 3-(吡啶-4-基曱基)-2陽硫代隱l,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酉同 标题化合物是根据实施例l(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基
-1-(吡咬-4-基曱基)-2-硫代-2，3-二氢-11^嘧啶-4-酮(0.25经，l.Ommol,由实施例 3(b)得到)制备的，不同的是，使用在曱酸中20分钟的反应时间，接着在氢 氧化钠(10%水溶液)中45分钟的反应时间。得到标题化合物(0.033， 13%), 其为固体。NMR(DMSO-d6)S ppm 13.92(1H)， 12.62(1H)， 8.48-8.47(2H)， 8.13(1H), 7.24(2H)， 5.72(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 174.2, 152.6， 159.5, 149.0， 145.0， 141.5, 122.0， 110,1,49.4; MS(ESI)m/z 260(M+1)。 实施例4
3-{[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基曱基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢 -6H-嘌呤-6-酮
(a)3-乙氧基-2-曱基-4H-吡喃-4-酉同
将3-羟基-2-曱基-4-吡喃酮(10g, 79.4mmol)溶于甲醇(10mL)中，然后加 入氢氧化钠(3.49g, 87.3mmol)的水(8mL)溶液，接着加入乙基碘(6.97mL, 87.3mmo1)。将反应混合物回流搅拌过夜。然后将反应混合物在水(50mL)和 CH2Cl2(100mL)之间分配。有机相用氢氧化钠(5%水溶液)和水洗涤，干燥 (MgS04)并蒸发，得到标题产物(8.7g，71。/。)，其为固体。粗产物不经进一步 纯化就用于下一步。)HNMR(CDCl3)5 ppm 7.60(1H)， 6.33(1H)， 4.12(2H), 2.31卿，1.31(3H); MS(ESI)m/z 155(M+l)。
(bp-乙氧基_2_曱基吡啶-《lH)-酉同
将氨(28%水溶液，20mL)加到3-乙氧基-2-曱基-4H-吡喃-4-酮(8.5g， 55mmol，由实施例^a)得到)于乙醇pOmL)中的溶液中，然后将混合物回流 搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，然后将溶液真空蒸发。pH用2MHCl调节至pH为l,然后将水相用乙酸乙酯萃取。然后将水相的pH用2M氢 氧化钠调节至pH为10。水相用乙酸乙酯(3xl00mL)萃取，然后用NaCl(固 体)进行饱和(saturate)，并用CHC13萃取。对有机相进行干燥(Na2S04)并蒸发， 得到标题产物(8.0g,95。/。)。粗产物不经进一步纯化就用于下一步。& NMR(CDC13)5 ppm 7'88(1H), 6.47(1H)， 3.89(2H)， 2.42(3H)， 1,40(3H); MS(ESI)m/z 153(M+)。
(cp-乙氧基_4_(2-乙氧基乙氧基)_2_甲基吡啶
将三苯基膦(2.93g, 11.2mmol)加到搅拌的3-乙氧基-2-曱基吡啶-4(lH)-酮(1.42g, 9.3mmo1， 由实施例4(b)得到)于THF(15mL)中的溶液中。滴加2-乙氧基乙醇(2.93g， 11.2mmo1)，接着滴加DEAD(1.76mL， 11.2mmo1)。然后将 反应混合物回流搅拌过夜。真空蒸发溶剂，然后将残余物溶于水(15mL)中。 将水溶液用2M盐酸调节至pH为1，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合 并的有机相干燥(MgS04)并浓缩，粗产物经快速色谱(CHCl3/MeOH; 9:1)进行 纯化，得到标题化合物(0.92g，44。/。)。 )HNMR(CDCl3)Sppm8,09(lH), 6,69(1H), 4.23-4.15(4H), 3.83隱3.81(2H)， 3.59(2H)， 2邻H)， 1.37(3H), 1.22(3H); MS(ESI)m/z226(M+l)。
(d)3-乙氧基-4_(2_乙氧基乙氧基)吡啶J-曱醛 (3陽ethoxy-4-(2-ethoxyethoxy)pyridine-2-carbaldehyde)
将溶于CH2Cl2(5mL)中的3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)-2-曱基吡啶 (0.92g, 4.09醒o1,由实施例4(c)得到)在0°C滴加到m-CPBA(1.33g， 4.50mmo1) 于CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16h。然后加入 CH2Cl2(10mL),并将有机相用碳酸钠(5。/。水溶液，2x20mL)洗涤，干燥(MgS04) 并真空蒸发。将残余物溶于乙酸酐(20mL)中，然后在130。C搅拌lh。真空 蒸发溶剂，然后将水(40mL)力。到残余物中。将pH用2M氢氧化钠调节至pH 为8。水相用CH2Cl2萃取，干燥(MgS04)并蒸发。将残余物溶于乙醇(5mL) 中，然后加入2M氬氧化钠(8mL)。将混合物回流搅拌2h。蒸发溶剂，然后 将残余物在水和CH2Cl2之间分配。将有机相干燥(MgS04)并浓缩，将残余 物溶于CH2Cl2(10mL)t，然后加入二氧化锰(1.57g, 18.06mmo1)。然后将反 应混合物在氮气气氛下回流搅拌过夜。将反应混合物经过硅藻土过滤并浓 缩，粗产物经快速色谱(庚烷/乙酸乙酯；1: l)进行纯化，得到标题化合物(0.22g， 22%)。
NMR(CDC13)5 ppm 10.37(1H)， 8.36(1H), 6.99(1H), 4.26-4.21(4H)，3.84-3.82(2H), 3.58(2H)， 1.40(3H)， 1.20(3H); MS(ESI)m/z 240(M+l)。
(e)4-( {[3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]曱基}氨基)-1 H-咪唑-5-
曱酰胺
将NaCNBH3(0.046g,0.73mmol)在室温历时10分钟分批加到搅拌的5隱 氨基_4-咪唑曱酰胺盐酸盐(0.150g, 0.92mmol)和3-乙氧基-4-(2-乙氧基乙氧基) 吡啶-2-曱醛(0.220g， 0.92mmo1，由实施例4(d)得到)于MeOH(1.5mL)中的溶 液中。将反应混合物在室温搅拌2天。对混合物进行过滤，然后将滤液真 空蒸发，以定量收率得到粗制的标题化合物。MS(ESI)m/z364(M+l)。
(1)3-{[3-乙氧基-4-(2_乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]曱基}-2-硫代-1,2，3，7-四 氢-6H-嘌呤-6-酮
将异硫氰酸乙氧羰酯(0.12mL, 1.10mmol)在室温加到搅拌的4-({[3-乙氧 基-4-(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2-基]曱基》氨基)-lH-咪唑-S-曱酰胺(0.3:30g， 0.92mmo1,由实施例4(f)得到)于CH2C12中的混悬液中。将混合物在室温搅 拌过夜，然后真空蒸发溶剂。将1M氢氧化钠(5mL)加到残余物中，然后将 混合物回流搅拌3h。用2MHC1中和后，经过滤收集沉淀的固体，然后经 制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.040g, 11%),其为固体。'H NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.79(1H), 12.45(1H), 8.07(1H), 7.90(1H), 6,98(1H), 5.81(2H), 4.22-4.16(4H)， 3.75-3.73卿，3.52(2H)， 1.36卿，1.13(3H); MS(ESI)m/z392(M+l)。
实施例5
3画[(5-氣-1H-p引味-2-基)曱基卜2-疏代-l，2，3，7-四氢-6H-噪呤-6画酮
(a) 4-[2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)肼基]-1H-咪唑-5-曱酰胺
将4-氨基-5-咪唑曱酰胺盐酸盐(0.48g， 2.94mmo1)、 5-氟-lH-吲哚-2-曱醛 (0.40g, 2,45mmol)和NaCNBH3(0.15g, 2.45mmol)于曱醇(3mL)中的反应混合 物在室温搅拌lh。加入更多的5-氟-lH-吲哚-2-曱醛(0.42当量)，在室温搅 拌lh后将混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。水 相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgS04)并浓缩。粗产物经快 速柱色谱(CH2Cl2/曱醇梯度；0-20%曱醇)进行纯化，得到0.75g(70。/。)标题化 合物。MS(ESI)m/z272(M-l)。
(b) 3-[(5-氟-lH匿吲咮-2-基)曱基]隱2-硫代陽l,2，3,7-四氢-6H陽噤呤-6-酉同
将4-[2-(5-氟-lH-口引哚-2-基)肼基]-lH-咪唑-5-曱酰胺(0.46g, 1.68mmo1,
61由实施例5(a)得到)溶于CH2Cl2(2mL)和曱醇PmL)中。加入异硫氰酸苯曱酰 酯(0.30g, 1.85mmo1),然后将混合物在室温搅拌lh。然后将混合物真空浓缩， 接着加入氨(7N的甲醇溶液，3mL)，然后在80。C加热lh。然后将混合物浓 缩，经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.045g,8.5。/。)，其为固体。 'HNMR(DMSO画d6)S ppm 13.90(1H)， 12.59(1H), 11.03(1H)， 8.17(1H), 7.41-7. 25(1H)， 7.16(1H)， 6.94-6.76(lH), 6.29-6.18(lH), 5.83(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 174.30, 158.43, 156.13, 153.05， 149,67, 141,96， 136.19， 132.85, 128.30, 112.66, 112,56， 111.38， 109.38, 109.12, 104,65， 104.43， 100.56， 45.12; MS(ESI)m/z 314(M陽l)。 实施例6
3画[(5画氟画1H誦吲咮國3-基)甲基曙2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酉同
(a) 5_氟-3-曱酰基-1H-吲咮-1-羧酸叔丁酯
将5-氟-lH-吲哚-3-曱醛(1.00g， 6.13mmo1)、 一缩二碳酸二叔丁酯 (di-tert-butyl dicarbonate)(3.34g, 15.30mmol)和Na2CO3(6.50g, 61.3mmol)于 THF(20mL)中的反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残余物 溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机 层干燥(MgS04)并浓缩。粗产物经快速柱色谱(庚烷/乙酸乙酯l:0-l:l)进行纯 化，得到0.85g(53。/。)标题化合物，其为白色固体。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 10.07(1H), 8.74(1H)， 8.21陽8.06(1H), 7.84(1H), 7.41-7.22(1H), 1.66,。
(b) 3-(([5-(氨基羰基)-lH-咪唑4-基]氨基)曱基)-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸叔
丁酯
将4-氨基-5-咪唑曱酰胺盐酸盐(0.20g， L23mmo1)、 5-氟-3-曱酰基-111-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.39g， 1.48mmo1,由实施例6(a)得到)和 NaCNBH3(0.078g， 1.23mmol)于曱醇(3mL)中的反应混合物在室温搅拌lh。加 入更多的5-氟-3-曱酰基吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.31当量)，在室温搅拌lh后， 将混合物真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。水相用乙 酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgS04)并浓缩。粗产物经快速柱色 谱(先用庚烷/乙酸乙酯(l:0-0:l)洗脱，然后用CH2Cl2洗脱)进行纯化，得到 0.32g(70。/。)标题化合物。MS(ESI)m/z 374(M+l)。
(c) 5-氟-3-[(4-氧代-2-硫代-2,3,4,5-四氢-lH-吡咯并[3,2-d]嘧啶-l-基)曱 基]-lH-口引哚-l-羧酸叔丁酯将3-({[5-(氨基羰基)-111-咪唑-4-基]氨基}曱基)-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸叔 丁酯(0.15g,0.32mmo1,由实施例6(b)得到)溶于CH2C12中。加入异硫氰酸苯 曱酰酯(0.06g , 0.35mmo1),然后将混合物在室温搅拌7h。将混合物真空浓缩。 加入氨(7N的曱醇溶液，3mL),然后将混合物在80。C加热lh。将混合物浓 缩，将残余物溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。将有机层干燥(MgS04),然 后真空浓缩。粗产物混合物不经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z 414(M-l)。
(d)3-[(5-氟-lH-口引哚-3-基)曱基]-2-硫代-1,2,3,7-四氢-6H-噪呤-6-酉同 将5-氟-3-[(4-氧代-2-硫代-2,3,4,5-四氢-lH-吡咯并[3，2-d]嘧啶-l-基)曱 基]-lH-P引哚-l-羧酸叔丁酯(最大量0.32mmo1,由实施例6(c)得到)溶于 CH2Cl2t，加入三氟乙酸(0.50mL),然后将混合物在室温搅拌4h。将残余 物溶于乙酸乙酯中，然后用NaHC03(水溶液)洗涤。水相经制备性HPLC进 行纯化，得到标题化合物(0.007g, 7.0%)，其为固体。^NMR(DMS0-d6)S ppm 13.86(1H,), 12.42(1H), 11.16(1H), 8.23(1H), 7.83-7.69(lH), 7.66-7.58(lH), 7.40-7.26(lH), 7.01画6.78(1H)， 5.81(2H); 13CNMR(DMSO-d6)S ppm 174.36, 153,07, 149.82， 146.98， 141.72, 124.40, 118.56, 111.12， 42.14， 30.34, 27,80, 22.04,14.01; MS(ESI)m/z 314(M-1)。 实施例7
3-[(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-基)曱基I-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) 4-([(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-基)曱基]氨基)-lH-咪唑-5-曱酰胺
将4-氨基-5-咪唑曱酰胺(0.50g， 3.96mmo1)、 2-丁基-5-氯-lH-咪唑-4-曱醛 (0.89g, 4.76mmol)和NaCNBH3(0.25g, 3.96匪ol)于曱醇(5mL)中的反应混合 物在室温搅拌过夜。加入乙酸(0.24g,3.96mmo1)，然后将混合物在50。C加热 5h。将混合物真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。将水相用乙酸 乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(MgS04)并浓缩。粗产物经快速柱色谱 (CH2Cl2/曱醇梯度；0-20%曱醇)进行纯化，得到0.30g(26。/。)标题化合物。'H NMR(400MHz， DMSO-d6)5 ppm 12.04(2H), 7,48(1H)， 6.81(2H)， 6.10(1H)， 4.29(2H), 2.69-2.35(2H), 1.70-1.43(2H), 1,43陽1.12(2H), 0.87(3H); MS(ESI)m/z 297(M+1)。
(b) 4- {[(苯曱酰基氨基)硫羰基][(2- 丁基-4-氯-1 H-咪唑-5-基)甲基]氨 基〉-lH-咪唑-5-曱酰胺将4-{[(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-S-基)曱基]氨基卜lH-咪唑-5-曱酰胺(0,30g, l.Olmmol，由实施例7(a)得到)溶于CH2Cl2(5mL)和曱醇PmL)中。加入异硫 氰酸苯甲酰酯(0.18g， l.llmmol)，然后将混合物在室温搅拌4h。然后将混合 物真空浓缩，溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取两次， 然后将合并的有机层干燥(MgS04)并浓缩。粗产物经快速柱色谱(CH2Cl2/曱 醇梯度；0-20%曱醇)进行纯化，得到0.175g(38。/。)标题化合物。MS(ESI)m/z 460(M+l)。
((03-[(2-丁基-4-氯-111-咪唑-5-基)曱基]-2-硫代-1,2,3,7-四氢-611-噤呤匿6-
酮
将4-([(苯曱酰基氨基)硫羰基][(2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-基)曱基]氨 基卜lH-咪唑-5-曱酰胺(0.17g, 0.37mmo1,由实施例7(b)得到)溶于氨(7N的曱 醇溶液，3mL)中，然后将混合物在80。C加热lh。将混合物浓缩，然后经制 备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.017g， 14%)，其为固体。 NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.85(1H), 12.51(1H)， 1L61(1H), 8.14(1H), 5.59(2H), 2.59-2.37(2H), 1.64-1.40(2H), 1.36陽1.16(2H), 0,85(3H); MS(ESI)m/z 339(M+1)。
实施例8
3-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) N-( 1H-苯并咪唑-2-基曱基)硫脲
向2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐(0.66g, 3.0mmol)于二氯曱烷(10mL) 中的混悬液中加入DIPEA(1.05mL, 6.0mmo1)。将反应混合物搅拌5分钟，然 后滴加异硫氰酸苯曱酰酯(0.44mL，3.3mmo1)。将得到的混合物搅拌lh，然 后真空蒸发。将氨(饱和的曱醇溶液，15mL)加到残余物中。4h后对反应混 合物进行蒸发。将CH2Cl2加到残余物中，得到固体，经过滤收集得到的固 体，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到标题化合物(0.38g,62。/。)。 NMR(DMSO-d6)S ppm 12.32(1H)， 8.17(1H), 7.52-7.19(4H), 4.83(2H); MS(ESI)m/z205(M陽l)。
(b) 6-氨基-l-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氬嘧啶-4(lH)-酉同
向N-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)硫脲(0.85g，4.1mmo1，由实施例8(a)得到) 于EtOH(10mL)中的溶液中历时7h分批滴加乙醇钠(1M, 16.6mL, 16.6mmo1) 和氰基乙酸乙酯(1.76mL, 16.6mmol)于EtOH(10mL)中的溶液，同时将反应混合物在80。C搅拌。冷却至室温后，加入水(200mL),接着加入2M辟u酸，将 混合物浓缩直到沉淀出现。经过滤收集得到的固体，用水洗涤并干燥，得 到标题化合物(0.34g，300/。)，其为固体。！HNMR(DMSO-d6)5ppm 12.42(1H), 12.00(1H)， 7.55-7.46(2H)， 7.16陽7.06(2H), 5.83(2H), 4.97(1H); MS(ESI)m/z 274(M+l)。
(c)5,6-二氨基-l-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮 向6-氨基-l-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮 (0.28g, l.Ommol,由实施例8(b)得到)于乙酸(3mL)中的混悬液中滴加亚硝酸 钠(0.080g, l.lmmol)于H2O(0.5mL)t的溶液。然后将反应混合物再搅拌40 分钟，然后加入连二亚硫酸钠(0.36g, 2.08mmo1)。将得到的混合物搅拌15 分钟，然后真空蒸发。加入水(50mL)，经过滤收集得到的固体，用水洗涤， 然后干燥，得到标题化合物(0.19g， 63%)。 ^NMR(DMSO-d6)5 ppm 12.42(1H): 12.28(m), 7.54-7.49(2H), 7,17(2H)， 6.27(2H), 5.9卿)，3.59(2H); MS(ESI)m/z 289(M+l)。
(dp-(lH-苯并咪唑J-基曱基)-t硫代HS;四氢-6H-噪呤-6-酉同 向5,6-二氨基-1-(111-苯并咪唑-2-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1印-酮(0.19g, 0.65mmo1,由实施例8(c)得到)于DMSO(2mL)中的溶液中加入乙酸 曱脒(0.10g，0.98mmo1)。将反应混合物加热至70。C并保持2h。使用制备性 HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.029g, 15%),其为固体。 NMR(DMSO-d6)Sppm 13.91(1H)， 12.65(1H), 12.30(1H), 8.14(1H)， 7,52-7.39(2H), 7.17-7.12(2H), 5.91(2H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 175.3, 153.8 150.4, 150.3， 144.0， 142.2， 135.0， 122.7, 122.0， 119.2, 112.0， 111.7, 46.5; MS(ESI)m/z299(M+l)。 实施例9
3-[l-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基I-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)N- [ 1 -(1 H-苯并咪唑-2-基)乙基]硫脲
向l-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙胺二盐酸盐(0.50g, 2.1mmol)于 CH2Cl2(10mL)t的混悬液中加入DIPEA(0.74mL, 4,3mmo1)。 5分钟后加入异 硫氰酸苯曱酰酯(0.32mL，2.4mmo1)，然后将反应混合物搅拌2.5h,接着真空 蒸发。然后加入氨(7M的MeOH溶液，20mL)，并将反应混合物再搅拌2.5h。 真空除去过量的氨，然后加入CH2Cl2(10mL)，经过滤收集固体，得到标题
65化合物(0.33g， 70%)。 MS(ESI)m/z 221(M+l)。
(b) 6-氨基-l-[l-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮 向N-[l-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]硫脲(0.33g, 1.5mmo1,由实施例9(a)得
到)于EtOH(2mL)中的混悬液中滴加乙醇钠(21。/。w/w， 1.67mL, 4.5mmol)和氰 基乙酸乙酯(0.48mL,4.47mmol)于EtOH(lmL)中的溶液，同时历时1小时20 分钟将反应混合物加热至80°C。将反应混合物在8(TC再保持2小时40分 钟。冷却至室温后，加入水(50mL)和2M疏酸。经过滤收集得到的固体，用 H20洗涤并干燥，得到标题化合物(0.21g,50。/Q)。 'HNMR(DMSO-d6)5ppm 11.95(1H), 7.74(1H)， 7.45(1H), 7.29(1H), 7.03(2H), 6.39(2H)， 4.70(1H)， 1.74(3H); MS(ESI)m/z288(M+l)。
(c) 5,6-二氨基-l-[l-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶 4(1H)-酮
向6-氨基-l-[l-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(lH)-酮 (0.21g， 0.74mmo1，由实施例9(d)得到)于乙酸(2mL)中的溶液中滴加亚硝酸 钠(0.056g, 0.81mmol)于H2O(0.5mL)t的溶液。50分钟后加入连二亚硫酸钠 (0.26g, 1.5mmo1)，然后将反应混合物搅拌20分钟，接着真空蒸发乙酸，然 后加入水(25mL)。经过滤收集沉淀的固体，用H20洗涤并干燥，得到标题 化合物，其不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z303(M+l)。
(d) 3-[l陽(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2陽硫代-l,2,3,7隱四氢國6H-嘌呤匪6隱酉同 向5，6-二氨基-l-[l-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶
-4(lH)-酮(由实施例9(c)得到)于DMSOpmL)中的溶液中加入乙酸曱脒 (0.058g, 0.56mmo1)，然后将反应混合物加热至80。C并保持2小时10分钟。 使用制备性HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.025g, 11%),其为 固体。'H丽R(DMSO-d6)5ppm 13.77(1H), 12,70(1H)， 12.17(1H)， 7.92(1H)， 7.55(1H), 7.43-7.28(2H)， 7.12(2H)， 2.03(3H); 13CNMR(DMSO-d6)5 ppm 175.1， 153.3, 153.0, 148.6, 143.5， 141.2， 135.0， 122.1， 121.3， 118.8, 112.4， 111.4, 54.2， 15.7; MS(ESI)m/z313(M+l)。 实施例10
3-(5-氯-lH-吲咮-3-基)甲基l-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(&)5-氯-3-曱酰基-1H-p引哚-1-羧酸叔丁酯
将5-氯-lH-吲咮-3-曱醛(WO 00/12510)(1.08g, 6.0mmo1)、碳酸钾(4.15g,30.0mmol)和Boc20(3.27g, 15.0mmol)于THF(25ml)中的混合物搅拌19h，然后真空蒸发。将残余物在水(25ml)和氯仿(3x25ml)之间分配，有^/L相经MgS04千燥，蒸发，然后经快速色谱(使用庚烷:乙酸乙酯3:1)进行纯化，得到标题化合物(1.65g，980/。)，其为固体。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 10.08(1H),8.73(1H)， 8.12(2H), 7.50(1H), 1.68(9H)。
(b) 3-(([5-(氨基羰基)-lH-咪唑-4-基]氨基)曱基)-5-氯-lH-吲哚-l-羧酸叔
丁酯
将5-氯-3-曱酰基-lH-P引咪-l-羧酸叔丁酯(0.84g， 3.0mmo1,由实施例10(a)得到)、lH-咪唑-5-曱酰胺二盐酸盐(0.49g, 3,0mmol)和氰基硼氢化钠(0.45g, 7.2mmol)于MeOH(5mL)中的混合物在室温搅拌19h。将反应混合物在H20(25mL)和CHCl3(3x25mL)之间分配，合并的有机相经MgS04干燥并蒸发。经硅胶快速色谱(使用曱醇(2-8%)于氯仿中的梯度液)进行纯化，得到标题化合物(0.30g， 26%)。 MS(ESI)m/z 3卯(M+1)。
(c) 5-氯-3-[(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)曱基]-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯
将3-(([5-(氨基羰基)-lH-咪唑-4-基]氨基)曱基)-5-氯-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.30g,0.78mmo1,由实施例10(b)得到)和异硫氰酸苯曱酰酯(0.13mL,0.94mmol)于CH2Cl2(5mL)t的溶液搅拌2h,然后蒸发。将氨(7M的MeOH溶液，3mL)加到残余物中，将混合物加热至80。C并保持2h,然后蒸发。经快速色谱(使用MeOH(2。/。)的CHCl3溶液)进行纯化，得到标题化合物(0.15g,50%)。 iH丽R(DMSO-d6)Sppm 13.92(1H)， 12.57(1H), 8,23(1H), 8.12(1H),7.99(1H), 7.81(1H)， 7.37(1H), 5.81(2H), 1.61(9H); MS(ESI)m/z 430(M陽l)。
(d) 3-[(5-氯-lH-吲哚-3-基)曱基]-2-硫代-l,2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酉同将5-氯-3-[(6-氧代-2-硫代-1,2,6,7-四氢-311-噪呤-3-基)曱基]-111-吲哚-1-
羧酸叔丁酯(0.043g,0.10匪o1,由实施例10(c)得到)于CH2Cl2:TFA4:l(2mL)中的溶液搅拌3.5h,然后蒸发。经制备性HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.022g, 68%),其为固体。'H固R(DMSO-d6)Sppm 13.87(1H),12.46(1H), 11.26(1H)， 8.24(1H)， 8.06(1H), 7.61(1H)， 7.36(1H), 7.06(1H)，5.83(2H); 13CNMR(DMSO-d6)S ppm 173,8， 152.9， 149.7, 141.8, 134.5， 128.7,128.0, 123.8, 121.4， 119.3, 113.4， 111.2， 109.4,43.2; MS(ESI)m/z 330(M画l)。实施例11
673-[(4-氟-lH-吲哚-3-基)曱基l-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6画酮
(a) 4—氟一3_曱酰基-1H隱口引哚画1画羧酸叔丁酯
将4-氟-lH-。引哚-3-曱醛(WO 03/088897)(0.53g, 3.22mmo1)、碳酸钾(2.22g, 16.1mmol)和Boc20(1.76g, 8.1mmol)于THF(15mL)中的混合物搅拌过夜，然后真空蒸发。将残余物在H20(25ml)和CHCl3(3x25ml)之间分配，有机相经MgS04干燥，蒸发，然后经快速色谱(使用CHCl3)进行纯化，得到标题化合物，为固体，其直接用于下一步。^NMR(DMSO-d6)5ppm 10.10(1H),8.58(1H)， 8.01(1H)， 7.48(1H)， 7.22(1H), 1.68(9H); MS(ESI)m/z 264(M+l)。
(b) 3-(([5-(氨基羰基)-lH-咪唑-4-基]氨基)曱基)-4-氟-lH-吲哚-l-羧酸叔
丁酯
将4-氟-3-曱酰基-lH-p引咮-l-羧酸叔丁酯(1.10g， 3.0mmo1,由实施例ll(a)得到)、1H-咪唑-5-曱酰胺二盐酸盐(0.49g, 3.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.38g， 6.0mmol)于MeOH(10mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在H20(25mL)和CHCl3(3x25mL)之间分配，合并的有机相经MgS04干燥并蒸发。经快速色谱(使用MeOH(5-10。/。)于CHCl3中的梯度液)进行纯化，得到标题化合物(0.17g, 15%)。 MS(ESI)m/z 374(M+l)。
(c) 4-氟-3-[(6-氧代-2-硫代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)曱基]-lH-吲哚画l-羧酸^又丁酯
将3-({[5-(氨基羰基)-1&咪唑-4-基]氨基}曱基)-4-氟-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.17g，0.45mmo1,由实施例11(b)得到)和异硫氰酸苯曱酰酯(0.073mL,0.54mmol)于CH2Cl2(5mL)t的溶液搅拌3小时20分钟，然后蒸发。将氨(7M的曱醇溶液，4mL)力口到残余物中，将混合物加热至80。C并保持2h,然后蒸发。经快速色谱(使用MeOH(2。/。)的CHCl3溶液)进行纯化，得到标题化合物(0.089g,48%)。 ^丽R(DMSO陽d6)5ppm 14.06(1H)， 12.75(1H)， 8.29(1H),8.00(1H)， 7.71-7.26卿，6.07(2H), 1.74(9H); MS(ESI)m/z 416(M+l)。
(d) 3-[(4-氟-1H-p引哚-3-基)曱基]-2-硫代-1,2，3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮将4-氟-3-[(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)曱基]-lH-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.089g，0.21mmol, 由实施例ll(c)得到)于CH2Cl2:TFA4:l(lmL)中的溶液搅拌1小时40分钟，然后蒸发。粗产物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物(0.028g，42。/。)，其为固体。NMR(DMSO-d6)5ppm 13.80(1H),12.49(1H), U.21(1H), 8.10(1H), 7,19(1H), 7.06(1H), 6.95(1H)， 6,78(1H)，5.96(2H); MS(ESI)m/z 316(M+1)。实施例12
3-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) 1-[2_( 1 H-苯并咪唑J-基)乙基]硫脲
2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙胺是才艮据Nicolaou et al. Bioorg. Med. Chem.,1998, 6, 1185-1208描述的操作作为二盐酸盐制得的，然后用DIPEA(2.07mL,11.86mmol)预处理5分钟。向2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙胺(1.39g, 5.93mmo1)于二氯曱烷(20mL)中的混悬液中加入异硫氰酸苯曱酰酯(0.88mL,6.52mmo1)。 lh后将反应混合物真空浓缩。然后加入氨的曱醇溶液(7N,30mL),将反应混合物再搅拌4h。真空除去过量的氨和曱醇，然后加入二氯曱烷(15mL)。经过滤除去固体，滤液真空浓缩，然后经快速色谱(曱醇/二氯曱烷，首先为5%然后为10%)进行纯化，得到标题化合物，其为固体(1.12g，收率86%)。 NMR(DMSO-d6)5 ppm 12'28(1H), 7.85-7.62(2H), 7.49(2H),7.15画7.10(2H), 7.05(1H), 3.86(2H)， 3.04卿；MS(ESI)m/z 221(M+l)。
(b) 6-氨基-l-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(lH)-酮在80°C向l-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]硫脲(0.44g， 2.Ommo1，由实施例
12(a)得到)于无水乙醇(5mL)中的混悬液中历时2h加入乙醇钠的溶液(21%w/v， 2.2mL, 6.0mmol)和氰基乙酸乙酯(0.64mL， 6.0mmol)于无水乙醇(1.3mL)中的溶液。将反应混合物在80。C再保持3h。冷却至室温后，加入水(75mL),然后使用浓硫酸将pH调节为大约7。经过滤收集形成的固体，用水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(0.55g，收率96%)。 &NMR(DMSO-d6)5 ppm 1L90(1H), 7,65-7.59(2H)， 7,32陽7.26(2H)， 7.19(2H),4.89(1H)， 4.97-4.62(2H), 3.33(2H); MS(ESI)m/z 288(M+l)。
(c) 5，6-二氨基-l-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮
向6-氨基-l-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(lH)-酉同(0.55g, 1.9mmo1,由实施例12(b)得到)于乙酸(5mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.15g, 2,lmmol)于水(1.3mL)中的溶液。50min后加入连二亚硫酸钠(0.67g,3.8mmo1)，将反应混合物搅拌20min,接着真空蒸发乙酸并加入水(50mL)。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(0.29g,收率50%)。此物质不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 303(M+l)。(d)3-p-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-l硫代-l二3;四氢-6H-嘌呤-6-酮向5,6-二氨基-l-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮(0.29g, 0.96mmo1,由实施例12(c)得到)于DMSO(2mL)中的溶液中加入乙酸曱脒(0.15g， 1.4mmo1)，然后将反应混合物加热至80。C并保持2h。使用制备性HPLC对粗产物进行纯化，得到标题化合物(0.035g,收率12%)。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.82(1H), 12.55(1H)， 7.95(1H), 7.73-7.71(2 H),7唇7.47(2H), 4.96(2H)， 3.59(2H); MS(ESI)m/z 313(M+l)。实施例13
3國(lH-吡唑-3-基甲基)-2-疏代-l,2，3，7-四氬-6H-嘌呤-6誦酮
(a) l-(lH-吡唑-3-基曱基)硫脲
标题化合物是根据实施例12(a)中描述的一般方法，使用2H-吡唑-3-基-曱胺(1.20g, 12.4mmo1)、异硫氰酸苯曱酰酯(1.8mL， 13.6mmol)和氨的曱醇溶液(7N,60mL)制备的，不同的是，经过滤分离到的粗产物(1.39g，收率72%)不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 157(M+l)。
(b) 6-氨基-l-(lH-吡唑-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酉同标题化合物是根据实施例12(b)中描述的一般方法，使用l-(lH-吡唑-3-
基曱基)硫脲(1.39g， 8.87mmo1，由实施例13(a)得到)、乙醇钠(21。/ow/v, 8.62mL,26.6mmol)和氰基乙酸乙酯(2.84mL,26.6mmol)制备的，不同的是，必须将混浊溶液维持在5。C过夜，得到沉淀物(0.87g,收率44%)。 'HNMR(DMSO-d6)5ppm 12,83(1H), 11.90(1H), 7,71(1H)， 6.93(2H), 6.26(1H), 5.64(2H), 4.89(1H);MS(ESI)m/z224(M+l)。
(c) 5，6-二氨基-l-(lH-吡唑-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酉同标题化合物是根据实施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-(111-
吡唑-3-基曱基)-2-硫代-2,3-二氬嘧啶-4(lH)-酮(0.87g， 3.88mmo1,由实施例13(b)得到)、亚硝酸钠(0.30g， 4.27mmol)和连二亚硫酸钠(1.35g， 7.77mmol)制备的，得到标题化合物(0.63 g，收率67%)。 & NMR(DMSO-d6)5 ppm 12.88(1H):12.17(1H)， 7.72(1H)， 6.32(1H), 6.16(2H)， 5.70(2H), 3.59-3.38(2H); MS(ESI)m/z239(M+l)。
(d) 3-(lH-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-l，2,3,7-四氩-6H-嘌呤-6-酮标题化合物是根据实施例12(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基
-1-(111-吡唑-3-基甲基)-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(111)-酮(0.638,2.641^1101，由实施例13(c)得到)和乙酸曱脒(0.41g,3.95mmol)制备的，不同的是，反应混 合物冷却至室温后，加入水(10mL)。将混浊溶液在0。C维持3h，经过滤收 集形成的沉淀物，用水和曱醇洗涤，然后真空干燥。此物质通过/人DMSO/ 水中重结晶来进一步纯化，得到标题化合物(0.20g，收率31%)。 NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.83(1H), 12.75匿12.47(2H), 8'12(1H), 7.59(0.8H,互变 异构体)，7.34(0.2H,互变异构体)，6.11(lH)，5.69(s，2H); MS(ESI)m/z 249(M+l)。
实施例14
3-[(5-甲基他溱-2-基)甲基-2-硫代-l，2，3，7-四氬-6H-噪呤-6-酮
(a) 1 - [(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]硫脲
标题化合物是根据实施例12(a)中描述的一般方法，使用2-(氨基曱 基)-5-曱基吡嗪(1.00g， 7.89mmo1)、异硫氰酸苯曱酰酯(1.20mL， 8.90mmol)和 氨的曱醇溶液(7N，27mL)制备的，不同的是，经过滤分离到的粗产物(1.30g， 收率91%)不经进一步纯化就用于下一步。& NMR(DMSO-d6)S ppm 8.42(1H): 8.38(1H), 8.11-8.01(1H), 7.20(2H), 4.65(2H)， 2.41(3H); MS(ESI)m/z 183(M+1)。
(b) 6-氨基-1 -[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4( 1 H)-酮 标题化合物是根据实施例12(b)中描述的一般方法，使用l-[(5-曱基p比
。秦J-基)曱基]硫脲(l.邓g， 7.10mmol，由实施例M(a)得到)、乙醇钠pi。/。w/w， 28.4ml, 28.4mmol)和氰基乙酸乙酯(3.00ml,28.4mmol)制备的，不同的是，使 用2NHCl调节pH直到混合物变浑浊。然后将混合物真空浓缩直到沉淀出 现。经过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(1.50g,收率 81%),其为黄色固体。'HNMR(DMSO-d6)5ppm U.93(1H)， 8.49(1H), S.45(1H) 6.98(2H), 5.76(2H), 4'91(1H), 2.41(3H); MS(ESI)m/z 250(M+l)。
(c) 5，6-二氨基-l-[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮 向6-氨基-l-[(5-曱基吡溱-2-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮
(0.50g， 2.00mmo1，由实施例14(b)得到)于90%乙酸(7mL)中的溶液中滴加亚 硝酸钠(0.14g, 2.1mmol)于水(lmL)中的溶液。2h后加入连二亚碌u酸钠(1.0g, 5.0mmo1),又2h后将混合物真空浓缩，得到标题化合物(0.30g，收率57%), 其为黄色固体。其不经进一步纯化就使用。^NMR(CDCl3)5ppm9.09(lH)， 8.36(1H), 6.48(2H), 5.75(2H), 2.58(3H); MS(ESI)m/z 265(M+l)。(d)3_[(5_曱基吡。秦-2-基)曱基]-2-硫代-1 ，2,3/7-四氢-6H-嘌呤-6-酮 向5，6-二氨基-1-[(5-曱基吡嗪-2-基)曱基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(111)-酮 粗品(0.30g, l.lmmol，由实施例14(c)得到)于DMSO(4mL)中的溶液中加入乙 酸曱脒(0.18g, 1.7mmo1),然后将得到的溶液在80。C加热lh。将^L混合物用 DMSO稀释至6mL。所述粗品的六分之一经制备性HPLC进行纯化，得到 标题化合物(0.014g,收率27%)。 'HNMR(DMSO-d6)Sppml3.89(lH), 12.59(1H)， 8.47(1H)， 8.39(1H), 8.13(1H), 5.80(2H)， 2.45(3H); MS(ESI)m/z 275(M+l)。
实施例15
3-[(3-异丙基异噁唑-5-基)曱基卜2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)l-[(3-异丙基异噁唑-5-基)曱基]硫脲
标题化合物是根据实施例12(a)中描述的一般方法，使用1-(3-异丙基-异噁唑-5-基)曱胺(0.85g, 6.06mmo1)、异硫氰酸苯曱酰酯(O.卯mL, 6,67mmo1) 和氨的曱醇溶液(7N，30mL)制备的，不同的是，胺与异硫氰酸苯曱酰酯的反 应时间为12h,然后将反应混合物的氨溶液搅拌过夜。后处理如下进行将 反应混合物真空浓缩，然后加入乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)。分离有机层， 经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用乙醚(10mL)研磨，然后经过滤除去 固体。真空浓缩滤液，得到标题化合物(l.llg,收率91%)，其不经进一步纯 化就用于下一步。MS(ESI)m/z 200(M+l)。
(1))6-氨基-1-[(3-异丙基异噁唑-5-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(111)-
酮
标题化合物是根据实施例12(b)中描述的一般方法，使用1-[(3-异丙基 异。恶唑-S-基)曱基]硫脲(l.llg,5.55mmo1,由实施例1S(a)得到)、乙醇钠 (21%w/v， 5.4mL, 16.7謹ol)和氰基乙酸乙酯(1.8mL, 16.7mmol)制备的，不同 的是，加入完成后的反应时间为2h。这得到了 0.20g(收率14%)标题化合物。 'H丽R(DMSO-d6)5 ppm 12.05(1H), 7.11(2H), 6.30(1H)， 4.90(1H), 5.84-5.72卿，2.96(1H)， 1.19(6H); MS(ESI)m/z 267(M+l)。
(c)5，6-二氨基-l-[(3-异丙基异。恶唑-5-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶 陽4(lH)-酮
标题化合物是根据实施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-[(3-异丙基异噁唑-S-基)曱基]-l硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮((U0g,0,乃mmo1,由实施例15(b)得到)、亚硝酸钠(0.060g, 0.83mmol)和连二亚硫酸钠(0.26g， 1.5mmol)制备的，得到标题化合物(0.070g,收率33%)。 MS(ESI)m/z 282(M+l)。
(d)3-[(3-异丙基异。恶唑-5-基)曱基]-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮 标题化合物是根据实施例12(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基 -l-[(3-异丙基异噁唑-5-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(lH)-酮(0.070g， 0.25mmo1,由实施例15(c)得到)和乙酸曱脒(0.040g， 0.37mmol)制备的，得到 标题化合物(8,0mg,收率11%)。 ^NMR(DMSO-d6)5ppm 13.95(1H)， 12.66(1H), 8.19(1H), 6.33(1 H), 5.77(2H), 2,92(1H)， 1.16(6H); MS(ESI)m/z 292(M+l)。
实施例16
3-[(4-曱基-l，2，5-。恶二唑-3-基)甲基]-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) 1 -[(4-曱基-1,2,5-。恶二唑-3-基)曱基]硫脲
标题化合物是根据实施例12(a)中描述的一般方法，使用l-(4-曱基 -1,2,5-噁二唑-3-基)曱胺(0.46g, 4.lmmol)、异硫氰酸苯曱酰酯(0.60mL, 4.5mmol)和氨的曱醇溶液(7N,25mL)制备的，不同的是，经过滤分离到的粗 产物(0.55g，收率78%)不经进一步纯化就用于下一步。HNMR(DMSO-d6)S ppm 8.12(2H), 7.32(1H)， 4.80(2H)， 2.37(3H); MS(ESI)m/z 173(M+l)。
(b) 6-氨基-1 -[(4-曱基-1 ，2，5-噁二唑-3-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶 -4(lH)-酮
标题化合物是根据实施例12(b)中描述的一般方法，使用l-[(4-曱基 -1，2,5-噁二唑-3-基)曱基]硫脲(0,55§，3.211111101，由实施例16(a)得到)、乙醇钠 (21%w/v, 3.1mL, 9.5mmol)和氰基乙酸乙酯(1.0mL, 9.5mmol)制备的，得到标 题化合物(0.44g，收率58%)。 'HNMR(DMSO-d6)5ppm 12.08(1H)，7.11(2H), 5,72(2H), 4.92(1H), 2,40(3H); MS(ESI)m/z 240(M+l)。
(c) 5,6-二氨基-l-[(4-曱基-l,2,5-。恶二唑-3-基)曱基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶 -4(lH)-酮
标题化合物是根据实施例12(c)中描述的一般方法，使用6-氨基-1-[(4-曱基-l,2,5-噁二唑-3-基)甲基]-2-硫代-2，3-二氢嘧啶-4(lH)-酮(0.44g， 1.8mmo1， 由实施例16(b)得到)、亚硝酸钠(0.14g,2.0mmol)和连二亚硫酸钠(0.64g， 3.7mmol)制备的，得到标题化合物(0.41g,收率88%)。
NMR(DMSO-d6)5
73ppm 12.31(1H), 6.29(2H)， 5.81(2H)， 3.59-3.37(2H), 2.40(3H); MS(ESI)m/z 255(M+1)。
(d)3-[(4-曱基-l,2，5-噁二唑-3-基)曱基]-2-硫代-l，2，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据实施例12(d)中描述的一般方法，使用5,6-二氨基 _1_[(4_曱基_1，2，5-。恶二唑-3-基)甲基]-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1印-酮(0.41^ 1.6mmol,由实施例160)得到)和乙酸曱脒(0.25^2.4匪01)制备的，不同的 是，反应混合物冷却至室温之后，加入水(20mL)。将混浊溶液维持在5。C过 夜，然后经过滤收集形成的沉淀物，用水和曱醇洗涤并干燥。此物质通过 从DMSO/水中重结晶来进一步纯化，得到标题化合物(59.9g,收率14%)。 & NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.99(1H)， 12.70(1H), 8.20(1H)， 5.80(2 H)， 2.45(3H); MS(ESI)m/z265(M+l)。
实施例17
3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)曱基-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) 6-氯-吡啶-2-羧酸曱酯
向6-羟基-p比啶-2-羧酸曱酯(10.0g，71.9mmol)中加入磷酰氯(138mL)。将 混合物在油浴中在110。C加热14h,然后真空除去过量的磷酰氯。使得到的 残余物在冰浴中冷却，并且緩慢加入无水曱醇(146mL)。 15min后真空除去 一半曱醇，然后加入水(208mL)。使溶液在水浴中冷却，然后收集沉淀物。 将固体溶于乙酸乙酯中，将此有机相用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。合并 的水层用乙酸乙酯和乙醚萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并真 空浓缩，得到7.47g(收率61%, 43.5mmol)标题化合物。'HNMR(CDC13)5 ppm 8.07(1H), 7.82(1H)， 7.54(1H), 4.01(3H); MS(ESI)m/z 172(M+l)。
(b) 6-丁氧基吡啶-2-羧酸曱酯
向6-氯-吡啶-2-羧酸曱酯(2.58g， 15.Ommo1，由实施例17(a)得到)中加入 l-丁醇(35mL),接着加入二(三曱基硅基)氨基钠(5.51g,30.1mmo1)。将混悬 液温热至130。C并保持24h,之后加入更多的二(三曱基硅基)氨基钠(5.51g, 30.1mmol)。再回流24小时后，将溶液冷却至室温，然后倒入水浴中的200mL 1NHC1中。水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，经硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩，得到3.79g粗6-丁氧基-吡啶-2-羧酸。向粗6-丁氧基-吡啶 -2-羧酸中加入亚硫酰氯(10011^)， lh后将得到的溶液真空浓缩。向残余物中
74緩慢加入无水曱醇(100mL)，搅拌过夜后，真空除去溶剂。得到的3.73g粗 物质经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，8:l)纯化，得到2.46g标题化合物，其为 无色油状物(收率78%， 11.7mmo1)。 'HNMR(CDCl3)S ppm 7,70-7.65(2H), 6.91(1H), 4.39(2H), 3.95(3H), 1.81-1.74(2H), 1.54-1.44(2H), 0.98(3H)。
(c) (^丁氧基p比啶J-基)曱醇
将6-丁氧基吡啶-2-羧酸曱酯(2.46g, 11.8mmo1,由实施例17(b)得到)溶 于无水乙醇(112mL)中，然后加入硼氢化钠(1.78g,47.0mmo1,4当量)。回流 lh后，再加入2当量硼氢化钠，然后2h后再加入另外2当量更多的硼氢化 钠。又3h后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物在水和乙酸乙 酯之间分配。分离各层，然后水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸 钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.92g(收率91%， 10.7mmol)标题化合物， 其为澄清液体。'HNMR(CDC13)S ppm 7.55(1H), 6.77(1H), 6.62(1H)， 4.66(2H), 4.31(2H), 3.51(1H)， 1.80-1.73(2H), 1.48画1.42(2H)， 0.97(3H); MS(ESI)m/z 182(M+H)。
(d) 6-丁氧基吡啶-2-曱醛
将活化的二氧化锰(2.40g, 27.6mmol)加到(6-丁氧基-吡啶-2-基)曱醇 (0.52g， 2.85mmo1,由实施例17(c)得到)于无水二氯曱烷(5mL)中的溶液中。 将得到的溶液加热至回流并保持2h，然后冷却至室温，加入50mL二氯曱 烷。经硅胶过滤除去黑色固体，并且用二氯曱烷洗涤。真空浓缩合并的滤 液，得到标题化合物(0.43mg, 84%),其为淡黄色油状物。NMR(DMSO-d6)5 ppm 9.84(1H)， 7'91(1H), 7.54(1H), 7'11(1H), 4.33(2H), 1.75-1.66(2H), 1.46-1.36(2H)，0.91(3H); MS(ESI)m/z 180(M+1)。
(6)4_{[(6_丁氧基吡啶_2_基)曱基]氨基}_111-咪唑-5-曱酰胺
将5-氨基咪唑-4-曱酰胺(0.30g,2.4mmol)加到6-丁氧基吡啶-2-曱醛 ((U3mg, 2.4mmol,由实施例17(d)得到)于无水乙醇。0mL)中的溶液中，然后 使反应混合物回流。2h后将反应混合物真空浓缩。将淡粉色固体悬浮于无 水乙醇(25mL)中，然后加入乙酸(0.27mL,4.8mmo1)。 1.5h后将氰基硼氢化钠 (0.30g,4.8mmol)加到混合物中。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物真空 浓缩。得到的1.2g粗标题化合物不经进一步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 290(M+l)。
(f)3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮将异硫氰酸乙氧羰酯(0.55mL, 4.86mmol)加到4-{[(6-丁氧基吡啶-2-基) 曱基]氨基)-lH-咪唑-5-曱酰胺(1.2g,来自前面步骤的粗物质)于无水二氯曱 烷(20mL)中的混悬液中。在室温搅拌24h后，有原料剩余，加入额外量的 异硫氰酸乙氧羰酯(0.23mL,2.2mmo1),将反应混合物回流加热3h，然后在 室温搅拌过夜。加入额外量的异硫氰酸乙氧羰酯(0.46mL，4.1mmo1)，然后将 反应混合物加热至回流。lh后滤出不溶的物质，然后将滤液真空浓缩，得 到2.73g固体。将l.Og这种固体悬浮于1NNaOH(20mL)中，然后加热至回 流。lh后将反应混合物冷却至室温，然后用2NHCl调节至pH为约7。将 形成的沉淀物过滤，然后用曱醇和二氯曱烷洗涤。固体(161mg)经制备性 HPLC进行纟屯化，得到30mg(收率10%)标题化合物。
'HNMR(DMSO-d6)5 ppm 13.87(1H), 12,57(1H), 8.12(1H), 7.60(1H)， 6.75(1H), 6.61(1H)， 5.71(2H)， 4.00(2H), 1.52-1.44(2H), 1.95-1.30(2H), 0.84(3H); MS(ESI)m/z 332(M+l)。
实施例18
3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基-2-疏代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a)冬丁氧基吡啶J-羧酸
将二(三曱基硅基)氨基钠(28.8g, 157mmol)緩慢加到无水正丁醇(52mL) 中。lh后加入4-氯-p比吱-2-羧酸(3.00g， 19.1mmo1),将反应混合物加热至 150。C并保持3h。将二(三曱基硅基)氨基钾(7.80g， 39.2mmol)于正丁醇(30mL) 中的溶液加到反应混合物中，然后将其加热过夜。将混合物冷却至室温， 用1NNaHS04溶液调节pH至约5。混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经 硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物(3.40g，收率94%),其 为固体。，H NMR(DMSO-d6)S ppm 8'56(1H), 7.64(1H), 7.36(1H), 4,24(2H), 1.78陽1.71(2H)， 1.49-1.40(2H)， 0.94(3H); MS(ESI)m/z 196(M+1)。
0)4_丁氧基吡啶_2_羧酸曱酯
将4-丁氧基吡啶-2-羧酸(3.40g, 17.4mmol,由实施例18(a)得到)溶于亚 硫酰氯(5mL)中。lh后真空除去溶剂。将曱醇(10mL)力。到残余物中。3h后 将得到的溶液真空浓缩。将粗品溶于乙酸乙酯中。有机层用饱和碳酸氢钠 和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸 乙西旨，首先为4:1,然后为l:l)进行纯化，得到标题化合物(1.20g，收率33%), 其为无色油状物。'HNMR(CDCl3)5ppm 8.53(1H)， 7.67(1H), 6.96(1H)，4.08(2H), 4.01(3H), 1.85-1.78(2H)， 1.56-1.46(2H)， 0.99(t， 3H); MS(ESI)m/z 210(M+1)。
(c) (4-丁氧基吡啶-2-基)曱醇
向4-丁氧基吡啶-2-羧酸曱酯(1.20g,5.80mmo1，由实施例18(b)得到)于 曱醇(60mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.85g，23.0mmo1)。反应经TLC(己烷/ 乙酸乙酯，1:2)监测。原料消失后，将反应混合物真空浓缩，然后将粗产物 溶于乙酸乙酉旨/水(l:l，60mL)中。分离水层，然后用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后真空除去溶剂，得 到标题化合物(0.87g,收率84%),其为无色油状物。'HNMR(CDCl3)5ppm 8.34(1H)， 6.75(1H)， 6.72(1H), 4.70卿,4.02(2H)， 1.82画1.75(2H), 1.54-1.44(2H): 0.98(3H); MS(ESI)m/z 182(M+l)。
(d) l丁氧基吡啶J-曱醛
标题化合物是根据实施例17(d)中描述的一般方法，使用(4-丁氧基吡啶 -2-基)曱醇(0.82§，4.5011111101,由实施例18(c)得到)和活化的二氧化锰(3.50g, 40.5mmol)制备的。得到0.67g标题化合物(收率82%),其为无色油状物。 NMR(CDC13)S ppm 10.04(1H), 8.57(1H)， 7.46(1H), 7.01(1H)， 4.09(2H), 1.82-1.75(2H), 1.54画1.44(2H), 0.99(3H)。
(e) 4-[[(4-丁氧基吡啶-2-基)曱基]氨基)-lH-咪唑-5-曱酰胺 标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用4-丁氧基吡啶
-2-曱醛(0.67经，5.0mmo1，由实施例18(d)得到)、5-氨基咪唑-4-曱酰胺(0.81g， 4.5mmo1)、乙酸(0.58mL, 9.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.57g， 9.0mmol)制备的， 不同的是，在后处理中进行了以下改变。将粗产物溶于乙酸乙酯/水(l:l， 60mL)中。调节pH至为约8。分离水层，然后用乙酸乙酯萃取(2x20mL)。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化 合物(1.20g，收率90°/。)。 MS(ESI)m/z290(M+l)。
(f) 3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6陽酮 向4- {[(4-丁氧基吡啶-2-基)曱基]氨基}- 1H-咪唑-5-曱酰胺(0.42g，
l.45mmol,由实施例18(e)得到)于二氯曱烷(10mL)中的溶液中滴加异硫氰酸 乙氧羰酯(0.20mL, 1.74mmo1)。搅拌过夜后，真空蒸发溶剂。向残余物中加 入1N NaOH(7mL),然后将混合物回流3h。反应混合物用2N HC1中和，得 到固体，将其过滤并干燥。通过从DMSO/H20中重结晶对产物进行纯化(0.060g，收率12%)。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 13.86(1H)， 12.55(1H), 8.22(1H): 8.10(1H)， 6.84(1H), 6.71(1H), 5,72(2H), 4.01(2H), 1.70画1.63(2H), 1.44-1.37(2H): 0.91(3H); MS(ESI)m/z 332(M+1)。 实施例19
3隱[(3-丁氧基吡啶-2-基)甲基-2-硫代國l，2,3，7國四氢-6H-嘌呤-6陽酮
(3)3_丁氧基吡啶-2_曱醛
标题化合物是用Dairies, R.A.等人(J. Med. Chem. 1993, 36, 3321-3332)描 述的相关操作制得的。向3-羟基-吡啶-2-曱醛(0.998g, 8.11mmol)于 DMF(11.4mL)中的溶液中加入l-碘丁烷(1.10mL, 9.73mmol)，接着加入无水 碳酸钾(3.36g, 24.3mmol)。在90。C保持lh后，将溶液冷却至室温，然后倒 入乙酸乙酯中。有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤两次，然后经硫酸钠干 燥，过滤并真空浓缩，得到1.31g(收率90。/。， 7.30mmol)标题化合物，其为 液体。此物质不经进一步纯化就用于下一步。^NMR(CDCl3)Sppm 10.43(1H)， 8.39(1H), 7.46(1H), 7.41(1H), 4.12(2H)， 1.91-1.84(2H), 1.58画1.50(2H), L00(3H)。
(b)4-([(3-丁氧基吡啶J-基)曱基]氨基卜lH-咪唑-5-曱酰胺 标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用3-丁氧基吡啶 -2-曱醛(1.30g，7.29mmo1，由实施例19(a)得到)、5-氨基咪唑-4-曱酰胺(0.613g， 4.86mmo1)、乙酸(0.84mL， 14.6mmol)和氰基硼氢化钠(0.916g, 14.6mmol)制备 的，不同的是，粗产物经硅胶柱色i普(二氯曱烷/曱醇，99:l-80:20)进行纯化， 得到L84g标题化合物。MS(ESI)m/z290(M+l)。
c)3-[(3-丁氧基吡咬-2-基)曱基]-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮 向4-([(3-丁氧基吡啶J-基)曱基]氨基LlH-咪唑-S-曱酰胺(0.991g, 3.43mmo1,由实施例19(b)得到)中加入二氯曱烷(20mL)、异石克氰酸乙氧羰酯 (0.47mL,4.11mmol)和无水乙醇(2mL)。搅拌过夜后，加入更多的异硫氰酸乙 氧羰酯(0.23mL),然后将溶液加热至回流并保持2h，之后加入更多的异硫 氰酸乙氧羰酯(0.10mL)，然后将溶液再回流2h。真空除去挥发物，加入1N 氬氧化钠(20mL),然后将混悬液加热至回流并保持4h。冷却至室温后，溶 液用2N盐酸中和。对得到的沉淀物进行过滤，用水洗涤并干燥，得到0.699g 粗产物。通过以下方式实现纯化将部分粗物质(300mg)用曱醇和二氯甲烷 研磨，然后将有机层浓缩，接着进行制备性HPLC,得到0.103g(收率16%,
780.231mmoI)标题化合物，为三氟乙酸盐形式。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 12.50(1H), 8.06(s, 1H)， 7.87(1H), 7.44(1H)， 7.23(1H), 5.78(2H), 4.12(2H), 1.80-1.73(2H)， 1.55-1.45(2H), 0.97(3H); 19F NMR(DMSO-D6)5 ppm -74.9(3F); MS(ESI)m/z332(M+H)。 实施例20
3-[2-(吡啶-2-基甲氧基)丙基I-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮
(a)2-[(2，2-二曱氧基-1 -曱基乙氧基)曱基]吡啶
将氢化钠(1.80g, 45.0mmol, 60%于矿物油中的分散液)緩慢加到浸入冰 浴中的1,l-二曱氧基丙-2-醇(2.16g， 18.0醒ol)(根据Hunter etal. Tetrahedron, 1994, 50, 871-888中描述的方法制备)于DMF(25mL)的溶液中。加入完成后， 移除冰浴，使溶液温热至室温。然后将反应烧瓶置于冰浴中，緩慢加入2-吡啶基曱基氯(2-picolylchloride)盐酸盐(2.95g, 18.0mmo1)。温热至室温并过 夜后，加入乙醚、水和盐水。分离有机层，然后将水层用乙醚萃取。合并 的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙 酯，首先为4:1，然后为l:l)进行纯化，分离到1.74g(收率46%, 8.22mmo1) 标题化合物。& NMR(CDC13)S ppm 8.55-8.51(lH), 7.69(1H), 7.51(1H), 7.19-7.16(1H)， 4.76(2H)， 4.27(1H), 3.68-3.62(lH)， 3.45卿,3.44卿, 1.24(3H); MS(ESI)m/z 212(M+l)。
0)2_(吡啶-2_基曱氧基)-丙醛
向2-[(2,2-二甲氧基-l-曱基乙氧基)曱基]吡啶(1.66g,7.85mmo1,由实施 例20(a)得到)于THF(30mL)中的溶液中加入水(10mL)和浓硫酸(lmL),然后 将得到的溶液回流12h。冷却至室温后，真空除去挥发性组分，加入二氯曱 烷，接着加入饱和碳酸氢钠溶液，直到水层pH为约7。分离各层，然后将 水相用二氯曱烷萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到 0.875g(收率68%)标题化合物。此物质不经进一步纯化就用于下一步。 NMR(CDC13)5 ppm 9.74(1H)， 8.57(1H), 7.73(1H), 7.49(1H), 7.23(1H)， 4.78(1H) 4.73(1H),4.01(1H), L39(3H)。
(c)4- {[2-(吡啶-2-基曱氧基)丙基]氨基} -1 H-咪唑-S-曱酰胺 标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用2-(吡啶-2-基 曱氧基)-丙醛(0.875g， 5.30mmo1,由实施例20(b)得到)、5-氨基咪唑-4-曱酰胺 (0.668g, 5.30mmo1)、乙酸(0.61mL, 10.6mmol)和氰基硼氢化钠(0.666g,
7910.6mmol)制备的，不同的是，将醛和曱酰胺溶液搅拌lh， 15min后加入氰 基硼氪化钠。这得到1.32g标题化合物，其不经进一步纯化就用于下一步。 MS(ESI)m/z276(M+l)。
(d)3-p-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮 将异硫氰酸乙氧羰酯(0.246mL, 2.18mmol)加到4-{[2-(吡啶-2-基曱氧基) 丙基]氨基^lH-咪唑-5-曱酰胺(0.500g， 1.82mmo1，由实施例20(c)得到)于二 氯曱烷(10mL)中的混悬液中。0.5h后加入曱醇(2mL)。真空除去溶剂，然后 加入丙酮(5mL)和另部分异硫氰酸乙氧羰酯(0.246mL, 2.18mmo1)。搅拌过夜 后，将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入1NNaOH(10mL)，然后将得 到的溶液在100。C加热4h。冷却至室温后，加入2NHC1，直到pH为约6。 将混合物真空浓缩。产物经制备性HPLC进行纯化，得到54.3mg(收率9%) 标题化合物。iHNMR(DMSO-d6)5ppm 12.43(1H), 8.43-8.41(lH), 8.13(1H), 7.64(1H), 7.23-7.20(lH)， 7.11(1H), 4.74(1H), 4.62(1H), 4.44(1H), 4.43(1H), 4.38-4.31(lH), 1.21(3H); MS(ESI)m/z 318(M+l)。 实施例21
3-[(3，5-二曱基异噁唑-4-基)曱基-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) 4- {[(3,5-二曱基异碌、唑-4-基)曱基]氨基} -1H-咪唑-5-曱酰胺 标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用3,5-二曱基异
噁唑-4-曱醛(0.50g,4.0mmo1)、 5-氨基-咪唑-4-曱酰胺(0.50g, 4.0mmo1)、乙酸 (0.23mL，4.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.30g，4.8mmol)制备的，不同的是，搅拌 过夜后，加入更多的氰基硼氢化钠(0.04g，0.6mmo1)，然后将反应混合物回流 2h。然后将反应混合物真空浓缩，粗产物用乙醚研磨，然后经过滤除去固 体。浓缩滤液，得到标题化合物(0.91g，收率97%)。此物质不经进一步纯化 就用于下一步。MS(ESI)m/z236(M+l)。
(b) 3-[(3，5-二曱基异噁唑-4-基)曱基]-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-噪呤-6-酮 将异硫氰酸苯曱酰酯(0.62mL， 4.64mmol)滴加到4-{[(3，5-二曱基异噁唑
-4-基)曱基]氨基}-1&咪唑-5-曱酰胺(0.91^3.861^1101,由实施例21(a)得到) 于丙酮(20mL)中的溶液中。搅拌过夜后，真空除去溶剂，然后残余物用二 氯曱烷研磨。经过滤除去固体，然后将滤液真空浓缩。将氨的曱醇溶液(7N, 20mL)加到所得残余物中，然后将溶液转移到可密封的管中。将容器密封， 然后置于80。C油浴中并保持3h。冷却至室温后，将溶液真空浓缩。通过从DMSO/水中重结晶对产物进行纯化，过滤，然后依次用水、曱醇和二氯曱 烷研磨，得到标题化合物(0.10g,收率10%),其为固体。iHNMR(DMSO-d6)5 ppm 13.92(1H), 12,56(1H), 8.17(1H)， 5.47(2H), 2.31(3H)， 2.15(3H); MS(ESI)m/z278(M+l)。 实施例22
3画[(l-曱基-lH-吲哚-2-基)甲基卜2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) 4- {[(1 -曱基-1 H-吲哚-2-基)曱基]氨基} -1 H-咪唑-5-曱酰胺
将三乙胺(0.47mL， 3.4mmol)加到5-氨基-咪唑-4-曱酰胺盐酸盐(0.50g， 3.1mmol)于无水曱醇(20mL)中的溶液中，然后在室温搅拌10分钟。加入1-曱基p引味-2-曱醛(0.59g，3.7mmo1)，接着加入乙酸(0.09mL, 1.5mmo1)。在室温 搅拌4h后，加入氰基硼氢化钠(0.23g, 3.7mmo1)，然后将混合物在室温搅拌 过夜。加入额外的氰基硼氢化钠(0.23g，3.7mmo1),然后将混合物在室温搅拌 2天，然后在50。C搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后粗产物经快速 色谱(DCM/MeOH,0-10。/。)进行纯化，得到标题化合物(0.73g，收率89%)，其 为油状物。〗H丽R(DMSO-d6)5ppm 11.93-11.76(lH), 7.45(1H)， 7.39(1H), 7.09(1H)， 6.97(1H)， 6.79(2H)， 6.31(1H), 4.62(2H)， 3.72卿；MS(ESI)m/z 270(M+l)。
(b) 3-[(l-曱基-lH-吲哚-2-基)曱基]-2-硫代-l,2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酉同 将异硫氰酸乙氧羰酯(0,29mL, 2.6mmol)加到4-([(l-曱基-lH-吲哚-2-基)
曱基]氨基}-111-咪唑-5-曱酰胺(由实施例22(a)得到)于DCM/MeOH(9:l， 20mL)中的溶液中，然后将混合物在室温搅拌1.5h。蒸发溶剂，将残余物溶 于氢氧化钠溶液(2。/。水溶液，30mL)中，并且在60。C搅拌2h。冷却至室温后， 混合物用4NHC1中和。经过滤收集沉淀的产物。粗产物经制备性HPLC纯 化，得到0.049g标题化合物(收率6%)。 'H NMR(DMSO-d6)S ppm 13.93(1H), U,03(1H), 8.17(s), 7.44(1H)， 7.37(1H)， 7.10(1H), 6.96(1H)， 6.05(1H), 5.89卿, 3.89(3H); MS(ESI)m/z 312(M+l)。 实施例23
3-(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氬-6H-嘌呤-6-酮
(a)4-[(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-lH-咪唑-5-曱酰胺 将5-氨基-咪唑-4-曱酰胺盐酸盐(0.89g, 5.5mmol)和三乙胺(0.8mL, 6.1mmol)在无水曱醇(50mL)中搅拌15min。加入乙酸(0.2mL)和苯基(吡啶-2-8l基)乙醛(1.6g, 8mmol)(根据Jpn. Kokai Tokkyo Koho(1982), 3 pp.; JP57072963 中描述的方法制备)。将混合物搅拌5h。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后真空 除去大部分曱醇。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥并 浓缩。经硅胶柱色谱(二氯曱烷/氨(7N的曱醇溶液),0-10。/。)进行纯化，得到 亚胺中间体，其为黄色固体。将此固体溶于无水曱醇中，然后加入氧化铂 (50mg)。将混合物在氢气气氛下摇动30h。经硅藻土过滤除去催化剂，然后 对滤液进行浓缩。进行硅胶柱色谱(二氯曱烷/氨(7N的曱醇溶液)，0-7e/。)，得 到l,Og(收率60%)标题化合物。MS(ESI)m/z306(M-l)。
(b)3-(2-苯基-2-吡啶-2-基乙基)-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-噪呤-6-酉同 将异硫氰酸乙氧羰酯(0.12mL, 0.99mmol)加到4-[(2-苯基-2-吡啶-2-基乙 基)氨基]-lH-咪唑-5-曱酰胺(0.28g, 0.9mmo1,由实施例23(a)得到)于无水二 氯曱烷(10mL)和无水曱醇(0.1mL)中的溶液中。将混合物搅拌5h，然后浓缩， 再溶于氢氧化钾水溶液(1.2N，7mL)中，然后在80。C加热3h。冷却至室温后， 使用盐酸(2N)将pH调节至约7。对混合物进行过滤，固体使用制备性HPLC 纯化，得到标题化合物36mg(收率11%),其为固体/HNMR(DMS0-d6)Sppm 13.61(1H), 12.35(1H)， 8.51-8.55(lH), 7.97(1H)， 7.63-7.69(lH)， 7.20-7,29(4H), 7.07-7.18(3H), 5.43-5.51(lH)， 5.24-5,29(lH), 4.95-5.01(lH); MS(ESI)m/z 348(M-l)。
实施例24
3-(会啉-4-基甲基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮
(a) 4-[(喹啉-4-基曱基)氨基]-111-咪唑-4-曱酰胺
标题化合物是根据实施例17(e)中描述的一般方法，使用喹啉-4-曱醛 (l.Og， 6.4mmo1)、 5-氨基咪唑-4-曱酰胺(0.80g, 6.4mmo1)、乙酸(0.44mL, 7.6mmol)和氰基硼氬化钠(0.48g，7.6mmol)制备的，不同的是，搅拌过夜后， 加入另部分氰基硼氢化钠(0.48g, 7.6mmo1),然后将混合物加热至回流并保持 4h。冷却至室温后，将溶液真空浓缩。所得2.9g粗物质中的部分不经进一 步纯化就用于下一步。MS(ESI)m/z 268(M+l)。
(b) 3-(喹啉-4-基曱基)画2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-噤呤画6画酮 将异硫氰酸乙氧羰酯(0.5ml， 4.18mmol)加到4-[(喹啉-4-基曱基)氨
基]-lH-咪唑-4-曱酰胺(0.93g,来自实施例24(a)的粗物质)在无水二氯曱烷 (10mL)和曱醇(5mL)混合物中的溶液中。在室温过夜后，将溶液真空浓缩，将残余物溶于1NNaOH溶液(30mL)中，然后回流3.5h。冷却至室温后，用 2NHCl将pH调节至约6.5。经过滤收集形成的固体并干燥，得到0.35g粗 物质。部分固体(150mg)经制备性HPLC进行纯化，然后将得到的固体用二 氯曱烷和乙醚洗涤，得到25.9mg(两步收率9。/。)标题化合物。！H NMR(DMSO-d6)5 13.98(1H), 12.69(1H)， 8.71(1H)， 8.32(1H)， 8.09(1H), 8.06(1H)， 7,86-7.82(lH), 7.75-7.70(lH), 6.88(1H), 6.23(2H); MS(ESI)m/z 310(M+1)。
实施例25
3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) 4- {[(6-苯氧基"比啶-3-基)曱基]氨基}-旧-咪唑-5-曱酰胺
将三乙胺(0.47mL, 3.38mmol)加到5-氨基咪唑-4-曱酰胺盐酸盐(0.50g， 3.1mmol)于无水曱醇(12mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后加 入6-苯氧基吡咬-3-曱醛(0.74g， 3.7醒ol)和乙酸(0.09mL, 1.57mmo1)。将深色 溶液搅拌过夜，然后加入氰基硼氢化钠(0.23g,3.7mmo1)。 40min后加入更多 的氰基硼氢化钠(0.15g，2.4mmo1),然后将混合物再搅拌3h。将反应混合物 在50。C加热3h，加入氰基硼氢化钠(0.15g,2.4mmo1)，然后将混合物在50°C 加热过夜。加入硼氬化钠(0.12g,3.2mmo1)，然后将混合物在50。C加热lh, 加入更多的硼氪化钠(0.15g, 4.0mmol)和NMP(1.0mL)，然后将混合物在60°C 加热3.5h。冷却后，加入NaHC03(饱和，20mL)，然后真空除去一些曱醇。 混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用1NHCl(2x30mL)萃取，然后将酸性相用 2N NaOH变成碱性并用DCM萃取。有机相经MgS04干燥，过滤并浓缩。 粗产物经硅胶柱色谱(0-10。/。MeOH于DCM+NH3中的梯度液)进行纯化，得 到0.25g(0.81mmo1, 26%)淡绿色浆液。NMR(CDC13)S ppm
)4.37(2H); MS(ESI)m/z 308(M-l)。
(b) 3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)曱基]-2-硫代-l,2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酉同 将异硫氰酸乙氧羰酯(0.096mL, 0.85mmol)加到4-{[(6-苯氧基吡啶-3-基)
曱基]氨基卜lH-咪唑-5-曱酰胺(0.25g，0.81mmo1，由实施例25(a)得到)于无水 二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中。在环境温度搅拌2.5h后，将混合物浓缩至干。 加入氢氧化钠(10mL，2。/。w/v)，然后将溶液在5(TC加热过夜。冷却后，用2N HCl将pH调节至4-5。经过滤收集固体，然后从DMSO/水中重结晶，得到
83白色结晶物质。将部分此物质从MeOH中重结晶，得到35mg(0.10mmo1，收 率12%)标题化合物。& NMR(DMSO-d6)5 ppm
MS(ESI)m/z352(M+l)。
实施例26 '
3-(2-[(喹啉-4-基甲基)氨基]乙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
(a) (2-[(5-氨基曱酰基-1H-咪唑-4-基)氨基]乙基)氨基曱酸叔丁酯
将5-氨基-咪唑-4-曱酰胺盐酸盐(10g, 62mmol)和三乙胺(8.7mL, 63mmo1) 于无水曱醇(100mL)中的反应混合物搅拌15min。加入乙酸(0.9mL, 16mmo1) 和N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(llg,67mmo1)。将反应混合物搅拌3h,然后加 入氰基硼氢化钠(5g, 80mmo1),并将混合物搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶 液，然后真空除去大部分曱醇。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经 硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶柱色谱(二氯曱烷/氨(7N的曱醇溶液)，0-6%)进行 纯化，得到9.2g(收率55%)标题化合物。^NMR(DMSO-d6)5ppm6,87(lH)，， 6.67(2H)， 3.25(2H)， 3.03-3.09(2H), 1.37(9H); MS(ESI)m/z 268(M-l)。
(b) 3-(2-氨基乙基)-2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸盐 将异硫氰酸苯曱酰酯(1.3mL, 9!8mmol)在0。C加到{2-[(5-氨基曱酰基
-1H-咪唑-4-基)氨基]乙基)氨基曱酸叔丁酯(2.5g, 9,3mmo1，由实施例26(a)得 到)于二氯曱烷(25mL)和曱醇(0.050mL)中的溶液中。使混合物达到室温，并 且搅拌3h。除去溶剂后，将残余物溶于氨(7N的曱醇溶液，30mL)中，然后 在8(TC接受微波加热5h。然后蒸发溶剂，叔丁氧羰基保护的产物经硅胶柱 色镨(二氯曱烷/甲醇95:5)进行纯化，得到1.5g(收率52%)。将此物质(1.5g, 4.9mmol)溶于二氯曱烷(50mL)中，然后用三氟乙酸(7mL)处理。2h后将混合 物浓缩，加入乙醚，然后收集固体并真空干燥，得到1.1g(收率67。/。)标题化 合物，为三氟乙酸盐形式。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 13.93(1H), 12.57(1H)， 8.22(1H)， 4.76(2H)， 3.29(2H); MS(ESI)m/z 210(M画l)。
(c) 3-P-[(喹啉4-基曱基)氨基]乙基)J-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮 将3-(2-氨基乙基)-2-硫代-1 ，2,3，7-四氢巧H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐(98mg,
0.3mmo1,由实施例26(b)得到)和三乙胺(0.043mL， 0.31mmol)在无水曱醇中 搅拌15min。加入4-喹啉曱醛(47mg, 0.3mmol)和乙酸(3滴)，然后将混合物 搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmo1),然后将混合物搅拌5h。然
84后浓缩混合物并经制备性HPLC进行纯化，得到31mg(收率29%)标题化合 物。)H丽R(DMSO画d6)5ppm 12.39(1H)， 8.80(1H), 8.11-8.17(2H), 8.00(1H), 7.71-7.77(1H), 7.55-7.62(lH)， 7.49(1H)， 4.66(2H), 4.28(2H)， 3.09(2H); MS(ESI)m/z351(M-l)。 实施例27
3國(2-{[(1-曱基-111-吲哚-3-基)曱基氨基}乙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-611-噤呤-6-酮
标题化合物是根据实施例26(c)中描述的一般方法，使用3-(2-氨基乙 基)-2-疏代-l,2,3,7-四氢-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸盐(98mg， 0.3mmo1,由实施例 26(b)得到)和l-甲基吲哚-3-曱醛(51mg，0.03mmol)制备的，得到0.021g(收率 20%)标题化合物。'H NMR(DMSO-d6)S ppm 7'96(1H), 7.56-7.60(lH), 7.36-7.39(lH), 7.22(1H)， 7,11-7.16(1H), 6.98-7.03(lH), 4.66卿，3.99(2H)， 3.73(3H), 3.08(2H); MS(ESI)m/z 353(M-l)。
实施例28
3-口國[曱基(喹啉-4画基曱基)氨基乙基卜2-硫代國l，2，3，7-四氢-6H國噪呤-6國
酮
(a) 甲基(2-氧代乙基)氨基曱酸叔丁酯
在0。C将戴斯-马丁高碘剂(Dess匿Martin periodinane)(22g, 52mmol)分批 加到2-(N-叔丁氧羰基-曱基氨基)乙醇(8.8g， 50mmol)于二氯曱烷中的溶液 中。使混合物达到室温，并且搅拌3h。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠的饱和 水溶液，然后将得到的溶液搅拌0.5h。分离有机相，然后用碳酸氢钠饱和 溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到9g(定量收率)标题化合物。GC-MS m/z 174(M+l)。
(b) (2-[(5-氨基曱酰基-lH-咪唑-4-基)氨基]乙基}曱基氨基曱酸叔丁酯 标题化合物是根据实施例27(a)中描述的一般方法，使用5-氨基-咪唑-4-
曱酰胺盐酸盐(5.7g,35mmo1,由实施例28(a)得到)、三乙胺(5.3mL， 39mmo1)、 曱基(2-氧代乙基)氨基曱酸叔丁酯(9g， 50mmo1)、乙酸(0.5mL)和氰基硼氢化 钠(3.8g， 60mmol)制备的，得到7.4g(收率74%)标题化合物。NMR(CDC13)5 ppm 7.20(1H), 3.35-3.41(2H), 3.29-3.35(2H), 2.94(3H), 1.51(9H); MS(ESI)m/z 282(M-1)。
0)3-[2-(甲基氨基)乙基]-2-硫代-1，2,3,7-四氢-611-嘌呤-6-@同三氟乙酸盐将异硫氰酸乙氧羰酯(0.67mL, 5.7mmol)加到(2-[(5-氨基曱酰基-lH-咪 唑-4-基)氨基]乙基)曱基氨基曱酸叔丁酯(1.5g, 5.3mmo1，由实施例28(b)得到) 于无水二氯曱烷(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌lh,浓缩，然后溶于氢 氧化钠水溶液(2N, 15mL)中，然后在120。C接受微波加热15min。用盐酸(6N) 将反应混合物调节至酸性pH。收集沉淀的固体并干燥，得到1.8g物质。将 此固体溶于二氯曱烷(15mL)中，然后用三氟乙酸(5mL)处理lh。对反应混合 物进行浓缩，然后加入乙醚(40mL)。收集得到的固体并干燥，得到0.93g(收 率52%)标题化合物。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.96(1H)， 12.60(1H)， 8.22(1H), 4.79(2H), 3.40-3.42卿，2,61(3H); MS(ESI)m/z 224(M-l)。
(d)3- {2-[曱基(喹啉-4-基曱基)氨基]乙基}-2-硫代-1,2，3，7-四氢-6H-嘌呤
-6-酮
标题化合物是根据实施例26(c)中描述的一般方法，使用3-[2-(曱基氨 基)乙基]-2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸盐(0.10g， 0.29mmo1,由 实施例28(c)得到)、三乙胺(0.032mL，0.32mmo1)、 4-喹啉曱醛(0.060g, 0.38mmol)和氰基硼氢化钠(0.028g， 0.44mmol)制备的，得到0.015g(收率14%) 标题化合物。HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.69(1H), 12.28(1H), 8.74(1H)， 8.00-8.05(2H)， 7.93隱7.97(1H), 7.64-7.69(lH)， 7.39-7.44(lH)， 7.34(1H)， 4.63(2H), 3.97(2H)， 2.93(2H), 2.38(3H); MS(ESI)m/z 365(M-l)。
实施例29
3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
(a)( 1 -曱基-2-氧代乙基)-氨基曱酸叔丁酯
向搅拌的N-叔丁氧羰基-2-氨基-l-丙醇(1.8g, 10mmol)于二氯曱烷 (34mL)中的溶液中加入氯化四丁基铵(0.28g, l.Ommol)、 TEMPO(0.16g, l.Ommol)、 N-氯琥珀酰亚胺(2.1g, 15.4mmol)和NaHCO3/K2CO3(0.5N/0.05N, 34mL)。 3h后分离有机层。水层用二氯曱烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯，首先为 12:1然后为2:1)进行纯化，得到标题化合物(0.95g，收率55%),其为白色固 体。'HNMR(CDCl3)5ppm9.57(lH),5.18(lH),4.26画4.18(lH)， 1.46(9H), 1.34(3H)。
(bM2-[(5-氨基曱酰基-lH-咪唑-4-基)氨基]-l-曱基乙基)氨基曱酸叔丁酯 向搅拌的(l-曱基-2-氧代乙基)-氨基曱酸叔丁酯(0.82g，4.8mmo1,由实施例29(a)得到)于乙醇(10mL)中的溶液中加入5-氨基咪唑4-曱酰胺(94mL， 67mmo1)。 lh后加入冰乙酸(0.28mL, 4.0mmo1)。又lh后加入氰基硼氢化钠 (0.48g, 4.0mmo1)。 20h后真空除去溶剂。产物经硅胶柱色谱(二氯曱烷/曱醇， 首先为95:5然后为90:10)进行纯化，得到标题化合物(0.95g，收率66%)，其 为固体。NMR(CDC13)S ppm 7.17(1H)， 6.51(1H)， 4.71(1H), 3.57-3.46(lH)， 3.40(1H),3.06画2.96(1H), 1.48(9H), 1.25(3H); MS(ESI)m/z 284(M+l)。 (c)3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l,2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐 向搅拌的{2-[(5-氨基甲酰基-lH-咪唑-4-基)氨基]-1-甲基乙基}氨基甲酸 叔丁酯(0.70g，2.8mmo1,由实施例29(b)得到)于二氯曱烷(10mL)中的溶液中 滴加异石克氰酸苯曱酰酯(0.50ml， 3.6mmo1)。搅拌过夜后，对沉淀物进行过滤 并千燥，得到白色固体(0.69g， 1.5mmol)。将此固体与氨的曱醇溶液(7N, 17mL) 在可密封的管中混合。将容器密封，然后置于80。C油浴中3h。冷却至室温 后，将溶液真空浓缩。产物经硅胶柱色谱(二氯曱烷/乙酸乙酯，50-100%)进 行纯化，得到叔丁氧羰基保护的化合物(0,27g，收率54%)。将部分此白色固 体(0.16g，0.50mmol)溶于三氟乙酸和二氯曱烷(l:l，5mL)中。在室温保持2 后，真空除去挥发物。残余物用二氯曱烷处理，然后浓缩。再次重复二氯 曱烷处理后，加入二氯曱烷，然后对形成的沉淀物进行过滤，真空干燥， 得到0.15g粗产物。产物经制备性HPLC进行纯化，得到标题化合物(0.08g, 收率48%),为三氟乙酸盐形式。iHNMR(DMS0-d6)Sppm 13,95(1H)， 12.63(1H), 8,23(1H), 7.90(3H)， 4.70(1H)， 4.55(1H), 3.94-3.84(lH)， 1.27(3H); 19F NMR(DMSO-d6)S ppm -74(3F); MS(ESI)m/z 226(M+l)。 用于实施例30-56的一般方法
<formula>formula see original document page 87</formula>
将醛(0.33mmo1, 0.95当量)和三乙胺(0.35mmo1, 1当量)力。到3-(2-氨基丙 基)-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-S同(0.35mmo1,由实施例18(c)得到)于无 水曱醇(3mL)中的混悬液中。在室温保持15min后，将反应混合物真空浓缩。 将残余物悬浮于无水曱醇(3mL)中，10min后加入乙酸(0.35mmo1, 1当量)。 又15min后将氰基硼氢化钠(0.34mmo1, 0.97当量)加到混合物中。在室温过夜后，加入十滴三氟乙酸或乙酸，然后将反应混合物真空浓缩。产物经制
备性HPLC进行纯化，冻干后得到期望的化合物。R如上文式(I)中W的定义。
实施例30
3-(2-(吡啶-2-基甲基)氨基丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮三 氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的 一般方法，使用吡啶-2-曱醛(27pl， 0.28mmol)来合成的，得到35mg(收率27%, 0.081mmol)标题化合物，为三氟 乙酸盐形式。'H雇R(DMSO画d6)5ppm 13.98(1H), 12.63(1H), 9.16(2H), 8.59(1H)， 8.22(1H)， 7.89(1H)， 7.47(1H), 7.43(1H)， 4.99(1H)， 4.63(1H), 4.59(1H): 4.38(1H),4.06(1H), 1.39(3H); MS(ESI)m/z 317(M+H)。
实施例31
3-{2-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用吡啶-3-曱醛(60mg， 0.56mmol)来制备的，得到34mg标题化合物(收率18%)。'HNMR(DMS0-d6)S 12.39(1H), 8.39(1H), 8'38(1H), 8.12(1H), 7.59(1H)， 7.24(1H)， 4.58(1H), 4.36(1H)， 3.84(1H), 3.70(1H)， 3.42-3.34(lH), 1.03(3H); MS(ESI)m/z 317(M+l)。
实施例32
3-(2-[(吡啶-4-基曱基)氨基l丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用4-吡啶曱醛(36mg， 0.34mmol)来制备的，得到52mg(收率46%)标题化合物。NMR(DMSO-d6)5 12.37(1H), 8.39-8.38(2H)， 8.10(1H), 7.21-7.19(2H), 4.57(1H)， 4.37(1H)， 3.84(1H), 3.70(1H), 3唇3.35(1H), 1.03(3H); MS(ESI)m/z 317(M+1)。
实施例33
3画(2-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-611-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用6-氯吡啶-3-甲醛(48mg， 0.34mmol)来制备的，得到27mg(收率16%)期望的产物，为三氟乙酸盐形式。 H丽R(DMSO-d6)5ppm 12.67(1H)， 9.07(2H), 8.50(1H), 8.25(1H)， 7.96(1H)， 7.64(1H), 4.91(1H), 4.67(1H), 4.46(1H), 4.32(1H), 4.11-4.07(1H), 1.36(3H); 19F
88NMR(DMSO-d6)S ppm陽73.8(3F); MS(ESI)m/z 351(M+1)。 实施例34
3-[2-({[6-(三氟曱基)吡啶-3-基曱基}氨基)丙基-2-硫代-1，2，3，7-四氢 -611-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用6-(三氟曱基)吡啶-3-曱 醛(59mg，0.34mmol)来合成的，得到22mg(收率12%)期望的产物，为三氟乙 酸盐形式。NMR(DMSO-d6)S ppm 12.67(1H)， 9.22(2H)， 8.84(1H), 8.25(1H)， 8.20(1H), 8.03(1H), 4.90(1H), 4.67(1H), 4.61-4.50(1H), 4.50-4.36(lH), 4.20-4.12(lH), 1.36(3H); 19F NMR(DMSO-d6)5 ppm -69.0(3F)， -73.8(3F);' MS(ESI)m/z 385(M+l)。
实施例35
3-(2-{[(4，6-二氯嘧啶-5_基)曱基1氨基}丙基)-2-疏代-1，2，3,7-四氢七H-嘌 呤画6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用4，6-二氯嘧啶-5-曱醛 (87mg,0.49mmol)来制备的，得到135mg产物。通过从DMSO/水中重结晶 对部分物质(60mg)进一步纯化，得到55mg(收率65。/。)标题化合物。 NMR(DMSO-d6)S ppm 12.37(1H), 8.72(1H), 8.10(1H), 4.55(1H), 4.26(1H), 3.89(2H)， 3.42-3.35(lH), l.ll卿；MS(ESI)m/z 386(M+1)。
实施例36
3-[2-({[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2，3，7-四氢 -6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用2-二曱氨基嘧啶-5-曱醛 (71mg，0.47mmol)来制备的，进行制备性HPLC以及用水和曱醇研磨后，得 到6.0mg(收率3%)标题化合物。'HNMR(DMSO-d6)Sppm 8.11(2H)， 8.06(1H)， 4.56(1H), 4.29(1H), 3,62(1H), 3.45(1H)， 3.41-3.39(1H), 3.05(6H), 0.99(3H); MS(ESI)m/z 361(M+l)。
实施例37
3-(2-[(喹啉-2-基曱基)氨基]丙基卜2-疏代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三 氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用2-喹啉-曱醛(53mg, 0.34mmol)来合成的，得到20mg(收率12%)期望的产物，为三氟乙酸盐形式。
89!HNMR(DMSO匿d6)5 ppm 13.99(1H), 12.67(1H), 9.22(2H), 8.45(1H)， 8.29(1H)， 8.03(1H)， 7.98(1H)， 7.83(1H), 7.66(1H)， 7.54(1H), 5.04(1H), 4.78(1H), 4.69(1H)， 4.55(1H), 4.13隱4.09(1H), L45(3H); 19F NMR(DMSO-d6)5 ppm -74,0(3F); MS(ESI)m/z370(M+l)。 实施例38
3-(2-[(喹啉-3-基曱基)氨基丙基卜2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用喹啉-3-曱醛(88mg， 0.56mmol)来制备的，得到43mg标题化合物(收率20%)。 ^ NMR(DMSO-d6)5 12.35(1H), 8.74(1H), 8.08陽8.05(2H)， 7.96(1H)， 7.84(1H)， 7,72-7.67(lH), 7.59-7.54(lH), 4.62(1H)， 4.40(1H), 4.04(1H), 3.89(1H)， 3.49-3.43(lH)， 1.07(3H); MS(ESI)m/z367(M+l)。
实施例39
3-(2-{[(1-叔丁基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基)甲基1氨基}丙基)-2-硫代 -l，2，3，7-四氢-6H-噪呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用l-叔丁基-3,5-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛(61mg，0.34mmol)来合成的，得到25mg(收率18%)期望的产物。 !H NMR(DMSO-d6)5 ppm 7.72(1H), 4.52(1H)， 4.38(1H), 3.48(1H)， 3.40-3.30(2H),2.15(3H), l.即H), 1.47,, L04(3H); MS(ESI)m/z 39(M+1)。
实施例40
3-[2-({[1-(1，1-二氧化四氢-噻吩-3-基)-3，5-二甲基-111-吡唑-4-基曱基} 氨基)丙基國2-疏代誦l，2，3，7-四氢-6H画嘌呤國6画酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用l-(l,l-二氧化四氢-噻吩 -3_基)_3，5_二曱基_^-吡唑-4-曱醛(11411^，0.47醒01)来制备的，得到128mg 产物。部分此物质(64mg)通过用水和二氯曱烷洗涤来实现进一步纯化，干燥 后得到34mg(收率32%)标题化合物。！H NMR(DMSO-d6)S ppm 8.04(1H)， 5.09-5.01(lH), 4.54(1H)， 4.32(1H), 3.68-3.59(lH)， 3.53(1H), 3.46-3.36(lH), 3,33-3.15(4H), 2.46-2.31(2H)， 2.09(3H)， 1.92(3H), 1.07(3H); MS(ESI)m/z 452(M+1)。
实施例41
3-(2-[(lH-苯并咪唑-2-基甲基)氨基丙基卜2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1H-苯并咪唑-2-曱醛
(62mg,0.42mmol)来合成的，得到8.3mg(收率4%)期望的产物。 NMR(DMSO-d6)S ppm 12.30(1H)， 8.06(1H), 7.46-7.40(2H), 7.12-7.07(2H)， 4.59(1H), 4.42(1H)， 4.01(1H), 3.96(1H)， 3.48陽3.30(2H)， 1.03,; MS(ESI)m/z 356(M+l)。
实施例42
3-[2-(([l-(苯磺酰基)-lH-吡咯-2-基]曱基}氨基丙基-2-硫代-l，2，3，7-四 氬-6H-噤呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用l-(苯磺酰基)-2-吡咯曱 醛(79mg, 0.34mmol)来制备的，得到121mg(收率61%)期望的产物，为三氟 乙酸盐形式。NMR(DMSO-d6)5 ppm 14.05(1H), 12.66(1H), 9.20(1H), 8.90(1H)， 8.23(1H), 7.97(2H), 7.73(1H)， 7.66(2H), 7.56(1H), 6.48(1H)， 6.40(1H): 4.88(1H)， 4.71(1H), 4.60陽4.47(2H), 4.15-4.05(lH)， 1.36(3H); MS(ESI)m/z 445(M+1)。
实施例43
3-{2-[({1-[(4-曱基苯基)磺酰基-111-吡咯-2-基}甲基)氨基丙基}-2-硫代 -1，2，3，7-四氢-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-[(4-曱基苯基)磺酰 基]-lH-吡咯-2-曱趁(84mg，0.34mmol)来合成的，得到标题化合物(92mg,收 率46%)，为三氟乙酸盐形式。iHNMR(DMS0-d6)S 14.02(1H)， 12.69(1H)， 9.14(1H), 8.48(1H)， 8.26(1H)， 7.88(2H)， 7.57-7.55(lH), 7.47(2H)， 6.48-6.47(lH) 6.40(1H), 4.89(1H), 4.72(1H), 4.54-4.51(2H), 4.11(1H), 2.39(3H)， 1.37(3H); 19F(DMSO-d6)5陽74.01(3F); MS(ESI)m/z 459(M+l)。
实施例44
3-(2國([(l-曱基-lH-吡咯-2陽基)曱基氨基)丙基)-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H國 嘌吟_6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用l-曱基-lH-吡咯-2-曱醛 (37mg, 0.34mmol)来制备的，得到44mg(收率35%)期望的化合物。'H NMR(DMSO-d6)5 8.06(1H), 6.53(1H), 5.77-5.74(2H), 4,56(1H), 4.35(1H), 3.73(1H)， 3.55(1H), 3.45-3.42(lH), 3.40(3H)， 1.02(3H); MS(ESI)m/z319(M+1)。
实施例45
3-[2-({[1-(4-仲丁基苯基)-111-吡咯-2-基甲基}氨基)丙基-2-硫代 -1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用l-(4-仲丁基苯基)-lH-吡 p各-2-曱醛(77mg, 0.34mmol)来制备的，得到26mg标题化合物(收率16%)。 'H NMR(DMSO-d6)S 12.42(1H)， 8.12(1H)， 7.31卿，7.17(2H), 6.82(1H)， 6.06-6.03(2H), 4.48(1H), 4.29(1H)， 3.75-3.65(lH), 3.46-3.38(2H)， 2.64-2.56(lH), 1.58-1.52(2H)， 1.19(3H), 0.98(3H)， 0.77(3H); MS(ESI)m/z 437(M+l)。
实施例46
3-[2-({[1-(3-曱氧基苯基)-111-吡咯-2-基1曱基}氨基)丙基-2-疏代 -1,2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用l-(3-曱氧基苯基)-lH-吡 咯-2-曱醛(113mg， 0.56mmol)来制备的，得到55mg(收率23%)标题化合物。 !H丽R(DMSO-d6)5 12.36(1H), 8.10(1H)， 7.26(1H)， 7.04(1H)， 6.70-6.96(lH), 6.88-6.85(2H), 6.07陽6.03(2H)， 4.48(1H), 4.32(1H), 3.78(3H)， 3.74(1H)， 3.54(1H): 3.41-3.34(lH), 0.99(3H); MS(ESI)m/z 411(M+l)。
实施例47
3-[2-({[2，5-二曱基-1-(1，3-噻唑-2-基)-111-吡咯-3-基曱基}氨基)丙基-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用2,5-二曱基-1-噻唑-2-基 -111-吡咯-3-曱醛(11611^, 0.56mmol)来制备的，得到50mg标题化合物(收率 20%)。 ！H丽R(DMSO-d6)5 7.93(1H), 7.85(1H), 7.81(1H)， 5.79(1H)， 4.66(1H), 4.44(1H)， 3.68(1H)， 3.58-3.48(2H), 2.05(3H), 1.99(3H)， 1.10(3H); MS(ESI)m/z 416(M+l)。
实施例48
3-[2-({[4-(3-氯苯曱酰基)-l-曱基-lH-吡咯-2-基l曱基}氨基)丙基I-2-硫 代-l，2，3，7-四氬-6H-噤呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用4-(3-氯苯曱酰基)-l-曱基 -1H-吡咯-2-曱醛(117mg, 0.47mmol)来制备的，得到127mg不纯的物质。通过用水和乙醚洗涤65mg不纯的物质而将期望的化合物进一步纯化，得到38mg(收率35%)标题化合物。'HNMR(DMSO-d6)8 ppm 12.40(1H), 8.11(1H)，7.66-7.63(3H), 7.55-7.51(lH)， 7.32(1H), 6.32(1H), 4.58(1H), 4.35(1H)， 3,79(1H)3.61(1H), 3.53(3H)， 3.48-3.41(lH), 1.05(3H); MS(ESI)m/z 457(M+l)。实施例49
3-(2画[(lH-咪唑画2-基甲基)氨基丙基)画2画硫代-l，2，3，7-四氢画6H-嘌呤-6画
酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用咪唑-2-曱醛(32mg,0.34mmol)来合成的，得到35mg期望的产物(收率25%)。 NMR(DMSO-d6)5ppm 7.93(1H), 6.83(2H), 4.51-4.47(1H)， 4.41-4.35(1H), 3.80-3.68(2H),3.45-3.35(lH), 0.97(3H); MS(ESI)m/z 306(M+1)。
实施例50
3-(2-{[(1-曱基-111-咪唑-2-基)曱基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-611-嘌呤誦6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用l-曱基-lH-咪唑-2-曱醛(52mg, 0.47mmol)来制备的，得到30mg标题化合物(收率20%)。 ！HNMR(DMSO-d6)5ppm 12.38(1H)， 8.10(1H), 6.95(1H), 6.65(1H)， 4.55(1H)，4.34(1H)， 3.81(1H)， 3.68(1H)， 3.47(3H), 3唇3.37(1H)， 1.03(3H); MS(ESI)m/z320(M+1)。
实施例51
3-(2-{(4-溴-1-曱基-111-咪唑-5-基)曱基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用4-溴-1-曱基-1&咪唑-5-曱醛(106mg，0.56mmol)来制备的，得到22mg(收率9%)标题化合物。NMR(DMSO-d6)5ppm 12.41(1H)， 8.12(1H), 7.47(1H), 4.54(1H), 4.31(1H),3.70(1H), 3.59(1H), 3.46(3H), 3.34-3.31(IH)， 1.05(3H); MS(ESI)m/z398(M+l)。
实施例52
3-(2-{[(1-甲基-111-丐1哚-3-基)曱基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-611-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1-曱基-lH-口引哚-3-甲醛
93(87mg,0.55mmol)来制备的，进行制备性HPLC后得到100mg不纯的产物。通过用水和曱醇洗涤来实现部分不纯物质(41mg)的进一步纯化，得到39mg(收率47%)标题化合物。！H NMR(DMSO-d6)5 ppm 7.88(1H)， 7.41(1H)，7.34(1H), 7.12匿7.07(2H)， 6.93(1H), 4.65(1H), 4.44(1H)， 4.02(1H)， 3.87(1H),3.68(3H),3.57-3.52(1H)， L08(3H); MS(ESI)m/z 369(M+1)。实施例53
2- 硫代-3-(2-[(lH-l，2，3-三唑-5-基曱基)氨基丙基卜l，2，3，7-四氢-6H國嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用lH-l，2,3-三唑-5-曱醛(54mg, 0,56mmol)来制备的，得到25mg标题化合物(收率14%)。 &NMR(DMSO-d6)5 12.37(1H), 8.11(1H), 7.51(1H), 4.54(1H), 4.38(1H), 3.89(1H)3.78(1H), 3.45-3.34(lH), l卿H); MS(ESI)m/z 307(M+1)。
实施例54
3- [2-({[1-(节氧基)-111-咪唑-2-基曱基}氨基)丙基-2-硫代-1，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用l-苄氧基-lH-咪唑-2-曱酪(40mg，0.20mmol)来制备的，得到40mg(收率40%)标题化合物。JHNMR(DMSO-d6)5 12.36(1H)， 8,09(1H), 7.43-7.36(3H), 7.33-7.31(2H), 7.23(1H)6.63(1H)， 5.13(1H)， 5.10(1H), 4.53(1H), 4.33(1H), 3.63(1H)， 3.53(1H),3.43-3.34(lH), 1.01(3H); MS(ESI)m/z 412(M+1)。
实施例55
3-(2-{[(6-溴-2-曱基咪唑并[1，2-3]吡咬-3-基)曱基氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氬-6H-噤呤-6画酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用3-(2-氨基丙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氬-611画嘌呤-6-酮(6011^, 0.18mrno1，由实施例29(c)得到)和6-溴國2-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-曱醛(33.8mg，0.14mmol)来制备的，不同的是，使亚胺形成反应进行48h，得到15mg(收率24。/。)标题化合物。HNMR(DMSO-d6)5 ppm 12.22(1H)， 8.31(1H)， 7.99(1H), 7.33(1H), 7.2(1H),4.55(1H), 4.25(1H), 4.08(1H)， 3,95(1H), 3.42-3.39(lH), 2.27(3H), 1.07(3H);MS(ESI)m/z 448(M+1)。
实施例563-{2-({l-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基卜lH-吡咯-2-基)曱基)氨基丙基}-2-硫代-l，2，3，7-四氬-6H-噤呤-6-酮
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用3-(2-氨基丙基)-2-辟d戈-l，2,3,7-四氢-6H-噪呤-6-酮(0.18g， 0.54mmo1,由实施例29(c)得到)和1-[2-(2-曱氧基苯氧基)乙基]-lH-吡咯-2-甲醛(125.8mg; 0.513mmol)来制备的，进行制备性HPLC后得到0.17g产物。通过将部分此物质(0.76g)用水研磨，之后真空干燥来实现进一步纯化，得到30.0mg(收率29。/。)标题化合物。'HNMR(DMSO-d6)S ppm 12,37(1H)， 8.09(1H), 6.95隱6.93(1H)， 6.93-6.83(3H),6.75-6.73(lH)， 5,84(1H), 5.79-5.76(lH)， 4.59(1H)， 4.38(1H)， 4.20(2H), 4.11(2H)3.87(1H)， 3.73(3H)， 3.70(1H), 3.50匿3.45(1H), 1.04(3H); MS(ESI)m/z 453(M画l)。
用于实施例57-63的一般方法
其中R1如上文式(I)中所定义。
将O-苯并三唑-l-基-N，N,N，N-四曱基铄四氟硼酸盐(0.35mmol)加到羧酸(0.35mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中，接着加入二异丙基乙胺(1.2mmo1)。在室温10min后，加入3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-。票呤-6-S同(120mg, 0.35mmo1, 由实施例29(c)得到)。在室温lh后，将反应混合物真空浓缩。将残余物悬浮于二氯曱烷中，然后加入3-4滴三氟乙酸。对得到的混合物进行浓缩或过滤，然后经制备性HPLC或经重结晶对期望的产物进行纯化。
实施例57
N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基l吡啶-2-曱
酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用2-吡啶曱酸(44mg,0.35mmol)来合成的，经制备性HPLC纯化后得到50mg(收率43%)期望的产物，其为白色粉末。'H丽R(DMSO-d6)Sppml3.74(lH), 12.44(m),8.70(lH),8.57(1H), 8.10(1H), 7.92(1H), 7.84(1H), 7.57-7.52(lH), 4.82-4.77(2H), 4.59(1H)1.28(3H); MS(ESI)m/z331(M+l)。
95实施例58
N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基烟酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用烟酸(44mg, 0.35mmol)来制备的。通过依次用水、曱醇和二氯曱烷研磨来对粗化合物进行纯化，然后将得到的固体溶于DMSO(约10mL)中，并通过加入水(约4mL)来沉淀。过滤并用水洗涤后，将化合物真空千燥，得到65mg(收率56%)标题化合物。^NMR(DMSO-d6)5 ppm 13.73(1H)， 12.41(1H), 8.77(1H)， 8.64(1H), 8.52(1H),8.10(1H), 7,96(1H), 7.43(1H)， 4.84-4.79(lH)， 4.73(1H)， 4.56(1H), 1.26(3H);MS(ESI)m/z331(M+l)。
实施例59
N-[l-甲基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)-乙基]异烟酰
胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用异烟酸(44mg, 0.35mmo1)来制备的。通过用二氯曱烷研磨来实现纯化，得到54mg(收率46%)标题化合物。'HNMR(DMSO-d6)S 13.73(1H)， 12,43(1H), 8.66-S.64(2H), 8.62(1H)，8.11(1H), 7.55-7.53(2H), 4.85-4.77(lH)， 4.72(1H), 4,57(1H)， 1.26(3H);MS(ESI)m/z331(M+l)。
实施例60
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基-l，8-二氮杂萘-2-甲酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1,8-二氮杂萘-2-羧酸(62mg，0.35mmol)来制备的。通过以下方式对产物进行纯化从DMSO/H20中重结晶，过滤，并用水、曱醇和二氯曱烷洗涤，然后真空干燥，得到40mg(收率30%)标题化合物。'H丽R(DMSO-d6)5 ppm 12.43(1H), 9.21(1H), 8.98(1H)，8.61(1H)， 8.56(1H)， 8.07(1H), 8,04(1H), 7.73(1H), 4.90-4.81(2H)， 4.66(1H)，1.36(3H); MS(ESI)m/z382(M+l)。
实施例61
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基喹啉-2-曱
酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用喹啉-2-羧酸(61mg,0.35mmol)来制备的，经制备性HPLC纯化后得到标题化合物(45mg， 34%)。
96H画R(DMSO-d6)5ppm 12.43(1H), 8.97(1H), 8.49(1H), 8.18(1H)， 8.14(1H), 8.05(1H), 7.98(1H)， 7.87(1H)， 7.71(1H)， 4.88(1H), 4.81隱4.74(1H)， 4.65(1H), 1.35卿；MS(ESI)m/z381(M+l)。 实施例62
N-[l-曱基-2-(6-氧代_2-硫代-1，2，6，7-四氢JH-噤呤-; -基)乙基1嘧啶_2-曱
酰胺
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用嘧啶-2-羧酸(28mg, 0.23mmol)来制备的。60mg粗品通过以下方式实现纯化从DMSO/水中沉 淀，收集沉淀物，然后用水和曱醇洗涤。然后将此物质用水处理，并对混 悬液进行超声处理，从期望的化合物中分离出水溶性杂质。过滤并干燥后， 得到17mg(收率22%, 0.05 lmmol)标题化合物。NMR(DMSO-D6)5 ppm 12.43(1H)， 8.89(2H), 8.84(1H), 8.09(1H)， 7.64(1H), 4.83-4,71(2H), 4.62-4,58(lH), 1.29(3H); MS(ESI)m/z 332(M+H)。
实施例63
N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6，7-四氢-3H-噤呤-3-基)乙基j-lH-咪唑 -2-曱酰胺三氟乙酸盐
标题化合物是根据上文描述的一般方法，使用1H-咪唑-2-羧酸(40mg， 0.35mmol)来合成的，经制备性HPLC纯化后得到47mg(收率30%)期望的产 物，为三氟乙酸盐形式。'HNMR(DMSO-d6)5ppm 13.76(1H), 12,87(1H), 12,45(1H)， 8.17-8.10(2H)， 7.05(2H), 4.82-4.75卿，4.55(1H)， 1.26(3H); MS(ESI)m/z320(M+l)。
筛选
用于测定MPO抑制活性的方法公开于专利申请WO 02/090575中。在 以下筛选中测试本发明化合物的药理学活性，其中单独测试化合物或在添 加的酪氨酸存在下测试化合物。
测定緩沖液20mM磷酸钠/磷酸钾緩冲液(pH为6.5),其含有10mM 牛磺酸和100mMNaCl。
显色剂2mM 3，3，,5,5，-四曱基联苯胺(TMB)、 200|iM KI和200mM乙 酸盐緩沖液(pH为5.4)，其含有20。/。DMF。
向10pl稀释的化合物测定緩冲液中加入含或不含20)iM酪氨酸(如果存 在，其最终浓度为8jiM)的40pl人MPO(最终浓度为2.5nM)，然后将混合物在环境温度培养10分钟。随后加入50nl 11202(最终浓度为lOOiaM)或作为对 照的单独测定緩冲液。在环境温度培养IO分钟后，通过加入lOpl 0.2mg/ml 的过氧化氢酶(最终浓度为18lig/ml)来停止反应。将反应混合物再放置5分 钟后，加入100nl TMB显色剂。约5分钟后，利用约650nm处的吸收光谱 来测量所形成的被氧化的3,3，,5,5，-四甲基联苯胺的量。然后用标准方法测 定IQo值。
当在至少一种模式的上述筛选中进行测试时，实施例1-51的化合物得 到低于60iiM的IC5o值，这表明预期它们显示出有用的治疗活性。代表性 的结果显示于下表中。
化合物对MPO的抑制(在酪氨酸存在下) IC邻(nM)
实施例30.1
实施例910
实施例442.2
98
权利要求
1. 式(I)化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物其中X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S；L表示(R12)p-Q-(CR13R14)r；其中(R12)p和(CR13R14)r各自任选含有一个或两个双键或三键；其中Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)、C(O)NR6或化学键；其中R12选自C1-6烷基和C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或所述C1-6烷氧基任选被OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、苯氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；以及其中所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；其中R13和R14独立选自氢、OH、卤素、CF3、CHF2、CH2F、CN、NR4R5、C1-6烷基、苯氧基和C1-6烷氧基；其中所述苯氧基或C1-6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；其中p表示整数0、1、2、3或4，以及r表示整数0、1、2、3或4；以及其中1≤p+r≤7；R1表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CHF2、CH2F、CF3、SO(n)R9、SO(n)NR9R10、(CH2)nR3、NR4R5、OH、C1-7烷基、C1-7烷氧基、苯氧基、芳基、CN、C(O)NR2R3、NR2C(O)R3、C(O)R3、含有一个或多个选自C、N、O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述C1-7烷氧基任选被C1-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述C1-7烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述C1-7烷基任选被羟基或C1-6烷氧基取代；以及其中所述C1-7烷基任选在所述C1-7烷基的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；在每次出现时，R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基和苯氧基；所述C1-6烷氧基或苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述C1-6烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C1-6烷基、卤素或C1-6烷氧基取代；或基团NR2R3、NR4R5和NR9R10各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子，所述环任选进一步被卤素、C1-6烷氧基、CHO、C2-6烷酰基、OH、C(O)NR7R8或NR7C(O)R8取代；在每次出现时，R7、R8和R11独立表示氢或C1-6烷基，或基团NR7R8表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、S和NR11的额外杂原子；n表示整数0、1或2；条件是对于R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及条件是若Q为O、S(O)n、NR6、NR6C(O)或C(O)NR6，则p大于或等于1。
2.权利要求1的化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，其中 X和Y中的至少一个表示S,以及另一个表示O或S; L表示(R、-Q-(CR3r"》；其中(ru)p和(CR"R")r各自任选含有一个或 两个双键或三键；其中Q为O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)、 C(0)nr6或化学键；其中1112选自CL6烷基和d-6烷氧基，所述d-6烷基或所述d-6烷氧基任选被OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代； 以及其中所述苯氧基任选^皮d-6烷基、卣素或C^烷氧基取代；以及其中所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中d—6烷氧基任选含有与所 述氧相邻的羰基；其中R"和R"独立选自氢、OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、Cw烷基、苯氧基和d-6烷氧基，所述苯氧基或cl6烷氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或C,-6烷氧基取代； 其中p表示整数0、 1、 2、 3或4,以及r表示整数0、 1、 2、 3或4; 以及其中1^p+r^7;W表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香 族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或 多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其 中所述单环或二环杂芳香族环系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱 和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代 卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、 含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的 环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环； 以及其中所述Cw烷氧基任选被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述C,_7 烷氧基或所述苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述Cw烷基 任选被羟基或C^烷氧基取代；以及其中所述Cw烷基任选在所述d-7烷基 的任何位置处含有羰基；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或Cw 烷氧基取代；在每次出现时，R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R9和R"独立选自氢、d-6烷基、C，-6烷氧基、芳基和苯氧基；所述cl6烷氧基或苯氧基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及所述cl6烷基任选被囟素、Cw烷氧基、CHO、 <:2.6烷酰基、 OH、 C(0)NE7rS或服7(:(0)118取代；以及所述芳基或所述苯氧基任选被Q.6 烷基、卣素或C^烷氧基取代；或，基团NR2113、 NR"rs和NRSR"各自独立表示5-7元饱和的氮杂环，所 述环任选含有一个选自o、 s和nrh的额外杂原子，所述环任选进一步被 卣素、Cw烷氧基、CHO、 C2—6烷酰基、OH、 C(0)NR7r8或NR7c(0)r8取代；在每次出现时，R7、 RS和R"独立表示氬或Q.e烷基，或基团NR7R8 表示5-7元饱和的氮杂环，所述环任选含有一个选自O、 S和NR"的额外杂原子；n表示整数0、 1或2;条件是对于R1而言不包括噻吩基或呋喃基；以及条件是若Q为O、 S(0)n、 NR6、 NR6C(0)或C(O)NR6，则p大于或等于1。
3. 权利要求1或2的化合物，其中X表示S以及Y表示O。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中p为1或2。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中1112为d—6烷基，其任选被 OH、卣素、CF3、 CHF2、 CH2F、 CN、 NR4R5、苯氧基或芳基取代。
6. 权利要求5的化合物，其中1112为C,-6烷基。
7. 权利要求5的化合物，其中所述烷基被OH、卤素、CF3、苯氧基或 芳基取代。
8. 权利要求5的化合物，其中所述烷基被芳基或苯氧基取代。
9. 权利要求8的化合物，其中所述芳基为苯基。
10. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中R"为Q烷基。
11. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中1112为C2烷基。
12. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中R"为d烷基。
13. 4又利要求1-12中任一项的化合物，其中r为0或1。
14. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中Q为NR6。
15. 权利要求14的化合物，其中116为氢或d—6烷基。
16. 权利要求15的化合物，其中所述烷基为Cw烷基。
17. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中Q为NR6C(0)。
18. 权利要求17的化合物，其中W为氢。
19. 权利要求1-18中任一项的化合物，其中R"和R"独立选自氬、OH、 卣素、CF3、 CN、 NR4R5、 Cw烷基、苯氧基和C,-6烷氧基，以及所述苯氧 基任选被C,-6烷基、卣素或C^烷氧基取代。
20. 权利要求19的化合物，其中R"和R"为氢。
21. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中Q为O。
22. 权利要求1的化合物，其中L表示乙基、曱基、-CH2CH(CH3)OCH2-、 -CH2CH(C6H5)-、 -CH2CH2NHCH2-、 -CH2CH2N(CH3)CH2-、 -CH2CH(CH3)NHCH2-或-CH2CH(CH3)NHC(0)_ 。
23. 权利要求1-22中任一项的化合物，其中W表示含有一个或多个选 自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环 杂芳香族环系任选与一个或两个含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子 的5元或6元饱和或部分饱和的环稠合，其中所述单环或二环杂芳香族环 系在单独存在或与一个或两个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任 选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SO(n)NR9R1Q、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 d々烷基、d—7烷氧基、苯 氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一个或多个选自 C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多 个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw 烷氧基任选被C^烷氧基或芳基取代；以及其中所述d.7烷氧基或所述苯氧 基任选含有与所述氧相邻的羰基；以及其中所述Cw烷基任选被羟基或C,.6 烷氧基取代；以及其中所述d-7烷基任选在所述d_7烷基的任何位置处含有 羰基；以及其中所述苯氧基任选被d，6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
24. 权利要求23的化合物，其中W表示含有一个或多个选自N、 O和 S的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系 任选与一个含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或 部分饱和的环稠合，其中所述单坏或二环杂芳香族环系在单独存在或与所 述5元或6元饱和或部分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下 列的取代基取代卤素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOwNR9R1()、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 0和S的原子的5元或6元饱和的环 以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系； 以及其中所述d-7烷氧基任选被C,_6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧 基任选被d.e烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
25. 权利要求23或24的化合物，其中所述含有一个或多个选自N、 O 和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或 二环杂芳香族环系含有 一个或两个氮原子。
26. 权利要求23-25中任一项的化合物，其中所述含有一个或多个选自 N、 O和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单 环或二环杂芳香族环系含有一个氧原子。
27. 权利要求23或24的化合物，其中所述含有一个或多个选自N、 O 和S的杂原子并任选与一个5元或6元饱和或部分饱和的环稠合的单环或 二环杂芳香族环系含有3个氮原子。
28. 权利要求23-27中任一项的化合物，其中R"表示含有一个或多个 选自N、 O和S的杂原子的二环杂芳香族环系；其中所述二环杂芳香族环 系任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 0和S的原子的5元或 6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单 环或二环杂芳香族环系；以及其中所述d-7烷氧基任选被d-6烷氧基或芳基 取代；以及其中所述苯氧基任选被d—6烷基、卣素或d-6烷氧基取代。
29. 权利要求28的化合物，其中所述二环杂芳香族环系是未取代的。
30. 权利要求28的化合物，其中所述二环杂芳香族环系被一个或多个 独立选自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 d-7 烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O 的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw烷氧基任选被d-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
31. 权利要求28的化合物，其中所述二环杂芳香族环系被一个或多个 独立选自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 C"7 烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O 的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述d.7烷氧基任选被d.6 烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或C^烷氧 基取代。
32. 权利要求30或31的化合物，其中所述二环杂芳香族环系被一个或多个独立选自C,.7烷基和卣素的取代基取代。
33. 权利要求32的化合物，其中所述烷基为d—4烷基。
34. 权利要求30或31的化合物，其中所述卣素为溴、氟或氯。
35. 权利要求28-34中任一项的化合物，其中所述二环杂芳香族环系选自。引哚、异吲哚、苯并咪唑、喹啉、二氮杂萘和咪唑并[l，2-a]吡啶。
36. 权利要求23-27中任一项的化合物，其中W表示含有一个或多个 选自N、 O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环 系任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CHF2、 CH2F、 CF3、 SOwR9、 SOwNR9R1Q、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Q.7烷氧基、苯 氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 NR2C(0)R3、 C(O)R3、含有一个或多个选自 C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分々包和的环以及含有一个或多 个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Q-7 烷氧基任选被Q-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被Cw烷基、卣素或Q-6烷氧基取代。
37. 权利要求36的化合物，其中所述环系是未取代的。
38. 权利要求36的化合物，其中所述环系被一个或多个独立选自下列 的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 C^烷基、 Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S 的原子的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和 O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述d-7烷氧基任选被 C^烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被Q-6烷基、卣素或d-6 烷氧基取代。
39. 权利要求38的化合物，其中所述环系被一个或多个独立选自下列 的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、Cw烷 氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C和S的原子的5元或6元 饱和的环以及含有一个或多个N杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及 其中所述Cw烷氧基任选被Q-6烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任 选被Cw烷基、卣素或d—6烷氧基取代。
40. 权利要求36的化合物，其中所述环系被一个或多个独立选自下列 的取代基取代卤素、CF3、 SOwR9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、 Cw烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子 的5元或6元饱和或部分饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O的 杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述Cw烷氧基任选被C^烷氧 基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被CL6烷基、卣素或C,，6烷氧基取 代。
41. 权利要求40的化合物，其中所述环系被一个或多个独立选自下列 的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 C^烷基、Cw烷 氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C和S的原子的5元或6元 饱和的环以及含有一个或多个N杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其 中所述Cw烷氧基任选被Cw烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选3皮CL6烷基、卣素或Ci-6烷氧基取代。
42. 权利要求39或41的化合物，其中R"和RS独立选自氢和d-6烷基。
43. 权利要求42的化合物，其中所述烷基为Cw烷基。
44. 权利要求39或41的化合物，其中W为芳基或苯氧基，所述芳基 或苯氧基任选被d—6烷基取代。
45. 权利要求44的化合物，其中所述芳基被CM烷基取代。
46. 权利要求39或41的化合物，其中n为2。
47. 权利要求39或41的化合物，其中RS为芳基或苯氧基，以及所述芳基或苯氧基任选被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
48. 权利要求39或41的化合物，其中所述芳基被卣素、CM烷基或d-4 烷氧基取代。
49. 权利要求44或45或47或48的化合物，其中所述芳基为苯基。
50. 权利要求39或41的化合物，其中所述环系被至少一个Cw烷基取代。
51. 权利要求50的化合物，其中所述烷基为d-4烷基。
52. 权利要求39或41的化合物，其中所述环系被至少一个卣素取代。
53. 权利要求52的化合物，其中所述卣素为氟、氯或溴。
54. 权利要求36-53中任一项的化合物，其中所述环系选自吡唑、吡嗪、 碌二p坐、p比口定、异口恶哇、口密p定、p比p各、口米哇、p夫咱禾口三唾。
55. 权利要求23-27中任一项的化合物，其中W表示含有一个或多个 选自N、 O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环 与一个含有一个或多个选自C、 N、 0和S的原子的5元或6元饱和或部分 饱和的环稠合，其中所述单环杂芳香族环系在与所述5元或6元饱和或部 分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、 CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷 基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 nr2c(o)r3、 c(o)r3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的 环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环 系；以及其中所述d.7烷氧基任选被C^烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被CL6烷基、囟素或CL6烷氧基取代。
56. 权利要求23-27中任一项的化合物，其中R'表示含有一个或多个 选自N、 O和S的杂原子的单环杂芳香族环系；其中所述单环杂芳香族环 与一个含有一个或多个选自c、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分 饱和的环稠合，其中所述单环杂芳香族环系在与所述5元或6元饱和或部 分饱和的环稠合时，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、 CHF2、 CH2F、 CF3、 SO(n)R9、 SO(n)NR9R10、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷 基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、CN、 C(0)NR2R3、 nr2c(o)r3、 c(o)r3、 含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和或部分饱和的 环以及含有一个或多个选自N、 S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环； 以及其中所述d-7烷氧基任选被C"烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被Cw烷基、卣素或d—6烷氧基取代。
57. 权利要求55或56的化合物，其中所述环系与含有一个或多个选自 C、 N、 O和S的原子的5元部分饱和的环稠合。
58. 权利要求56-58中任一项的化合物，其中所述环系在稠合时是未取 代的。
59. 权利要求55和57-58中任一项的化合物，其中所述环系在稠合时 被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO^R9、 (CH2)nR3、 NR4r5、 OH、 Cw烷基、Cw烷氧基、苯氧基、芳基、C(O)R3、含有一个或 多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个 选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述Cw 烷氧基任选被芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被Cw烷基、卣素或d.6 烷氧基取代。
60. 权利要求56-58中任一项的化合物，其中所述环系在稠合时被一个 或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 OH、 Cw烷基、Q.7烷氧基、苯氧基、C(O)R3、含有一个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或多个选自N、 S和O 的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述Cw烷氧基任选被芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被d-6烷基、卣素或C,-6烷氧基取代。
61. 权利要求59或60的化合物，其中所述环系在稠合时被d-7烷基取代。
62. 权利要求61的化合物，其中所述烷基为C-4烷基。
63. 权利要求59或60的化合物，其中所述环系在稠合时被至少一个卤 素取代。
64. 权利要求63的化合物，其中所述卣素为氟或氯。
65. 权利要求1-22中任一项的化合物，其中R3、 R4、 R5、 116和119独立 选自氢、6烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被C,-6烷基、卣素或d-6烷氧基取代。
66. 权利要求1的化合物，其中X和Y中的至少一个表示S,以及另一个表示O或S;L表示(R'2)p-Q隱(CR"R"》；其中Q为O、服6或NR6C(0);其中R"为任选被芳基取代的d-6烷基；以及ru和r"为氢；其中p为1以及r为0或1;以及其中1Sp+r^7;W表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香 族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与一个含有一个或多个选 自C、 N、 0和S的原子的5元或6元部分饱和的环稠合，其中所述单环或 二环杂芳香族环系在单独存在或与一个5元或5元部分饱和的环稠合时， 任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卣素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4r5、 d.7烷基、Cw烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一 个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或 多个选自N、 S和O的杂原子的单环或二环杂芳香族环系；以及其中所述 Cw烷氧基任选被Q，6烷氧J^或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被d-6 烷基、卣素或C,-6烷氧基取代；在每次出现时，R3、 R4、 R5、 116和119独立选自氢、Cw烷基、芳基和 苯氧基；以及所述芳基或所述笨氧基任选被C,-6烷基、卣素或C,-6烷氧基取 代；n表示整数2。
67. 权利要求2的化合物，其中X和Y中的至少一个表示S，以及另一个表示O或S;L表示(R'2)p-Q-(CR"R"》；其中Q为O、 NR6或NR6C(0);其中R"为任选被芳基取代的d-6烷基；以及R"和R"为氢;其中p为1以及r为0或1;以及其中1Sp+《7;W表示含有一个或多个选自O、 N和S的杂原子的单环或二环杂芳香 族环系；其中所述单环或二环杂芳香族环系任选与 一个含有一个或多个选 自C、 N、 O和S的原子的5元或6元部分饱和的环稠合，其中所述单环或 二环杂芳香族环系在单独存在或与一个5元或5元部分饱和的环稠合时， 任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代卤素、CF3、 SO(n)R9、 (CH2)nR3、 NR4R5、 Cw烷基、Cw烷氧基、芳基、苯氧基、C(O)R3、含有一 个或多个选自C、 N、 O和S的原子的5元或6元饱和的环以及含有一个或 多个选自N、 S和O的杂原子的5元或6元杂芳香族环；以及其中所述Q-7 烷氧基任选被CM烷氧基或芳基取代；以及其中所述苯氧基任选被C_6烷 基、卣素或Q—6烷氧基取代；在每次出现时，R3、 R4、 R5、 116和119独立选自氢、Cw烷基、芳基和苯氧基；以及所述芳基或所述苯氧基任选被CL6烷基、卣素或d-6烷氧基取代；n表示整数2。
68. 权利要求66或67的化合物，其中X表示S以及Y表示O。
69. 权利要求66-68中任一项的化合物，其中L表示乙基、曱基、 -CH2CH(CH3)OCH2-、 -CH2CH(C6H5)-、 -CH2CH2NHCH2-、 -CH2CH2N(CH3)CH2- 、 -CH2CH(CH3)NHCH24-CH2CH(CH3)NHC(0)-。
70. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中R 为任选被d-6烷基、 卣素或Cw烷氧基取代的芳基。
71. 权利要求70的化合物，其中所述芳基被d-6烷基、卣素或Q.s烷 氧基取代。
72. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中R 为任选被d-6烷基、 卣素或Cw烷氧基取代的苯氧基。
73. 权利要求72的化合物，其中所述苯氧基被d-6烷基、面素或d.6烷氧基取代。
74. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中R4、 115和116独立选自氬 和C^烷基。
75. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中R"为芳基或笨氧基，以及所述苯氧基或芳基任选被CL6烷基、卣素或Cw烷氧基取代。
76. 权利要求70或71或75的化合物，其中所述芳基为苯基。
77. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述Cw烷基为曱基
78. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述d.7烷基为乙基
79. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述d.7烷基为C3烷基。
80. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述Q.7烷基为Q烷基。
81. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述Cw烷氧基为CM烷 氧基。
82. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中所述取代基中的至少一个 为卤素。
83. 权利要求66-69中任一项的化合物，其中W是未取代的。
84. 权利要求1-22和66-67中任一项的化合物，其中R'选自吲哚、异 p引咮、苯并咪哇、p奎啉、二氮杂萘、咪唑并[l,2-a]吡啶、吡唑、p比。秦、噁二 p坐、p比p定、异噁p坐、嘧p定、p比p各、口米p坐、咬咱和三唾。
85. 化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物为 3-(吡啶J-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-噪呤-6-酮； 3-(吡啶-3-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-(吡啶-4-基曱基)-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；3- {[3-乙氧基_4_(2-乙氧基乙氧基)吡啶-2_基]曱基} -2_石克代-1,2，3,7_四氢 -6H-嘌呤-6-酮；3画[(5-氟-lH-吲咪-2-基)曱基]-2-硫代-l，2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-氟-lH-口引哚-3-基)曱基]-2-硫代-l，2，3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-2-硫代-1 ，2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-2-硫代-1 ，2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[l-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-。票呤-6-酮； 3-[(5-氯-lH-吲哚-3-基)曱基]-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；以及3-[(4-氟-lH-吲哚-3-基)曱基]-2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮。
86.化合物或其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，所述化合物为 3-[2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙基]-2-硫代-l,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-(lH-吡唑-3-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(5-曱基吡。秦-2-基)曱基]-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(3-异丙基异噁唑-5-基)曱基]-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(4-曱基-1,2,5-噁二唑-3-基)曱基]-2-硫代-1,2，3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-[(6-丁氧基吡啶-2-基)曱基]-2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-[(4-丁氧基吡啶-2-基)甲基]-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-[(3-丁氧基吡梵-2-基)曱基]-2-硫代-1，2,3，7-四氢-611-噤呤-6-酮； 3-[2-(吡啶-2-基曱氧基)丙基]-2-硫代-1，2,3,7-四氢-611-噤呤-6-酮； 3-[(3，5-二曱基异噁唑-4-基)曱基]-厶硫代-l，2,3/7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-[(l-曱基-lH-吲咮J-基)甲基]-2-硫代-l,2，3,:7-四氢-6H-。票呤-6-酮； 3-(2-苯基-2-p比啶-2-基乙基)-2-硫代-l ，2，3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮； 3-(喹啉^-基曱基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-[(6-苯氧基吡啶-3-基)曱基]-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-噪呤-6-酮； 3-(2-[(喹啉-4-基曱基)氨基]乙基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-([(l-曱基-lH-吲哚-3-基)曱基]氨基)乙基)-2-硫代-l，2,3,7-四氢-6H-噪呤-6-酮；3-{2-[曱基(喹啉-4-基曱基)氨基]乙基}-2-硫代-1，2,3,7-四氢-6: -嘌呤-6-酮；3-(2-氨基丙基)-2-硫代-l，2，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐； 3-{2-[(吡啶-2-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2，3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮三 氟乙酸盐；3-(2-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丙基)-2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-[(吡啶-4-基曱基)氨基]丙基卜2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-嘌呤-6-酮； 3-(2-{[(6-氯吡啶-3-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2,3，7-四氢-611-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；3-[2-({[6-(三氟曱基)吡啶-3-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2，3,7-四氢 -611-嘌呤-6-酮三氟乙酸盐；3-(2-([(4,6-二氯嘧啶-5-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代-l,2,3，7-四氢-6H-噤呤_6-酮；3-[2-({[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1,2,3,7-四氢 -6H-噪呤-6-酮；3-(2-[(喹啉-2-基曱基)氨基]丙基卜2-硫代-l,2，3，7-四氢-6H-嘌呤-6-S同三氟乙酸盐；3-{2-[(喹啉-3-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1，2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-([(l-叔丁基-3,5-二曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]氨基〉丙基)-2-硫代 -1,2,3,7-四氬-6H-噤呤-6-酮；3-[2-(([l-(l,l-二氧化四氢-噻吩-3-基)-3，5-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱基〉 氨基)丙基]-2-硫代-l，2，3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；3-(2-[(lH-苯并咪唑-2-基曱基)氨基]丙基卜2-硫代-l,2，3,7-四氢-6H-噤呤 -6-酮；3-[2-(([l-(苯磺酰基)-lH-吡咯-2-基]曱基)氨基]丙基]-2-硫代-l，2，3，7-四 氢-6H-噪呤-6-酮三氟乙酸盐；3-(2-[(U-[(4-曱基苯基)磺酰基]-lH-p比咯-2-基)曱基)氨基]丙基卜2-硫代 -1,2,3,7-四氢-611-噪呤-6-酮三氟乙酸盐；3-(2-{[(1-曱基-111-吡咯-2-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2，3，7-四氢-611-噤p令-6-酮；3-[2-(([l-(4-仲丁基苯基)-lH-吡咯-2-基]曱基〉氨基)丙基]-2-硫代 -1,2,3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮；3-[2-(([l-(3-曱氧基苯基)-lH-吡咯-2-基]曱基〉氨基)丙基]-2-硫代 -1,2，3，7-四氢-6H-噤呤-6-酮；3-[2-({[2,5-二曱基-1-(1，3-噻唑-2-基)-111-吡咯-3-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1 ，2,3,7-四氬-6&噤呤-6-酮；3-[2-({[4-(3-氯苯曱酰基)-1-曱基-111-吡咯-2-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代 -1,2,3,7-四氢陽6H-噤呤隱6陽酉同；3-{2-[(111-咪唑-2-基曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1,2,3,7-四氢-611-噤呤-6-酮；3-(2-{[(1-甲基-1&咪唑-2-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1，2,3，7-四氢-6& 。票呤-6-酮；3-(2-{[(4-溴-1-曱基-111-咪唑-5-基)曱基]氨基}丙基)-2-硫代-1,2,3,7-四氢-6H-噤呤-6-酮；3-(2-([(l-曱基-lH-吲哚-3-基)曱基]氨基)丙基)-2-硫代-l，2,3，7-四氢-6H-噤p令-6-酮；2- 硫代-3-(2-[(lH-l,2,3-三唑-5-基曱基)氨基]丙基卜l,2,3,7-四氢-6H-嘌 呤-6-酮；3- [2-({[1-(苄氧基)-1&咪唑-2-基]曱基}氨基)丙基]-2-硫代-1，2,3，7-四氢 -6H-。票呤-6-酮；3-0([(6-溴-2-曱基咪唑并[l，2-a]p比啶-3-基)曱基]氨基〉丙基)-2-硫代 -l,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；3-{2-[({1-[2-(2-曱氧基苯氧基)乙基]-11^-吡咯-2-基}曱基)氨基]丙基}-2-硫代-1,2,3,7-四氢-6H-嘌呤-6-酮；N-[l誦曱基-2-(6-氧代-2-硫代画l,2,6,7-四氢-:3H-嘌呤隱;3-基)乙基〗吡啶J陽甲 酰胺；N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2，6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]烟酰胺； N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)-乙基]异烟酰胺；N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2，6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-l，8-二氮 杂萘-2-曱酰胺；N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l，2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]喹啉-2-曱酰胺；N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2，6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]嘧啶-l曱酰胺；和N-[l-曱基-2-(6-氧代-2-硫代-l,2，6，7-四氢-3H-嘌呤-3-基)乙基]-lH-咪唑 -2-曱酰胺三氟乙酸盐。
87. 权利要求1-86中任一项的化合物或其药用盐，其用作药物。
88. —种药物组合物，其包含权利要求1-86中任一项的化合物或其药 用盐，任选混合有药用辅料、稀释剂或载体。
89. 治疗其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或降低所述疾病或 病症危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-86中任一项所定义的 化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险 的人。
90. 治疗神经炎性疾病或降低所述疾病危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐给药于患有所述疾 病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
91. 权利要求卯的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。
92. 权利要求90的方法，其中所述神经炎性疾病为帕金森病。
93. 治疗心脑血管动^^粥样^_化疾病或外周动脉疾病、心力衰竭和呼吸系统疾病或降低所述疾病危险的方法，包括将治疗有效量的如权利要求 1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或病症或面 临所述疾病或病症危险的人。
94. 权利要求93的方法，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
95. 权利要求93的方法，其中所述疾病或病症为慢性阻塞性肺病 (COPD)。
96. 权利要求93的方法，其中所述疾病或病症为支气管炎，包括传染 性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；或嚢性纤维化。
97. 如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用于 治疗或预防其中对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
98. 如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用于 治疗或预防神经炎性疾病的药物中的用途。
99. 权利要求98的用途，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。
100. 权利要求98的用途，其中所述神经炎性疾病为帕金森病。
101. 如权利要求1-86中任一项所定义的化合物或其药用盐在制备用吸系统疾病的药物中的用途。
102. 权利要求101的用途，其中所述疾病或病症为动脉粥样硬化。
103. 权利要求101的用途，其中所述疾病或病症为'隄性阻塞性肺病 (COPD)。
104. 权利要求101的用途，其中所述疾病或病症为支气管炎，包括传 染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；或嚢性纤维化。
全文摘要
本发明披露了新的式(I)化合物及其药用盐，其中L、R¹、X和Y如说明书中所定义；它们的制备方法；含有它们的组合物；以及它们在治疗中的用途。所述化合物是酶MPO的抑制剂，因此可特别用于治疗或预防神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾病以及呼吸系统疾病。
文档编号C07D473/22GK101466712SQ200780022184
公开日2009年6月24日 申请日期2007年4月12日 优先权日2006年4月13日
发明者安娜-卡林·蒂登, 珍妮·瓦克伦德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司