专利名称：用作选择性单胺氧化酶b抑制剂的n－酰基氨基苯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的N-酰基氨基芳基衍生物 其中R1为卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24相互独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基或-CHO；R3为氢或C1-C3-烷基；R4、R5相互独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或-COO(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们所连接的C-原子一起形成一个C3-C7-环烷基环；R6为-CO-NR7R8；-COO(C1-C6)-烷基、-CN、-NR2或-NHC(O)R；R7和R8相互独立地选自氢、C1-C6-烷基、NH2或羟基；R 为氢或C1-C6-烷基；n 为0、1、2或3；X 为-CHRO、-OCHR-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；并涉及其可药用的酸加成盐。
已发现通式I的化合物是选择性单胺氧化酶B抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一种含黄素酶，负责对内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及许多胺异生素进行氧化脱氨。该酶以两种形式存在，即MAO-A和MAO-B，它们由不同的基因编码(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad. Sci.USA 1988，85，4934-4938)，并且在组织分布、结构和底物专属性方面有差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有更高的亲和性；而MAO-B的天然底物是苯基乙胺和酪胺。据认为这两种同工型均可氧化多巴胺。MAO-B广泛分布于包括脑在内的多个器官中(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑MAO-B的活性似乎随年龄增长而增加。该活性增加已被归因于与衰老相关的神经胶质增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。此外，MAO-B的活性在阿尔茨海默病患者的脑中显著升高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol. 1989，38，555-561)，而且已发现其在老年斑周围的星形胶质细胞中被高度表达(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。在此方面，由于MAO对一级单胺的氧化脱氨作用产生NH3、醛和H2O2，均为具有已确定或潜在毒性的物质，因此这表明用选择性MAO-B抑制剂治疗痴呆和帕金森病具有理论依据。抑制MAO-B导致多巴胺的酶失活减少，从而使多巴胺能神经元中的神经递质的有效性延长。与衰老、阿尔茨海默病和帕金森病相关的变性过程也可归因于由于MAO活性增加及因此由MAO-B导致的H2O2形成增加所造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧自由基的形成和升高脑中单胺水平发挥作用。
考虑到在上述神经系统疾病中涉及MAO-B，人们对获得可控制该酶活性的有效和选择性抑制剂非常关注。一些已知的MAO-B抑制剂的药理学例如被D.Bentué-Ferrer等在CNS Drugs 1996，6，217-236中讨论。不可逆性和非选择性MAO抑制剂活性的一个主要限制是需要遵守饮食注意事项，因为当摄入食用酪胺时会诱发高血压危象，并存在与其它药物相互作用的可能(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，而这些不良事件较少与MAO、特别是MAO-B的可逆性和选择性抑制剂相关。因此，需要对该酶具有高选择性且无低选择性的不可逆性MAO抑制剂的典型不良副作用的MAO-B抑制剂。
因此，本发明的目的是提供必须符合上述标准的化合物。已发现本发明的式I化合物具有成为高选择性MAO-B抑制剂的潜能。本发明的主题还包括制备式I化合物的方法以及式I化合物在控制或预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病中的用途和它们各自在制备相应药物中的用途。
无论所述的术语是单独出现还是组合出现，本专利申请中所用的通用术语的以下定义均适用。必须指出除非上下文中明确指出，否则说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个(种)”和“这个(种)”也包括复数形式。
本申请中所用的术语“C1-C6-烷基”(“低级烷基”)表示含1至6个碳原子、优选含1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。因此，术语“C1-C3-烷基”意指含1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤素-(C1-C6)-烷基”或“卤素-(C1-C6)-烷氧基”分别意指此处所定义的在任何位置上被一个或多个此处所定义的卤素原子取代的低级烷基或低级烷氧基。卤素烷基的例子包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。“卤素烷氧基”包括三氟甲氧基。
“C1-C6-烷氧基”意指残基-O-R，其中R是此处所定义的低级烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“C3-C7-环烷基”表示含3至7个碳原子的饱和碳环基。例如，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并且这些基团可以任选地被一个或两个C1-C4-烷基取代基、例如甲基或乙基取代。
化合物的“可药用的盐”意指药学可接受的盐，它们通常安全、无毒且在生物学上或其它方面符合需要，并且具有所需的母体化合物的药理活性。这些盐衍生自无机或有机的酸或碱。如果可能，可将式I化合物转化为可药用的盐。应当理解可药用的盐也包括在本发明中。
在本发明的化合物中，优选式I的某些化合物，例如式Ia的化合物， 其中R1为卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24相互独立地选自氢和卤素；R3为氢或C1-C3-烷基；R4为氢或C1-C6-烷基；R5为氢或C1-C6-烷基；或R4和R5一起形成一个C3-C7-环烷基环；R6为-CO-NR7R8；-COOR9；或-CN；R7和R8相互独立地为氢、甲基或乙基；R9为C1-C6-烷基；且n为1、2或3；及其可药用的酸加成盐。
还优选其中X为CH2O、R1为氟或三氟甲基且R6为-COOCH3的那些式I化合物，例如以下化合物N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，
N-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯，或N-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯。
进一步优选其中X为CH2O且R6为-CONH2的式I化合物，例如以下化合物环丙烷-1，1-二甲酸酰胺[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙二酰胺，N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-(4-苄氧基-苯基)-丙二酰胺，N-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-苯基]-丙二酰胺，N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-丙二酰胺，N-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，或环丙烷-1，1-二甲酸酰胺[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-酰胺。
优选其中X为-OCH2-且R6为-NHCOCH3或-NHCOH的式I化合物，所述化合物的例子如下2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺，N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺，或
N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺。
还优选其中X为-OCH2-且R6为-NH2的式I化合物。以下化合物是其例子2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺。
另一组优选的式I化合物是其中X为-CH＝CH-且R6为-COOCH3或-CONH2的那些，例如以下化合物N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯，N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺，N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺，或N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯。
通式I的化合物可通过以下方法制备使式II化合物， 与式III化合物反应， 得到式I化合物， 并且如果需要，将式I化合物转化为可药用的盐。
根据本发明，制备通式I化合物的一种可能方法如流程
图1所示关键中间体A可通过含对位取代的离去基团的芳族硝基化合物与苄醇或苄硫醇的亲核取代反应获得。对位取代的离去基团可以是例如卤素(F、Cl、Br、I)、甲苯磺酸根、甲磺酸根或三氟甲磺酸根。这些取代反应可用纯反应物进行或在惰性溶剂例如甲苯或二甲苯中进行。优选的反应温度为50至150℃。或者，化合物A也可通过威廉逊醚合成法制备，以对硝基苯酚与苄基卤、甲苯磺酸盐(酯)、甲磺酸盐(酯)或三氟甲磺酸盐(酯)起始。所用的碱可以是例如醇化物或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)。优选的溶剂为温度为20℃至回流温度的低级醇、乙腈或低级酮。另一种方法是苄醇与对硝基苯酚的Mitsunobu偶联反应。该反应通常在惰性溶剂、例如乙醚或四氢呋喃中、于膦(例如三丁基-或三苯基膦)存在下、使用偶氮二甲酸二烷基酯进行。
可将关键中间体A用催化氢化(例如披铂炭，在低级醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中)还原为氨基化合物B。一种可供选择的方法是用金属如铁、锡或锌在酸性介质如稀盐酸或乙酸中还原硝基。所述金属也可以用金属盐(例如二氯化锡(II))替代。
可将中间体B用已知方法酰化以获得所需的化合物C。这些反应可用酰基氯和碱(例如三烷基胺、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)、最终在酰化催化剂(例如1至10mol％的N，N-二甲基-4-氨基吡啶)存在下、于溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙腈中、优选在室温下进行。一种可供选择的方法是众所周知的酸与胺B的偶联反应，该反应使用偶联试剂如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，1′-羰基二咪唑(CDI)、在溶剂如二氯甲烷、乙醚或THF中、优选在0至40℃下进行。中间体B也可用已知方法(参见例如Johnstone等，J.Chem.Soc.(C)1969，2233或Krishnamurthy等，Tetrahedron Lett.1982，23，3315)首先进行单烷基化以获得化合物D。然后将这些化合物按照上述方法酰化得到所需的化合物I-B。
具有反向醚(inverted ether)或硫醚连接基的化合物可用类似反应获得，如流程图1a所述。然后将关键中间体A′用流程图1中已提及的反应序列进一步转化为最终产物。
其它官能团处理可用标准方法在酰化的化合物上进行，以获得所有式I化合物(例如通过脱质子化作用和与亲电子试剂反应将丙二酰位官能化)。
流程图1
流程图1a 或者，根据本发明，化合物B也可以通过N-保护的对羟基苯胺与苄基卤的烷基化反应或通过用上述方法将N-保护的对羟基苯胺与苄醇进行Mitsunobu偶联反应(流程图2)来制备。保护基PG可以是例如N-Boc(N-叔丁氧基羰基)或N-乙酰基。将F去保护得到中间体B。
显而易见，具有反向醚和硫醚连接基的化合物可通过类似的反应序列制备，转换芳族部分的取代基模式。
流程图2
另一种制备D或I-B类化合物的方法涉及芳基锡烷(Lam等，Tetrahedron Lett.2002，43，3091)、芳基硼化物(Lam等，Synlett2000，5，674；Chan等，Tetrahedron Lett.1998，39，2933)或芳基卤(Buchwald等，J.Amer.Soc.1996，118，7215)与相应的胺或酰胺的交叉偶联反应(流程图3)。
流程图3 再一次，具有反向醚和硫醚连接基的化合物可通过类似的反应序列制备，转换芳族部分的取代基模式。
制备其中X为-CH2CH2-或-CH＝CH-的化合物I的一种可能方法如流程图4所示。在标准条件下用磷叶立德(phosphor-ylide)与芳族醛进行Wittig-或Wittig-Horner反应得到苯乙烯衍生物G。这些中间体可被还原为中间体H或J。通常用Bechamp类条件还原G得到化合物H，然后通过催化氢化可将H进一步还原为化合物J。使用更剧烈的氢化条件，可将化合物G一步还原为化合物J。然后将化合物H或J通过流程图1所述的方法进行进一步处理，得到最终产品I。制备G类化合物的另一种方法涉及苯乙烯衍生物的硝化。
流程图4 正如以上已提及的，式I化合物是单胺氧化酶B抑制剂，可用于治疗或预防MAO-B抑制剂对其可能有益的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经系统病症、认知障碍和记忆缺陷。可治疗的神经系统病症有例如神经系统的创伤性或慢性变性过程，如阿尔茨海默病、其它类型的痴呆、轻微认知损伤(minimal cognitive impairment)或帕金森病。其它适应症包括精神疾病如抑郁症、焦虑症、惊恐发作、社交恐怖、精神分裂症、进食和代谢障碍如肥胖症，以及预防和治疗滥用酒精、尼古丁和其它成瘾性药物诱发的戒断综合征。其它可治疗的适应症可以是奖励缺乏综合征(rewarddeficiency syndrome)(GM.Sullivan，国际专利申请No.WO 01/34172A2)、癌症化疗引起的外周神经病(G.Bobotas，国际专利申请No.WO97/33572 A1)或治疗多发性硬化症(R.Y.Harris，国际专利申请No.WO96/40095 A1)和其它神经炎性疾病。
式I化合物尤其可用于治疗和预防阿尔茨海默病和老年性痴呆。
用以下方法检验了所述化合物的药理活性使用E.-J.Schlaeger和K.Christensen(在不含血清的混悬培养基中生长的哺乳动物细胞中的短暂基因表达；Cytotechnology，15，1-13，1998)所述的操作方法，将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA短暂转染到EBNA细胞中。转染后，将细胞用Polytron匀浆器在含有0.5mM的EGTA和0.5mM的苯基甲磺酰氟的pH为8.0的20mM Tris HCl缓冲液中进行均化。通过在45,000xg下离心得到细胞膜，在经过两次用含有0.5mM EGTA的pH为8.0的20mM Tris HCl缓冲液洗涤后，最后将细胞膜重新混悬在上述缓冲液中，并将等分试样贮存在-80℃下备用。
采用由M.Zhou和N.Panchuk-Voloshina(用于连续测定单胺氧化酶活性的一步荧光测定法，Analytical Biochemistry，253，169-174，1997)所述的方法改进得到的分光光度测定法在96孔板上测定MAO-A和MAO-B的酶活性。简言之，将膜的等分试样在pH 7.4的0.1M磷酸钾缓冲液中于37℃下温育30分钟，存在或不存在各种浓度的化合物。之后，通过加入MAO底物酪胺以及1U/ml的辣根过氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM的N-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引发酶反应。将样品以200μl的终体积在37℃下再温育30分钟，然后使用SpectraMax平板读数器(Molecular Devices)在570nm波长下测定吸收度。对于MAO-A在10μM的氯吉灵存在下或者对于MAO-B在10μM的L-盐酸司来吉兰存在下测定背景(非特殊)吸收。
通过用计算机程序将数据拟合为一个四参数逻辑方程、由用一式两份的9个抑制剂浓度获得的抑制曲线确定IC50值。
本发明的化合物是特异性MAO-B抑制剂。用上述方法测定的式I的优选化合物的IC50值为1000nM或更小，通常为100nM或更小，且理想的是50nM或更小。
在下表中公开了一些优选化合物的IC50值(nM)。
式I化合物可用作药物，例如以药用制剂形式用作药物。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式口服施用。但是，也可以经直肠施用，例如以栓剂形式经直肠施用，或经胃肠外施用，例如以注射用溶液剂形式经胃肠外施用。
可将式I化合物用药学惰性的无机或有机载体进行加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂的载体。用于软明胶胶囊剂的适宜载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；这取决于活性物质的性质，但是，对于软明胶胶囊剂，通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。助剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的水性注射用溶液剂，但通常不是必需的。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们还可以包含其它治疗上有价值的物质。
如上所述，包含式I化合物和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，本发明的目的还包括制备所述药物的方法，该方法包括使一种或多种式I化合物以及如果需要，一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体形成盖仑制剂。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然要符合每个特定病例中的个体需求。一般而言，用于口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选的剂量为0.1-10mg/kg/天，适用于所有所述的适应症。对于体重70kg的成年人而言，日剂量相应地为每天0.7-1400mg，优选每天7至700mg。
提供以下实施例以举例说明本发明。它们不应被认为是对本发明的范围的限制，而仅仅是本发明的代表。
实施例1N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-(3-氟苄氧基)-4-硝基-苯使5.04g(40mmol)3-氟苄醇和1.29g(4mmol)三(二氧杂-3，6-庚基)胺的混合物与2.47g(44mmol)氢氧化钾反应。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后通过滴液漏斗缓慢加入5.55g(44mmol)4-氟硝基苯。将混合物在80℃下保持45分钟，冷却至室温，用约75ml水稀释。用乙酸乙酯提取并用2M盐酸水溶液洗涤，得到黄色的有机相，将其干燥并蒸发。残余物用甲醇重结晶，得到6.07g(61％)标题化合物。黄色晶体，mp＝104-105℃。
b)4-(3-氟-苄氧基)-苯胺将3g(12.1mmol)1-(3-氟苄氧基)-4-硝基-苯溶解在125ml甲醇中。加入150mg5％的披铂炭并在常压下氢化约17小时。滤除催化剂并蒸发溶液，得到2.51g(95％)棕色物质粗品。MSm/e＝218.4(M++H)。
c)N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯向冰冷却的350mg(1.61mmol)4-(3-氟-苄氧基)-苯胺在7ml吡啶中的溶液中，滴加242mg(1.77mmol)氯羰基乙酸甲酯在2ml二氯甲烷中的溶液。然后将该混合物在室温下搅拌2小时，用水稀释，用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯提取。干燥有机相。经色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)得到99mg(19％)标题化合物。黄色固体；MSm/e＝418.1(M++H)。
实施例2环丙烷-1，1-二甲酸酰胺[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-酰胺将126mg(1mmol)1-(氨基羰基)-1-环丙烷-甲酸和212mg(1mmol)(实施例1b中制备的)4-(3-氟-苄氧基)-苯胺在10ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃并使其与206mg(1.1mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)反应。将混合物在室温下再搅拌2小时，蒸发并用稀柠檬酸酸化。用乙酸乙酯提取并用甲醇重结晶，得到178mg(56％)标题化合物。黄色固体；MSm/e＝329.3(M++H)。
实施例3N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺将99mg(0.31mmol)N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯(实施例1)溶解在0.5ml四氢呋喃和1.0ml氢氧化铵水溶液(25％)的混合物中。盖住反应容器并在60℃下保持2.5小时。将反应混合物冷却、蒸发至干并用水稀释。过滤得到48mg(51％)标题化合物，为浅黄色固体。MSm/e＝303.2(M++H)。
实施例42-氰基-N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺标题化合物的制备与实施例2类似，以(实施例1b中制备的)4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和氰基乙酸起始。用甲醇重结晶后产率为50％。无色晶体，mp＝164-166℃。
实施例5N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸甲酯标题化合物的制备与实施例2类似，以(实施例1b中制备的)4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和2-甲基-丙二酸单甲酯(Nader等，Chem.Ber.1986，119，1196)起始。用以二氯甲烷/甲醇98∶2洗脱的快速色谱法纯化后产率为40％。无色固体。Mp＝119℃。
实施例6N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙二酰胺标题化合物的制备与实施例3类似，以N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。无色固体。Mp＝206℃。
实施例7N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙二酰胺a)N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯标题化合物的制备与实施例2类似，以4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和2，2-二甲基-丙二酸单乙酯(Holmes等，J.Amer.Chem.Soc.1984，106，2353)起始。用以环己烷/乙酸乙酯7∶3洗脱的快速色谱法纯化后产率为79％。无色油。
MSm/e＝359(M+)。
b)N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙二酰胺标题化合物的制备与实施例3类似，以N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯和氢氧化铵起始。无色固体。MSm/e＝331.4(M++H)。
实施例8N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-硝基苯将10.0g(64mmol)2-氟-4-硝基苯酚、13.24g(70mmol)3-氟苄基溴和17.6g(127mmol)碳酸钾在200ml甲基乙基酮中的混合物在80℃下加热过夜。加入水并用乙酸乙酯提取产物，干燥并蒸发。用乙醚/己烷重结晶，得到12.68g(75％)浅黄色固体。MSm/e＝265.1(M+)。
b)3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺将在150ml乙酸乙酯中的12.68g(47.8mmol)3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-硝基苯用1.27g5％的披铂炭处理并在室温和常压下氢化6小时。滤除催化剂并蒸发溶液，得到11.03g(98％)深棕色油。MSm/e＝235.1(M+)。
c)N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯标题化合物的制备与实施例1类似，以3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和氯羰基乙酸甲酯起始。产率65％。浅黄色固体。MSm/e＝336.2(M++H)。
实施例9N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺标题化合物的制备与实施例3类似，以N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。浅黄色固体。MSm/e＝321.2(M++H)。
实施例10N-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)4-(4-氟-苄氧基)-硝基苯标题化合物的制备与1-(3-氟苄氧基)-4-硝基-苯类似，以4-氟硝基苯和4-氟苄醇起始。产率86％，浅黄色固体。Mp.＝124-126℃。
b)4-(4-氟-苄氧基)-苯胺制备方法与4-(3-氟-苄氧基)-苯胺类似，通过对4-(4-氟-苄氧基)-硝基苯进行氢化得到。产率100％，浅红色固体。MSm/e＝218.2(M++H)。
c)N-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯标题化合物的制备与实施例1类似，以4-(4-氟-苄氧基)-苯胺和氯羰基乙酸甲酯起始。产率75％。无色固体。MSm/e＝318.2(M++H)。
实施例11N-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺标题化合物的制备与实施例3类似，以N-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率80％。无色固体。MSm/e＝303.2(M++H)。
实施例12N-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)4-(4-三氟甲基-苄氧基)-硝基苯制备方法与1-(3-氟苄氧基)-4-硝基-苯类似，以4-氟硝基苯和4-三氟甲基苄醇起始。用甲醇重结晶后产率为82％，棕色固体。Mp＝80.5-81.5℃。
b)4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯胺制备方法与4-(3-氟-苄氧基)-苯胺类似，通过对4-(4-三氟甲基-苄氧基)-硝基苯进行氢化得到。产率98％，浅黄色固体。MSm/e＝268.3(M++H)。
c)N-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯与实施例1类似，标题化合物由4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯胺和氯羰基乙酸甲酯制备。产率71％。无色固体。MSm/e＝368.1(M++H)。
实施例13N-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺标题化合物的制备与实施例3类似，以N-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝65％。无色固体。MSm/e＝353.1(M++H)。
实施例14N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-硝基苯制备方法与3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-硝基苯类似，以3-氟-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴起始。用乙醚/己烷重结晶后产率为100％，白色固体。MSm/e＝265.0(M+)。
b)2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺标题化合物的制备与3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺类似，通过对2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-硝基苯进行氢化得到。产率98％，深棕色油。MSm/e＝235.0(M+)。
c)N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯与实施例1类似，标题化合物由2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和氯羰基乙酸甲酯制备。产率47％。棕色固体。MSm/e＝336.1(M++H)。
实施例15N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺标题化合物的制备与实施例3类似，以N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝87％。浅黄色固体。MSm/e＝321.3(M++H)。
实施例16N-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-硝基-4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯使2.0g(13mmol)4-硝基苄醇和3.60g(13.7mmol)三苯基膦在30ml四氢呋喃中的溶液与1.54g(13.7mmol)3-氟苯酚反应。将混合物在冰浴中冷却，并缓慢加入2.39g(13.7mmol)偶氮二甲酸二乙酯。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸除四氢呋喃，将油状残余物用乙醚研磨、过滤并浓缩。经色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)得到2.52g(78％)标题化合物，为浅黄色固体。MSm/e＝247.1(M++H)。
b)4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯胺将在40ml甲醇中的1.0g(4mmol)1-硝基-4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯用0.25g5％的披铂炭处理并在室温和常压下氢化1小时。滤除催化剂并蒸发溶液，得到0.98g标题化合物粗品，为黄色油。MSm/e＝218.3(M++H)。
c)N-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯将211mg(1mmol)4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯胺粗品溶解在3ml二氯甲烷中。加入110mg(1.1mmol)三乙胺并将反应混合物在冰浴中冷却，然后滴加132mg(1mmol)甲基丙二酰氯。将反应混合物在冰浴中再搅拌30分钟，然后在室温下搅拌45分钟。将反应混合物用水处理、用柠檬酸酸化并用二氯甲烷提取3次。将有机相干燥并蒸发。经色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶1)得到98mg(32％)标题化合物，为无色固体。MSm/e＝318.2(M++H)。
实施例17N-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙二酰胺标题化合物的制备与实施例3类似，以N-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝37％。无色固体。MSm/e＝303.2(M++H)。
实施例18环丙烷-1，1-二甲酸酰胺[4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯基]-酰胺标题化合物的制备与实施例2类似，以4-(3-氟-苯氧基甲基)-苯胺和1-(氨基羰基)-1-环丙烷-甲酸起始。产率＝42％。无色固体。MSm/e＝329.3(M++H)。
实施例19N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酰胺酸甲酯标题化合物的制备与实施例2类似，以4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和2-甲氧基-丙二酸单甲酯(Swan等；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；1985；1757-1766)起始。产率＝41％。无色固体。MSm/e＝348.2(M++H)。
实施例20N-[4-(3-氟-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)4-(3-氟-苄氧基)-1-硝基-2-三氟甲基-苯制备方法与实施例8类似，以4-硝基-3-(三氟甲基)-苯酚和3-氟-苄基溴起始。产率＝85％。黄色固体。MS(ISP)m/e＝333.2(M++NH4)。
b)4-(3-氟-苄氧基)-2-三氟甲基-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对4-(3-氟-苄氧基)-1-硝基-2-三氟甲基-苯进行氢化得到。产率＝93％。浅黄色油。MSm/e＝286.1(M++H)。
c)N-[4-(3-氟-苄氧基)-2-三氟甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯将0.515g(1.8mmol)4-(3-氟-苄氧基)-2-三氟甲基-苯胺溶解在20ml乙酸乙酯中。加入0.38g(4.51mmol)碳酸氢钠并将混合物在冰浴中冷却。在约15分钟期间缓慢加入溶解在5ml乙酸乙酯中的0.27g(2.0mmol)甲基丙二酰氯。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入10ml 2M的盐酸水溶液，分离有机层并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到浅黄色固体，将其用甲醇重结晶。无色固体，产率＝58％。MSm/e＝386.1(M++H)。
实施例21N-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺a)1，4-二氟-2-(3-氟-苄氧基)-5-硝基-苯制备方法与实施例1a)类似，以2，4，5-三氟硝基苯和3-氟苄醇起始。无色固体。产率＝55％。MSm/e＝283.1(M+)。
b)2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对1，4-二氟-2-(3-氟-苄氧基)-5-硝基-苯进行氢化得到。产率＝96％。棕色固体。MSm/e＝253.2(M+)。
c)N-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。灰色固体。产率＝73％。MSm/e＝354.1(M++H)。
d)N-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺标题化合物的制备与实施例3类似，以N-[2，5-二氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝56％。无色固体。MSm/e＝339.3(M++H)。
实施例22N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙酰胺酸甲酯a)[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-甲基-胺将0.855g(8.4mmol)乙酸酐冷却至0℃并滴加0.475g(10.3mmol)乙酸。然后将反应混合物加热至55℃达2小时。冷却至室温后，用0.5ml干燥四氢呋喃稀释该混合物。在室温下滴加0.7g(3.2mmol)4-(3-氟-苄氧基)-苯胺在2ml四氢呋喃中的溶液，并将得到的混合物搅拌3小时。将蒸发后残留的固体再次溶解在2ml四氢呋喃中并冷却至0℃。在搅拌和冷却下缓慢加入0.64g(8.1mmol)硼烷-二甲硫络合物。将混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌2小时。加入5ml甲醇后，继续搅拌1小时。用10ml 1M盐酸水溶液处理上述混合物并搅拌过夜。减压下除去有机溶剂，并通过加入碳酸钾将水相调至pH＝10。用乙醚提取、干燥并蒸发，得到0.57g(76％)无色固体。MSm/e＝232.2(M++H)。
b)N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N-甲基-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-甲基-胺和甲基丙二酰氯起始。黄色油。产率＝70％。MSm/e＝332.3(M++H)。
实施例23N-[4-(3-氟-苄硫基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-氟-3-(4-硝基苯硫基)-甲基-苯制备方法与实施例8类似，以4-硝基苯硫酚和3-氟苄基溴起始。黄色固体。产率＝54％。
b)4-(3-氟-苄硫基)-苯胺将1.75g(6.7mmol)1-氟-3-(4-硝基苯硫基甲基)-苯和5.55g(100mmol)铁粉混悬在35ml水和0.2ml乙酸中。将该混合物在90℃下加热过夜，然后冷却并用饱和碳酸钠溶液处理。过滤该混悬液，用乙酸乙酯洗涤固体数次，水相用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机相干燥并蒸发，得到1.18g(76％)黄色蜡状固体。MSm/e＝234.3(M++H)。
c)N-[4-(3-氟-苄硫基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-(3-氟-苄硫基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。黄色固体。产率＝64％。MSm/e＝334.2(M++H)。
实施例24N-[4-(3-氟-苄硫基)-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-[4-(3-氟-苄硫基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝47％。无色固体。MSm/e＝319.3(M++H)。
实施例25N-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2，4-二氟-1-(4-硝基-苯氧基甲基)-苯制备方法与实施例8类似，以4-硝基苯酚和2，4-二氟-苄基溴起始。无色固体。产率＝86％。MSm/e＝265.1(M+)。
b)4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对2，4-二氟-1-(4-硝基-苯氧基甲基)-苯进行氢化得到。产率＝99％。棕色固体。MSm/e＝235.1(M+)。
c)N-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝99％。MSm/e＝336.2(M++H)。
实施例26N-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-氟-2-(4-硝基苯氧基)-甲基-苯制备方法与实施例8类似，以4-硝基苯酚和2-氟苄基溴起始。无色固体。产率＝74％。MSm/e＝247.1(M+)。
b)4-(2-氟-苄氧基)-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对1-氟-2-(4-硝基苯氧基)-甲基-苯进行氢化得到。产率＝99％。棕色油。MSm/e＝217.2(M+)。
c)N-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-(2-氟-苄氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝70％。MSm/e＝318.2(M++H)。
实施例27N-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1，2，4-三氟-5-(4-硝基-苯氧基甲基)-苯制备方法与实施例8类似，以4-硝基苯酚和2，4，5-三氟-苄基溴起始。无色固体。产率＝92％。MSm/e＝283.0(M+)。
b)4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对1，2，4-三氟-5-(4-硝基-苯氧基甲基)-苯进行氢化得到。产率＝97％。浅红色固体。MSm/e＝254.1(M++H)。
c)N-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝91％。MSm/e＝352.2(M+-H)。
实施例28N-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝49％。无色固体。MSm/e＝321.1(M++H)。
实施例29N-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝52％。无色固体。MSm/e＝339.2(M++H)。
实施例30N-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝30％。无色固体。MSm/e＝303.2(M++H)。
实施例31N-{4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙二酰胺a)1-氟-3-(1-(4-硝基苯氧基)-乙基)-苯制备方法与实施例16a)类似，以1-(3-氟-苯基)-乙醇(Balasubramanian等，Synth.Commun.，1994，24(8)，1049)和4-硝基苯酚起始。黄色油。产率＝77％。MSm/e＝261.2(M+)。
b)4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对1-氟-3-[1-(4-硝基苯氧基)-乙基]-苯进行氢化得到。产率＝95％。黄色油。MSm/e＝232.2(M++H)。
c)N-{4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。黄色固体。产率＝30％。MSm/e＝332.4(M++H)。
d)N-{4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-{4-[1-(3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝55％。无色固体。MSm/e＝317.3(M++H)。
实施例32N-(4-苄氧基-苯基)-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-苄氧基苯胺和甲基丙二酰氯起始。黄色固体。产率＝62％。MSm/e＝300.2(M++H)。
实施例33N-(4-苄氧基-苯基)-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-(4-苄氧基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝85％。无色固体。MSm/e＝285.1(M++H)。
实施例34N-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺a)N-(4-羟基-苯基)-丙二酰胺将6.0g(18.5mmol)N-(4-苄氧基-苯基)-丙二酰胺在150ml甲醇中的混悬液用0.8g 5％的披钯炭处理。在室温和常压下进行氢化过夜。然后将反应混合物加热至回流并趁热过滤。冷却滤液，得到3.56g(99％)标题化合物，为无色固体。MSm/e＝285.1(M++H)。
b)N-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例8类似，以N-(4-羟基-苯基)-丙二酰胺和4-氯-苄基溴起始。无色固体。产率＝18％。MSm/e＝319.1(M++H)。
实施例35N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-肼基羰基-乙酰胺将0.35g(1.1mmol)N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯在7ml甲醇中的混悬液用83mg(1.7mmol)水合肼处理。将反应混合物回流2小时，然后再加入一份300mg(6mmol)的水合肼并再继续回流8小时。将混合物冷却并在冰箱中保存过夜。滤出沉淀并用甲醇重结晶，得到0.043g(12％)不洁的无色针状物。MSm/e＝318.3(M++H)。
实施例36N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-N′-羟基-丙二酰胺通过将0.23g(10mmol)钠溶解在10ml甲醇中制备甲醇钠溶液。将该溶液冷却至0℃，加入0.25g(5mmol)盐酸羟胺，然后加入0.317g(1mmol)
N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯。将混合物在室温下搅拌2小时，用25ml水稀释，通过加入柠檬酸酸化至pH＝3。滤出沉淀并用乙酸乙酯重结晶，得到0.123mg(39％)无色固体。MSm/e＝319.3(M++H)。
实施例372-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-丙二酸二甲酯将0.15g(0.47mmol)N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯溶解在7ml四氢呋喃中并冷却至0℃。加入38mg(1mmol)氢化钠(55至65％，在油中)，将混合物在室温下搅拌45分钟。再次冷却至0℃后，用注射器(seringe)缓慢加入56mg(0.6mmol)氯代甲酸甲酯在0.5ml四氢呋喃中的溶液。将黄色溶液在室温下搅拌2小时，用约40ml水处理，通过加入柠檬酸酸化至pH＝3，用乙酸乙酯提取3次。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到212mg黄色胶状物。经色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶1)得到62mg(35％)浅黄色固体。MSm/e＝376.3(M++H)。
实施例38N-[4-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-苯基]-丙二酰胺a)3-(3-氟-苄氧基)-苯酚制备方法与实施例8类似，以间苯二酚和3-氟-苄基溴起始。无色油。产率＝7％。MSm/e＝218.1(M+)。
b)5-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯酚将1.0g(5mmol)3-(3-氟-苄氧基)-苯酚溶解在10ml乙酸中并冷却至10℃。将0.44g(5mmol)65％硝酸溶解在10ml乙酸中，并缓慢加入上述溶液中。将该有色混合物在10℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌2小时。加入50ml水并用乙酸乙酯提取产物3次。经色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇98∶2)得到0.38g(32％)所需产物，为黄色固体。MSm/e＝262.1(M+-H)。
c)2-氨基-5-(3-氟-苄氧基)-苯酚制备方法与实施例8b)类似，通过对5-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯酚进行氢化得到。产率＝95％。灰色固体。MSm/e＝234.3(M++H)。
d)N-[4-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以2-氨基-5-(3-氟-苄氧基)-苯酚和甲基丙二酰氯起始。黄色固体。产率＝90％。MSm/e＝334.3(M++H)。
e)N-[4-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-[4-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-苯基]-丙酰胺酸甲酯和氢氧化铵起始。产率＝23％。无色固体。MSm/e＝319.4(M++H)。
实施例39N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-2-氟-4-碘-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯将2-氟-4-碘苯胺(25.3g，107mmol)、丙酮基丙酮(14.9g，131mmol)和对甲苯磺酸(203mg，1mmol)在干燥甲苯中的溶液用迪安-斯达克榻分水器加热回流1小时。冷却至室温后，将该混合物倒入(饱和)碳酸氢钠中。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后用活性炭煮沸。过滤除去活性炭，然后蒸发，得到标题化合物(33.2g，98％)，为浅棕色固体。MSm/e＝315.1(M++H)。
b)1-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯将1-(2-氟-4-碘-苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(33.18g，105mmol)、4-氟苄醇(26.6g，211mmol)、碳酸铯(68.6g，211mmol)、碘化亚铜(2.0g，11mmol)和1，10-菲咯啉(3.8g，21mmol)在甲苯(52ml)中的溶液在高压灭菌器中于100℃下加热达48小时。冷却至室温后，将混合物过滤并倒入氢氧化钠(1N)中。得到的混合物用甲苯提取，将有机提取物用盐水洗涤、干燥并蒸发。将残余物用沸腾的己烷研磨，得到标题化合物(24.7g，75％)，为浅棕色固体。MSm/e＝314.1(M++H)。
c)2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐将1-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(23.7g，76mmol)、氢氧化钾(8.5g，151mmol)、盐酸羟胺(62.5g，899mmol)在水(125ml)和丙-2-醇(250ml)中的溶液在100℃下加热36小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用乙醚提取。然后将合并的有机层用盐水洗涤、干燥，并将得到的溶液用在乙醚中的HCl进行稀释。然后滤出形成的沉淀，得到标题化合物(15.2g，74％)，为浅棕色固体。MSm/e＝236.0(M+-Cl)。
d)N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯标题化合物的制备与实施例1类似，以2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐起始。浅黄色固体。产率＝95％。MSm/e＝236.2(M++H)。
或者，可如下制备2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐。
e)2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-硝基苯将3-氟-4-硝基苯酚(5.0g，32mmol)和4-氟苄基溴(6.3g，33mmol)在含碳酸钾(5.3g，38mmol)的丙酮(50ml)中的溶液加热回流2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并蒸发，得到标题化合物(7.3g，86％)，为浅黄色固体。MSm/e＝265.1(M++H)。
f)2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-硝基苯(7.3g，27mmol)在乙酸乙酯(160ml)中的溶液于Pt/C(5％，1.1g)存在下、在室温下氢化12小时。然后过滤混合物，加入在乙醚中的HCl。将形成的沉淀滤出并干燥，得到标题化合物(7.3g，99％)，为白色固体。MSm/e＝236.2(M+-Cl)。
实施例40N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺将处于密封管中的N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯(150mg，0.45mmol)和氢氧化铵(2.0ml)在THF(1.0ml)中的溶液于55℃下加热6小时。冷却至室温后，蒸发混合物，通过用乙醚研磨纯化标题化合物(60mg，42％)。MSm/e＝321.2(M++H)。
实施例41N-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯
a)4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-硝基苯如实施例39e所述，将3-氟-4-硝基苯酚(5g，32mmol)转化为标题化合物(12.2g，99％)[使用3，5-双(三氟甲基)苄基溴(10.3g，33mmol)代替4-氟苄基溴]，获得的标题化合物为浅黄色固体。MSm/e＝383.0(M+)。
b)4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯胺(1∶1)盐酸盐如实施例39f所述，将4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-硝基苯(12.2g，32mmol)转化为标题化合物(8.3g，66％)，获得的标题化合物为浅粉色固体。MSm/e＝388.2(M+-H)。
c)N-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯如实施例39d所述，将4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯胺(1∶1)盐酸盐(500mg，1mmol)转化为标题化合物(590mg，92％)，获得的标题化合物为灰白色固体。MSm/e＝454.2(M++H)。
实施例42N-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-丙二酰胺如实施例40所述，将N-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯(250mg，0.56mmol)转化为标题化合物(84mg，35％)，在硅胶上用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱经色谱法纯化后获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝439.2(M++H)。
实施例43N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-硝基苯如实施例39e所述，将3-氟-4-硝基苯酚(5g，32mmol)转化为标题化合物(9.9g，99％)[使用3-(三氟甲基)苄基溴(8.0g，33mmol)代替4-氟苄基溴]，获得的标题化合物为浅黄色固体。MSm/e＝315.0(M+)。
b)2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐如实施例39f所述，将2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-硝基苯(4.9g，15mmol)转化为标题化合物(3.0g，60％)，获得的标题化合物为灰色固体。
c)N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯如实施例39d所述，将2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(500mg，1mmol)转化为标题化合物(700mg，98％)，获得的标题化合物为灰白色固体。MSm/e＝386.2(M++H)。
实施例44N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺如实施例40所述，将N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯(250mg，0.65mmol)转化为标题化合物(94mg，39％)，在硅胶上用DCM∶MeOH(9∶1)洗脱经色谱法纯化后获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝371.2(M++H)。
实施例45N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-(3-氟-苄氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯制备方法与实施例8类似，以4-硝基愈创木酚和3-氟-苄基溴起始。无色油。产率＝74％。MSm/e＝277.1(M+)。
b)4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对1-(3-氟-苄氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯进行氢化得到。反应混合物粗品不经纯化直接用于下一步骤。
c)N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯胺和甲基丙二酰氯起始。黄色固体。产率＝89％。MSm/e＝348.2(M++H)。
实施例46N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。产率＝71％。无色固体。MSm/e＝333.0(M++H)。
实施例47N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)1-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-硝基-苯制备方法与实施例8类似，以2-甲基-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴起始。无色油。产率＝62％。MSm/e＝261.1(M+)。
b)4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对1-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-硝基-苯进行氢化得到。反应混合物粗品不经纯化直接用于下一步骤。
c)N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝98％。MSm/e＝332.0(M++H)。
实施例48N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。产率＝60％。无色固体。MSm/e＝317.0(M++H)。
实施例49N-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2-氯-1-(3-氟-苄氧基)-4-硝基-苯制备方法与实施例8类似，以2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄基溴起始。无色固体。产率＝84％。MSm/e＝281.0(M+)。
b)3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺制备方法与实施例8b)类似，通过对2-氯-1-(3-氟-苄氧基)-4-硝基-苯进行氢化得到。反应混合物粗品不经纯化直接用于下一步骤。
c)N-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝78％。MSm/e＝352.1(M++H)。
实施例50N-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。产率＝100％。无色固体。MSm/e＝337.1(M++H)。
实施例51环丙烷-1，1-二甲酸酰胺[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-酰胺将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(272mg，1mmol)、1-羧基环丙烷甲酰胺(129mg，1mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，211mg，1.1mmol)和三乙胺(111mg，1.1mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入水中并用DCM提取该混合物。然后将合并的有机提取物干燥并蒸发，在硅胶上用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1至3∶1)洗脱经色谱法纯化后得到标题化合物(130mg，38％)，为浅棕色固体。MSm/e＝347.0(M++H)。
实施例52N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺酸甲酯将N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯(335mg，1mmol)、氢化钠(55％，873mg，2mmol)和碘代甲烷(213mg，1.5mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取该混合物。然后将合并的有机提取物干燥并蒸发，在硅胶上用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1至3∶1)洗脱经色谱法纯化后得到标题化合物(83mg，23％)，为浅黄色固体。MSm/e＝364.1(M++H)。
实施例53N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯标题化合物的制备与实施例1类似，以2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐起始[使用乙基丙二酰氯代替甲基丙二酰氯]。浅黄色固体。产率＝84％。MSm/e＝350.3(M++H)。
实施例54N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲酰基-苯基]-丙酰胺酸甲酯a)2-(3-氟-苄氧基)-5-硝基-苯甲醛制备方法与实施例8类似，以2-羟基-5-硝基苯甲醛和3-氟-苄基溴起始。无色固体。产率＝95％。MSm/e＝275.1(M+)。
b)5-氨基-2-(3-氟-苄氧基)-苯甲醛制备方法与实施例8b)类似，通过对2-(3-氟-苄氧基)-5-硝基-苯甲醛进行氢化得到。反应混合物粗品不经纯化直接用于下一步骤。
c)N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲酰基-苯基]-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以5-氨基-2-(3-氟-苄氧基)-苯甲醛和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝3％。MSm/e＝344.1(M+-H)。
实施例552-乙基-N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺通过将46mg(2mmol)钠溶解在5ml乙醇中制备乙醇钠溶液。加入302mg(1mmol)N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，然后加入343mg(2mmol)乙基碘。将反应混合物回流2.5小时、水解并用乙酸乙酯提取。经色谱分离(硅胶；二氯甲烷/甲醇)得到45mg(14％)无色固体。MSm/e＝331.3(M++H)。
实施例56N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯
a)(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯将10g(46.3mmol)4-硝基苄基溴和10.03g(60.3mmol)亚磷酸三乙酯溶解在25ml二甲基甲酰胺中。将反应混合物在155℃下保持1.5小时，用20ml水稀释并用乙酸乙酯提取三次。将有机相干燥并浓缩，得到8.35g(66％)标题化合物粗品。MSm/e＝274.1(M++H)。
b)4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯将2.63g氢化钠加入50ml二甲基甲酰胺中。将混合物冷却至0℃并分份加入16g(58.6mmol)(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯。将溶液在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至-10℃。在-10℃下向混合物中缓慢加入6.09g(50mmol)4-氟-苯甲醛在10ml二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌45分钟，之后加入250ml水，得到沉淀，将其滤出并用乙醇/水85∶15重结晶，得到10.81g(91％)黄色固体。MSm/e＝243.1(M+)。
c)4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺将7.3g(30mmol)4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯在250ml乙醇中的溶液用80ml25％盐酸水溶液处理。将混合物在110℃下加热并分份加入5g(42mmol)锡。在110℃下搅拌3小时后，将该混悬液冷却至室温，通过加入氢氧化钠水溶液进行中和，用二氯甲烷提取3次。用硫酸镁干燥并蒸发，得到5.46g(85％)无色固体。MSm/e＝214.2(M++H)。
d)N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝97％。MSm/e＝314.0(M++H)。
实施例57N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。产率＝89％。无色固体。MSm/e＝299.2(M++H)。
实施例58N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯a)4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯制备方法与实施例56b)类似，以(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯和3-氟-苯甲醛起始。黄色固体。产率＝82％。MSm/e＝243.0(M+)。
b)4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺将2.41g(10mmol)4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯溶解在25ml乙酸乙酯中，用240mg5％披铂炭处理。在室温和常压下进行氢化4小时。滤除催化剂并浓缩滤液。残余物用乙醚/庚烷重结晶，得到1.32g(62％)橙色固体。MSm/e＝213.1(M+)。
c)N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝99％。MSm/e＝313.9(M++H)。
实施例59N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。产率＝68％。无色固体。MSm/e＝299.2(M++H)。
实施例60N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯a)4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯胺将3.46g 4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺溶解在100ml四氢呋喃中，用350mg10％披钯炭处理，在室温和常压下氢化约4小时。滤除催化剂并浓缩滤液，得到3.46g(99％)黄色固体。MSm/e＝216.9(M++H)。
c)N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝99％。MSm/e＝316.0(M++H)。
实施例61N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。产率＝94％。无色固体。MSm/e＝301.1(M++H)。
实施例62N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯a)4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺制备方法与实施例60b)类似，通过对4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯胺进行氢化得到。黄色固体。产率＝100％。MSm/e＝215.1(M+)。
b)N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝95％。MSm/e＝316.0(M++H)。
实施例63N-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯a)4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺制备方法与实施例56b)类似，以(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯和4-甲氧基-苯甲醛起始。黄色固体。产率＝69％。MSm/e＝225.9(M+)。
b)N-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝66％。MSm/e＝326.1(M++H)。
实施例64N-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯
a)4-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯制备方法与实施例56b)类似，以(4-硝基-苄基)-膦酸二乙酯和4-氯-苯甲醛起始。黄色固体。产率＝95％。MSm/e＝259.1(M+)。
b)4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺将5.0g(19.2mmol)4-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-1-硝基-苯在100ml乙酸乙酯中的溶液用200mg 5％披铂炭处理。在室温和常压下进行氢化过夜。滤除催化剂并蒸发滤液，得到3.17g(71％)浅黄色固体。MSm/e＝231.9(M++H)。
c)N-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯制备方法与实施例20c)类似，以4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯胺和甲基丙二酰氯起始。无色固体。产率＝99％。MSm/e＝332.1(M++H)。
实施例65N-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-丙二酰胺制备方法与实施例3类似，以N-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯和7M氨的甲醇溶液起始。产率＝65％。无色固体。MSm/e＝317.1(M++H)。
实施例662-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)盐酸盐a){[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(272mg，1mmol)、Boc-甘氨酸(263mg，1.5mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(206mg，1mmol)和吡啶(127mg，1.6mmol)在乙酸乙酯(6ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。之后，将反应混合物倒入(饱和)碳酸氢钠中，用乙酸乙酯提取该混合物。然后将合并的有机层用盐水洗涤并干燥。过滤并蒸发，在硅胶上用乙酸乙酯∶庚烷(1∶1至4∶1)洗脱进行色谱分离后，得到标题化合物(180mg，46％)，为浅棕色固体。MSm/e＝393.1(M++H)。
b)2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)盐酸盐将{[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(148mg，0.4mmol)在HCl二噁烷(4M，3ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。将形成的沉淀滤出，得到标题化合物(112mg，90％)，为白色固体。MSm/e＝293.1(M+-Cl)。
实施例67(R)-2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺如实施例66a和66b所述，将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(127mg，39％)[使用Boc-D-Ala-OH代替Boc-甘氨酸]，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝307.0(M+-Cl)。
实施例682-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺如实施例66a和66b所述，将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(41mg，15％)[使用Boc-DL-Ala-OH代替Boc-甘氨酸]，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝306.9(M++H)。
实施例691-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-2S-甲基-丙基-氯化铵如实施例66a和66b所述，将2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(47mg，12％)[使用Boc-L-缬氨酸代替Boc-甘氨酸]，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝335.2(M++H)。
实施例702-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺将2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)盐酸盐(50mg，0.15mmol)、乙酰氯(14.4mg，0.18mmol)、三乙胺(31mg，0.30mmol)的溶液在0℃下搅拌4小时。然后将混合物用水稀释并用DCM提取该混合物。然后将有机层用盐水洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到标题化合物(50mg，99％)，为白色固体。MSm/e＝335.2(M++H)。
实施例71(R)-2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺如实施例70所述，将(R)-2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(43mg，76％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝349.4(M++H)。
实施例72N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺步骤1将乙酸酐(40mg，0.39mmol)和甲酸(22mg，0.48mmol)的混合物在0℃下进行搅拌，然后在60℃下加热1小时。步骤2在此期间，用DCM和(饱和)碳酸氢钠提取2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)盐酸盐(50mg，0.15mmol)，并蒸发有机层。然后在室温下向乙酸甲酸酐(步骤1)在干燥THF(0.5ml)中的混合物中加入胺(步骤2)在干燥THF(1ml)中的溶液，并将得到的混合物搅拌10分钟。然后将反应混合物蒸发，得到标题化合物(44.1mg，91％)，为白色固体。MSm/e＝321.1(M++H)。
实施例73(R)-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-丙酰胺如实施例72所述，将(R)-2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺(50mg，0.15mmol)转化为标题化合物(16mg，30％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝333.1(M+-H)。
实施例742-氨基-N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺盐酸盐(1∶1)如实施例66a和66b所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(500mg，2.1mmol)转化为标题化合物(300mg，44％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝293.1(M+-Cl)。
实施例752-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺如实施例70所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(150mg，0.45mmol)转化为标题化合物(127mg，84％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝335.2(M++H)。
实施例76N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺如实施例72所述，将2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(133mg，0.4mmol)转化为标题化合物(115mg，89％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝321.1(M++H)。
实施例772-氨基-N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰胺(1∶1)盐酸盐如实施例66a和66b所述，将2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(600mg，2.1mmol)转化为标题化合物(155mg，20％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝343.1(M+-Cl)。
实施例782-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-乙酰胺如实施例70所述，将2-氟-4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯胺(1∶1)盐酸盐(120mg，0.32mmol)转化为标题化合物(119mg，98％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝385.2(M++H)。
实施例792-氨基-N-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺(1∶1)盐酸盐如实施例66a和66b所述，将4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯胺(1∶1)盐酸盐(500mg，1.4mmol)转化为标题化合物(180mg，30％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝411.2(M+-Cl)。
实施例802-乙酰氨基-N-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-乙酰胺如实施例70所述，将4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯胺(1∶1)盐酸盐(130mg，0.29mmol)转化为标题化合物(107mg，81％)，获得的标题化合物为白色固体。MSm/e＝453.2(M++H)。
实施例812-氨基-N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺；盐酸盐a){[4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯将0.345g(1.59mmol)4-(3-氟-苄氧基)-苯胺和0.278g(1.59mmol)N-叔丁氧基-甘氨酸的混合物溶解在10ml乙酸乙酯中，冷却至0℃并立即加入0.328g(1.59mmol)N，N’-二环己基碳二亚胺。将得到的浆液在室温下再搅拌3小时并过滤。将滤液用饱和碳酸钠溶液洗涤3次、干燥并浓缩。残余物用20ml乙醚研磨，得到0.353g(59％)标题化合物，为无色固体。MSm/e＝375.4(M++H)。
b)2-氨基-N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺；盐酸盐将0.1 66g(0.44mmol){[4-(3-氟-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯在1ml乙醚中的浆液用3ml气态盐酸在乙醚中的饱和溶液处理。将混合物回流4小时、倒在水上，并通过加入饱和碳酸钠溶液调成碱性。用乙酸乙酯提取，得到黄色固体，将其溶解在约1ml乙醚中并用几滴气态盐酸在乙醚中的饱和溶液处理。滤出沉淀，得到0.051g(37％)无色固体。MSm/e＝275.2(M++H)。
实施例A用常规方法制备以下组合物的片剂mg/片活性成分 100粉状乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠 10硬脂酸镁 2片重250实施例B用常规方法制备以下组合物的片剂mg/片活性成分200粉状乳糖100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠20硬脂酸镁4片重400
实施例C制备以下组合物的胶囊剂mg/胶囊活性成分50晶体乳糖60微晶纤维素 34滑石粉 5硬脂酸镁1胶囊填充重量150将具有适宜粒度的活性成分、晶体乳糖和微晶纤维素相互混合均匀、过筛，之后使之与滑石粉和硬脂酸镁混合。将终混合物填充入适宜大小的硬明胶胶囊中。
实施例D注射用溶液剂可以含有以下成分并以常规方法制备活性物质1.0mg1N HCl 20.0μl乙酸0.5mgNaCl8.0mg苯酚10.0mg1N NaOH 适量加至pH＝5H2O适量加至1ml
权利要求
1.通式I的化合物 其中R1为卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24相互独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、羟基、C1-C6-烷氧基或-CHO；R3为氢或C1-C3-烷基；R4、R5相互独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或-COO(C1-C6)烷基；或R4和R5与它们所连接的C-原子一起形成一个C3-C7-环烷基环；R6为-CO-NR7R8；-COO(C1-C6)-烷基、-CN、-NR2或-NHC(O)R；R7和R8相互独立地选自氢、C1-C6-烷基、NH2或羟基；R为氢或C1-C6-烷基；n为0、1、2或3；X为-CHRO、-OCHR-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；及其可药用的酸加成盐。
2.通式Ia的化合物 其中R1为卤素、卤素-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤素-(C1-C6)-烷氧基；R21、R22、R23和R24相互独立地选自氢和卤素；R3为氢或C1-C3-烷基；R4为氢或C1-C6-烷基；R5为氢或C1-C6-烷基；或R4和R5一起形成一个C3-C7-环烷基环；R6为-CO-NR7R8；-COOR9；或-CN；R7和R8相互独立地为氢、甲基或乙基；R9为C1-C6-烷基；且n为1、2或3；及其可药用的酸加成盐。
3.权利要求1的式I化合物，其中X为CH2O、R1为氟或三氟甲基且R6为-COOCH3。
4.权利要求3的化合物，其为N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(3，5-双-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-丙酰胺酸甲酯，N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-丙酰胺酸甲酯，或N-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙酰胺酸甲酯。
5.权利要求1的式I化合物，其中X为CH2O且R6为-CONH2。
6.权利要求5的化合物，该化合物为环丙烷-1，1-二甲酸酰胺[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-酰胺，N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲基-丙二酰胺，N-[3-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2，4-二氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2，4，5-三氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(2-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-苄氧基-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-苄氧基)-2-羟基-苯基]-丙二酰胺，N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，N-[4-(3-氟-苄氧基)-3-甲基-苯基]-丙二酰胺，N-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-丙二酰胺，或环丙烷-1，1-二甲酸酰胺[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-酰胺。
7.权利要求1的式I化合物，其中X为-OCH2-且R6为-NHCOCH3或-NHCOH。
8.权利要求7的化合物，其中该化合物为2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺，N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺，或N-[2-氟-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-2-甲酰氨基-乙酰胺。
9.权利要求1的式I化合物，其中X为-OCH2-且R6为-NH2。
10.权利要求9的化合物，其中该化合物为2-氨基-N-[2-氟-4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺。
11.权利要求1的式I化合物，其中X为-CH＝CH-且R6为-COOCH3或-CONH2。
12.权利要求11的化合物，其中该化合物为N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯，N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺，N-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙二酰胺，或N-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-苯基}-丙酰胺酸甲酯。
13.制备权利要求1至12中任一项的式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物 与式III化合物反应， 得到式I化合物， 并且如果需要，将式I化合物转化为可药用的盐。
14.用权利要求13的方法制备的权利要求1至12中任一项的式I化合物。
15.用于治疗和预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物，其包含一种或多种权利要求1至12中任一项的化合物和可药用赋形剂。
16.权利要求15的药物，其用于治疗和预防阿尔茨海默病和老年性痴呆。
17.用于治疗或预防疾病的权利要求1至12中任一项的式I化合物及其可药用的盐。
18.权利要求1至12中任一项的式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中的疾病是阿尔茨海默病或老年性痴呆。
20.自此以上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的N－酰基氨基芳基衍生物，其中R
文档编号C07C255/25GK1656057SQ03812393
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月20日 优先权日2002年5月29日
发明者S·乔里顿, R·M·罗德里格斯萨尔米恩托, A·W·托马斯, R·韦勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司