专利名称：作为髓过氧化物酶抑制剂的吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吡咯并[3，2-d]嘧咬-4-S同衍生物，含有它们的组合物以及 它们在治疗中的用途。
背景技术：
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素 的酶。MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的成员之一，还包括 嗜酸性粒细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧 化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子 含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性 质。连接MPO的两个半分子的二硫化物桥断裂，得到半酶(hemi-enzyme)， 其显示与完整酶不可分辨的光镨和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物 氧化为次氯酸。其它卣化物和类卤化物(pseudohalide)(如硫氰酸西旨)也是MPO 的生理学底物。
PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有文献充 分证明的杀菌作用。PMNs通过吞噬作用非特异性地作用以吞没微生物，将 它们结合至称为吞噬体的液泡中，这些液泡与含有髓过氧化物酶的颗粒融 合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成 次氯酸，其是一种有效的杀菌化合物。次氯酸自身氧化，并且与硫醇和硫 醚发生最急切的反应，而且将胺转化为氯胺并且使芳族氨基酸氯化。巨噬 细胞是大的吞噬细胞，如同PMNs，其能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过 氧化氢，并且活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至 细胞的外部，在那里与氯化物反应，可导致损害邻近组织。
髓过氧化物酶活性与疾病的联系已经牵涉在带有神经炎性响应的神经 疾病中，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病和中风以 及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、嚢性纤维化、动脉粥 才羊石更4匕、缺血性心脏病(ischemic heart disease)、心力衰竭、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、 肾小球损害(renal glomerular damage)和类风湿性关节炎。肺癌也被认为与高MPO水平有关。
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MPO阳性细胞大量存在于循环中和经受炎症的组织中。更具体地说，已经文献记载了含MPO的巨噬细胞和小胶质细胞在疾病期间存在于CNS中多发性硬化(Nagra RM， et al. Journal of Neuroimmunology 1997;78(1-2):97-107)、 帕金森病 (Choi D画K. et al. J. Neurosci. 2005;25(28):6594-600)和阿尔茨海默氏病 (Green PS. et al. Journal ofNeurochemistry. 2004; 90(3):724-33)。据推测，慢性不间断性炎症的某些方面导致压倒性破坏，其中来自MPO反应的药剂具有重要的作用。
所述酶被释放到细胞外，以及释放到嗜中性白细胞中的吞噬溶酶体中(Hampton MB， Kettle AJ， Winterboum CC. Blood 1998; 92(9):3007-17)。 MPO活性的前提是存在过氧化氢，其由NADPH氧化酶以及随后的超氧化物歧化作用生成。被氧化的酶能够使用大量不同的氯化物被充分识别的底物。从该反应中，形成了强非自由基氧化剂-次氯酸(HOCl)。 HOC1非常有效地氧化含硫的氨基酸如半胱氨酸和甲碌u氨酸(Peskin AV, Winterboum CC. FreeRadical Biology and Medicine 2001; 30(5):572-9)。次氯酸还与存在于蛋白质和其它生物分子中的氨基形成氯胺(Peskin AV. et al. Free Radical Biology andMedicine 2004; 37(10): 1622-30)。它使酚类(如酪氨酸)氯化(Hazen SL. et al.Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23(6):909-16)以及使脂质中的不饱和键氧化(Albert CJ. et al. J. Biol. Chem, 2001; 276(26):23733-41),使铁中心氧化(Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistry 1982;257(22):13731-354)并且使蛋白交联(Fu X， Mueller DM, Heinecke JW.Biochemistry 2002; 41(4): 1293-301)。
蛋白水解级联(Proteolytic cascades)不仅参与细胞经过BBB的浸润(cellinfiltration through the BBB)，而且参与BBB、髓鞘质和神经细胞的破坏(Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94(1-2): 1-14;Yong VW. et al. Nature Reviews Neurosdence 2001; 2(7):502-ll.)。基质金属蛋白酶(MMPs)的激活可以通过级联中上游蛋白酶的作用以及通过二硫键的氧化来实现(Fu X. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(44):41279-87; Gu Z. et al.Science 2002; 297(5584): 1186-90)。这种氧化作用可以是亚硝基化作用或HOCl-介导的氧化作用。两种反应可以是MPO活性的结果。 一些报道已经提出了 ，普通的MMP，s，具体的是MMP-9在MS和EAE中影响细胞浸润以及组织损伤(BBB破坏和脱髓鞘作用)的作用(参见上文Yong VW. et al)。MS中这些特定类型的机理的重要性来自在MS脑组织和CSF中已经鉴别出蛋白酶活性增加和存在的研究。通过利用缺乏涉及参与MS病理学中的某些蛋白酶的小鼠进行EAE研究，也产生了支持性的数据，或者使用药理学方法产生了支持性数据。
脱髓鞘作用被认为是取决于细胞毒性T-细胞并且由激活的吞噬细胞所生成的有毒产物(Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(6):695-7)。因此，轴突损失受蛋白酶和活性氧和氮中间体的影响。当存在MPO时，它显然具有激活蛋白酶(直接激活和通过影响蛋白酶抑制剂的抑制解除作用而激活)和生成活性物种的能力。
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慢性阻塞性肺病(COPD)是一种疾病状态，其特征为不是完全可逆的气流受限(airflow limitation)。所述气流受限通常是进行性的并且与肺对无毒颗粒或气体的异常炎症反应有关。COPD成为一种严重的公众健康问题。在美国，它是慢性发病和死亡的第四位主导病因，而且预计在2020年它世界级疾病负担中排第五位。在英国，COPD的发病率为男性1.7%，女性1.4%。COPD疾病的严重程度从轻度到非常严重，随严重程度增加，其治疗成本迅速上升。
与正常不吸烟的对照者相比，COPD患者中唾液和BAL的MPO水平要高很多(Keatings V.M., Barnes P丄 Am J Respir Crit Care Med1997;155:449-453; Pesci， A. et al. Eur Respir J 1998;12:380-386)。 MPO水平在该疾病恶"匕期间进一步增力口(Fiorini G. et al. Biomedicine & Pharmacotherapy2000; 54:274-278; Crooks S.W. et al. European Respiratory Journal.15(2):274-80， 2000)。 MPO的作用很可能在COPD恶化时变得更为重要(Sharon S.D. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:349-355)。
除MPO的破坏性性能夕卜，还存在与血管病有关的强临床联系(Baldus S.etal. Circulation 2003;108:1440-5)。功能异常的MPO多型现象与冠状动脉病
6死亡率的危险降低有关(NikpoorB. et al. Am Heart J 2001; 142:336)，高MPO 血清水平的患者患急性冠状动脉综合征的危险增加。MPO对血管病的作用 可以延伸至COPD，因为存在强有力证据表明，肺脉管系统是与吸烟者肺中 牵涉的最早部位之一。对肺动脉内膜中惊人的变化已进行了描述，这表明 了与吸烟的剂量关系(Hale K.A,， Niewoehner D.E.， Cosio M.G. Am Rev Resp Dis 1980;122:273-8)。 MPO的生理功能与先天宿主防御有关。然而，如同 MPO缺乏的患者具有相对良性症状的大多数情况一样，这种作用并不是关 键性的(Parry M.F. et al. Ann Int Med. 1981; 95:293-301, Yang， K.D., Hill， H.R. PediatrlnfectDis J. 2001 ;20: 889-900)。总之，存在大量证据表明，COPD患 者中MPO水平增加可以通过一些机理促成该疾病。因此，MPO的选择性 抑制剂被期望用于减轻COPD的急性和慢性炎性方面并可以减少肺气肿的 形成。
动靡沐硬化
易损性，并因此降低急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛或中风的危险，以及 减小急性冠状动脉综合征和缺血性脑血管事件期间的缺血/再灌注损伤。一 系列数据支持MPO在动脉粥样硬化中的作用。MPO在人动脉粥样硬化损 伤的肩部区域和坏死核中表达，已经从人损伤的尸体解剖样品中分离得到 活性酶(Daugherty, A. et al.(1994)J Clin Invest 94(1): 437-44)。在腐烂和破裂的 人损伤中，与脂肪条紋相比，表达巨噬细胞的MPO数目增加已经得到了证 明，表明MPO在急性冠状动脉综合征中的特定作用(Sugiyama, S. et al.(2001)Am J Pathol 158(3): 879-91)。与健康的对照组相比，确诊患冠状动 脉病的患者具有更高的血浆和白细胞MPO水平(Zhang, R. et al，(2001)Jama 286(17): 2136-42)。此外，在两种大的预期研究中，MPO的血浆水平预测未 来冠状动脉发作或血管再形成的危险(Baldus， S. et al.(2003)Circulation 108(12): 1440-5; Brennan, M. et al.(20(B) N Engl J Med 349(17): 1595-604)。人 体中总MPO缺乏的患病率为2000-4000个个体中存在一个病例。这些个 体看上去大体上是健康的，但是少数情况下报道了有严重的念珠菌属感染 (Candida infection)。有趣地是，与具有正常MPO水平的对照组相比，MPO 缺乏的患者專支少受心血管疾病的影响(Kutter， D. et al.(2000)Acta Haematol表达，从而导致高和低MPO表达的 个体。在三种不同的研究中，高表达基因型与心血管疾病危险增加有关 (Nikpoor， B. et al.(2001)Am Heart J 142(2): 336-9; Makela， R., P. J. Karhunen， et al.(2003)Lab Invest 83(7): 919-25; Asselbergs, F. W.， et al.(2004)Am J Med 116(6): 429-30)。在最近十年累积的数据表明，MPO的促致动脉粥样化作用 (proatherogenic actions)包括氧化脂蛋白、通过消耗氧化氮诱导内皮功能障碍 以及通过激活蛋白酶使动脉粥样硬化损伤脱稳定(Nicholls， S. J. and S. L. Hazen(2005)Arterioscler Thromb Vase Biol 25(6): 1102-11)。最近， 一些研究 已经集中在LDL和HDL脂蛋白的硝基-和氯酪氨酸修饰。由于体内氯酪氨 酸修饰仅仅可以通过由MPO产生的次氯酸生成，所以这些修饰被认为是 MPO活性的特异性标记(Hazen， S. L. and J, W. Heinecke(1997)J Clin Invest 99(9): 2075-81)。体外暴露于MPO的LDL颗粒变成聚集的，导致促进通过 巨噬细胞消除剂受体摄取和泡沫细胞形成(Hazell， L. J. and R. Stocker(1993)Biochem J 290(Pt 1): 165-72)。 apoAl(HDL胆固醇的主要载脂蛋 白)的氯酪氨酸修饰，导致胆固醇受体功能受损(Bergt, C., S. et al.(2004)Proc Natl Acad Sci USA; Zheng, L. et al.(2004)J Clin Invest 114(4): 529-41)。这些 机理的系统性研究已经表明，MPO在血浆中与apoAl结合并移动。此外， MPO特异性地靶向apoAl的那些酪氨酸残基，其在胆固醇从巨噬细胞流出 期间与巨噬细胞ABCA1盒转运蛋白发生物理相互作用(Bergt, C. et al.(2004)J Biol Chem 279(9): 7856-66; Shao， B. et al.(2005)J Biol Chem 280(7): 5983-93; Zheng et al.(2005)J Biol Chem 280(1): 38-47)。因此，在动脉粥样硬 化损伤中，MPO似乎具有双重恶化作用，即通过LDL颗粒的凝集增加脂质 积累，以及通过攻击HDL蛋白apoAl减少反转胆固醇转运。
本发明披露了新的硫代黄嘌呤衍生物，其表现出作为酶MPO抑制剂的 有用性质。此外，与已知的^L代黄嘌呤相比，本发明的新化合物还表现出 一种或多种以下特征(i)对TPO的选择性得到改善；(ii)对PMO的抑制活 性意料不到地高；(iii)改善的脑透过性；(iv)改善的溶解度和/或(v)改善的半 衰期。这些已知的硫代黄p票呤披露于，例如WO 03/089430和WO 05/037835 中。
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发明内容
本发明提供了下列化合物A或其药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物:
为了避免疑问，应该理解，在说明书中基团被限定为"上文中定义的 (hereinbefore defined)"、"定义在上文中(defined hereinbefore)"、"如上文中所 定义(is as defined above)"或"如上文中所定义时(are as defined above)，，时，所 述基团包括首次出现和最宽的定义，以及该基团的每个和所有的优选定义。 本发明涉及如上文中定义的化合物A的用途，以及其盐的用途。用于 药物组合物的盐为药用盐，但其它盐也可用于制备化合物A。
本发明包括化合物A，并且还包括盐形式的所述化合物。适宜的盐包括 化合物与有机酸或无机酸形成的盐或者化合物与有机;咸或无机;威形成的 盐。这些盐通常将是药用盐，但是非药用酸或碱的盐在制备和纯化所述化 合物时可以是有用的。由此，酸加成盐尤其包括化合物与盐酸形成的盐。 碱加成盐包括阳离子尤其为钠或钾的那些盐。
化合物可以以分离的形式或基本上纯的形式存在。 本发明另一方面是化合物A或其药用盐，其用作药物。 本发明的另一方面为化合物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂 化物在制备用于治疗或预防对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中 的用途。
本发明的另一方面提供化合物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶 剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防神经炎性疾病 (neuroinflammatory disorder)、 心脑血管动脉粥样硬化疾病(cardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders)、 夕卜周动脉疾病(peripheral artery disease)、心力衰竭以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的另一方面提供化合物A,或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶 剂化物在制备用于治疗或预防多发性硬化的药物中的用途。治疗可以包括
9减緩疾病的进展。
本发明的另一方面提供化合物A,或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶
剂化物在制备用于治疗或预防帕金森病(Parkinson's disease)的药物中的用 途。治疗可以包括减緩疾病的进展。
本发明的另一方面提供化合物A,或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶 剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过防止和/或减少新的动脉粥样硬 化损伤或斑块的形成和/或通过防止或减緩现有损伤和斑块的进展来治疗或 预防动脉粥样硬化。
本发明的另一方面提供化合物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶 剂化物在制备药物中的用途，所述药物通过改变斑块的组成以降低斑块破 裂和动脉粥样硬化血栓形成事件来治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明的另一方面提供化合物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶 剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防呼吸系统疾病，如 慢性阻塞性肺病。治疗可以包括减緩疾病的进展。
根据本发明，还提供了一种治疗对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症 或降低所述疾病或病症危险的方法，其包括将治疗有效量的化合物A，或 其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂化物给药于患有所述疾病或病症或面 临所述疾病或病症危险的人。
此外，本发明还提供一种在患有神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬 化疾病或外周动脉疾病或呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)或面临所 述疾病或病症危险的人中，治疗所述疾病或降低所述疾病危险的方法，所 述方法包括将治疗有效量的化合物A,或其药用盐或溶剂化物，或其盐的 溶剂化物给药于人。
此外，本发明还提供在患有多发性硬化或面临所述疾病或病症危险的 人中治疗所述疾病或病症或降〗氐所述疾病或病症危险的方法，所述方法包 括将治疗有效量的化合物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂化物 给药于人。
此外，本发明还提供在患有帕金森病或面临所述疾病或病症危险的人 中治疗所述疾病或病症或降^氐所述疾病或病症危险的方法，所述方法包括 将治疗有效量的化合物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂化物给 药于人。
10本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临所述疾病或病症危险的人 中，通过防止和/或减少新的动脉粥样^/f匕损伤或斑块的形成和/或通过防止 或减緩现有损伤和斑块的进展，来治疗动脉粥样硬化或降低所述疾病或病 症危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物A,或其药用盐或溶 剂化物，或其盐的溶剂化物给药于人。
本发明还提供在患有动脉粥样硬化或面临所述疾病或病症危险的人 中，通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥样硬化血栓形成事件的
方法包括将治疗有效量的化合物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶 剂化物给药于人。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的化合
物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂化物，以及混合有药用辅料、 稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防对酶MPO的抑制是有益的疾病 或病症。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的化合 物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂化物，以及混合有药用辅料、 稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防神经炎性疾病。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的化合 物A，或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂化物，以及混合有药用辅料、 稀释剂或载体，该药物制剂用于治疗或预防多发性硬化、心脑血管动脉粥 样硬化疾病、外周动脉疾病和心力衰竭，以及呼吸系统疾病如慢性阻塞性 月申病。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的化合 物A,或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂化物，以及混合有药用辅料、 稀释剂或载体，该药物制剂通过防止和/或减少新的动脉粥样硬化的损伤和/ 或斑块的形成和/或通过防止或减緩现有损伤和斑块的进展，从而治疗或预 防动脉粥样硬化。
在另一方面中，本发明提供一种药物制剂，其包含治疗有效量的化合 物A,或其药用盐或溶剂化物，或其盐的溶剂化物，以及混合有药用辅料、 稀释剂或载体，该药物制剂通过改变斑块的组成以降低斑块破裂和动脉粥 样硬化血栓形成事件的危险，从而治疗或预防动脉粥样硬化。本发明还涉及对以下疾病的治疗
神经变性疾病，包括但不限于阿尔兹海默氏病(Alzhdmer，s Disease, AD)、痴呆、精神分裂症中的认知缺陷(Cognitive Deficit in Schizophrenia, CDS)、轻度认知缺损(Mild Cognitive Impairment, MCI)、年龄相关的记忆缺 损(Age-Associated Memory Impairment, AAJVII)、 年龄相关的认知衰退 (Age-Related Cognitive Decline, ARCD)、非痴呆型i人知缺损(Cognitive Impairement No Dementia, CIND)、多发性硬化、帕金森病(PD)、脑炎后帕 金森综合征(postencephalitic parkinsonism)、 廷顿病(Huntington's Disease)、 月几萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、运动神经元病(motor neuron diseases, MND)、多系统萎缩症(Multiple System Atrophy, MSA)、皮 质基底变性(Corticobasal Degeneration)、进4亍性4亥上性轻瘫(Progressive Supranuclear Paresis)、吉-巴综合征(Gumain-Barr6 Syndrome, GBS)，以及十曼 性炎性脱髓鞘性多神经病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy, CIDP)。痴呆包括但不限于唐氏综合征(Down syndrome)、 血管性痴呆、卢伊体痴呆(dementiaw他Lewybodies)、 HIV痴呆、帕金森型 额颞痴呆(Frontotemporal dementia Parkinson's Type, FTDP)、皮克病(Pick's Disease)、尼-皮病(Niemann-Pick，s Disease)、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴 呆(dementia pugilistica)、克-雅综合4正(Creutzfeld画Jacob Disease)和阮病毒病。
本发明还涉及对以下疾病的治疗
神经炎性疾病，包括但不限于多发性硬化(MS)、帕金森病、多系统萎 缩症(MSA)、皮质基底变性、进行性核上性轻瘫、吉-巴综合征(GBS)、慢性 炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)。多发性硬化(MS)包括复发性间歇性多发性 硬化(Relapse Remitting Multiple sclerosis, RRMS)、继发性进行性多发性硬 化(Secondary Progressive Multiple sclerosis, SPMS)以及原发性进行性多发性 石更]匕(Primary Progressive Multiple sclerosis, PPMS)。
本发明还涉及对以下疾病的治疗
认知疾病包括但不限于
a)痴呆，包括但不限于阿尔兹海默氏病、唐氏综合征(Down syndrome)、 血管性痴呆、帕金森病(PD)、脑炎后帕金森综合征、卢伊体痴呆、HIV痴呆、 亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、运动神经元病、帕金森型额颞痴呆、进行 性斗亥上性麻痹(progressive supranuclear palsy， PSP)、皮克病、尼-皮病、皮质
12基底变性、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅综合征和阮病毒病；
b) 精神分裂症中的认知缺陷(CDS);
c) 轻度认知缺损(MCI);
d) 年龄相关的记忆缺损(AAMI);
e) 年龄相关的认知衰退(ARCD);
f) 非痴呆型认知缺损(CIND)。 本发明还涉及对以下疾病的治疗
注意力缺陷和分裂性行为障碍(Dismptive Behavior Disorder)包括但不 限于注意力缺陷障碍(attentkm deficit disorder, ADD)、注意力缺陷多动症 (attention deficit hyperactivity disorder ， ADHD)和情感障碍。
本发明还涉及治疗以下疾病和病症，其可用本发明的化合物进行治疗
呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮 喘、内源性津喘、外源性哞喘、运动诱发津喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹 林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重 度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎， 包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维 化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性 纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化， 包括结核病和喂鹤者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管 炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分 泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血 管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症); 鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、 冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节 炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊 推炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，s disease);血 清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎 和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病， 例如结核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞综合征(Poncet，s syndrome); 晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，s disease);原发性 和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，s syndrome);全身性硬化和局限性硬皮 病；系统性红斑狼疮、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病， 包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关 节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎 (vasculitis),包括巨细胞性动月永炎、高安动脉炎(Takayasu，s arteritis),丘-施 综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显孩史镜性多动脉炎和与 病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性 地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爰尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);药物诱发性关节痛、腱炎和肌病。 本发明还涉及联合治疗，其中化合物A或其药用盐或包含化合物A的 药物组合物或制剂，与用于治疗心脑血管动脉粥样硬化疾病和外周动脉疾 病中任一项治疗和/或药剂 一起同时或依次给药。
化合物A或其药用盐可以与下组中的一种或多种化合物一起给药
1) 抗炎药，例如
a) NSAIDs(例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、 吲哚美辛)；
b) 白细胞三烯合成抑制剂(5-LO抑制剂，例如AZD4術、弃留通、 licofelone、 CJ13610、 CJ13454; FLAP抑制剂,例如BAY-Y-1015、 DG-031、 MK591、 MK886、 A81834; LTA4水解酶抑制剂，例如SC56938、 SC57461A);
c) 白细胞三烯受体拮抗剂(例如，CP195543、阿美卢班(amelubant)、 LY293111、扎鲁司特(accolade)、 MK571);
2) 抗高血压药，例如
a) p-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、索他洛尔)；
b) 血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、雷米普利、喹那普利、依 那普利)；
c) 4丐通道阻滞剂(例如维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、氨氯地平)；
d) 血管紧张素II受体拮抗剂(例如依贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦 (telemisartan)、 氯沙坦)；
3) 抗;疑血剂，例如
a)凝血酶抑制剂(例如美拉加群(ximelagatran))、肝素、凝血因子Xa抑制剂；
b)血小板聚集抑制剂(例如氯吡格雷(clopidrogrel)、噻氯匹定、prasugel、 AZ4160);
4) 脂类代谢调节剂，例如
a) 胰岛素敏化剂如PPAR激动剂(例如匹格列酮、罗格列酮、Galida、 muraglitazaar、 gefemrozil、 非诺贝特)；
b) HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类(例如辛伐他汀、帕伐他汀、阿4乇 伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐地汀)；
c) 胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)；
d) IBAT抑制剂(例如，AZD-7806);
e) LXR激动剂(例如，GW-683965A, T國0901317);
f) FXR受体调节剂；
g) 磷脂酶抑制剂；
5) 抗心绞痛药，例如，硝酸盐和亚硝酸盐；
6) 氧化应激调节剂，例如，抗氧化剂(例如普罗布考,AGI 1067)。
樹备才法
本发明的另 一 方面提供了制备化合物A或其药用盐的方法。 在下面对这些方法的描述中，应当理解，适当的时候，可按照有机合 成领域的普通技术人员容易理解的方式加入合适的保护基团，并随后从各 种反应物和中间体中除去保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合 适的保护基团的实例描述在，例如"Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts， Wiley-Interscience, New York, 1999中。
一疾才法
在Varian Gemini 300光语仪上，以DMSO-d6作为溶剂并作为内标，记 录NMR光谱，分别在300MHz(^H)以及75MHz("C)运行，^NMR的参照 标准设定为2.50 ppm,以及13C NMR的参照标准设定为39J2 ppm。当溶剂 蒸发或体积减小时，这在减压下进行。除非另有说明，HPLC分析在Gynkotek P580HPG,配有Gynkotek UVD 170SUV-可见检测器的梯度泵上进行。柱 Chromolith Performance RP-18e, 4.6x100 mm,流动相A:乙腈，流动相B:200780020847.4
说明书第13/15页
0.1% TFA(水溶液)，流速3 ml/min，注入体积20 |ul,检测220 nm和 254 nm,梯度液5% A等度洗脱3分钟，5% A至100% ，历时5分钟。 HPLC-纯化在制备性HPLC,配备有Waters X-Terra prep MS 250 mmx50 mm C18 10 (im的Shimadzu LC-8A， Shimadzu SPD-lOAUV-可见检测器上进 行。流动相A:乙腈，流动相B: 0.1% TFA (水溶液)，流速lOOml/min, 注入体积5ml，检测254 nm，梯度液5% A至100%,历时15分钟。 LC-MS分析在配有Waters 2487 二重人吸收检测器和Waters Micromass ZQ 的 Waters 2690 Separations Module上进行。柱Chromolith Performance RP-18e, 4.6x100 mm，流动相A:乙腈，流动相B: 0.1%曱酸(水溶液)，流 速2ml/min，注入体积20^1， UV-检测254 nm,梯度液10%八至100%， 历时5分钟。使用配有ES-、 ES+、 MS 97-800、 ConeV30的ZQ。
具体的实施方式
,滋辦
实施例1一化合物A
l-(2-羟基乙基)-2-硫代-l，2，3，5-四氢-4好-吡咯并[3，2-d嘧啶-4-酮
/) JVAK苄歲差)乙差/表差/-7//-吡咯-2-羧酸乙酯
u OHC、^OBn H
'N、'CO,Et NaCNBH, / N^CO，Et
x HCI
刷 N NH2 MeOH PI^^OBn
在室温历时5分钟将苄氧基乙醛(2.84 g， 18.9 mmol)滴加到3-氨基-1//-吡咯-2-曱酸乙酯盐酸盐(3.00 g， 15.7 mmol)(参见Furneaux et al， Og. C/zem. 1999,似，8411-8412)和氰基硼氢化钠(1.00 g， 15.7 mmol)于曱醇(60 ml)中的 溶液中。加入乙酸(1.9g，31.4mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌l2小时。 加入水(150ml),产物用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。蒸发有机相，剩余的黄色 油状物不经进一步纯化就用于下一步。收率4.9g。
&画R (DMSO-d6) 5 9.85 (1H， s)， 7.40-7.20 (6H, m)， 6.94 (1H， br s), 6.44 (1H, br s), 4.55 (2H, s), 4.27 (2H， q, J=6.9Hz)， 3.74 (2H， br s), 3.63 (2H， br s)和 1.26 (3H, t, J=6.9Hz). MS (ESI) m/z 289 (M+l).
^ 乙差J-2-碗^-7，2,3,5-四蟲-^r-^嗒并A^W齊焚-在室温历时10分钟将异氰酸苯甲酰酯(3.05 g, 18.7 mmol)滴加到 3-{[2-(苄氧基)乙基]氨基}-1//-吡咯-2_羧酸乙酯(4.9 g, n.O mmol)于二氯甲烷 (45ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，并将剩 余的黄色油状物溶于7 M NH3于曱醇(45 ml)中的溶液中。将反应混合物在 密闭的不锈钢容器中加热至80°C，并保持2.5小时。将反应混合物冷却至 室温，加入乙酸乙酯(40mL),然后将体积减少至约25ml。经过滤收集沉淀 物，然后用乙酸乙酯(2x lOml)洗涤灰白色晶体。收率1.40 g。
NMR (DMSO-d6) 5 12.20 (2H， s), 7.35 (1H， d， J=1.8Hz), 7.30-7.20 (5H, m), 6.33 (1H, d, J=1.8Hz), 4.60 (2H, t, J=5.70Hz), 4.50 (2H， s), 3.83 (3H， t, J=5.70Hz)
13C NMR (DMSO-d6) 5 172.62, 152.46, 138.19， 137.26, 128.09， 127.63, 127.28， 127.12, 113.61,97.11,72.00, 66.14和49.55. MS (ESI) m/z 452 (M+l).
7趁名乙差)-7,2,3,5-咯并"，2-^銜
OBn OH
在-78。C历时5分钟将三氯化硼(l M的二氯曱烷溶液)(13 ml, l3 mmol) 分批加入l-[2-(千氧基)乙基]-2-硫代-l,2，3,5-四氢-4/7-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酉同 (1.33 g, 4.41 mmol)中。将反应混合物在-78。C搅拌15分钟。加入甲醇(50ml)， 移除冷却浴，然后蒸发溶剂。剩余的黄色半固体经制备性HPLC进行纯化, 得到l-(2-羟基乙基)-2-硫代-l,2,3,5-四氢-4/Z-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮。
收率504 mg， 3步收率15%。
&画R (DMSO-d6) 5 12,34 (1H, s), 12.14 (1H， s)， 7.34 (1H， t), 6.30 (1H， br s), 4,85 (1H, t， J=5.4Hz), 4.41 (2H, t, J=6.3Hz), 3.75 (2H， q， J=6.0 Hz),
CO，Et
1. ) PhNCS
DCM
2. ) NH3 (7M的曱醇溶液)
-OBn
_ c e
D M
3 ,1.53-1.43 (2H, m)
13C NMR (DMSO-d6) 5 172.52, 152.52， 137.56, 127.60， 113.62， 97.11, 57.44 25.11.
MS (ESI)m/z212(M+l).
筛选
用于测定MPO抑制活性的方法公开于专利申请WO 02/090575中。在 如下筛选中测试本发明的化合物的药理学活性，其中化合物单独测试或在 添加的酪氨酸存在下测试。
测定緩冲液20mM磷酸钠/磷酸钾緩冲液，pH6.5，含有10mM牛磺 酸和100mMNaCl。
展开剂2 mM 3,3，，5，5，-四曱基联苯胺(TMB), 200 pM KI， 200 mM乙酸 盐緩沖液，pH5.4，含有20。/。DMF。
向10 iil稀释的化合物测定緩沖液中，加入含或不含20jiM酪氨酸(如 果存在，则最终浓度为8 )iM)的40 pi人MPO(最终浓度2.5 nM)，混合物 在环境温度培养10分钟。随后加入50 pl &02(最终浓度100 ^M)或作为对 照的单独测定緩冲液。在环境温度培养10分钟后，通过加入10 pl 0.2mg/ml 的过氧化氢酶(最终浓度18 ^g/ml)停止反应。反应混合物再放置5分钟后， 加入100 ^ TMB展开剂。在约5分钟后，在约650 nM下用吸收光谱测量 所形成的被氧化的3,3，,5，5，-四曱基联苯胺的量。然后用标准操作测定IC50 值。
当在至少一种模式的上述筛选中进行测试时，实施例1的化合物所产 生的ICs。值低于5|iM，这表明，如所期望的，该化合物显示出有用的治疗活性。
18
权利要求
1. 化合物A或其药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物
2. 权利要求1的化合物A，或其药用盐，其用作药物。
3. —种药物组合物，其包含权利要求1的化合物A或其药用盐，任选 混合有药用辅料、稀释剂或载体。
4. 治疗对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症或者降低所述疾病或病 症的危险的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐给 药于患有所述疾病或病症或面临所述疾病或病症危险的人。
5. 治疗炎性疾病或降低所述疾病危险的方法，包括将治疗有效量的权 利要求1的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或面临所述疾病危险的 人。
6. 权利要求5的方法，其中所述疾病为神经炎性疾病。
7. 权利要求6的方法，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。
8. 权利要求6的方法，其中所述神经炎性疾病为帕金森病。
9. 权利要求5的方法，其中所述神经炎性疾病为心脑血管动脉粥样硬 化疾病或外周动脉疾病、心力衰竭或呼吸系统疾病。
10. 权利要求9的用途，其中所述疾病为动脉粥样硬化。
11. 权利要求9的用途，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病(COPD)。
12. 权利要求9的用途，其中所述疾病或病症为支气管炎，包括传染性 支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张或嚢性纤维化。
13. 治疗中风或降低所述疾病危险的方法，包括将治疗有效量的权利要 求1的化合物或其药用盐给药于患有所述疾病或面临所述疾病危险的人。
14. 权利要求1的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防对酶MPO的抑制是有益的疾病或病症的药物中的用途。
15. 权利要求1的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
16. 权利要求15的用途，其中所述炎性疾病为神经炎性疾病。
17. 权利要求16的用途，其中所述神经炎性疾病为多发性硬化。
18. 权利要求16的用途，其中所述神经炎性疾病为帕金森病。
19. 权利要求15的用途，其中所述神经炎性疾病为心脑血管动脉粥样 硬化疾病或外周动脉疾病、心力衰竭或呼吸系统疾病。
20. 权利要求19的用途，其中所述疾病为动脉粥样硬化。
21. 权利要求19的用途，其中所述疾病为慢性阻塞性肺病(COPD)。
22. 权利要求19的用途，其中所述疾病为支气管炎，包括传染性支气 管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张或嚢性纤维化。
23. 权利要求1的化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防中风的药 物中的用途。
全文摘要
本发明涉及新的化合物A，及其制备方法，含有所述治疗活性化合物的药物制剂，以及涉及所述活性化合物在治疗中的用途。所述化合物是酶MPO的抑制剂，因此特别可用于治疗或预防神经炎性疾病、心脑血管动脉粥样硬化疾病，以及呼吸系统疾病。
文档编号C07D487/04GK101460501SQ200780020847
公开日2009年6月17日 申请日期2007年6月4日 优先权日2006年6月5日
发明者塞西莉亚·韦斯特兰德, 安娜-卡林·蒂登 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司