D-氨基酸氧化酶的抑制剂的制作方法

专利名称：D-氨基酸氧化酶的抑制剂的制作方法
技术领域：

本发明涉及酶抑制剂，尤其是D-氨基酸氧化酶(DAAO)的抑制剂。

背景技术：

酶D-氨基酸氧化酶(DAAO)代谢D-氨基酸，特别是在生理pH下体外代谢D-丝氨酸。DAAO在哺乳动物脑和外周神经系统中表达。D-丝氨酸作为神经递质的作用在谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性亚型——在神经元中表达的离子通道，这里称为NMDA受体——的活化中是重要的。

NMDA受体介导许多生理功能。NMDA受体是含有多个蛋白亚单位的络离子通道，所述蛋白亚单位充当递质氨基酸的结合位点和/或充当别构调节结合位点以调节离子通道活性。神经胶质细胞释放的D-丝氨酸在脑中具有与NMDA受体相似的分布，并且充当这些受体的别构“甘氨酸”位点的内源性配体(Mothet等，PNAS，974926(2000))，其存在(occupation)对于NMDA受体运转是必需的。D-丝氨酸在脑中通过丝氨酸消旋酶合成并且在释放后被D-氨基氧化酶(DAAO)降解。

抑制DAAO的酶循环的小的有机分子可被用于控制D-丝氨酸的水平，并且因此可影响脑中NMDA受体的活性。NMDA受体活性在多种疾病状态中是重要的，所述疾病状态如精神分裂症、精神病、共济失调、缺血、包括神经性疼痛在内的几种形式的疼痛、以及记忆和认知的缺陷。

DAAO抑制剂也可以控制D-丝氨酸氧化的毒性代谢物——例如过氧化氢和氨——的产生。因此，这些分子可以影响神经变性疾病中细胞消亡的发展。神经变性疾病是这样的疾病，其中CNS神经元和/或外周神经元经受功能逐步损失，通常伴随(并且可能由下列情况引起)神经元本身或其与其它神经元的界面的结构的物理损坏。这样的病症包括帕金森病、阿耳茨海默病、亨延顿舞蹈病和神经性疼痛。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-谷氨酸受体在整个中枢神经系统(CNS)的兴奋性突触处表达。这些受体介导宽范围的脑部过程(brainprocesses)，包括突触可塑性，其与某些类型的记忆形成和学习相关。NMDA-谷氨酸受体需要两种激动剂的结合以诱导神经传递。这些激动剂的一种是兴奋性氨基酸L-谷氨酸，而在所谓的″马钱子碱不敏感性甘氨酸位点″上的第二种激动剂现在被认为是D-丝氨酸。在动物中，D-丝氨酸通过丝氨酸消旋酶从L-丝氨酸合成，并且通过DAAO被降解为其相应的酮酸。同样，丝氨酸消旋酶和DAAO被认为通过调节D-丝氨酸的CNS浓度在调节NMDA神经传递中起关键作用。

已知的DAAO抑制剂包括苯甲酸、吡咯-2-羧酸和吲哚-2-羧酸，如Frisell等在J.Biol.Chem.，22375-83(1956)和Parikh等在JACS，80953(1958)中所述。吲哚衍生物以及特别是某些吲哚-2-羧酸酯已经在治疗神经变性疾病和神经毒性损伤的文献中予以描述。EP 396124公开了用于治疗或处理由CNS病症或损伤性事件引起的神经毒性损伤或治疗或处理神经变性疾病的吲哚-2-羧酸酯和衍生物。给出可导致神经毒性损伤的损伤性事件的数个实例，其包括低氧、缺氧和缺血，它们与围产期窒息、心跳停止或中风相关。神经变性与CNS病症诸如惊厥和癫痫相关。授予Cugola的美国专利号5,373,018；5,374,649；5,686,461；5,962,496和6,100,289公开了使用吲哚衍生物治疗神经毒性损伤和神经变性疾病。上述参考文献没有提到提高或增强学习、记忆或认知。

授予Heefner等的WO 03/039540、授予Fang等的美国专利申请号2005/0143443和授予Fang等的2005/0143434公开了DAAO抑制剂——其包括吲哚-2-羧酸——和增强学习、记忆和认知的方法以及用于治疗神经变性病症的方法。专利申请号WO/2005/089753公开苯并异噁唑类似物和治疗精神病症如精神分裂症的方法。然而，仍然需要有效治疗记忆缺陷、学习障碍、认知丧失和其它与NMDA受体活性相关的症状的其它药物分子。本发明着眼于该需要和其它需要。


发明内容

本发明提供可用于预防和治疗多种疾病和/或病症——包括神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥——的D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂。

在第一方面，本发明提供具有根据式(VI)的结构的化合物

在式(VI)中，Z是选自O和S的成员。X、Q和Y是独立地选自-CR1R2、C＝O、C＝S、C＝NR3和C＝CR40R41的成员，条件是X、Q和Y中至少一个不是-CH2-。X和Q任选地被连接以形成3-、4-或5-元环。Y和Q任选地被连接以形成3-、4-或5-元环。X和Y与它们所连接的原子一起任选地被连接以形成5-至7-元环，因此形成双环亚结构。

在式(VI)中，R3是选自下列的成员H、OR12、酰基、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基，其中R12和R13是独立地选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。

在式(VI)中，R4是选自下列的成员H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4-C6未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、环烷基取代的烷基以及杂环烷基取代的烷基。R14和R15是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基。

在式(VI)中，各个R1、各个R2、各个R40和各个R41是独立地选自下列的成员H、卤素、CN、CF3、酰基、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)PR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中p是选自0至2的整数。相邻的R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-、4-或5-元环。在一个实例中，R1和R2没有被结合以形成环。R14’和R15’是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中R14和R15与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。在一个实例中，当X是C＝O时，那么R4不是H。在另一实例中，当X是C＝O时，那么Q和Y不是-CH2-。在又一实例中，当X是CHR1时，其中R1是乙基、丙基或丁基，那么R4不是H。在进一步的实例中，当X是CHR1时，其中R1是乙基、丙基或丁基，那么Q和Y不是-CH2-。在另一实例中，当X是CHR1时，其中R1是乙基、丙基或丁基，那么Y不是C＝O和CR1R2，其中R1和R2两者都是-O-酰基(如，OAc)。在进一步的实例中，当R4是H时，那么X和Y不都是CR1R2，其中R1和R2两者都不是H(如，X和Y不都是C(Me)2)。

在式(VI)中，R6是选自OH和O-X+的成员，其中X+是阳离子。

式(VI)的化合物包括对于各个化合物来说的任何的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、富含对映异构体的混合物和纯对映异构体形式。

在根据上述方面的一个实施方式中，在式(VI)中的R1、R2、R3、R40和R41中至少一个具有下式
其中R50是选自下列的成员取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基和稠环系统；并且其中L1是连接部分，其是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。

在根据任一上述实施方式的一个实例中，R1、R2和R3中至少一个具有的分子式选自下列的成员
其中n是1至5的整数。在上述结构中，各个E是独立地选自下列的成员-O-、-S-、-NR43-、-C(O)NR43-、-NR43C(O)-、-S(O)2NR43-和-NR43S(O)2-，其中各个R43是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。

R16和R17是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中R1、R16和R17中的两个或R2、R16和R17中的两个与它们所连接的碳原子一起，任选地结合以形成3-至7-元环，其中所述环是选自下列的成员取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基，并且其中所述环任选地稠合于R50。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，(CR16R17)n是选自下列的成员-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，R50是选自下列的成员取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，R50是取代或未取代的芳基并且具有下式
其中m是0至5的整数。各个R5是独立地选自下列的成员H、卤素、CN、CF3、羟基、烷氧基、酰基、C(O)OR18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。相邻的R5与它们所连接的原子一起任选地结合以形成环(如取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)。R18和R19是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R20是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R18、R19和R20中两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，本发明的化合物具有的分子式选自下列的成员

在根据任一上述实施方式的另一实例中，本发明的化合物具有的分子式选自下列的成员

在根据任一上述实施方式的另一实例中，本发明的化合物具有的结构是选自下列的成员
其中R30和R31是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。例如，R30和R31不都是甲基。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，R30和R31中至少一个具有下式
其中各个n是0至5的整数。R55是选自下列的成员取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。各个R32和各个R33是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中R32和R33与它们所连接的碳原子一起，任选地结合以形成3-至7-元环，其任选地稠合于R55。

根据任一上述实施方式的另一实例中，本发明的化合物具有下式
其中R1和R2中至少一个不是H。在上式中，相邻的R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-、4-或5-元环。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，本发明的化合物具有的分子式是选自下列的成员
其中R1不是H，并且显示出关于R1的绝对立体化学。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，R1是取代或未取代的烷基。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，R1是选自下列的成员取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基和取代或未取代的异丁基。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，R1是芳基-取代的烷基或杂芳基-取代的烷基。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，R1是用选自下列的成员取代的烷基取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，Z是O。

在根据任一上述实施方式的另一实例中，R1和R2是独立地选自下列的成员H、F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、环烷基取代的烷基和杂环烷基取代的烷基，其中环烷基或杂环烷基基团任选地被取代。

在另一实例中，本发明提供药物组合物，其包括本发明的化合物(如，在任何上述实施方式中描述的任何化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

在另一实例中，本发明提供组合物，其包括本发明化合物(如，在任何上述实施方式中描述的任何化合物)的第一立体异构体和至少一个另外的立体异构体，其中所述第一立体异构体相对于所述至少一个另外的立体异构体以至少80％的对映异构体过量或非对映异构体过量存在。

在第二方面中，本发明提供用于治疗或预防病症的方法，所述病症是选自神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥的成员。所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(I)化合物
其中Z是选自O和S的成员。A是选自NR7、S和O的成员。X、Q和Y是独立地选自下列的成员O、S、NR3、CR1、-(CR1R2)q-、C＝O、C＝S、C＝NR3和C＝CR40R41，其中q是选自1和2的整数。在式(I)中，所述环——其包括Q、X和Y——是非芳族环。X和Q任选地结合以形成3-至7-元环。Y和Q任选地结合以形成3-至7-元环。X和Y与它们所连接的原子一起，任选地结合以形成5-至7-元环，由此形成双环亚结构。

在式(I)中，R3和R7是独立地选自下列的成员H、OR12、酰基、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中R12和R13是独立地选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。

在式(I)中，R4、各个R1、各个R2、各R40和各个R41是独立地选自下列的成员H、卤素、CN、CF3、酰基、C(O)OR14、C(O)NR14R15、OR14、S(O)2OR14、S(O)PR14、SO2NR14R15、NR14R15、NR14C(O)R15、NR14S(O)2R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中p是选自0至2的整数。R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-至7-元环。R14和R15是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R14和R15与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。

在式(I)中，R6是选自下列的成员OR8、O-X+、NR9R10、NR9NR9’R10、NR9OR10、NR9SO2R11，其中X+是阳离子。R6和R7与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。R8是选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基和单个负电荷。R9、R9’和R10是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R11是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R8、R9、R9′、R10和R11中至少两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。

在根据任一上述实施方式的一个实例中，在式(I)中，A是NR7(如NH)。在根据任一上述实施方式的另一实例中，在式(I)中，R6是OR8或O-X+。例如，R8是选自下列的成员H和单个负电荷。在根据任一上述实施方式的另一实例中，在式(I)中，R1和R2是独立地选自下列的成员H、F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基-取代的烷基和取代或未取代的杂环烷基-取代的烷基。在根据任一上述实施方式的另一实例中，在式(I)中，X、Q和Y中至少一个不是-CH2-。

式(I)的化合物包括对于各个化合物来说的任何的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、富含对映异构体的混合物和纯对映异构体形式。

在一个实例中，式(I)的化合物具有根据式(VI)的结构
其中Z、R4、R6、X、Q和Y如本文上面概述地定义。对于式(VI)本文上面概述的所有示例性实施方式同样适用于该段的化合物和本发明的方法。

本发明进一步提供增强哺乳动物对象(如人患者)的认知的方法。该方法包括给对象施用有效量的本发明化合物。该化合物可以是本文上面所描述的任何化合物。在一个实例中，该化合物是根据式(I)的化合物。在另一实例中，该化合物是根据式(VI)的化合物。对于式(I)和式(VI)本文上面所描述的任何实施方式同样适用于该段的方法。

本发明进一步提供抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)活性的方法，所述方法包括使所述DAAO与本发明的化合物接触，其中所述化合物可以是本文上面所描述的任何化合物。在一个实例中，所述化合物是根据式(I)的化合物。在另一实例中，所述化合物是根据式(VI)的化合物。对于式(I)和式(VI)本文上面所描述的任何实施方式同样适用于该段的方法。

本发明进一步提供增加哺乳动物(如啮齿动物或人类)的脑中D-丝氨酸水平的方法。所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的本发明化合物，其中所述化合物可以是本文上面所描述的任何化合物。在一个实例中，所述化合物是根据式(I)的化合物。在另一实例中，所述化合物是根据式(VI)的化合物。对于式(I)和式(VI)本文上面所描述的任何实施方式同样适用于该段的方法。
发明详述 I.定义
当取代基由它们传统的从左到右书写的化学式指定时，它们同样包括化学上相同的取代基，所述取代基由从右到左书写该结构得到，例如，-CH2O-也拟叙述为-OCH2-。

术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，指直链或支链、或环烃基、或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括二价基和多价基——其具有指定的碳原子数(即C1-C10指一到十个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁间二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。除非另有说明，术语“烷基”也指包括那些在下面更详细定义的烷基衍生物，如“杂烷基”，其差异为为了有资格作为烷基，杂烷基基团通过碳原子被连接到分子的剩余部分。限定为烃基的烷基被称为“同烷基(homoalkyl)”。

术语“链烯基”其本身或作为另一个取代基的一部分以其常规的意义使用，并且指从烯衍生的基团，作为实例但不限于取代或未取代的乙烯基和取代或未取代的丙烯基。典型地，链烯基具有1到24个碳原子，其中优选的是具有1到10个碳原子的那些基团。

术语“亚烷基”其本身或作为另一个取代基的一部分，是指衍生自烷烃的二价基，作为实例但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并进一步包括下列描述为“杂亚烷基”的那些基团。典型地，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，在本发明中优选的是具有10个或更少碳原子的那些基团。“低碳烷基”或“低碳亚烷基”是更短链的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少碳原子。

术语″烷氧基″、″烷基氨基″和″烷基硫代″(或硫代烷氧基)以其常规的意义使用，并且是指分别经由氧原子、氨基或硫原子连接到分子的剩余部分的那些烷基。

除非另有说明，术语“杂烷基”其本身或与其它术语结合，是指稳定的直链或支链、或环烃基、或它们的组合，其由指定数目的碳原子和至少一个选自O、N、Si、S、B和P的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季铵化。杂原子(一个或多个)可置于杂烷基的任何内部位置或者置于烷基连接到分子剩余部分的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。高达两个的杂原子可以是连续的，诸如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。相似地，术语“杂亚烷基”其本身或作为另一个取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的二价基，作为实例但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链末端的一端或两端(例如，亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的取向不暗指连接基团分子式的书写方向。例如，式-CO2R’-表示-C(O)OR’和-OC(O)R’。

除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”其本身或与其它术语结合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接到分子剩余部分的位置。“环烷基”或“杂环烷基”取代基可以直接或通过连接体连接到分子的剩余部分。示例性的连接体是亚烷基。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。

术语“卤”或“卤素”其本身或作为另一个取代基的一部分，除非另有说明，指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语例如“卤烷基”指包括单卤烷基和多卤烷基。例如，术语“卤(C1-C4)烷基”指包括但不限于，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另有说明，术语“芳基”指多不饱和的芳族取代基，其可以是单环或多环(优选1到3个环)，所述多环稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”指含有一个到四个选自N、O、S、Si和B的杂原子的芳基(或芳环)，其中氮和硫原子被任选氧化，并且氮原子(一个或多个)被任选季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的剩余部分。芳基和杂芳基的非限定性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳环和杂芳环体系的每一个的取代基选自下面描述的可接受的取代基。

简便起见，术语“芳基”当与其它术语(例如，芳氧基、芳基硫氧基(arylthioxy)、芳基烷基)结合应用时，包括如上所定义的芳环和杂芳环。因此，术语“芳基烷基”意图包括其中芳基连接到烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，其包括其中碳原子(例如，亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。

上述术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)的每一个意图包括所述基团的取代的和未取代形式。每一类型的基团的优选取代基在下面提供。

烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基统称为“烷基取代基”，并且它们可以是选自下列但不限于下列的多种基团中的一种或多种取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2，其数量范围从零到(2m’+1)，其中m’是在这样的基团中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””每一个独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基例如用1-3个卤素取代的芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳基烷基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，R基团的每一个被独立选择，如同当一个以上的R’、R”、R’”和R””基团存在时这些基团的每一个被独立选择一样。当R’和R”被连接到同一氮原子上时，它们可与氮原子结合形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意图包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论，本领域普通技术人员将理解术语“烷基”意图包括如此基团，该基团包括与非氢基团的基团结合的碳原子，例如卤烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。

与针对烷基描述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基被统称为“芳基取代基”。取代基选自例如取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基，其数量范围从零到芳环体系上开放价(openvalence)的总数；并且其中R’、R”、R”’和R””独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，R基团的每一个被独立选择，如同当一个以上的R’、R”、R”’和R””基团存在时每个R’、R”、R”’和R””基团被独立选择一样。

芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基取代，其中T和U独立为-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是从0到3的整数。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r是从1到4的整数。如此形成的新环中的一个单键可任选用双键取代。可选地，芳环或杂芳环的相邻原子上的取代基中的两个可任选用式-(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-的取代基取代，其中s和d独立是从0到3的整数，并且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’独立地选自氢或取代或未取代的(C1-C6)烷基。

如本文使用的，术语″酰基″描述含有羰基残基的取代基——C(O)R。R的示例性种类包括H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。

如本文使用的，术语″稠环体系”指至少两个环，其中每个环具有至少2个与另一环共用的原子。“稠环体系”可包括芳族以及非芳族环。“稠环体系”的实例为萘、吲哚、喹啉、色烯等。

如本文使用的，术语″杂原子″包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)和硼(B)。

符号″R″是表示取代基的通用缩写。示例性的取代基包括取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。

如本文使用的，术语″芳族环″或″非芳族环″与本领域中通常使用的定义一致。例如，芳族环包括苯基和吡啶基。非芳族环包括环己烷。

如本文使用的短语″治疗有效量″指在适用于任何医学治疗的合理益处/风险比率下，有效地产生期望治疗效果的化合物、材料或含有本发明化合物的组合物的量。

术语″药学上可接受的盐″包括用相对无毒性的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于见于本文描述的化合物上的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能度时，可通过将中性形式的这类化合物与足够量的期望碱——纯的或者在适当的惰性溶剂中——接触，获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐、或相似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能度时，可通过将中性形式的这类化合物与足够量的期望酸——纯的或者在适当的惰性溶剂中——接触，获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等衍生的那些盐，以及从相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的那些盐。也包括氨基酸如精氨酸等的盐，和有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等，Journal ofPharmaceutical Science，661-19(1977))。本发明某些特定的化合物含有允许将化合物转化为碱或酸加成盐的碱式和酸式官能度。

当残基被定义为“O-”时，那么结构式意图任选包括有机或无机阳离子抗衡离子。优选地，所形成的盐形式的化合物是药学上可接受的。

中性形式的化合物例如是通过将盐与碱或酸接触然后以常规方式分离母体化合物再生的。为了本发明目的，母体形式的化合物在某些物理性质上与各种盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度，然而在其它方面，该盐等价于母体形式的化合物。

除了盐形式，本发明还提供为前体药物形式的化合物。本文描述的化合物的前体药物是那些在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。例如，本发明的羧酸类似物的前体药物包括多种酯。在示例性的实施方式中，本发明的药物组合物包括羧酸酯。在另一示例性的实施方式中，前体药物适于治疗/预防需要药物分子越过血脑屏障的那些疾病和病症。在优选的实施方式中，前体药物进入脑中，在那里它转化为活性形式的药物分子。在另一个实例中，在将前体药物局部应用到眼之后，前体药物被用于使活性药物分子到达眼的内部。另外，通过化学或生化方法，在离体环境中，前体药物能转化为本发明的化合物。例如，前体药物当与适当酶或化学试剂一起置于透皮贴剂贮器中时，其可缓慢转化为本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以未溶解的形式以及溶解的形式——包括水合形式——存在。通常而言，溶解的形式与未溶解的形式等效，并且包括在本发明的范围中。本发明的某些化合物可以以多种晶体形式或非晶态形式(“多晶型物”)存在。通常而言，所有物理形式用于本发明考虑的方法中，并且意图包括在本发明的范围内。″化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物、多晶型物或溶剂合物″意图包括“或”的含义，因为包括满足一个以上所述标准的物质，例如既为盐又为溶剂合物的物质被考虑在内。

本发明的化合物在组成此类化合物的一个或多个原子上可包含非自然部分的原子同位素。例如，化合物可以是用放射性同位素放射标记的，举例来说所述放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素变型——无论是否是放射性的，拟被包括在本发明的范围内。

在本发明的上下文中，认为具有作为DAAO抑制剂活性的化合物是在不超过大约100μM的浓度下，表现抑制50％DAAO的酶活性(IC50)的那些化合物。例如，IC50不超过大约10μM、不超过大约1μM或者不超过大约100nM。在一个实例中，IC50不超过大约25nM。

术语“神经障碍”指哺乳动物的中枢或外周神经系统的任何不期望病症。术语“神经障碍”包括神经变性疾病(例如，阿耳茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化)、神经精神疾病(例如精神分裂症和焦虑，例如一般性焦虑障碍)。示例性的神经障碍包括MLS(小脑共济失调)、亨延顿舞蹈病、唐氏综合征、多发性脑梗死性痴呆、癫痫持续状态、挫伤损伤(例如脊髓损伤和颅脑损伤)、病毒感染诱发的神经变性(例如AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘、闭合性颅脑损伤、睡眠障碍、抑郁(例如，双相性精神障碍)、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后精神紧张性障碍等。“神经障碍”也包括与紊乱相关的任何不期望病症。例如，治疗神经变性病症的方法包括治疗与神经变性病症相关的记忆缺失和/或认知丧失的方法。这样的方法还将包括治疗或预防表征神经变性病症的神经功能损失。

“疼痛”是令人不快的感觉和情绪体验。基于持续时间、病因学或病理生理学、机制、强度和症状，进行疼痛分类。如本文使用的，术语″疼痛″指所有类别的疼痛，包括根据刺激或神经应答描述的疼痛，例如，躯体痛(对有害刺激的正常神经应答)和神经性疼痛(受损的或改变的感觉通路的异常应答，通常没有明显的有害输入)；时间分类的疼痛，例如，慢性痛和急性痛；根据其严重性分类的疼痛，例如，轻度、中度或重度；和为疾病状态或综合症的症状或结果的疼痛，例如，炎性痛、癌症痛、AIDS痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心肌缺血(cardiac ischaemia)和糖尿病外周神经性疼痛(参见，例如，Harrison′s Principles of Internal Medicine，pp.93-98(Wilson等，eds.，12th ed.1991)；Williams等，J.of Med.Chem.421481-1485(1999)，每一篇以整体引入本文作为参考)。“疼痛”也意图包括混合病因学疼痛、二元机制疼痛、异常性疼痛、灼痛、中枢疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、感觉迟钝和痛觉增敏。

如上所述，″躯体″痛指对有害刺激如损伤或病，例如创伤、烧伤、感染、炎症或疾病过程如癌症的正常神经应答，并且包括皮肤痛(例如，皮肤、肌肉或关节源的)和内脏痛(例如，器官源的)。

“神经性疼痛”是由神经系统损伤导致的不同种类的神经学病症集合。如上所述，″神经性″疼痛指由于外周和/或中枢感觉传导通路的损伤或机能障碍导致的疼痛，以及由神经系统机能障碍导致的疼痛，其中疼痛通常在没有明显有害输入的情况下发生或持续。这包括与外周神经病以及中枢神经性疼痛相关的疼痛。外周神经性疼痛非限制性地包括糖尿病性神经病变(也称糖尿病外周神经性疼痛，或DN、DPN或DPNP)、疱疹后神经痛(PHN)和三叉神经痛(TGN)。中枢神经性疼痛——涉及对脑或脊髓的损伤——可在中风、脊髓损伤后以及作为多发性硬化症的结果发生。意欲包括在神经性疼痛定义中的其它类型的疼痛包括来自神经性癌症痛、HIV/AIDS诱导疼痛、幻肢痛和复杂区域疼痛综合症的疼痛。在优选的实施方式中，本发明的化合物用于治疗神经性疼痛。

神经性疼痛的共同临床特征包括感觉缺失、异常性疼痛(无害刺激产生疼痛)、痛觉增敏和痛觉过敏(延迟的感觉、总和(summation)和疼痛后觉(painful aftersensation))。疼痛通常是疼痛性和神经性类型的组合，例如机械性脊柱疼痛(mechanical spinalpain)和神经根病或脊髓病。

“急性痛”是对与侵袭过程、创伤和疾病典型相关的有害化学、热或机械刺激的正常、预测性生理应答。其通常是时间限制的，并且可被看做对威胁和/或产生组织损伤的刺激的适当应答。如上所述，“急性痛”是指以短的持续时间或突然发作为标志的疼痛。

“慢性痛”发生于广泛范围的病症中，例如，创伤、恶性肿瘤和慢性炎性疾病如类风湿性关节炎中。慢性痛通常持续超过大约6个月。另外，慢性痛的强度可与伤害性刺激或潜在病变(underlyingprocess)的强度不成比例。如上所述，“慢性痛”指与慢性病症相关的疼痛或在潜在病症消除或损伤治愈后持续的疼痛，其通常比潜在病变预测的更强。其可能遭受频繁复发。

“炎性痛”是对组织损伤和所形成的炎症性过程应答的疼痛。炎性痛是适应性的，因为其诱发促进治愈的生理学应答。然而，炎症也可能影响神经元功能。炎症介质——包括COX2酶诱导的PGE2、缓激肽和其它物质——与疼痛传递神经元上的受体结合并且改变其功能，增加它们的兴奋性，并因此增加痛觉。许多慢性痛具有炎性成分(inflammatory component)。如上所述，“炎性痛”指作为炎症或免疫系统病症的症状或结果而产生的疼痛。

如上所述，“内脏痛”指位于内部器官中的疼痛。

如上所述，“混合病因学”疼痛指既含有炎性又含有神经性成分的疼痛。

如上所述，“二元机制”疼痛指由外周和中枢致敏放大和维持的疼痛。

如上所述，“灼痛”指创伤性神经损伤后持续的灼伤、异常性疼痛和痛觉过敏的综合征，通常结合血管舒张和促汗机能障碍以及后来的营养改变(trophic changes)。

如上所述，“中枢”疼痛指由中枢神经系统中原发损害或机能障碍引发的疼痛。

如上所述，“感觉过敏”指对刺激的敏感性增加，这不包括特异感觉。

如上所述，“痛觉过敏”指疼痛综合征，其特征为对刺激特别是重复刺激的异常的疼痛反应，以及增加的阈值。其可与异常性疼痛、感觉过敏、痛觉增敏或感觉迟钝一起发生。

如上所述，“感觉迟钝”是指无论是自发的或诱发的不愉快的异常感觉。感觉迟钝的具体例子包括痛觉增敏和异常性疼痛。

如上所述，“痛觉增敏”指对通常为疼痛的刺激的应答增加。其反应对阈上刺激增加的疼痛。

如上所述，“异常性疼痛”指由通常不引起疼痛的刺激引起的疼痛。

术语“疼痛”包括由神经系统机能障碍引起的疼痛器官疼痛(organic pain)状态，其具有神经性疼痛的临床特征和可能的共有病理生理学机制，但是不是由神经系统任意部分中可鉴别的损伤引发。

术语“糖尿病外周神经性疼痛”(DPNP，也称为糖尿病性神经病变——DN，或糖尿病性外周神经病变)指与糖尿病相关的神经病变引起的慢性痛。DPNP的标准描述是足部的疼痛或麻刺感，其不但可被描述为″灼烧″或″刺痛″，而且可被描述为严重酸痛。较不常见地，患者可描述疼痛为痒、撕裂或如同牙痛。该疼痛可伴随异常性疼痛和痛觉增敏以及无症状如麻木。

术语“疱疹后神经痛”，也称为“带状疱疹后神经痛”(PHN)，是影响神经纤维和皮肤的疼痛病症。其是带状疱疹的并发症，即水痘-带状疱疹病毒(VZV)的二次发作，其最初引起水痘。

术语“神经性癌症痛”指作为癌症结果的外周神经性疼痛，并且其可由肿瘤对神经的浸润或压迫直接引发，或可由癌症治疗如放射治疗和化学疗法间接引起(化学疗法诱导的神经病变)。

术语“HIV/AIDS外围神经病变”或“HIV/AID相关的神经病变”指HIV/AIDS引起的外围神经病变——例如急性或慢性炎性脱髓鞘性神经病(分别为AIDP和CIDP)，以及用于治疗HIV/AIDS的药物的副作用导致的外围神经病变。

术语“幻肢痛”指表现出来自截肢通常所在位置的疼痛。幻肢痛也可在麻痹之后(例如，在脊髓损伤后)在肢体中发生。“幻肢痛”本质上通常是慢性的。

术语“三叉神经痛”(TN)指第五脑(三叉)神经的病症，其在分布有神经分支的面部区域(唇、眼、鼻、头皮、前额、上颌和下颌)引起强烈的、刺穿性、电击样疼痛的发作。其也称为“自杀病(suicidedisease)”。

术语“复杂区域疼痛综合症(CRPS)”，以前称为交感反射性营养不良(RSD)，是一种慢性痛病症。CRPS的主要症状是与损伤的严重程度不成比例的连续的强烈疼痛，其随时间变得更糟而不是更好。CRPS被分为类型1，其包括由非外周神经的组织损伤引起的病症；和类型2，其中症状由主要神经损伤引起，并且有时称为灼痛。

术语“纤维肌痛”指慢性病症，其特征为弥散的或特异的肌肉、关节或骨疼痛，并且伴随疲劳和一系列其它症状。以前，纤维肌痛被称为其它名称例如纤维组织炎、慢性肌痛综合征、精神性风湿病和紧张肌痛(tension myalgias)。

术语″惊厥″指CNS病症，并且可与″癫痫发作″互换使用，尽管有多种类型的癫痫发作，它们中的一些具有微弱的或轻微的症状而不是惊厥。所有类型的癫痫发作可以由脑中紊乱的或突然的电活动引起。惊厥是快速的并且不受控制的震颤。在惊厥期间，肌肉反复收缩和松弛。
包括立体异构体的组合物
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(旋光中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和单个异构体包括在本发明的范围中。本文所用的外消旋的、双重非外消旋的(ambiscalemic)和非外消旋的(scalemic)或对映异构体纯的化合物的图示是从Maehr，J.Chem.Ed.1985，62114-120获得的。除非另外指明，实楔形以及虚楔形被用于表示立构中心的绝对构型。当本文描述的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外规定，其意指化合物包含E和Z几何异构体。同样地，所有互变异构形式被包括在内。

本发明的化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了落在本发明范围内的所有这类化合物，其包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物及其另外的混合物，诸如富含对映异构体或非对映异构体的混合物。另外的非对称碳原子可存在于取代基如烷基中。所有这类异构体以及其混合物意图包括在本发明中。

具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体以及d和1异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。如果诸如本发明化合物的特定对映异构体是期望的，那么它可以通过非对称合成或者通过用手性助剂衍生而制备，其中所得到的非对映混合物被分离并且切断辅助基团以提供纯的期望对映异构体。可选地，在该分子包含碱性官能基团如氨基或酸性官能基如羧基的情况下，非对映异构体盐可以用合适的旋光活性酸或碱形成，接着通过本领域已知的组分结晶或层析手段分离形成的非对映异构体，并且之后回收纯的对映异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离经常是采用借助手性、固定相、任选地与化学衍生作用(如从氨形成氨基甲酸盐)相结合的层析法完成的。

如本文所使用，术语“手性”、“富含对映异构体的”或“富含非对映异构体的”是指对映异构体过量(enantiomericexcess)(ee)或非对映异构体过量(diastereomeric excess)(de)大于约50％、优选地大于约70％并且更优选地大于约90％的化合物。一般地，高于约90％的对映异构体或非对映异构体过量是特别优选的，例如那些具有大于约95％、大于约97％以及大于约99％的ee或de的组合物。

术语“对映异构体过量”和“非对映异构体过量”在本文被交互使用。具有单个立构中心的化合物被称为以“对映异构体过量”存在，那些具有至少两个立构中心的化合物被称为以“非对映异构体过量”存在。

术语“对映异构体过量”在本领域中是熟知的并且被定义为

术语“对映异构体过量”与较早的术语“光学纯度”相关，因为两者都是相同现象的度量。ee的值将为从0至100的数，零是外消旋的并且100是对映异构体纯的。在过去可能已经被称为98％光学纯的化合物现在更精确地表征为96％ee。90％ee反映了在所研究的物质中存在95％的一种对映异构体以及5％的其他(一种或多种)对映异构体。

因此，在一种实施方式中，本发明提供组合物，其包括本发明化合物的第一立体异构体以及至少一种另外的立体异构体。第一立体异构体可以以至少约80％、优选地至少约90％以及更优选地至少约95％的非对映异构体或对映异构体过量存在。在一特定的优选实施方式中，第一立体异构体以至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％的非对映异构体或对映异构体过量存在。在另一种实施方式中，本发明的化合物是对映异构体或非对映异构体纯的(对映异构体过量或非对映异构体过量是大约100％)。对映异构体过量或非对映异构体过量可以相对于正好一种其它的立体异构体进行测定，或者可以相对于至少两种其它的立体异构体的加和进行测定。在示例性的实施方式中，对映异构体过量或非对映异构体过量是相对于在该混合物中存在的所有其它可检测立体异构体测定的。如果在所分析的混合物中立体异构体的浓度可以采用常规的分析方法如手性HPLC进行测定，那么这种立体异构体是可检测的。
II.介绍
本发明涉及酶D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂。本发明的化合物可用于治疗或预防任何疾病和/或病症，其中D-丝氨酸水平和/或其氧化产物的调节对改善症状是有效的。抑制该酶可导致D-丝氨酸水平增加和毒性D-丝氨酸氧化产物的形成减少。因此，本发明提供治疗或预防神经障碍的方法以及增强学习、记忆和/或认知的方法。例如，本发明的化合物可被用于治疗或预防与神经变性疾病(例如，阿耳茨海默病)相关的记忆和/或认知丧失，以及用于预防作为神经变性疾病特征的神经元功能丧失的方法。进一步，提供用于治疗或预防疼痛、共济失调和惊厥的方法。
III.组合物 A.稠合杂环
本发明的杂环抑制剂以多个核心部分(core-moiety)为特征。在示例性的实施方式中，核心部分包括5-元芳族杂环型环(第一环)，例如吡咯、呋喃、噻吩或咪唑，其稠合于第二环，其中所述第二环是非芳族环。下面，在式(I)中，第二环用″(a)″标记。第二环可任选地稠合于至少一个另外的环(如，环丙烷环)。在一种实施方式中，第二环(a)是取代或未取代的环戊烯或取代或未取代的环己烯。为了表征第二环(a)的目的，双键被假定位于第一和第二环之间。根据该实施方式的两个实例显示如下

其它示例性的第二环(a)包括取代或未取代的环戊二烯、取代或未取代的环戊己二烯。在一种实施方式中，第二环是用羰基取代的。根据该实施方式的示例性的环包括取代或未取代的环戊烯酮、取代或未取代的环戊二烯酮、取代或未取代的环己烯酮以及取代或未取代的环戊己二烯酮。

在一种实施方式中，本发明的化合物具有根据式(I)的结构

在式(I)中的一种实施方式中，Z是O。在另一实施方式中，Z是S。在又一实施方式中，A是NR7。在进一步的实施方式中，A是S。在另一实施方式中，A是O。

在式(I)中，X、Q和Y是独立地选自下列的成员O、S、NR3、CR1、-(CR1R2)q-、C＝O、C＝S、C＝NR3和C＝CR40R41，其中各个q是独立地选自1和2的整数。在一种实施方式中，X、Q和Y中至少一个是选自下列的成员CR1、-(CR1R2)q-、C＝O和C＝S。在另一实施方式中，X、Q和Y是独立地选自下列的成员CR1、-(CR1R2)q-、C＝O和C＝S以及C＝CR40R41。在又一实例中，选自X和Y的至少一个成员是CH2、CHF或CF2并且另一成员是CHR1，其中R1不是H。在进一步的实例中，选自X和Y的至少一个成员是CH2并且另一成员是CHR1，其中R1不是H。在另一实例中，Q是选自下列的成员-(CH2)r-、CHF、CF2、CHCl、CHOH、CHMe、C＝O和C＝S，其中r是选自1和2的整数。X和Q任选地结合以形成3-至7-元环。Y和Q任选地结合以形成3-至7-元环。X和Y与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-至7-元环(如，形成桥连的双环亚结构)。

在式(I)中，包括X、Q和Y的环[环(a)]是非芳族环并且可以是5-、6-、7-或8-元环。在一种实施方式中，环(a)是5-元环。根据该实施方式的示例性的5-元环包括取代或未取代的环戊烯、取代或未取代的环戊二烯、取代或未取代的二氢呋喃、取代或未取代的二氢噻吩、取代或未取代的二氢吡咯、取代或未取代的二氢咪唑、取代或未取代的3H-吡唑。当环(a)是5-元环并且包括在X和Q之间或者在Y和Q之间的双键时，那么环(a)优选地不包括杂原子。

在另一实施方式中，环(a)是六元环。根据该实施方式的示例性的六元环包括取代或未取代的环己烯、取代或未取代的环己二烯、取代或未取代的二氢吡喃、取代或未取代的四氢嘧啶、取代或未取代的二氢吡啶、取代或未取代的二氢噻喃、取代或未取代的1，2噻嗪、取代或未取代的1，3噻嗪、取代或未取代的二氢嘧啶、和取代或未取代的二氢吡嗪。

在式(I)中，各个R3和各个R7是独立地选自下列的成员H、OR12、酰基、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中R12和R13是独立地选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。

在式(I)中，各个R1、各个R2、各个R40、各个R41和R4是独立地选自下列的成员H、卤素(如F、Cl、Br、I)、CN、卤素-取代的烷基(如CF3)、酰基、C(O)OR14、C(O)NR14R15、OR14、S(O)2OR14、S(O)PR14、SO2NR14R15、NR14R15、NR14C(O)R15、NR14S(O)2R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中p是选自0至2的整数。R14和R15是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R14和R15与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。

R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-至7-元环。在一个实例中，R1和R2是独立地选自下列的成员取代或未取代的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)、取代或未取代的芳基烷基(如苯基-烷基)、取代或未取代的杂芳基烷基(如吡啶基-烷基)、取代或未取代的环烷基-烷基以及取代或未取代的杂环烷基-烷基。在一种实施方式中，R1、R2、R3和R4中至少一个不是H。在另一实施方式中，R1和R2中至少一个不是H。在示例性的实施方式中，CR1R2是CF2。

在一个实例中，R4表示小的取代基，如H、卤素(如F、Cl、Br、I)、CN、CF3、OH、OMe、OEt、甲基、乙基和丙基。在另一实例中，R4是H、F、Cl、CN或Me。在又一实例中，R4是H或F。

在式(I)中，R6是选自下列的成员OR8、O-X+、NR9R10、NR9NR9R10、NR9OR10、NR9SO2R11、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中X+是有机或无机阳离子(如Na+、NH4+、K+或另一药学上可接受的盐形式)。在一个实例中，R6是选自下列的成员OR8、O-X+、NR9R10、NR9NR9R10、NR9OR10和NR9SO2R11。在另一实例中，R6是选自下列的成员OR8和O-X+。R6和R7与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。R6和R4与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。

在式(I)中，R8是选自下列的成员H、单个负电荷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R9、R9’和R10是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R11是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R8、R9、R9′、R10和R11中至少两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。

在一种实施方式中，其中R4是H或CH3，A是NR7，并且Z是O，X、Q和Y优选地不都是CH2。在另一实施方式中，其中R4是H或CH3，A是NR7，Z是O，并且选自X、Q和Y的一个成员是CH2CH2，另外的两个成员优选地不都是CH2。例如，当R4是H时，A是NR7并且Z是O，环(a)优选地不是未取代的环己烯或未取代的环戊烯。

在一种实施方式中，本发明的化合物具有根据下式之一的结构
其中X和Y是选自下列的成员-(CR1R2)q-、C＝CR40R41、C＝O、C＝S和C＝NR3，其中q选自1和2。

在另一实施方式中，本发明的化合物具有根据下式之一的结构
其中Z、A、R6、R4、R1和R2如上面式(I)所限定。R1′、R1″、R1″′如R1所定义。R2′、R2″、R2″′如R2所定义。在一个实例中，在上述结构中，R4是H。在另一实例中，在上述结构中，A是NH。在又一实例中，在上述结构中A是O。在进一步的实例中，R6是OR8，其中R8如上面本文所定义。

在又一实施方式中，本发明提供具有根据式(II)的结构的化合物
其中Z、A、R4和R6如上面式(I)所定义。式(I)所列的示例性的实施方式同样适用于式(II)的化合物。在一个实例中，在式(II)中，X、Q和Y是独立地选自下列的成员O、S、NR3、-(CR1R2)q-、C＝CR40R41、C＝O、C＝S和C＝NR3，其中q、R1、R2、R3、R40和R41如上面对式(I)所定义。在一个实例中，X、Q和Y是独立地选自下列的成员-(CR1R2)q-、C＝CR40R41、C＝O和C＝S。在一个实例中，式(II)中的R1、R2、R3和R4中至少一个不是H。在另一实例中，式(II)中的R1和R2中至少一个不是H。

在进一步的实施方式中，本发明的化合物具有根据下式之一的结构
其中Z、A、R4和R6如上面对于式(I)所定义，并且X和Y是独立地选自下列的成员O、S、NR3、-(CR1R2)q-、C＝CR40R41、C＝O、C＝S和C＝NR3。在根据该实施方式的一个实例中，X、Q和Y是独立地选自下列的成员-(CR1R2)q-、C＝CR40R41、C＝O、C＝S和C＝NR3。

在又一实施方式中，本发明的化合物具有根据下式之一的结构
其中Z、A、R6、R4、R1和R2如上面对于式(I)所定义。R1′、R1″、R1″′如R1所定义。R2′、R2″、R2″′如R2所定义。在一个实例中，在上述结构中，R4是H。在另一实例中，在上述结构中，A是NH。在又一实例中，在上述结构中A是O。在进一步的实例中，R6是O-X+或OR8，其中R8和X+如上面本文所定义。例如，R8是选自下列的成员H和单个负电荷。

在另一实施方式中，X、Q和Y中至少一个包括F。在一个实例中，X、Q和Y中至少一个是CHF或CF2。根据该实施例的示例性的化合物具有的分子式是选自下列的成员

根据该实施方式的其它示例性实施方式包括

在另一示例性实施方式中，本发明的化合物具有选自下列的结构
其中Z、A、R4、R6、R1和R2如式(I)所定义。在上述结构中，用星号″*″或″**″标记的各个立构中心独立地是外消旋的或按定义。在一个实例中，用″*″标记的立构中心具有(R)-构型。在另一实例中，用″*″标记的立构中心具有(S)-构型。R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-至7-元环。

在一种实施方式中，R1和R2结合以形成取代或未取代的环丙烷环。根据该实施方式的示例性的化合物具有选自下式的结构
其中R30和R31是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。

示例性的化合物包括

在一个实例中，根据上述实施方式，R30和R31中至少一个具有下式
其中n是从0至5的整数。R55是取代或未取代的芳族环或非芳族环。本文下面对R50描述的示例性的实施方式同样适用于R55。在一个实例中，R55是选自下列的成员取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。在一个实例中，各个R32和各个R33是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。在另一实例中，各个R32和各个R33是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基。在一个实例中，举例来说，n是1、2或3。在另一实例中，(CR32R33)n是选自下列的成员未取代的亚甲基(CH2)、未取代的亚乙基(CH2CH2)和未取代的亚正丙基(CH2CH2CH2)。R32和R33与它们连接的碳原子一起，任选地结合以形成3-至7-元环，其任选地稠合于R55。在一个实例中，由R32和R33形成的环是选自下列的成员取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。

在另一实例中，根据上述实施方式，R55是芳族环。在根据该实施方式的一个实例中，R30和R31中至少一个具有下式
其中Ar是选自下列的成员取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

在还有另一实施方式中，本发明的化合物具有结构
其中Z、A、R4、R6、R1和R2如本文上面对式(I)所定义。在优选的实施方式中，R1、R2和R4中至少一个不是H。在另一优选的实施方式中，R1和R2中至少一个不是H。

根据上述实施方式的示例性的化合物具有根据下式之一的结构

在一种示例性的实施方式中，本发明的化合物是手性的。根据该实施方式的示例性的化合物具有选自下列的结构
其中Z、A、R4、R6、R1和R2如本文上面对式(I)所定义，条件是R1不是H。在上述结构中，显示的是绝对立体化学。

根据该实施方式的示例性的化合物包括
其中显示的是绝对立体化学。本领域技术人员将理解，当R1和R2相同并且都结合于相同的碳原子时，所得到的化合物关于所示的立构中心不是手性的。

在另一实施方式中，化合物具有根据式(IVa)、式(IVb)、式(Va)或式(Vb)的结构
其中显示的是绝对立体化学。在上述结构中，R1如上所定义，条件是R1不是H。在一个实例中，在式(IVa)、式(IVb)、式(Va)或式(Vb)中，R1是选自下列的成员C1-C10取代或未取代的烷基。在另一实例中，R1是选自下列的成员取代或未取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。在又一实例中，R1是芳基-取代或杂芳基-取代的甲基、乙基或丙基。在特定实例中，R1是苯基-取代的甲基、乙基或丙基。在又一实例中，在上述结构中R4是H或F。

在又一示例性的实施方式中，化合物具有根据下式的结构
其中显示的是绝对立体化学。在上述结构中，R1和R2不是H。R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-至7-元环。在一个实例中，R1和R2结合以形成取代或未取代的环丙烷环。

在根据本文上面所概述的任何实施方式的一个实例中，R1、R2和R3中至少一个包括环或稠合环系统。在一种实施方式中，R1、R2和R3中至少一个具有下式
其中R50选自取代或未取代的芳族或非芳族环。在一个实例中，R50是选自下列的成员取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。示例性的芳族环R50包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的异噁唑、取代或未取代的噻唑和取代或未取代的异噻唑。示例性的非芳族环R50包括取代或未取代的环己烷、取代或未取代的四氢-2H-吡喃、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的N-烷基-哌嗪、取代或未取代的环戊烷、取代或未取代的吡咯烷和取代或未取代的噁唑烷。

L1是连接部分，其是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。在一个实例中，L1是选自下列的成员取代或未取代的烷基和取代或未取代的杂烷基。在另一实例中，L1是取代或未取代的烷基链，其中一个或多个碳原子任选地用杂原子或官能团取代，形成例如醚、硫醚、胺、酰胺、磺酰胺、砜、碳酸酯、脲或类似物。在另一实例中，L1是未取代的亚甲基、乙基、亚正丙基、亚正丁基或亚正丙基，其任选地经由杂原子或官能团，例如经由醚、胺、碳酰胺(carbonamide)或磺酰胺基团连接到该分子或环R50的剩余部分。

在根据本文上面所概述的任何实施方式的另一实例中，R1、R2和R3中至少一个具有的式子是选自下列的成员
其中n是从0至5的整数。E是杂原子或官能团，如醚、硫醚、碳酰胺、磺酰胺、羧酸酯、脲和类似物。在一个实例中，E是选自下列的成员O、S、NR43、C(O)NR43、NR43C(O)、S(O)2NR43和NR43S(O)2，其中R43是选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。各个R16和各个R17是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。在一个实例中，举例来说，n是1、2或3。在进一步的实例中，(CR16R17)n是选自下列的成员未取代的亚甲基(CH2)、未取代的亚乙基(CH2CH2)和未取代的亚正丙基(CH2CH2CH2)。在一个实例中，R16和R17两者都是H。R16和R17中至少两个与连接它们的碳原子一起任选地结合以形成3-至7-元环。在示例性的实施方式中，该环是选自下列的成员取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基，并且任选地稠合于R50。在根据该实施方式的一个实例中，R50选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

在根据上述实施方式的又一实例中，R50表示芳族环或包括芳族环在内的稠合环系统。在一种实施方式中，R1、R2和R3中至少一个具有下式
其中Ar是选自下列的成员取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和稠合环系统，其中稠合环系统包括至少一个芳族环。L1如本文上面所定义。在根据任一上述实施方式的一个实例中，Q是CHR1或CFR1，其中R1表示小取代基，如H、F、Cl或甲基并且X和Y之一是CHR2或NR3，其中选自R2和R3的成员包括芳族部分。

在示例性的实施方式中，Ar是苯基环并且具有下式
其中m是从0至5的整数。各个R5是独立地选自芳基取代基的成员。在示例性的实施方式中，各个R5是独立地选自下列的成员H、卤素、CN、卤素取代的烷基(如CF3)、羟基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、酰基(如乙酰基)、CO2R18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代或未取代的烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中相邻的R5任选地结合以形成环，如取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

R18和R19是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R20是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。R18以及选自R19和R20的成员与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。

根据上述实施方式的示例性化合物包括
其中m是选自0至5的整数并且n是选自0至5的整数。在一个实例中，n是1。在另一实例中，n是2。E1选自CH和N。E2是选自下列的成员CH2、O和NR51，其中R51是选自下列的成员取代或未取代的烷基，如甲基或乙基。在一个实例中，A是NH。在另一实例中，A是S。在又一实例中，A是O。在进一步的实例中，Z是O。在特定的实例中，Z是O，并且A是NH或S，并且R6是OR8或O-X+。

在根据任何上述实施方式如式(I)至(V)的一个实例中，本发明的化合物是吡咯类似物，其中A是NR7。在一个实例中本发明的化合物具有根据式(III)的结构
其中Z、R4、R6和R7如上面对式(I)所定义。本文上面对式(I)和(II)所概述的示例性实施方式同样适用于式(III)。在式(III)的一种实施方式中，R4是H。在另一实施方式中，Z是O。在又一实施方式中，R6是OR8或O-X+。在一个实例中，在式(III)中，X、Q和Y是独立地选自下列的成员O、S、NR3、CR1R2、C＝CR40R41、C＝O、C＝S和C＝NR3，其中R1、R2、R3、R40和R41如上面对式(I)所定义。在一个实例中，在式(III)中，X、Q和Y是独立地选自下列的成员CR1R2、C＝CR40R41、C＝O和C＝S。在根据任一上述实施方式的一个实例中，R7是H。在根据任一上述实施方式的另一实例中，Z是O。

在根据任一上述实施方式的一个实例中，R7是H。示例性的稠合吡咯具有结构
其中显示的是绝对立体化学。在上述结构中，m和n是独立地选自0至5的整数。在一个实例中，n是1。在另一实例中，n是2。R5如上所定义。E1选自CH和N。E2是选自下列的成员CH2、O和NR51，其中R51是选自下列的成员取代或未取代的烷基，如甲基或乙基。在优选的实施方式中，在上述结构中Z是O。

其它示例性实施方式包括
其中显示的是绝对立体化学。在一个实例中，根据上述结构，R6是OR8或O-X+。在优选的实施方式中，R8是选自下列的成员H和单个负电荷。X+是阳离子(盐抗衡离子)，如Na+、K+或另一药学上可接受的有机或无机盐。在另一实例中，根据上述结构，R4选自H和F。

在根据任一上述实施方式的一个实例中，如在式(I)至(V)中，Z是O。在根据任一上述实施方式的另一实例中，如在式(I)至(V)中，R6是OR8或O-X+。在优选的实施方式中，R8是选自下列的成员H和单个负电荷。X+是阳离子(盐抗衡离子)，例如Na+、K+或另一药学上可接受的有机或无机阳离子。在根据任何上述实施方式的又一实例中，R4是H或F。

在根据任何上述实施方式的又一实例中，Z是O并且R6是OR8或O-X+，其中R8是选自下列的成员H和单个负电荷。

根据该实施方式的示例性实施方式包括

其中显示的是绝对立体化学。在根据上述结构的一个实例中，R4是H。

本发明的其它示例性化合物包括

其中显示的是相对立体化学。本领域技术人员将了解上述化合物的羧酸基团可任选地被去质子化或者化合物可以以盐的形式存在，其中羧酸基团的氢用阳离子(盐抗衡离子)取代。

在另一示例性的实施方式中，X和Y与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。在这种情形中形成了双环亚结构，其可任选地被进一步取代。根据该实施方式的示例性化合物包括
其中r是选自0至4的成员。显示的是相对立体化学。

在又一示例性实施方式中，X、Y和Q中至少一个是C＝O或CHOH。示例性的化合物包括

在根据任何上述实施方式的另一实例中，如在式(I)至(V)中，本发明的化合物是噻吩或呋喃类似物，其中A是S或O。在一实例中本发明的化合物具有根据下式的结构
其中Z、R6和R4如上面对式(I)所定义。在一种实施方式中，R4是H。在另一实施方式中，Z是O。在又一实施方式中，R6是OR8或O-X+。X、Q和Y是独立地选自下列的成员O、S、NR3、CR1R2、C＝CR40R41、C＝O、C＝S和C＝NR3。在一个实例中，上述结构中，X、Q和Y中至少一个不是-CH2-。在另一实例中，上述结构中Z、R6和R4、X、Q和Y如上面对式(VI)所定义。在又一实例中，上述结构中Y不是C＝O。
B.合成
本发明的化合物——包括式(I)到式(V)的化合物——可以用本领域已知的方法制备。本领域普通技术人员将知道如何改变该方法以获得本发明的类似物。适合的方法被描述在例如HelveticaChimica Acta 1995，78109-121；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)19891369-1373；Organic Preparations andProcedures International 1997，29471-473；Journal ofMedicinal Chemistry1998，41808-820；Chemische Berichte 1975，1082161-2170；Bulletin de Ia Societe Chimique de France 19741147-1150；Science of Synthesis 2002，9441-552.；CanadianJournal of Chemistry 1971，493544-3564；Tetrahedron Letters1999，406117-6120；Journal of the American Chemical Society1968，906877-6879；Journal of Organic Chemistry 1987，525395-5400；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions1Organic and Bio-Organic Chemistry 19951131-1136；Tetrahedron Letters 1993，346603-6606；Tetrahedron Letters19681317-1319；Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)1972，314353-364；Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions 1Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)1974490-501；Energy & Fuels 1990，4668-674；Journal ofOrganic Chemistry 1992，574809-4820；Tetrahedron 1993，494159-4172；Energy & Fuels 1993，7172-178；Journal of theChemical Society，PerkinTransactions 1Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)1984111-118；Journal of theAmerican Chemical Society1992，1149859-9869；Journal ofOrganic Chemistry 1987，525364-5374；Journal of OrganicChemistry 1987，523986-3993；Water Science and Technology1996，339-15；Liebigs Annalen der Chemie 1980564-589；Journal of Heterocyclic Chemistry 1993，30477-482；KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii 1972342-344；Journal ofOrganic Chemistry 1983，484779-4781；Ann.1935，517152-169；Tetrahedron Letters 1985，261839-1842；Angew Chem，Int Ed Engl1993，321051-1052(也参见Angew Chem，1993，1105(1057)，1116-1117)；Youji Huaxue 1997，17524-528；Tetrahedron Letters2003，447253-7256；WO/9940913；WO/9948868；U.S.Patent4,587,258；WO/8600896；CN/94-107461(1106386)；和DE/84-3431541中；其每一篇以其全部引入本文作为参考。手性化合物的纯对映异构体也可以通过本领域中已知的手性分离方法如手性HPLC制备。另外，可以使用本文下面在方案1至18以及实施例1到5中描述的方法或它们的改进形式，制备化合物。
稠合类似物的合成
在示例性实施方式中，本发明的稠合吡咯类似物使用下面在方案1至18中概述的方法制备。在这些实例中的酯可采用标准酯水解条件如在一般方法7中描述的那些条件进行水解。

在一个实例中，本发明的化合物采用在Org.Preparations and Procedures International，1997，29471-473和本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。例如，本发明的化合物按照下面方案1中概述的方法进行合成。
方案1核心骨架(Core Scaffold)的合成

在方案1中，环酮如1.1用试剂如DMF中的三氯化磷酰进行氯甲酰化提供了β-氯乙烯基醛如1.2。所得醛与烯化试剂如(乙酯基亚甲基)-三苯正膦的烯化作用提供丙烯酸酯如1.3。在DMSO中丙烯酸酯1.3与叠氮化钠的环化作用提供环化酯1.4。酯在标准条件(如氢氧化锂或氢氧化钠的水溶液、醇溶液)下的水解提供期望的酸如1.5。

在另一实例中，本发明的化合物采用在J.C.S.PerkinsTrans.1，1989，81369-1373；J.Org.Chem.，1965，301126-1129；和WO 99/40913以及本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。例如，本发明的化合物按照下面方案2中概述的方法进行合成。
方案2核心骨架(Core Scaffold)的合成

在方案2中，在DMF中环酮如1.1用三氯化磷酰进行氯甲酰化提供β-氯乙烯基醛如1.2。在DMSO中β-氯乙烯基醛用叠氮化钠处理提供相应的2-叠氮基环烯1-醛2.1。用乙酸乙酯进行羟醛缩合提供醇2.2。在吡啶中用三氯化磷酰脱水提供2.3，其在二甲苯中经历热环化以提供类似物1.4，其可被水解成本文所述的相应酸。

在另一实例中，本发明的化合物采用在TetrahedronLett.，1985，261839-1842；Tetrahedron Lett.，1968，111317-1319；和美国专利5,550,255以及本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。例如，本发明的化合物按照下面方案3中概述的方法进行合成。
方案3核心骨架(Core Scaffold)的合成

在方案3中，在DMF中环酮如1.1用三氯化磷酰进行氯甲酰化，提供β-氯乙烯基醛如1.2。用受保护的甘氨酸酯如N-苄基甘氨酸乙酯缩合，接着环化，提供受保护的吡咯如3.1。接着吡咯氮去保护提供类似物1.4，其可被水解成本文所述的相应酸1.5。

在另一实例中，本发明的化合物采用在授予Gold、Neustadt和Smith的WO 86/00896中概述的方法进行制备。例如，本发明的化合物按照下面方案4中概述的方法进行合成。
方案4核心骨架(Core Scaffold)的合成

在方案4中，烷基胺(如苄胺)用环酮(如1.1)缩合，提供相应的环烷基亚胺4.2。与卤代丙酮酸酯(如溴代丙酮酸乙酯)反应提供环化产物4.3。从烷基胺衍生的保护基可以被去除以提供去保护的吡咯(如酯1.4)。合适的胺如芳族胺的保护基以及相应的去保护方法对本领域技术人员来说是已知的。例如，如方案4所示，N-苄基吡咯(如4.3)可以采用氢化条件去保护。化合物1.4的酯基可以采用本文所述的水解条件去保护。

方案1至4中的示例性环酮包括

在另一实例中，本发明的化合物采用在J.Chem.Soc.，Perkins Trans.1，1984，1111-118以及本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。在一实例中，本发明的化合物按照下面方案5中概述的方法进行合成。
方案5包含R4的化合物的合成

在方案5中，2H-氮杂环丙烯-3-羧酸酯(2H-azirine-3-carboxylic acid esters)(如5.1)与环烯胺(cycloalkylenylamines)(如5.2)反应，接着用酸如甲醇中的HCl处理，提供类似物5.3。

在另一实例中，本发明的化合物采用在J.HeterocyclicChem.1993，30477-482；Energy & Fuels 1993，7172-178；和Synthesis 20051569-1571以及本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。在一实例中，本发明的化合物按照下面方案6中概述的方法进行合成。
方案6Scaffold 6.4的合成

在方案6中，在Knorr吡咯制备条件下肟6.2(如从β-酮酯6.1衍生)与环酮(如6.3)的反应提供类似物6.4，其可根据本文所述的方法转化成相应的羧酸类似物。
稠合酮类似物的合成
在示例性的实施方式中，本发明的酮取代类似物采用下面方案7中概述的方法进行制备。
方案74-氧代中间体(7.5)的合成

在方案7中，1H-吡咯-2-羧酸酯的Villsmeier甲酰化(如利用三氯化磷酰)提供醛7.2。烯化作用(如利用二乙基磷酰基乙酸叔丁酯)提供α，β-不饱和酯如7.3。对7.4氢化接着环化(如使用多磷酸)提供酮类似物7.5。

在示例性的实施方式中，本发明的4-酮取代类似物采用在J.Org.Chem.，1983，484779-4781；Synthetic Commun.，2002，32897-902；J.Org.Chem.，1987，525395-5400以及本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。在一实例中，本发明的类似物按照下面方案8、9或10中概述的方法进行合成。
方案84-酮类似物(8.2)的合成

在与方案6中描述的方法类似的方法中，方案8描述了在Knor r吡咯制备条件下从β-酮酯衍生的肟8.1与1，3-环戊烷二酮反应，提供4-酮类似物8.2。
方案94-酮类似物(9.2)的合成

在方案9中，在Knorr吡咯制备条件下从β-酮酯6.1衍生的肟6.2与环烯胺酮9.1反应提供4-酮类似物9.2。
方案104-酮类似物(10.4)的合成

在方案10中，N-乙烯基氮丙啶10.1(如按照Can.J.Chem.1982，602830进行合成)在碘化钠的存在下进行异构化，以提供二烯胺10.2。二烯胺10.2的光环化提供10.3和4-酮类似物10.4的混合物。

本发明的5-酮-类似物可采用在Tetrahedron 2004，601505-1511中概述的方法进行制备。在一实例中，本发明的化合物按照下面方案11中概述的方法进行合成。
方案115-酮类似物的合成

在方案11中，腈11.2可从相应的Mannich碱11.1和氰化钠制备。腈11.2的碱性水解提供酸11.3。吡咯基重氮酮11.4可从酸11.3通过向原位产生的混合乙基碳酸-羧酸酐与氯甲酸乙酯的溶液中加入过量醚性重氮甲烷制备。重氮化合物11.4用催化的醋酸铑(II)处理，提供酮-取代的稠合吡咯11.5。吡咯的甲酰化(参见例如Tetrahedron Lett 2006，473693-3696，Tetrahedron 2004，601197-1204，和Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14187-190)提供醛11.6。醛被转化成期望的酸或酯并且吡咯氮采用标准方法如方案11中概述的那些方法去保护，以提供11.8或11.10(也参见J.Med.Chem.2004，475167-5182；Bull.Chem.Soc.Japan 2002，752215-2220；J.Org.Chem.，1999，64478-487；Revista de Chimi2001，52206-209；Organic Preparations and ProceduresInternational 1994，26123-125；J.Heterocyclic Chem.1986，23769-773；J.Heterocyclic Chem.，1985，22259-263；J.Organometallic Chem.1981，2121-9；J.Med.Chem.1980，23462-465；Tetrahedron Lett.2006，473521-3523；Heterocycles2006，68713-719；Tetrahdefron Lett.2006，471071-1075；J.Am.Chem.Soc.2006，1286314-6315；Heterocycles 2005，652693-2703；Org.Lett.2006，8115-118；Bioorg.Med.Chem.Lett，2005，154540-4542。在方案11中，苄基被用作保护基。本领域技术人员将了解其它吡咯保护基也可被使用。

本发明的6-酮-类似物可采用在European J.Org.Chem.2006，2414-422，Tetrahedron 1993，494159-4172；J.Am.Chem.Soc.1968，906877-6879；J.Am.Chem.Soc.1954，765641-5646；Ann 1928，462246；Ann 1928，466171；Ann 1932，492154以及本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。在一实例中，本发明的化合物物按照下面方案12和13中概述的方法进行合成。
方案126-酮类似物(12.2)的合成

在方案12中，类似物1.5用四乙酸铅氧化，接着水解，提供6-酮类似物12.2。
方案136-酮类似物(13.8)的合成

在方案13中，13.1的α-甲基被氧化成羧酸13.2(如通过用乙酸中的硫酰氯处理)。用I2/KI碘代脱羧提供13.3。氢化去除碘并且甲酯的水解提供酸13.5。相关类似物3(-5-(甲氧羰基)-1H-吡咯-3-基)丙酸的可选路线被描述在实施例部分。13.5向酰基氯转化，接着进行SnCl4-催化的环化作用，提供类似物13.8。13.8也可使用多磷酸从酸13.5合成，如在实施例部分中所述。

核心骨架(core scaffold)例如1.5、5.4和6.4氧化成期望的酮衍生物的其它条件也可在下列参考文献以及本文引用的参考文献中找到Heterocycles 1990，301131-1140；J.Org.Chem.1990，553858-3866；和Tetrahedron 1985，413813-3823。

在方案1-13中，R1和R4如上面本文中所定义。在一个实例中，R1和R4是独立地选自下列的成员H和取代或未取代的烷基。在另一实例中，在这些方案中的R1和R4独立地选自取代或未取代的甲基、乙基、丙基和丁基。在又一实例中，R1是甲基。在进一步的实例中，R4是甲基。

此外，这些实施例中的酯可以采用标准酯水解条件如在含水乙醇或甲醇中的氢氧化锂或氢氧化钠进行水解。示例性的水解条件在本文下面一般方法7中进行描述。

上面所述的本发明的酮取代类似物可在另外类似物通过官能团处理如保护、去保护、烷基化、水解、氢化等的合成中用作中间体。酮基的转化方法(如烷基化)对本领域技术人员来说是已知的。示例性的方法显示在下面的方案14中。示例性的酮中间体包括7.1、8.2、9.2、10.4、11.8、12.2和13.8。
方案14从酮中间体合成取代类似物

在方案14中，R表示H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。在一个实例中，R选自H、取代或未取代的甲基、乙基、丙基或丁基和取代或未取代的苯基。化合物I的酮基在5-元环的位置4、5或6上找到。化合物II的酮基可以在6-元环的位置4、5、6或7上找到。在方案14中，基团P是选自下列的成员H和保护基。用于保户胺(如芳族胺)的保护基对本领域技术人员来说是已知的(参见例如TW Greene和PGM Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版1999，John Wiley & Sons)。在示例性实施方式中，保护基从Bn和SEM中选择。

在方案14中，酮例如可以用NaBH4还原成相应的醇(参见例如Tetrahedron，1993，494159-4172)。在另一实例中，酮用格氏试剂烷基化。所得醇可被转化成烯，其任选地被还原成相应的烷基类似物(如利用炭上的钯)。在又一实例中，酮可以用维蒂希试剂进行烷基化以得到烯，其可被任选地还原成相应的烷烃。格氏和维蒂希反应对本领域技术人员来说是熟知的。可选地，5-或6-元环中的任何氢原子可用卤素原子取代。例如，二氟化可以采用DAST或Deoxofluor([双(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫)实施。可选地，羰基可用DAST或Deoxofluor取代。在另一实例中，在胺存在下羰基与还原试剂的反应(还原性胺化)可产生取代或未取代的胺。该胺可进一步用酰基氯、磺酰氯、异氰酸酯等官能化以产生酰胺、磺酰胺、脲或类似物。在进一步的实例中，羰基可以用还原试剂如硼氢化钠还原成醇并且所得醇可以与合适的亲电子试剂反应以产生醚。标准水解条件，如本文所公开的那些条件(如氢氧化锂一水合物)，可被用于将酯转化成羧酸。

本发明的氟化类似物可采用在Tetrahedron 2005，619338-9348；Heterocycles 1991，32949-963；Tetrahedron 2003，595215-5223以及本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。在一实例中，本发明的化合物按照下面方案15和16中概述的方法进行合成。
方案15二氟类似物(15.8)的合成

在方案15中，缩醛15.1去保护，接着与羟胺反应，提供肟15.2。用NBS转化为溴代肟以及用所需的乙炔环加成，提供异噁唑15.3。15.3的氢化以及随后的环化提供3(2H)-呋喃酮15.4。与氟化试剂DAST反应提供15.5。氢化去除苄基保护基以给出15.5，其被氧化成醛15.6，与2-叠氮基乙酸乙酯缩合以提供15.7，并且在二甲苯中环化以得到类似物15.8。本领域技术人员将了解也可以使用其它羟 基保护基。
方案16二氟类似物(16.5)的合成

在方案16中，15.4通过用碱和甲硅烷基化试剂处理，转化成呋喃16.1。保护基的去除提供醇16.2，其被氧化成醛16.3，与2-叠氮基乙酸乙酯缩合以提供16.4，并且在二甲苯中环化且去保护以得到类似物16.5。本领域技术人员将了解也可以使用其它羟基保护基。

包含双环亚结构的本发明化合物可以按照描述的方法进行合成(参见例如Estep，K.G.Syn.Commun.1995，25507-514；TetrahedronAsymmetry 1996，71269-1272.；Chem.Berichte 1978，1111195-1209.；Chem.Ber.1975，1081756-1767.；J.Chem.Res.1997102-103.；J.Org.Chem.2000，652900-2906；Heterocycles 1989，281077；和其中所引用的参考文献)。在一实例中，这样的化合物根据下面方案17中概述的方法进行合成。
方案17桥连类似物(17.7)的合成

在方案17中，酮17.1与酮腙的羟醛缩合提供17.2。酮用硼氢化钠还原，接着进行PTSA-催化的环化作用，提供吡咯17.4。钠-液氨还原提供17.5。吡咯用氯磺酰基异氰酸酯进行氰化提供17.6，其可被水解成酸17.7。

本发明的化合物，其包含含环戊二烯稠合环和稠合5-和6-元环以及另外的稠合的取代或未取代的环戊烷环，可按照描述的方法(参见例如Helvetica Chemica Acta 2004，871767-1793以及其中引用的参考文献)并且采用本领域技术人员熟知的其它标准官能团处理进行合成。
方案18环戊二烯和环戊烷中间体的合成

在方案18中，R表示H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。酮基在5-元环的4、5或6位置找到。在方案18中，基团P是选自下列的成员H和保护基。用于保护胺(如芳族胺)的保护基对本领域技术人员来说是已知的(参见例如TW Greeneand PGM Wuts，Protective GroupsinOrganic Synthesis，第三版1999，John Wiley & Sons)。在示例性实施方式中，保护基从Bn和SEM选择。在方案18中，酮可用还原试剂如硼氢化钠还原成醇。所得醇然后可以被消除以产生烯烃。该烯烃任选地用重氮化合物(如重氮乙酸盐)反应以产生环丙酯。该环丙酯可通过还原转化成醇并且进一步通过氧化转化成相应的醛。醛的官能化产生另外的环丙基类似物。例如，醛可以与合适的维蒂希试剂反应，然后被还原(如氢气和催化剂)。

本发明的羟基和烷氧基取代的类似物可采用在LiebigsAnn Chem 1980，4564-589以及本文所引用的参考文献中概述的方法进行制备。在一实例中，本发明的化合物按照下面方案19中概述的方法进行合成。
方案19羟基(18.3)和烷氧基取代的类似物(19.4)的合成

在方案19中，R1、R2和R3表示H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。在一个实例中，R选自H、取代或未取代的甲基、乙基、丙基或丁基和取代或未取代的苯基。R1和R2可在5-元环的4、5或6位置找到。此外，R1和R2都可占据5-元环的4、5或6位置。

在方案18中，起始酮酯可与甘氨酸乙酯反应以产生烯胺。该烯胺可进一步用碱如乙醇钠处理以形成吡咯环。该化合物的羟基可进一步通过碱如氢化钠和亲电子试剂如碘代甲烷的反应进行精制以制成醚。

试剂和反应条件，如在方案1至18给出的试剂和反应条件，是示例性的并且可用本领域技术人员已知的其它合适试剂和条件代替。
C.药物组合物
尽管本发明的化合物可能作为原料化学品施用，但是优选的是作为药物组合物呈现它们。根据进一步的方面，本发明提供药物组合物，其含有本发明的化合物，如式(I)到(Vb)的那些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，连同一种或多种药物载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体(一种或多种)从与制剂的其它成分相容的意义上来说必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。术语“药学上可接受的载体”包括赋形剂和稀释剂。

制剂包括适于口服、肠胃外(包括皮下的、皮内的、肌内的、静脉内的和关节内的)、直肠和局部(包括皮肤的、颊的、舌下的和眼内的)给药的那些制剂，以及通过吸入给药的那些制剂。最适合的途径可取决于接受者的状况和病症。制剂可以方便地以单位剂型给予，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括使化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(″活性成分″)与构成一种或多种辅助成分的载体发生结合的步骤。通常而言，制剂通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀、紧密地发生结合，然后如果必要的话，使产物成型为期望的剂型而制备。口服制剂是本领域普通技术人员熟知的，并且制备它们的通用方法在任何标准药学学院教科书中找到，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy.，A.R.Gennaro，ed.(1995)，其整体公开内容被引入本文作为参考。

含有本发明化合物如式(I)到式(Vb)的那些化合物的药物组合物可以方便地以单位剂型给予，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。优选的单位剂量制剂是含有有效剂量、或其适当分数的活性成分、或其药学上可接受的盐的那些。预防性或治疗性剂量的数量典型随着待被治疗的病症的性质和严重程度以及给药途径而变化。剂量并且或许给药频率也将根据个体患者的年龄、体重和反应而改变。通常而言，总的日剂量(以单剂量或分开剂量)范围从大约1mg/天到大约7000mg/天，优选从大约1mg/天到大约100mg/天，更优选地从大约10mg/天到大约100mg/天，并且甚至更优选从大约20mg到大约100mg、20mg到大约80mg或20mg到大约60mg。在一些实施方式中，总的日剂量范围可以从每天大约50mg到大约500mg，并且优选地，从每天大约100mg到大约500mg。进一步建议，儿童、超过65岁的患者和肾功能或肝功能受损的那些患者，最初接受低剂量，并且剂量根据个体生理反应和/或药物动力学进行滴定。在一些情况中，可能必须使用这些范围之外的剂量，这对本领域普通技术人员是明显的。此外，要注意，临床医师或治疗医生结合个体患者的反应，知道如何和何时中断、调节或终止治疗。

应该理解，除了上面具体提到的成分，关于正在谈论的制剂类型，本发明的制剂可以包括本领域中常规的其它物质，例如适合口服给药的那些可包括调味剂。

适于口服给药的本发明的制剂可以如下呈现作为分离的单元，例如胶囊剂(如，软凝胶胶囊剂)、扁胶剂或片剂，其每一个含有预定量的活性成分；作为粉剂或粒剂；作为水成液或非水成液中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。

片剂可以通过压缩或模压制备，任选使用一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在适当的机器中压缩自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分制备，所述活性成分任选混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂。模压片剂可通过在适当的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物而制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可以被配制成在其中提供持续的、延迟的或受控的活性成分释放。口服和肠胃外持续释放药物递送系统是本领域普通技术人员熟知的，并且实现持续释放口服或肠胃外施用药物的通用方法可见于例如RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，pages 1660-1675(1995)，其整体公开内容被引入本文作为参考。

用于肠胃外给药的制剂包括含水无菌注射溶液和非水无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抗菌剂和溶质，所述溶质使制剂与预期接受者的血液等渗。用于肠胃外给药的制剂也包括含水无菌悬浮液和非水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以以单位剂量的多剂量容器呈现，例如密封安瓿和小瓶，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)环境下，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体例如盐水、磷酸缓冲盐水(PBS)等。临时注射溶液和悬浮液可以从先前描述类型的无菌粉剂、粒剂和片剂制备。用于直肠给药的制剂可以作为具有通常载体例如可可脂或聚乙二醇的栓剂出现。用于在口腔中——如颊或舌下——局部给药的制剂包括锭剂，其包含在调味基底(flavored basis)例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍树胶中的活性成分；和软锭剂(pastille)，其包含在基底例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分。

药学上可接受的载体可以采用很多种形式，这取决于期望的给药途径，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见的药物介质，例如，在包括悬浮液、酏剂和溶液在内的口服液体制剂的情况中的水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂可被用于口服固体制剂——例如，粉剂、胶囊剂和小胶囊——的情况中，其中固体口服制剂相对于液体制剂是优选的。优选的固体口服制剂是片剂或胶囊剂，这是因为它们容易给药。如果希望，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。也可以使用口服和肠胃外持续释放剂型。

示例性的制剂是本领域普通技术人员熟知的，并且制备它们的通用方法可在药学教科书中找到，例如，Remington，THE SCIENCEAND PRACTICE OF PHARMACY，21st Ed.，Lippincott。
IV.方法 A.治疗或预防的方法
按照本发明方法治疗的对象包括人(患者)和其它哺乳动物。在一实例中，对象需要治疗所述的病症。

在进一步的方面，本发明提供治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症是选自神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥的成员。该方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的本发明的化合物(例如，式(I)到(Vb)的那些)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物。例如，在上述方法中有用的化合物是选自本文公开的化合物1-37的成员。

本发明也提供本发明化合物在制备治疗哺乳动物(如人患者)疾病或病症的药物上的应用，其中所述疾病或病症是神经障碍、疼痛、共济失调或惊厥。

本发明进一步提供本发明的化合物在制备增强哺乳动物(如人)认知的的药物上的应用。

本发明进一步提供本发明的化合物，其用于治疗哺乳动物(如人)的神经病。本文提供了示例性的神经病。

本发明进一步提供本发明的化合物，其用于治疗哺乳动物(如人)的疼痛(如神经性疼痛)、共济失调或惊厥。

本发明进一步提供本发明的化合物，其用于增强哺乳动物(如人)的认知。

本发明的化合物具有对DAAO抑制独特的药理学特征并且影响脑中NMDA受体的活性，尤其通过控制D-丝氨酸水平。因此，这些化合物在治疗疾病或病症(尤其是CNS相关的疾病)上是有效的，这些疾病或病症通过DAAO、D-丝氨酸和/或NMDA受体活性进行调节。在一种实施方式中，本发明的化合物相比给予现有治疗标准具有减少的副作用。

因此，本发明涉及通过哺乳动物中的DAAO来增加D-丝氨酸浓度和/或减少D-丝氨酸氧化的有毒产物浓度的方法。在一种实施方式中，本发明提供治疗或预防疾病或病症如本文所公开的那些的方法。在一个实例中，疾病或病症选自神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥。在另一实施方式中，本发明提供增强人对象的认知能力的方法。

在一种实施方式中，本发明提供增强哺乳动物对象(如人)的认知的方法。该方法包括给对象施用有效量的本发明的化合物(如式(I)、式(II)、式(III)、式(IVa)、式(IVb)、式(Va)、式(Vb)或式(VI))，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物。例如，在上述方法中有用的化合物是选自本文公开的化合物1-37的成员。在一个实例中，该对象已经被诊断为具有神经障碍，如本文所公开的神经变性疾病(如阿尔茨海默症)，脑损伤或脊髓损伤。在另一实例中，该对象受益于对于增强的生活质量、行为表现(如测试情形)或处理产生压力的情形具有增强的认知能力。例如，该对象智力伤残(如，由于脑损伤)。在另一实例中，本发明的化合物可用于解除压力、睡眠剥夺(如起因于紧急情形)和生理节奏中断(如飞行时差反应、夜班、时间调整如针对夏令时的时间调整等)的阴性症状。

在示例性的实施方式中，本发明的方法包括给需要它的哺乳动物对象(如人对象)施用治疗有效量的本发明化合物如式(I)、式(II)、式(III)、式(IVa)、式(IVb)、式(Va)、式(Vb)或式(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物。示例性的前体药物是酯，如其中R6是OR8的那些。在该实例中，R8选自取代或未取代的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

本发明的化合物一般比已知的DAAO抑制剂——包括吲哚-2-羧酸酯——具有更高的选择性，并且相对于在NMDA受体的D-丝氨酸结合位点的结合表现出更高的DAAO抑制选择性。这些化合物也表现出包括良好生物利用度在内的有利的活性曲线。因此，对于治疗受DAAO、D-丝氨酸或NMDA受体活性调节的疾病，它们提供优于多种本领域已知方法的优点。例如，不像许多传统的抗精神病药治疗法，DAAO抑制剂在精神分裂症的认知症状方面可产生期望的减小。传统的抗精神病药通常产生不希望的副作用，包括迟发性运动障碍(不可逆的不随意运动失调)、锥体外系症状和静坐不能，而通过施用本发明的化合物可以减少或消除这些副作用。

本发明的化合物可以与一种或多种其它药物联合使用，用于治疗、预防、控制、改善或减少疾病或病症的风险，本发明的化合物或其它药物对所述疾病或病症具有效用，其中药物组合在一起比单一药物更安全或更有效。这样的其它药物(一种或多种)可以通过其常用的途径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这类其它药物和本发明化合物的单位剂型的药物组合物是优选的。然而，该联合治疗还可包括这样的治疗，其中本发明的化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给药。还考虑，当与一种或多种其它活性成分组合使用时，本发明的化合物和其它活性成分可以以比各个单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物外还包含一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。上述组合物包括本发明的化合物不但与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的组合。同样，本发明的化合物可以与其它药物组合使用，所述其它药物用于预防、治疗、控制、改善或减少本发明化合物对其有用的疾病或病症的风险。这样的其它药物可以通过其常用的途径和量与本发明化合物同时或顺序地给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含这类其它药物和本发明化合物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物外也包含一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。本发明化合物与第二活性成分的重量比可以改变并且取决于各个成分的有效剂量。一般地，将使用各个的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其它药剂组合时，本发明的化合物与其它药剂的重量比范围将一般为大约1000∶1至大约1∶1000，优选地大约200∶1至大约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的组合一般也将在上述范围内，但是在各个情况中，应当使用各个活性成分的有效剂量。

在这样的组合物中，本发明的化合物与其它活性药剂可以分别或联合给药。此外，一种成分的给药可以在其它药剂(一种或多种)给药之前、同时或之后。因此，主题化合物可以单独使用或者与其它药剂或其它药物组合使用，所述其它药剂已知有益于目标适应症，所述其它药物影响增加本发明化合物的功效、安全、方便性或降低本发明化合物的不必要副作用或毒性的受体或酶。主题化合物和其它药剂可在伴生治疗或固定组合中共同给药。

本发明的化合物也可结合涉及施用D-丝氨酸或其类似物的疗法使用，所述D-丝氨酸类似物例如D-丝氨酸的盐、D-丝氨酸的酯、烷基化D-丝氨酸、D-环丝氨酸或D-丝氨酸的前体。

本发明的的化合物也可以与神经型疼痛疗法联合使用。该目的的药剂包括三环抗抑郁药，如丙咪嗪(Tofranil)、阿米替林(Elavil)和去甲替林(Pamelor，Aventyl)；选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIs)、如西酞普兰(Celexa)、依他普仑(Lexpro)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Paxil)和舍曲林(Zoloft)；血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)，如Cymbalta(度洛西汀)；抗惊厥药，如加巴喷丁(Neurontin)和普加巴林(Lyrica)；类罂粟碱如吗啡、羟考酮(OxyContin，Percoset)和芬太尼；和卡马西平、利多卡因和拉莫三嗪。

本发明的化合物也可以与认知增强剂联合使用，例如，MAO抑制剂，如司来吉兰(Eldepryl)；胆碱酯酶抑制剂，如加兰他敏(Razadyne)、利凡斯的明(Exelon)、多奈哌齐(Aricept)和美金刚(NMDA拮抗剂)。

本发明的化合物也可以与精神分裂症的抗精神药联合使用，其包括利哌酮(Risperidal)、奥氮平(Zyprexa)、氯氮平(Clozaril)、帕潘立酮(Invega)、喹硫平(Seroquel)、齐拉西酮(Geodon)、阿立哌唑(Abilify)、Asenapine和Lloperidone。

本发明的化合物也可结合涉及施用下述药物的疗法使用抗精神病药(用于治疗精神分裂症和其它精神病症状，如利哌酮、奥氮平、氯氮平、帕潘立酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、asenapine、loperidone)、精神兴奋剂(用于治疗注意力缺陷症、抑郁或学习障碍)、抗抑郁药、促智药(例如，吡拉西坦、奥拉西坦或茴拉西坦)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，加兰他敏、利凡斯的明、毒扁豆碱相关化合物、他克林(tacrine)或多奈哌齐)、GABA类似物(例如，加巴喷丁)或GABA受体调节剂、阿耳茨海默病治疗剂(例如，盐酸美金刚(nemantinehydrochloride)和司来吉兰)和/或镇痛药(用于治疗持续或慢性疼痛，例如神经性疼痛)。此类联合治疗的方法被包括在本发明的范围内。

在另一实施方式中，本发明的化合物可以与下列联合使用抗阿尔茨海默剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID包括布洛芬、维生素E和抗淀粉样抗体。在另一实施方式中，主题化合物可以与下列联合使用镇静药、安眠药、抗焦虑剂、抗精神病药、环吡咯酮(cyclopyrrolone)、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定剂、褪黑激素激动药和拮抗药、产褪黑激素剂(melatonergic agents)、苯(并)二氮杂

类、巴比妥酸盐、5HT-2拮抗药等，如阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、阿立哌唑、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、仲丁巴比妥、异丁巴比妥、卡普脲、卡波氯醛、甜菜碱氯醛、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯卓酸钾、氯氮卓、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、环庚吡奎醇、地西泮、二氯醛比林、双丙戊酸钠、苯海拉明、多塞平、艾司唑仑、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙米嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、安眠酮(metha～ualone)、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、异丙酚、普罗替林、夸西泮、喹硫平、瑞氯西泮、利哌酮、罗来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利达嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、三乙酰胺(Iricetamide)、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、扎来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦和其盐，和其组合等，或者主题化合物可与物理方法的使用诸如借助光疗法或电刺激联合给药。在另一实施方式中，主题化合物可以与下列联合使用左旋多巴(在存在或不存在选择性脑外脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼的情况下)、抗胆碱能类如比哌立登(任选地以其盐酸盐或乳酸盐)和1-环己基-1-苯基-3-(3-哌啶基)丙醇(trihexyphenidyl)(苯海索(benzhexol))盐酸盐、COMT抑制剂如恩他卡朋、MAO-B抑制剂、抗氧化剂、A2a腺苷受体拮抗物、胆碱能药激动药、NMDA受体拮抗物、血清素受体拮抗物和多巴胺受体拮抗物如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、麦角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。应当理解，多巴胺激动药可以处于药学上可接受的盐的形式，例如，阿仑替莫氢溴酸盐、溴隐亭甲磺酸盐、非诺多泮甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和培高利特甲磺酸盐。麦角乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。在另一实施方式中，主题化合物可与来自下列的化合物联合使用吩噻嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂

苯基丙基甲酮、二苯丁基哌啶和利多卡因类别的精神安定剂。酚噻嗪系的适当实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的适当实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂

的实例是氯氮平。苯基丙基甲酮的实例是氟哌啶醇(haloperidol)。二苯基丁基哌啶的实例是匹莫齐特。利多卡因的实例是莫林酮(molindolone)。其它精神安定药剂包括洛沙平、舒必利和利培酮。应当理解，当与主题化合物联合使用时精神安定药剂可以是药学上可接受的盐，例如氯丙嗪盐酸盐、美索达嗪苯磺酸盐、硫利达嗪盐酸盐、醋奋乃静马来酸盐、氟奋乃静盐酸盐、氟奋乃静庚酸盐、氟奋乃静癸酸盐、三氟拉嗪盐酸盐、替沃噻吨盐酸盐、氟哌啶醇癸酸盐、洛沙平琥珀酸盐和莫林酮盐酸盐。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因此，主题化合物可以与下列联合使用醋奋乃静、阿仑替莫、阿立哌唑、氨磺必利、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟哌啶醇、左旋多巴、带有苄丝肼的左旋多巴、带有卡比多巴的左旋多巴、麦角乙脲、洛沙平、美索达嗪、吗吲哚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、匹莫齐特、普拉克索、喹硫平、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或齐拉西酮。

在另一实施方式中，本发明的化合物可以与抗抑郁剂或抗焦虑剂联合使用，所述抗抑郁剂或抗焦虑剂包括去甲肾上腺素重摄取抑制剂(包括叔胺三环类和仲胺三环类)、选择性血清素重摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯并氮杂

5-HT1A激动剂或拮抗剂尤其5-HT1A局部激动剂和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药剂包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；度洛西汀；阿瑞吡坦(aprepitant)；丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维路沙嗪；阿普唑仑、氯氮卓、氯硝西泮、氯氮卓盐、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，及其药学上可接受的盐。

在另一实施方式中，本发明的化合物可与用于治疗疼痛的化合物联合使用，例如卡马西平、利多卡因和拉莫三嗪、NSAID如布洛芬、抗伤害剂如NR2B拮抗剂、COX-2抑制剂如ARCOXIA、选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)如西酞普兰、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和帕罗西汀、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)如Cymbalta、抗惊厥剂如加巴喷丁(Neurontin)和普加巴林(Lyrica)、类罂粟碱如吗啡、羟考酮和芬太尼、三环抗抑郁剂如丙米嗪、阿米替林和去甲替林或盐通道阻滞剂。

本发明的化合物业也可以与一种或多种其它治疗化合物联合使用(共同给药)。例如，本发明的化合物可以与涉及下列给药的疗法联合使用抗精神病药(如，用于治疗精神分裂症和其它精神病)、精神兴奋剂(如，用于治疗注意力缺陷障碍、抑郁或学习障碍)、抗抑郁药、促智药(如，吡拉西坦、奥拉西坦或茴拉西坦)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，毒扁豆碱相关的化合物、他克林或多奈哌齐)、GABA类似物(如加巴喷丁或普加巴林)或GABA受体调节剂、阿尔茨海默症治疗剂(如美金刚盐酸盐)和/或镇痛药(如，用于治疗持久性或慢性疼痛，如神经性疼痛)。这种联合疗法被包括在本发明中。

在另一实例中，本发明提供抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)酶活性的方法，所述方法包括使所述DAAO与本发明的化合物接触。在一种实施方式中，DAAO位于细胞(如哺乳动物细胞)内。在根据该实施方式的一种实例中，该细胞位于哺乳动物中。例如，该细胞位于中枢(即脑)或外周神经系统中。本发明也提供包括本发明化合物和哺乳动物细胞的组合物。本发明进一步提供包括本发明化合物和DAAO酶的组合物。
病症和障碍
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经障碍、疼痛(例如，神经性疼痛)、共济失调和惊厥。神经障碍包括神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)和神经精神障碍(例如精神分裂症)。

本发明的化合物用于治疗神经障碍、疼痛(如神经性疼痛)、共济失调和惊厥，其包括下列的治疗情感分裂性精神障碍、妄想型障碍、短暂精神病、分担类精神病、由于一般医学病症引起的精神病以及物质诱导的或药物诱导的(苯环己哌啶、氯胺酮和其它分离性麻醉剂、安非他明和其它精神兴奋药和可卡因)精神神经病、与感情障碍相关的精神病、短暂反应性精神病、情感分裂性精神病、″精神分裂症范围″障碍如精神分裂症的或精神分裂型人格障碍、或与精神病相关的疾病(如严重抑郁症、躁狂抑郁性(双相性)障碍、阿尔茨海默症和创伤后精神紧张性障碍)，包括精神分裂症及其它神经病的阳性和阴性症状；包括痴呆在内的认知障碍(涉及阿尔茨海默症、局部缺血、多发性硬化性痴呆、创伤、血管问题或中风、HIV疾病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅二氏病、围产期缺氧、其它一般医学病症或药物滥用)；精神错乱、遗忘障碍或年龄相关的认知下降；忧虑障碍，其包括急性精神紧张性障碍、广场恐怖症、广义忧虑障碍、强迫性观念与行为障碍、恐慌发作、创伤后精神紧张性障碍、分离焦虑障碍、社交恐怖症、特殊恐怖症、药物诱导的焦虑障碍和由于一般医学病症引起的焦虑；药物相关的障碍和上瘾行为(包括药物滥用引起的精神错乱、持久性痴呆、持久性遗忘障碍、神经病或忧虑障碍；以及对药物的耐受性、依赖或停止服药，所述药物包括酒精、苯异丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、尼古丁、类罂粟碱、苯环己哌啶、镇定剂、安眠药或抗焦虑药)；肥胖症、易饿病神经过敏和强迫性进食障碍；双相性精神障碍、包括抑郁性障碍在内的情绪障碍；抑郁症，包括单相性精神障碍、季节性抑郁症和产后抑郁症、经期前综合症(PMS)和经期前焦虑障碍(PDD)、由于一般医学病症引起的情绪障碍和药物诱导的情绪障碍；学习障碍、包括孤独症在内的综合性精神发育障碍、包括注意力缺陷多动症(ADHD)在内的注意力障碍和行为障碍；NMDA相关的障碍，如自闭症、抑郁症、良性健忘、儿童学习障碍和封闭性头损伤；运动障碍，包括运动不能症和运动不能-僵硬综合症(包括帕金森病、药物诱导的帕金森病、脑炎后帕金森病、进行性核上麻痹、多系统萎缩、皮质基底退化、帕金森病-ALS痴呆综合症和基底神经节钙化)、药物诱导的帕金森病(如安定药诱导的帕金森病、神经阻滞剂恶性综合征、安定药诱导的急性肌张力障碍、安定药诱导的急性静坐不能、安定药诱导的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤)、吉累斯·德拉图雷特综合征、癫痫症、肌痉拳和与肌痉拳或无力相关的障碍，包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如静止震颤、姿势性震颤和意向震颤)、舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿病、良性遗传舞蹈病、神经刺状红细胞增多、症状性舞蹈病、药物诱导的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括广义肌阵挛和局灶性环阵挛)、抽搐(包括简单的抽搐、综合性抽搐和症状性抽搐)、和肌张力障碍和阵发性肌张力障碍和局灶性肌张力障碍例如睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性言语障碍、痉挛性斜颈、轴性肌张力障碍、张力障碍书写痉挛和偏瘫性肌张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤，包括眼睛损伤、视网膜病或者眼睛的黄斑变性、耳鸣、听力损伤和损失和脑浮肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠和嗜眠发作。
神经精神障碍
在一实例中，本发明的化合物可用于治疗神经精神障碍。神经精神障碍包括精神分裂症、孤独症和注意力缺陷症。临床医师识别这些病症间的不同，并且有多种方案用于将它们分类。TheDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Revised，Fourth Ed.，(DSM-IV-R)，由American Psychiatric Association出版，提供本领域普通技术人员依赖的标准诊断系统，并且引入本文作为参考。根据DSM-IV的构架，Axis I的精神病症包括在儿童期诊断的病症(例如注意力缺陷症(ADD)和注意缺陷多动障碍(ADHD))和在成人期诊断的病症。在成人期诊断的病症包括(1)精神分裂症和精神病(psychotic disorders)；(2)认知障碍；(3)情感障碍；(4)焦虑相关的病症；(5)进食障碍；(6)药物相关的病症；(7)人格障碍；和(8)在本方案中″还没有包括的病症″。

ADD和ADHD是在儿童期最普遍的病症，其与运动活动增加和注意广度减少相关。这些病症通常通过施用精神兴奋剂例如哌酸甲酯和硫酸右旋苯异丙胺来治疗。

本发明的化合物(及它们的混合物)也有效用于治疗破坏性行为障碍，例如注意力缺陷症(ADD)和注意力缺陷症/过兴奋(ADHD)，其依照其在本领域接受的含义，如以DSM-IV-TR提供。这些病症被定义为影响人的行为，导致在学习和社交环境中不恰当的行为。尽管最普遍发生在儿童期，破坏性行为障碍也可在成人期发生。

精神分裂症表示一组神经精神障碍，其特征为思维过程机能障碍，例如妄想、幻觉和患者高度回避对其它人的兴趣。大约百分之一的世界人口受精神分裂症折磨，并且这种病症伴随高发病率和死亡率。所谓的精神分裂症阴性症状包括感情闭塞、无变应性、失语症和回避社交，其可使用SANS(Andreasen，1983，Scales for theAssessment of Negative Symptoms(SANS)，Iowa City，Iowa)测量。精神分裂症的阳性症状包括妄想和幻觉，其可使用PANSS(阳性与阴性症状量表)(Kay等，1987，Schizophrenia Bulletin13261-276)测量。精神分裂症的认知症状包括在获取、组织和使用智力知识方面受损，其可通过阳性与阴性症状量表-认知亚量表(PANSS-认知亚量表)(Lindenmayer等，1994，J.Nerv.Ment.Dis.182631-638)测量或用认知工作例如威斯康辛卡片分类测验测量。传统抗精神病药物——其作用于多巴胺D2受体，可被用于治疗精神分裂症的阳性症状，例如妄想和幻觉。通常而言，传统抗精神病药和非典型抗精神病药——其作用于多巴胺D2和5HT2的5-羟色胺受体，在治疗认知缺陷和阴性症状例如感情闭塞(即，缺乏面部表情)、无变应性和回避社交的能力上是有限的。

用本发明的化合物可治疗的病症包括但不限于抑郁、双相性精神障碍、慢性疲劳障碍、季节性情感障碍、广场恐怖症、泛化性焦虑症、恐惧性焦虑症、强制性障碍(OCD)、惊恐性障碍、急性应激障碍、社交恐怖症、创伤后应激障碍、月经前期综合征、绝经期、围绝经期和男性更年期。

本发明的化合物和组合物也有效用于治疗药物相关的病症和上瘾行为具体的药物相关的病症和上瘾行为是由于药物滥用引起的持久性痴呆、持久性遗忘障碍、神经病或忧虑障碍；以及对滥用药物的依赖或脱离滥用药物的容忍性。

本发明的化合物和组合物也有效用于治疗进食障碍。进食障碍被定义为人的食欲或进食习惯的障碍或不适当的体型形象的障碍。进食障碍包括但不限于神经性食欲不振；神经性贪食症、肥胖症和恶病质。

除了它们有益的治疗效果，本发明的化合物还提供避免一种或多种与传统心境障碍治疗相关的不良作用的其它益处。这类副作用包括例如，失眠症、乳房痛、体重增加、锥体外系症状、升高的血清催乳素水平和性功能障碍(包括性欲减低、射精机能障碍和性快感缺失)。
学习、记忆和认知
本发明的化合物具有治疗或提高哺乳动物脑功能特别是人类识别的应用。例如，该化合物具有提高人疾病条件例如阿尔茨海默病、精神分裂症、孤独症、阅读困难、强迫性-强制扰乱、抑郁症、焦虑、失眠、睡眠丧失中和脑伤害中的脑功能。

一般而言，本发明的化合物可用于提高或增强没有认知缺陷的对象或患有认知缺陷的对象的学习和记忆。可以受益于这种治疗的患者包括表现出痴呆或学习和记忆丧失症状的那些患者。具有遗忘症状的个体学习新信息的能力受损，或者不能回忆以前学习的信息或过去的事件。在需要自发回忆的任务方面，记忆丧失是最明显的，并且当检查者对人提供刺激以在稍后回忆时，也可以是明显的。记忆紊乱(memory disturbance)必须足够严重，引起社交或职业功能的明显受损，并且表现出较先前功能水平明显下降。记忆丧失可以是年龄相关的或者是疾病或其它原因的结果。痴呆的特征为多种临床上显著的认知缺陷，其表现出较先前功能水平的显著改变，这包括记忆缺陷，其涉及不能学习新事物或忘记先前已学的事物。通过测量记录、保持、回忆和识别信息的能力，可正式检测记忆。痴呆的诊断还需要至少一种下述认识障碍失语症、失用症、失认症或执行功能障碍。这些分别在语言、运动能力(motor performance)、目标识别和抽象思维方面的缺陷，连同记忆丧失必须是足够严重的，引起职业或社交功能受损，并且表现出较先前较高功能水平的明显下降。

本发明的化合物可用于预防神经元功能丧失，神经元功能丧失是神经变性疾病的特征。利用本发明的化合物治疗处理提高和/或增强记忆、学习和认知。在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默病、亨延顿舞蹈病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化，以及MLS(小脑共济失调)、唐氏综合征、多发性脑梗死性痴呆、癫痫持续状态(status epilecticus)、挫伤损伤(例如脊髓损伤和颅脑损伤)、病毒感染诱导神经变性(例如AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘和闭合性颅脑损伤。

本发明的化合物可用于治疗或预防与神经变性疾病相关的记忆和/或认知缺失。所述化合物也缓解与衰老相关的认知功能障碍，并改善紧张型精神分裂症。

阿耳茨海默病证明为一种痴呆形式，其典型包括精神颓废，这反映在记忆丧失、混乱和定向障碍方面。在本发明的上下文中，痴呆被定义为多个认知功能区域中逐步减退的综合征，最终导致不能保持正常的社会和/或职业能力。早期症状包括记忆消失(memorylapses)和特定认知功能的缓和但渐进的衰退，所述认知功能例如语言(失语症)、运动技能(失用症)和知觉(失认症)。阿耳茨海默病的初期表现通常是记忆缺陷，其在National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer′s Disease-and theAlzheimer′s Disease and Related Disorders Association(NINCDS-ADRDA)标准(McKhann等，1984，Neurology 34939-944)——其专用于阿耳茨海默病——和American PsychiatricAssociation′s Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，Fourth Edition(DSM-IV)标准——其适用所有形式的痴呆——中都是用于诊断痴呆所需的。患者的认知功能也可通过阿耳茨海默病评定量表-认知亚量表(ADAS-cog；Rosen等.，1984，Am.J.Psychiatry 1411356-1364)评估。阿耳茨海默病通常通过乙酰胆碱酯酶抑制剂例如盐酸他克林或多奈哌齐治疗。遗憾的是，目前可行的对于记忆丧失和受损学习的几种形式的治疗被认为不是足够有效地使患者有任何明显的不同，并且目前缺少用于这类治疗的标准益智药。

其它证明为记忆和学习缺陷的病症包括良性健忘和闭合性颅脑损伤。良性健忘指不能恢复或回忆曾经记录、学习和储存在记忆中的信息的轻度倾向(例如，不能记起钥匙放在哪里或车停在哪里)。良性健忘通常在40岁后影响个体，并且可以用标准评估仪器例如Wechsler Memory Scale验证。闭合性颅脑损伤是指颅脑损伤或创伤后的临床病症。这样的病症以认知和记忆缺陷为特征，其可根据DSM-IV诊断为″由于一般医疗条件的遗忘症(amnestic disorder dueto a general medical condition)″。

本发明的化合物和组合物也有效用于治疗脑功能障碍。术语脑功能障碍，如本文使用的，包括涉及智力缺陷在内的脑功能障碍，并且可以以老年痴呆、阿耳茨海默病型痴呆、记忆丧失、健忘/遗忘综合征、癫痫、意识紊乱、昏迷、注意力下降、语言障碍、帕金森病和孤独症为例。

在具体的实施方式中，本发明提供改善哺乳动物(例如人)的与下属有关的脑功能的方法联想学习、执行功能、注意力、复述、检索(恢复，retrieval)、早期固结(early consolidation)、晚期固结(late consolidation)、陈述记忆、内隐记忆、外显记忆、情节记忆、语义记忆、机械学习、非正规学习、正规学习、多媒体学习、电子学习、游戏、印记、社会认识——包括心理理论、学习、移情、协同性、利他主义、语言、非言语和言语交流技巧、心灵感应和环境线索——包括温度、气味、声音、触觉和味道——的感觉综合。技术人员将认识到有多种方法测量脑功能的改善，并且在检测脑功能改善的行为和心理测验中存在实践。

其中本发明的化合物具有效用的联想学习的具体试验是经典的或反应性条件制约(respondant conditioning)，其包括前行条件制约、同时条件制约、反向性条件制约、暂时条件制约(temporalconditioning)、不成对条件制约(unpaired conditioning)、CS单独条件制约、辨别颠倒条件制约、刺激间期条件制约、潜在抑制条件制约、条件性抑制条件制约、阻抑(blocking)、厌恶疗法、系统脱敏疗法或测量脑功能领域的技术人员的心理学和行为文献中已知的条件制约的任何其他形式。

其中本发明的化合物具有效用的脑功能的具体试验是脑功能的测量，包括分类为操作条件制约的试验，其包括增强、处罚和消退、操作可变性(operant variability)、回避学习、言语行为、四级意外事故(four term contingency)、操作窖藏(operant hoarding)或其他的改变行为的试验。

化合物也具有改善处于如此条件中的脑功能的效用，所述条件不表征为患病的损伤，例如自然老化、低IQ、智力迟钝或任何其他的特征为低脑功能的智能(mental capacity)。化合物也具有在由具有正常精神状态的人进行的规定任务期间改善脑功能的效用，例如在延长的时期期间，其中需要集中、注意、解决问题的技巧和/或学习。例如，本发明的化合物可由操作机器一段延长的时期的人使用，或者由在突然事件或战斗情况中工作的人使用。
疼痛
本发明的化合物可用于治疗任何类型的急性或慢性疼痛。在优选的实施方式中，本发明的化合物可用于治疗慢性疼痛。在特别优选的实施方式中，本发明的化合物可用于治疗神经性疼痛。术语“疼痛”包括中枢神经性疼痛——包括对脑或脊髓的损伤——例如可在中风、脊髓损伤后以及作为多发性硬化症的结果发生。其也包括外周神经性疼痛，这包括糖尿病性神经病变(DN或DPN)、疱疹后神经痛(PHN)和三叉神经痛(TGN)。其也包括神经系统功能障碍，例如复杂区域疼痛综合症(CRPS)——先前称为交感反射性营养不良(RSD)——和灼痛，以及神经性疼痛症状，例如感觉缺失、异常性疼痛、痛觉增敏和痛觉过敏。其进一步包括混合的伤害性疼痛和神经性疼痛类型，例如，机械性脊柱疼痛和神经根病或脊髓病；和慢性痛病症的治疗，例如由于脊神经根压迫造成的纤维肌痛、腰痛和颈痛，以及交感反射性营养不良。

在一个实施方式中，本发明的化合物用于预防或治疗其中疼痛和/或炎症为主的疾病和病症，其包括慢性和急性痛病症。除其它地方陈述的那些之外，本发明的化合物用于治疗和预防与如此病症相关的疼痛，所述病症包括类风湿性关节炎；骨关节炎；术后痛；肌肉-骨骼痛，特别是在创伤之后；脊柱痛；肌筋膜痛综合症；头痛，包括偏头痛、急性或慢性紧张性头痛、丛集性头痛、颞下颌痛和上颌窦痛；耳痛；外阴切开痛；烧伤，特别是与其相关的原发性痛觉增敏；深部痛和内脏痛，例如心脏痛、肌肉痛、眼睛痛、口面痛(orofacial pain)例如牙痛、腹痛、妇科疼例如痛经，与膀胱炎和产痛相关的疼痛；与神经和神经根损伤相关的疼痛，例如与外周神经紊乱相关的疼痛例如神经卡压(nerve entrapment)和臂丛撕脱、切断、外周神经病变、三叉神经痛、非典型的面部疼痛、神经根损伤和蛛网膜炎；痒病症包括搔痒症(pruritis)、由于血液透析导致的痒和接触性皮炎；由于粘膜暴露(例如通过摄取、吸入或眼接触)于辣椒碱和相关的刺激剂例如催泪气、尖辣椒或胡椒末引起的疼痛(以及支气管-收缩和炎症)；化疗诱导的神经病变和“非痛苦的”神经病变；与癌相关的疼痛，其经常称为癌痛；坐骨神经痛和强直性脊柱炎；痛风；伤痕疼痛；过敏性肠综合征；骨和关节疼痛；反复性的运动痛；牙痛；炎性肠病；尿失禁，其包括膀胱逼尿肌反射亢进和膀胱超敏感性；呼吸系统疾病，其包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、囊性纤维化和哮喘；自身免疫疾病；和免疫缺陷性疾患。

其它症状和病症包括但不限于孤独症、儿童期学习障碍、抑郁、焦虑和睡眠障碍。本发明的化合物也可用于治疗神经中毒性损伤，神经中毒性损伤是脑中风、血栓栓子中风、出血中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖、遗忘症、低氧(包括例如睡眠/呼吸障碍，例如睡眠性呼吸暂停)、缺氧、围产期窒息和心脏停搏的结果。

术语″治疗″当与前述病症结合使用时，意指缓解、预防或减轻与这些病症相关的症状和/或作用，并且包括预防性施用本发明的化合物、其混合物、溶剂合物(例如，水合物)、前体药物(例如，当前羧酸抑制剂的乙酯或甲酯)或任一种的药学上可接受的盐，以基本上减少病症的可能性或严重性。
B.疾病模型
数个已经建立的学习和记忆的动物模型可用于检查有益的认知增强作用和潜在的与使用本发明化合物相关的副作用。可用于评估非人物种认知变化的示例性方法描述在下面的参考文献中，通过引用以其整体并入本申请Sarter，M.，Intern.J.Neuroscience，1987，32765-774；Methods and Findings in Experimental andClinical Pharmacology 1998，20(3)249-277；Indian Journalof Pharmacology 1997，29(4)208-221。

在一个实例中，本发明的化合物使用“MORRIS水迷宫(Morris Water Maze)”进行测试(参见例如Stewart和Morris，″Behavioral Neuroscience.A Practical Approach.VolumeI″，1993，R.Saghal，Ed.，101-122；Journal of Neuroscience Methods 1984，11(1)47-60)。MORRIS水迷宫是学习和记忆的最有效模型之一，并且其对多种药剂的认知增强作用敏感。在迷宫中进行的任务对脑中的海马(hippocampus)控制是特别灵敏的，海马是对动物的空间学习和人的记忆巩固而言重要的脑部区域。而且，MORRIS水迷宫性能的提高预示着作为认知增强剂的化合物的临床功效。例如，利用胆碱酯酶抑制剂或选择性毒蕈碱性胆碱能激动剂的治疗，在学习和记忆的MORRIS迷宫动物模型中以及在患有痴呆的临床人群中逆转学习缺陷。另外，该动物范例精确模拟随着年龄增加受损的增加程度，以及模拟对预测延时或干扰增加的记忆痕迹易损性——这是遗忘症患者的特征。

在另一个实例中，本发明的化合物使用“环境恐惧条件反射(Contextual Fear Conditioning)”进行测试(参见例如，Barad，M等Proc Natl Acad Sci USA 1998，95(25)15020-5和Bourtchouladze，R等，Cell，1994，7959-68)。环境恐惧条件反射是联想性学习的一种形式，其中动物因为它们短暂联系有害的非条件刺激(US)例如足底电击(foot shock)，所以学会了害怕新环境(或情绪上中性条件刺激)。当在后来暴露于相同环境或条件刺激时，条件化动物表现出多种条件恐惧反应，包括发呆行为(freezing behavior)。因为牢固的学习可以用单一训练实验引发，所以环境恐惧条件反射已被用于研究短期和长期记忆的不同时间过程。环境恐惧条件反射据认为依赖于海马和扁桃体(amygdale)功能。

在另一个实例中，本发明的化合物使用“条件化恐惧消退(Conditioned Fear Extinction)”进行测试(参见例如Walker，DL等，J Neurosci.2002，22(6)2343-51和Davis，M等，Biol.Psychiatry 2006，60369-375)。恐惧消退是学习的实例，并且在人和动物包括啮齿动物中都表现的过程。恐惧消退指对先前与有害事件相关的线索的恐惧的测量水平下降——此时该线索在没有有害事件存在下反复呈现。恐惧消退不是消除最初的恐惧记忆，而是起因于新形式的学习，该学习发挥作用以抑制或遏制最初的恐惧记忆(Bouton，M.D.和Bolles，R.C.J.Exp.Psychol.Anim.Behav.Process.1979，5，368-378；Konorski，J.Inegrative Activity of the BrainAnInterdiscipinary Approach，1967，ChicagoThe University ofChicago Press；Pavlov，I.P.Conditioned Reflexes.1927，Oxford，United KingdomOxford University Press.)。该文献也提出，在N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体处作用的谷氨酸决定性地参与学习和记忆(Bear，M.F.Proc.Nat.Acad.Sci.1996，93，13453-13459；Castellano，C.；Cestari，V.；Ciamei，A.Curr.Drug Targets，2001，2，273-283；Morris，R.G.；Davis，S.；Butcher，S.P.Philos.Trans.R Soc.Lond.B Biol.Sci.1990.329，187-204；Newcomer，J.W.；Krystal，J.H.Hippocampus，2001，11，529-542.)。也有这样的证据NMDA受体参与恐惧消退。例如，已知NMDA拮抗剂例如2-氨基-5-磷酸戊酸(APV)阻断恐惧消退(Davis，M.等Biol.Psychiatry，2006，60，369-375；Kehoe，E.J.；Macrae，M.；Hutchinson，C.L.Psychobiol.1996，24，127-135；Lee，H.；Kim，J.J.J.Neurosci.1998，18，8444-8454；Szapiro，G.等Hippocampus，2003，13，53-58.)。已知NMDA激动剂(例如部分激动剂D-环丝氨酸)促进恐惧消退(Davis，M.等Biol.Psychiatry，2006，60，369-375；Ledgerwood，L.；Richardson，R.；Cranney，J.Behav. Neurosci.2003，117341-349；Walker，D.L.等J.Neurosci.2002，22，2343-2351)。关于恐惧消退测试的另外的实验条件可以在通过引用并入此处的参考文献中找到。

在人暴露疗法中，患者在不存在有害结果的情况下反复暴露于恐惧物或情况一段延长的时期。结果，患者通常能够面对他们恐惧的暗示或情况，由于在暴露疗法(消除训练)中发生的学习，他们具有更少恐惧和回避(消除保留)。已经显示药物例如D-环丝氨酸——其改善动物的消除——也提高基于暴露的心理疗法的效果。通过改善消除之药物改善的基于暴露的认知-行为疗法(CBT)的实例包括暴露于恐怖物体，作为恐怖症的疗法(参见例如，Davis，M等，Biol.Psychiatry 2006，60369-375；Ressler，K.J.等，Archives Gen.Psychiatry 2004，611136-1144)，暴露于恐怖环境，作为惊恐性障碍的疗法(对于社交焦虑障碍，参见例如Hoffmann，S.G.等，Arch.Gen.Psychiatry 2006，63298-304；Hofmann，S.G.；Pollack，M.H.；Otto，M.W.CNS Drug Reviews 2006，12208-217)，回忆创伤记忆，作为创伤后精神紧张性障碍的疗法；暴露于与药物嗜欲相关的暗示，作为药瘾的疗法；以及暴露于与吸烟相关的暗示，作为戒烟的疗法。因为与基于心理疗法的病症例如恐怖症、焦虑、创伤后精神紧张性障碍和成瘾的治疗相关的认知、学习方面，本发明的化合物可用作治疗这些病症的心理疗法的辅助物。例如，本发明的化合物可用作辅助物来缩短所需的治疗期间数，或改进治疗的治疗结果。

在另一个实例中，本发明的化合物使用“与样品延迟不匹配(Delayed Non-Match to Sample)”进行测试(参见，例如Bontempi，B.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2001，299(1)297-306；Alvarez，P.等，Proc Natl Acad Sd USA1994，7；91(12)，5637-41)；“延迟交替(delayed Alternation)”(也称为与位置延迟不匹配(delayed non-matching to position)(参见例如，Roux，S.等，Pharmacol Biochem Behav.1994，49(3)83-88；Ohta，H.等，Jpn J Pharmaol.1991，56(3)303-9)；“社会区别模型(social discrimination models)”(参见例如，Engelmann，M.等，Physiol Behav.1995，58(2)315-21)；“社会认知测试(social recognition test)”(也称为延迟诱导遗忘(delay-inducedforgetting)(参见例如，Lemaire，M.等，Psychopharmaology(Berl).1994，115(4)435-40)。

在人类中，改进的学习和记忆可以用诸如WechslerMemory Scale(Wechsler记忆量表)和Minimental测试的测试进行测量。确定患者是否具有受损的学习和记忆的标准临床测试是Minimental Test for Learning and Memory(参见例如Folstein等，J.Psychiatric Res.1975，12185)，特别是对那些患有颅脑创伤、科尔萨科夫病或中风的患者。测试结果用作在痴呆或遗忘症的早期阶段迅速恶化的那种短期工作记忆的指标。十对不相关的词(例如，军队-桌子)读给患者。然后要求患者在被给出每一对第一个词后回忆第二个词。记忆缺陷的测量是相对于匹配的对照组所回忆的成对关联词的减少数量。学习和记忆的提高构成(a)与对照剂组的成员相比，被治疗患者的表现之间的统计学显著的差异；或(b)在有关疾病模型测量上正态方向上的表现方面的统计学显著差异。

疾病的动物模型或临床实例表现出通过定义与正常对照可区分的症状。因此，有效药物疗法的测量将是明显的，但不一定是完全的症状逆转。通过临床上有效“识别增强”药物——其用于提高记忆任务的性能，在记忆病理学的动物和人模型中都能促进提高。例如，在患有阿尔茨海默病型痴呆和记忆丧失的患者中充当拟胆碱药代替疗法的认知增强剂，在作为成对关联任务的那些范例中明显提高短期工作记忆。针对记忆缺陷的治疗干预的另一个潜在应用是关于年龄相关的能力缺陷，该缺陷通过老龄小鼠的近期记忆的纵向研究而被有效模型化。

Wechsler Memory Scale是广泛使用的认知功能和记忆能力的纸笔测试。在正常人群中，标准化测试产生100的平均值和15的标准差，因此轻微遗忘症可被检测到得分减少10-15点，较为严重的遗忘症检测到减少20-30点，等等。在临床交谈中，包括但不限于Minimental测试、Wechsler记忆量表或成对关联学习在内的一组实验被运用来诊断症状的记忆丧失。这些测试对一般性认知缺损和特定的学习/记忆能力丧失都提供一般的灵敏性(Squire，1987)。除了痴呆或遗忘症的具体诊断，这些临床仪器也鉴别年龄相关的认知下降，其反映作为在正常限度内人年龄所展示的老化过程的结果，智力功能的客观减少(DSM IV，1994)。如上所述，当在成对关联测试中存在正态方向上统计学上显著的差异时，例如与对照剂组的成员相比治疗剂治疗患者的表现之间或给予同一患者的随后测试之间，发生在本发明内容中的学习和记忆的″提高″。

在动物中，许多已建立的精神分裂症模型可用于检测治疗的有益效果；它们中的许多在下述参考文献以及其中引用的参考文献中描述Saibo Kogaku 2007，26(1)22-27；Cartmell，J.等，J.Pharm.Exp.Ther.1999，291(1)161-170；Rowley，M；Bristow，L.J.；Hutson，P.H.J.Med.Chem.2001，1544(4)477-501；Geyer，M.A.；Ellenbroek，B；Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry2003，27(7)1071-1079；Geyer，M.A.等，Psychopharmacology(Berl).2001，156(2-3)117-54；Jentsch，J.D.；Roth，R.H.Neuropsychopharmacology 1999，20(3)201-25。试验包括“前脉冲抑制”(参见例如，Dulawa，S.C.；Geyer，M.A.Chin J Physiol.1996，39(3)139-46)；“PCP刻板症试验”(参见例如，Meltzer等(″PCP(Phencyclidine)Historical and Current Perspectives″，ed.E.F.Domino，NPP Books，Ann Arbor，1981207-242)；“安非他明刻板症试验”(参见例如，Simon and Chermat，J.Pharmacol.(Paris)1972，3235-238)；“PCP活动过度”(参见例如，Gleason，S.D.；Shannon，H.E.Psychopharmacology(Ber1).1997，129(1)79-84)；和“MK-801活动过度”(参见例如，Corbett，R.等，Psychopharmacology(Berl).1995，120(1)67-74)，其公开内容被各自引入本文作为参考。

前脉冲抑制(prepulse inhibition)测试可被用于鉴别在治疗精神分裂症中有效的化合物。该测试基于现象暴露于大的声音的动物或人表现出惊吓反射，和现象在较高强度声音测试之前暴露于一连串较低强度声音的动物或人不再表现出强烈的惊吓反射。这被称为前脉冲抑制。诊断患有精神分裂症的患者表现出在前脉冲抑制方面的缺陷，也就是说，较低强度前脉冲不再抑制对强测试声音的惊吓反射。类似的前脉冲抑制缺陷可在动物中经由药物处理(东莨菪硷、氯胺酮、PCP或MK-801)诱导或者通过隔离饲养后代诱导。动物中的这些前脉冲抑制缺陷可通过已知在精神分裂症患者中有效的药物部分逆转。感觉是，动物前脉冲抑制模型具有用于预测化合物在治疗精神分裂症患者中有效性的表面价值。

在动物中，许多已建立的疼痛模型可用于检测治疗的有益效果；它们中的许多在Methods in Pain Research，CRC Press，2001，Kruger，L.(Editor)中进行综述。急性痛的测试包括甩尾(tailflick)(参见例如，d′Amour and Smith，J.Pharmacol.Exp.Ther.1941，7274-79)、热板(参见例如，Eddy，N.B.；Leimbach，D.JPharmacol Exp Ther.1953，107(3)385-93)和缩爪测试(pawwithdrawal tests)。苯基苯醌扭体分析(writhing assay)是腹膜内脏或内脏痛的量度。持续疼痛测试——其使用刺激物或外来化学剂作为疼痛刺激——包括福尔马林测试(参见例如，Wheeler-Aceto，H；Cowan，A Psychopharmacology(Berl).1991，104(1)35-44)、弗氏佐剂(参见例如，Basile，A.S.等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2007，321(3)1208-1225；Ackerman，N.R.等；Arthritis & Rheumatism 1979，22(12)1365-74)、辣椒碱(参见例如，Barrett，A.C.等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2003，307(1)237-245)和角叉菜胶模型。这些模型具有开始的急性期，然后第二炎性期。

神经性疼痛模型在Wang和Wang，Advanced DrugDelivery Reviews 2003中综述，并且包括“脊神经结扎(SNL)模型”(也称为“Chung模型”)(参见例如，Kim，S.H.；Chung，J.M.Pain 1992，50(3)355-63；Chaplan等，Journal of Neuroscience Methods 1994，53(1)55-63)；“慢性缩窄性损伤(CCI)模型”(也称为“Bennett模型”)(参见例如，Bennett，G.J；Xie，Y.K Pain 1988，33(1)87-107)；“渐进触觉超敏反应(Progressive Tactile Hypersensitivity)(PTH)模型”)(参见例如，Decosterd，I.Pain2002，100(1)155-162；Anesth.Analg 2004，99457-463)；“坐骨神经分支选择损伤模型(Spared Nerve Injury，SNI)模型”(参见例如，Decosterd，L，Pain2002，100(1)155-162；Anesth.Analg.2004，99457-463)；“腰神经结扎模型”(参见例如，Ringkamp，M.等，Pain 1999，79(2-3)143-153)；和“链唑霉素-或化学疗法诱导的糖尿病性神经病变”(参见例如，Courteix，C；Eschalier，A.；Lavarenne，J.Pain1993，53(1)81-88；Aubel，B.等Pain 2004，110(1-2)22-32.)。

阿片样物质例如吗啡在急性疼痛模型中例如甩尾和热板试验以及在持续疼痛试验例如福尔马林试验的初始急性期和第二炎性期，表现出强大的效力。阿片样物质也在神经性疼痛模型例如脊神经结扎(SNL)模型中展现效力。然而，阿片剂化合物例如吗啡在神经性疼痛模型中通常的镇痛作用，由损伤和对侧(未损伤)爪的缩爪阈值(PWT)的增加而暗示。可专门用于治疗持续性或慢性痛状态(例如，神经性疼痛)的化合物例如加巴喷丁，倾向在持续炎性和神经性疼痛模型例如福尔马林(第二期)和SNL模型中显示效力。然而，这种类型的化合物倾向在SNL模型中仅在受损爪中增加PWT。另外，这些化合物在急性试验例如甩尾试验和热板试验中没有显示效力，并且在福尔马林试验的初始急性期也没有显示效力。化合物在急性痛试验中缺乏效果支持了下述观点这些化合物抗伤害性疼痛作用涉及与损伤后中枢致敏状态相关的特定机制。结果是，在神经性疼痛模型(一种或多种)例如SNL(Chung)模型和福尔马林试验第二阶段有效，但是在急性疼痛模型例如热板和甩尾或在福尔马林试验第一阶段无效的化合物表明这些化合物更可能在持续性和慢性疼痛状态而不是急性疼痛状态(参见表1)中有效。另外，它们增加SNL模型中PWT的能力应该是特定于同侧(损伤)爪。相关参考文献如下，并且被包括作为参考。Singh，L.等，Psychopharmacology，1996，127，1-9.Field，M.J.等Br.J.Pharmacol.1997，121，1513-1522。Iyengar，S.等，J.Pharmacology and Experimental Therapeutics，2004，311，576-584。Shimoyama，N.等Neuroscience Letters，1997，222，65-67。Laughlin，T.M.等J.Pharmacology and Experimentaltherapeutics，2002，302，1168-1175。Hunter，J.C.等European J.Pharmacol.1997，324，153-160。Jone s，C.K.等J.Pharmaologyand Experimental therapeutics，2005，312，726-732。Malmberg，A.B.；Yaksh，T.L.Anesthesiology，1993，79，270-281。Bannon，AW等Brain Res.，1998，801，158-63。

在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗持续或慢性疼痛状态(例如，神经性疼痛)。如上所述，通过评估这些化合物在急性和神经性疼痛模型中的功效，可以对它们进行体内分析。优选的化合物在神经性疼痛模型而不是在急性痛模型中表现功效。
表1吗啡和加巴喷丁在多种动物模型中的特性(profile)
有多种动物模型具有慢性脑机能障碍，其被认为反映人癫痫和癫痫发作/惊厥下潜在的过程，例如在Epilepsy Res.2002Jun；50(1-2)105-23中描述的那些。这些慢性模型包括“颞叶癫痫(TLE)的点燃模型”、“TLE的后状态模型(post-status model)”——其中癫痫在癫痫持续状态后形成——和不同类型癫痫的遗传模型。目前，点燃模型和后状态模型例如毛果云香碱或红藻氨酸盐模型，是用于研究致癫痫过程和可预防或改善癫痫的药物靶的最广泛使用的模型。此外，在这些模型中癫痫发作可用于检测抗癫痫药的作用。慢性模型与先前健康(非癫痫)动物中急性(反应性或刺激性)癫痫发作的模型的药理学比较例如最大电休克癫痫发作测试，表明在慢性癫痫模型中的药物检测产生更能预测临床药效和副作用的数据。

提供下面的实施例以阐述本发明的选择实施方式，并且这些实施例不应该被解释为限定本发明的范围。
实施例 通用方法
使用下面的通用方法合成本发明的化合物。
通用方法1稠合吡咯酯的合成

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的非芳环。
A)酮的甲酰化
0℃下，向N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)(9.2mL，118.9mmol)中缓慢加入三氯化磷酰(8.9mL，95.1mmol)，形成橙色溶液，其迅速固化为橙色糊状物。在10分钟(min)内，逐滴加入酮(59.4mmol)。30分钟后，移去冷却浴。旋转瓶，直到液化开始发生。然后，将瓶重新浸入冰浴中，并使其逐步温暖至室温(rt)过夜，形成黑色溶液。将混合物倾倒在冰上，并用固体NaHCO3中和，直到不再观察到CO2放出。用醚(5×50mL)洗提所形成的混合物。用水和盐水洗涤结合的提取液，干燥(例如Na2SO4)，过滤并通过二氧化硅塞，然后浓缩以提供β-氯乙烯基醛(83％)。
B)醛的烯化
氮气中，向CH2Cl2(10mL)中的上述β-氯乙烯基醛(7.66mmol)的溶液中，加入乙氧基羰基亚甲基三苯基正膦(2.93g，8.42mmol)。回流该强放热反应6小时，然后在室温下搅拌大约12小时(h)。除去溶剂，并且将残留物吸附到二氧化硅上，并通过急骤层析法(例如，0-30％乙酸乙酯(EtOAc)/庚烷)纯化，以给出3-(2-氯环-1-烯基)丙烯酸乙酯，收率99％。
C)环化
将叠氮化钠(0.73g，11.21mmol)加入到二甲基亚砜(DMSO)(11mL)中的上述3-(2-氯环-1-烯基)丙烯酸乙酯(7.48mmol)的溶液中，并且在65℃下，加热混合物大约12小时。冷却后，用水稀释混合物，并且用EtOAc(5×50mL)洗提。用水(3×50mL)和盐水洗涤结合的提取液，干燥(例如Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析法(例如，0-50％EtOAc/庚烷)纯化提供418mg(31％)的稠合吡咯酯。
通用方法2酮取代的稠合吡咯酯的维悌希烯化

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的非芳环。原材料的示例性环包括环戊烯酮和环己烯酮。

室温下，在40mL闪烁管中，将悬浮在THF(10mL)中的NaH(145mg，3.63mmol；60％分散在油中)与维悌希试剂(即(4-氯苄基)-三苯基氯化鏻)(3.63mmol)反应2小时。加入酮取代的稠合吡咯酯(即4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)(2.79mmol)，并在65℃下，加热反应混合物48h。用硅胶浓缩反应物，并通过急骤层析法纯化，以给出烯烃-取代的稠合吡咯酯(即4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸)。
通用方法3酮取代的稠合吡咯酯的格利雅加成

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的非芳环。原材料的示例性环包括环戊烯酮和环己烯酮。

在0℃，向THF(10mL)中的格利雅试剂(即异丁基MgBr)(4当量)的溶液中，加入THF(4mL)中的酮(即4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)(1.68mmol)。移去冷却浴，并在67℃下，加热反应混合物大约12小时。然后，用NH4Cl的饱和溶液将其猝灭，并用EtOAc(3×50mL)洗提。用盐水洗涤结合的提取液，干燥(例如，Na2SO4)、过滤并浓缩，任选地在硅胶上。在某些实施例中，通过急骤层析法(例如，0-40％EtOAc/庚烷)纯化粗制品，以提供烯烃-取代的稠合吡咯酯(即4-(2-甲基亚丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)。在其他实施例中，通过二氧化硅塞过滤粗反应混合物，并且使用干燥产物而没有进一步纯化。
通用方法4酮的烷基化

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的非芳环。示例性环包括环戊烯酮和环己烯酮。R基团是环A的取代基，并且其位于酮的α-位置。P是H或保护基，例如叔-丁氧基羰基(BOC)。当环A是5元环时，那么n选自1和2。当环A是6元环时，那么n选自1、2和3。

-78℃下，向THF(20mL)中的酮(即，4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯)(1.9mmol)中加入新制备的0.75M二异丙氨基锂(LDA)溶液(3.3mL，2.47mmol)，并且在-78℃下搅拌混合物45分钟。然后，加入卤代烷(即碘甲烷)(1.9mmol)。使混合物温暖至室温，并且搅拌大约18小时。用NH4Cl的饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc洗提(例如，3×100mL)。用盐水洗涤结合的提取液，并干燥(例如，通过Na2SO4)。任选地，通过柱层析法纯化粗制品。
通用方法5酮的还原

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的非芳环。示例性环包括环戊烯酮和环己烯酮。R基团的位置靠近新形成的亚甲基。当BOC被用作保护基(P)时，典型获得脱保护副产品。

向THF(5mL)中上述酮(即，4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯)(0.053g，0.181mmol)的溶液中，加入氯化铝(0.134g，1.0mmol)。室温下，搅拌混合物15分钟，然后加入硼氢化钠(0.070g，1.85mmol)。将混合物加热至回流约4小时。使反应冷却至室温，并搅拌大约8小时至大约14小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应混合物，并用EtOAc(3×25mL)洗提。用盐水洗涤结合的提取液，并通过Na2SO4干燥。通过柱层析法(即0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以提供期望的产物(即5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)。
通用方法6烯烃取代的稠合吡咯酯的氢化

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的非芳环。示例性环包括取代的环戊烯和环己烯。

氮气下，向EtOAc/MeOH(1∶1，5mL)或乙醇中的烯烃-取代的稠合吡咯酯(即4-(4-氯-苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)(0.504mmol)的溶液中，加入10％Pd/C。将该系统抽真空，并用氮气再充装三次，然后在室温下，使反应继续。在反应完成(一般2.5h到3h)后，通过硅藻土垫(Celite)过滤催化剂，并且浓缩滤液。通过硅胶柱层析法纯化粗制品。

当含烯烃的取代基包含卤素时，(即底物4-(4-氯-苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)，也可以形成脱卤产物(即4-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)。在那些实施例中，可能必须使用反相层析法纯化粗制品，以将卤代类似物与脱卤类似物分开。例如，反相层析法(即(75∶25MeOH∶水，持续5分钟))的纯化提供希望的烷基取代的稠合吡咯酯(即4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯)。
通用方法7乙酯和甲酯的皂化

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的非芳环。示例性环包括取代的环戊烯和环己烯。

向MeOH或EtOH(例如，16.5mL)中酯(例如，0.33g，1.2mmol)的悬浮液中，加入含水碱，例如10M NaOH(例如，0.6mL，6mmol)、5M KOH(例如，1.2mL，6mmol)或1M LiOH(例如，6mL)。将溶液加热至大约80℃的温度，并回流大约30分钟和大约20小时之间的时间段(例如，5h)。将反应混合物冷却至室温，然后酸化。在一个实施例中，将混合物倒入水(例如，200mL)中，然后用HCl将所形成的混合物的pH调节至大约pH1-2。在另一实施例中，真空除去过量的溶剂，并且将残留物溶于5％柠檬酸(例如，15mL)中。在又一个实施例中，真空中除去溶剂，并且将残留物溶于NH4Cl的饱和溶液(例如，15mL)中。然后，洗提酸化的溶液(例如，3×100mL EtOAc)，并且洗涤结合的有机层(例如，用盐水)，干燥(例如，通过Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以给出羧酸。
通用方法8稠合吡咯羧酸的对映异构体的分离

在上述方案中，环A代表任何取代的或未取代的非芳环。示例性环包括取代的环戊烯和环己烯。

使用手性色谱术(chiral chromatography)分离外消旋稠合吡咯羧酸的对映异构体。示例性方法在Chiralpak AD-H柱(ChiralTechnologies)上使用等度SFC方法(CO2中40％到50％甲醇，具有0.05％二乙胺)，其为3.0×25cm模式，流动相流速范围为70到72g/分钟。可选地，可以通过手性色谱术或其它被领域已知的方法在酯阶段分离对映异构体。
实施例1 用未取代的稠合环戊烷合成吡咯类似物 1.1.)合成1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
根据通用方法1A、1B和1C从环戊酮合成标题化合物。在最后一个步骤中，环化1.5g(7.48mmol)的(E)-3-(2-氯环戊-1-烯基)丙烯酸乙酯。通过急骤层析法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化粗制品，以提供418mg(31％，最后步骤)的1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(t，J＝7.13Hz，3H)，2.38-2.48(m，2H)，2.59-2.65(m，2H)，2.69-2.75(m，2H)，4.30(q，J＝7.13Hz，2H)，6.67(d，J＝I.37Hz，1H)，8.78(brs，1H)；LCMS-MS (ESI+)179.9(M+H)。
1.2.)合成1，4，5，6-四氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(1)
根据通用方法7，使用氢氧化锂一水化物(94mg，2.23mmol)作为碱，从上述1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(100mg，0.56mmol)合成标题化合物。通过急骤层析法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以给出61mg(73％)的1，4，5，6-四氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.35-2.44(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，2.64-2.72(m，2H)，6.59(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)151.9(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
实施例2 用4-取代的稠合环戊烷合成吡咯类似物 2.1.)合成4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 2.1.a)合成5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
向1，2-二氯乙烷(40mL)中，加入DMF(13.6mL，176mmol)。将混合物冷却至0℃，并在5分钟内逐滴加入磷酰氯(16.4mL，176mmol)。搅拌所形成的溶液15分钟。0℃下，向该溶液中逐滴加入二氯乙烷(80mL)中的1H-吡咯-2-羧酸甲酯(20g，160mmol)(大约1h)。移去冷却浴，并将反应混合物加热到回流大约1小时，然后将其冷却至室温。加入冰水(400mL)中的EtOAc(250mL)，并分离有机层。用NaHCO3溶液中和水层，然后用EtOAc(4×100mL)洗提。用稀释的NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层和结合的有机提取液，干燥(Na2SO4)并过滤。加入硅胶，除去溶剂，并通过急骤层析法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化硅胶-嵌入的材料，以提供主要产品，5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(16.3g)和次要产品，4-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.94g)。结合的收率23.3g(95％)。

5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.93(s，3H)，6.95(d，J＝2.39Hz，2H)，9.68(s，1H)，9.82(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)153.9(M+H)。

4-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.91(s，3H)，7.32(dd，J＝2.29，1.61Hz，1H)，7.57(dd，J＝3.32，1.51Hz，1H)，9.55(br s，1H)，9.86(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)153.8(M+H)。
2.1.b)合成(Z)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和(E)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
0℃下，向THF(200mL)中的NaH(5.74g，143.5mmol；60％在油中)悬浮液中，加入(叔-丁氧基羰基甲基)三苯基溴化鏻(66g，143.5mmol)，其为固体，分三部分加入。移去冷却，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将其冷却至0℃，并在40分钟内逐滴加入THF(60mL)中的5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(16.9g，110.4mmol)。然后使反应混合物温暖至室温，并搅拌过夜。加入二氧化硅，并除去溶剂。通过急骤层析法(0-20％EtOAc/庚烷)纯化粗制品，以提供两种异构化合物
(Z)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.9g，25.1％)，其为白色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.55(s，9H)，3.91(s，3H)，5.67(d，J＝12.64Hz，1H)，6.43(dd，J＝3.83，2.32Hz，1H)，6.67(d，J＝12.64Hz，1H)，6.88(dd，J＝3.81，2.44Hz，1H)，12.80(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)195.7(M-56)。

(E)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(20.3g，72.9％)，其为白色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.53(s，9H)，3.90(s，3H)，6.19(d，J＝16.01Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.86，2.68Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.88，2.37Hz，1H)，7.41(d，J＝16.01Hz，1H)，9.42(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)195.8(M-56)。
2.1.c)合成5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
氮气中，向EtOAc(200mL)中的(Z)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯或(E)-5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(13.6g，54.1mmol，2当量批次)溶液中加入10％Pd/C。用氮气冲洗该瓶3次，然后使反应在氮气中搅拌大约18小时。使用硅藻土垫滤掉催化剂，并将滤液浓缩以给出每一立体异构体27.4g 5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，其为白色固体(100％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.46(s，9H)，2.54-2.59(m，2H)，2.90(t，J＝6.83Hz，2H)，3.83(s，3H)，5.97(dd，J＝3.49，2.86Hz，1H)，6.81(dd，J＝3.61，2.59Hz，1H)，9.30(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)197.86(M-异丁烯)。
2.1.d)合成3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)丙酸
室温下，用4N HCl(100mL)处理5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(14.8g，58.4mmol)大约12小时。除去溶剂，并且干燥白色固体产物，以给出12.8g(94％)的3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)丙酸。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.73(t，J＝6.81Hz，2H)，2.98(t，J＝6.79Hz，2H)，3.83(s，3H)，6.01(dd，J＝3.59，2.61Hz，1H)，6.83(dd，J＝3.61，2.63Hz，1H)，9.70(br s，1H)；LCMS-MS(ES I+)198.2(M+H)。
2.1.e)合成4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
将1，2-二氯乙烷(40mL)中多磷酸(115％，109g)和粉末状的3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)丙酸(12.1g，51.8mmol)的悬浮液在100℃下加热1小时，偶尔用大的刮勺混合。加入水(100mL)，并将混合物小心倒入大的、容纳有固体碳酸氢钠和冰的Erlenmeyer瓶中。中和反应物(pH 7)，然后用EtOAc(5×150mL)洗提。用水、NaHCO3、盐水洗涤结合的有机提取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化粗制品，以提供8.0g 4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(86％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.93-2.98(m，2H)，2.99-3.04(m，2H)，3.90(s，3H)，6.98(d，J＝I.71Hz，1H)，9.42(br s，1H)；LCMS-MS(ES I+)180.0(M+H)。
2.2.合成3-叔-丁基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
将5mL1，2-二氯乙烷(DCE)中的5-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(5.1g，20.1mmol)加入到DCE(15mL)中的多磷酸(115％分析，8.5g)中，并且将反应物加热到100℃，持续2小时。然后冷却，加入水(50mL)，并且用乙酸乙酯(4×50mL)洗提混合物。用水、稀释的NaHCO3和盐水洗涤结合的有机提取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析法(0-70％EtOAc/庚烷)纯化，提供3-叔-丁基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(1.1g，30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.50(s，3H)，2.86-2.90(m，2H)，2.91-2.96(m，2H)，3.88(s，3H)，9.10(brs，1H)；LCMS-MS(ESI+)235.8(M+H)，和4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g，42％)。1H NMR(400MHz，CCCl3-d)δppm 2.93-2.98(m，2H)，2.99-3.04(m，2H)，3.90(s，3H)，6.98(d，J＝I.71Hz，1H)，9.42(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)180.0(M+H).2.3。
2.3.合成4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法3，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(400mg，2.23mmol)和甲基-MgBr(6.38mL，8.93mmol；1.4M，在甲苯/THF75∶25中)给出4-亚甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，然后通过通用方法6，合成标题化合物，并通过柱层析法(0-40％EtOAc/庚烷)将其纯化以提供19mg的4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为白色固体(两步5％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.17(d，J＝6.78Hz，3H)，1.85-1.96(m，1H)，2.56-2.76(m，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.77(s，3H)，6.58(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)180.0(M+H)。
2.4.合成4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法3，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(300mg，1.67mmol)和烯丙基-MgBr(3.35mL，6.70mmol；2.0M在THF中)给出(E)-4-亚烯丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，然后通过通用方法6，合成标题化合物。通过柱层析法(0-40％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以给出99mg的4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为白色固体(两步29％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.95(t，J＝7.03Hz，3H)，1.37-1.55(m，4H)，1.91-2.03(m，1H)，2.53-2.76(m，3H)，2.86-2.95(m，1H)，3.78(s，3H)，6.60(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)208.0(M+H)。
2.5.合成4-异丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 2.5.a)合成4-(亚丙-2-基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法3，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(442mg，2.47mmol)和异丙基溴化镁(1M，9.87mL，9.87mmol，4当量)合成标题化合物。通过急骤层析法(0-40％EtOAc/庚烷)纯化，提供131mg的黄色固体(26％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.75(s，3H)1.92(s，3H)2.80-2.87(m，2H)2.96-3.03(m，2H)3.85(s，3H)6.86(d，J＝1.76Hz，1H)9.16(br.s.，1H)。
2.5.b)合成4-异丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法6，从4-(亚丙-2-基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成标题化合物。通过柱层析法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，给出91mg的4-异丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为白色固体(66％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.93(d，J＝I.37Hz，3H)0.94(d，J＝I.37Hz，3H)1.61-1.72(m，1H)2.04-2.14(m，J＝12.76，8.91，5.66，5.66Hz，1H)2.45-2.55(m，1H)2.56-2.80(m，3H)3.78(s，3H)6.63(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)208.0(M+H)。
2.6.合成4-异丁基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法3，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(300mg，1.68mmol)和异丁基-MgBr(4当量)给出(E)-4-(2-甲基亚丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，然后通过通用方法6，合成标题化合物。通过柱层析法(0-40％EtOAc/庚烷)纯化，给出99mg的4-异丁基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为白色固体(两步29％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.94(d，J＝6.54Hz，3H)，0.98(d，J＝6.59Hz，3H)，1.22-1.32(m，1H)，1.39-1.47(m，1H)，1.71-1.83(m，1H)，1.89-2.00(m，1H)，2.51-2.76(m，3H)，2.95-3.04(m，1H)，3.78(s，3H)，6.59(s，1H)；LCMS-MS(ES I+)224.0(M+H)。
2.7.合成4-(环己基甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
氮气中，在0℃下，将环己基-MgBr(41.56mL，10.39mmol，0.25M在THF中，4当量)的溶液加入到THF(15mL)中的4-氧-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(465mg，2.59mmol)的搅拌溶液中。移去冷水浴，然后将所形成的溶液加热至67℃，持续大约12h。然后，将反应冷却至室温，并用NH4Cl的饱和溶液猝灭，然后用EtOAc(3×50mL)洗提。用盐水洗涤结合的提取液，干燥(Na2SO4)，并通过硅胶塞过滤，并浓缩。用10％Pd-C和氢在室温下、甲醇中，将粗制品氢化4小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，并将滤液在硅胶上浓缩。通过柱层析法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，给出白色固体(90mg，13％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.85-1.00(m，2H)1.11-1.36(m，5H)1.38-1.51(m，2H)1.64-1.78(m，3H)1.81-1.91(m，1H)1.92-2.03(m，1H)2.53-2.80(m，3H)3.00-3.12(m，1H)3.83(s，3H)6.67(d，J＝I.46Hz，1H)8.89(br.s.，1H).LCMS-MS(ES I+)262.0(M+H)。
2.8.合成4-(4-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 2.8.a)合成(E/Z)-4-(4-氟苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法2，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.4g，2.2mmol)和4-氟苄基三苯基氯化鏻盐(1.09g，2.7mmol)合成标题化合物。通过急骤层析法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以提供31.1mg的(E/Z)-4-(4-氟苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，收率为5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(br.s.，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，6.89(d，J＝I.61Hz，1H)，6.47(t，J＝2.03Hz，1H)，3.36(td，J＝5.79，2.55Hz，2H)，2.93-2.99(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-116.03(s，1F)。. 2.8.b)合成4-(4-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
可以根据通用方法6，从(E/Z)-4-(4-氟苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成4-(4-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯。
2.9.合成4-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 2.9.a)合成4-(4-氯亚苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法2，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(500mg，2.79mmol)和(4-氯苄基)-三苯基氯化鏻(1.54g，3.63mmol)合成标题化合物。通过急骤层析法(0-20％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以给出152mg的4-(4-氯亚苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.97(m，2H)，3.37(m，2H)，3.87(s，3H)，6.46(t，J＝2.30Hz，1H)，6.89(d，J＝1.71Hz，1H)，7.29(m，4H)，8.93(br s，1H)。
2.9.b)合成4-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法6，从4-(4-氯亚苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成标题化合物。通过反相层析法(75∶25MeOH∶水)纯化，提供4-氯产品(第二个峰)，另外还有脱卤素苄基加合物(第一个峰)，其比率为4∶1
4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(85mg，58.2％)，其为黄色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.10(m，1H)，2.58(m，1H)，2.66(m，2H)，2.77(dd，J＝7.10，1.95Hz，2H)，3.28(m，1H)，3.81(s，3H)，6.37(d，J＝1.56Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，8.69(brs，1H)；LCMS-MS(ESI+)312.0(M+Na)。

4-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(28mg，21.8％)，其为黄色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.07-2.17(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.63-2.70(m，2H)，2.81(dd，J＝7.38，2.46Hz，2H)，3.27-3.36(m，1H)，3.80(s，3H)，6.39(d，J＝I.66Hz，1H)，7.18-7.25(m，3H)，7.28-7.33(m，2H)，8.75(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)278.2(M+Na)。
2.10.合成4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法3，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(400mg，2.23mmo l)和苯乙基-MgBr(17.9mL，8.93mmol；0.5M在THF中)给出(E)-4-(2-苯基亚乙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，然后通过通用方法6，合成标题化合物。通过柱层析法(0-25％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以给出366mg的4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为白色固体(两步61％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.68-1.87(m，2H)，1.98-2.09(m，1H)，2.55-2.79(m，5H)，2.88-2.98(m，1H)，3.79(s，3H)，6.68(s，1H)，7.10-7.32(m，5H)；LCMS-MS(ESI+)292.0(M+Na)。
2.11.合成4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(2)
根据通用方法7，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(11mg，0.06mmol)和氢氧化锂一水化物(10mg，0.25mmol)合成标题化合物(6.8mg，67％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.89-2.93(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)，6.89(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)163.7(M-H)；HPLC(UV＝100％)。
2.12.合成3-叔-丁基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(3)
根据通用方法7，从3-叔-丁基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(33mg，0.14mmol)和氢氧化锂一水化物(30mg，0.71mmol)，合成标题化合物。通过反相半制备HPLC纯化，提供3-叔-丁基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(3)的纯馏分(11.6mg，37％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.46(s，9H)，2.82-2.90(m，4H)；LCMS-MS(ESI+)221.7(M-H)；HPLC(UV＝95.8％)。
2.13.合成4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(4)
根据通用方法7，从4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氢氧化锂一水化物(17mg，0.40mmol)合成标题化合物。在硅胶上干燥粗制品，并通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化，以给出8.6mg的4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(4)，其为浅黄色固体(52％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.17(d，J＝6.78Hz，3H)，1.85-1.96(m，1H)，2.56-2.77(m，3H)，2.95-3.06(m，1H)，6.59(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)166.0(M+H)；HPLC(UV＝100％)。

根据通用方法8，用CO2中20％甲醇和0.2％二乙胺分离4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的对映异构体，以给出4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(4)，(第2个峰，保留时间＝9.7min；96％ee)和4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(6)(第1个峰，保留时间＝8.1min；100％ee)。
2.14.合成4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(7)
根据通用方法7，从4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(95mg，0.46mmol)和氢氧化锂一水化物(77mg，1.83mmol)合成标题化合物。将粗制品在硅胶上干燥，并通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化，以给出70mg的4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(7)，其为浅黄色固体(79％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.96(t，J＝7.03Hz，3H)，1.36-1.56(m，4H)，1.92-2.03(m，1H)，2.52-2.76(m，3H)，2.87-2.96(m，1H)，6.61(s，1H)；LCMS-MS(ESI-)192.2(M-H)；HPLC(UV＝100％)。

根据通用方法8，使用CO2中40％甲醇和0.05％二乙胺分离4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的对映异构体，以给出4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(9)(第1个峰，保留时间＝3.5min；100％ee)和4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(8)(第2个峰，保留时间＝6.3min；100％ee)。
2.15.合成4-异丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(10)
根据通用方法7，从4-异丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.09g，0.43mmol)和氢氧化锂一水化物(185mg，4.3mmol)合成标题化合物。将粗制品在硅胶上干燥，并通过层析法(0到100％EtOAc/庚烷)纯化以给出4-异丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(10)，其为棕色固体(0.018g，21％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.93(d，J＝2.68Hz，3H)0.95(d，J＝2.68Hz，3H)1.67(dq，J＝13.37，6.67Hz，1H)2.04-2.14(m，J＝12.81，8.91，5.71，5.71Hz，1H)2.44-2.55(m，1H)2.56-2.80(m，3H)6.63(s，1H).LCMS m/e 194(M+H)。通过HPLC得到92.0％纯度。
2.16.合成4-异丁基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(11)
根据通用方法7，从4-异丁基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(37mg，0.17mmol)和氢氧化锂一水化物(28mg，0.67mmol)合成标题化合物。将粗制品在硅胶上干燥，并通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化，以给出4-异丁基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(11)，其为浅黄色固体(22mg，63％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 0.94(d，J＝6.62Hz，3H)，0.98(d，J ＝6.59Hz，3H)，1.23-1.32(m，1H)，1.40-1.48(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)，1.89-2.01(m，1H)，2.53-2.76(m，3H)，2.95-3.05(m，1H)，6.59(s，1H)；LCMS-MS(ESI-)206.2(M-H)；HPLC(UV＝100％)。
2.17.合成4-(环己基甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(12)
根据通用方法7，从4-(环己基甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氢氧化锂一水化物合成标题化合物。将粗制品在硅胶上干燥，并通过层析法(0到100％EtOAc/庚烷)纯化以给出4-(环己基甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸酯，其为棕色固体(0.018g，21％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4δppm 0.87-1.02(m，2H)1.14-1.36(m，5H)1.36-1.54(m，2H)1.63-1.80(m，3H)1.83-2.00(m，2H)2.50-2.77(m，3H)2.97-3.09(m，1H)6.59(s，1H).LCMS m/e 248(M+H)。通过HPLC为97.5％纯度。
2.18.合成(E)-4-(4-氟苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(13)
根据通用方法7，从(E/Z)-4-(4-氟苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(2.4mg，0.0088mmol)和氢氧化钠合成标题化合物。通过制备HPLC(40％-100％甲醇/水，其中含有0.1％甲酸和1％乙腈)纯化粗制品以提供(E)-和(Z)-4-(4-氟苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(13)1∶1的混合物(0.9mg，39％)。98.5％(HPLC，UV).LCMS m/e 258(M+H)；256(M-H).1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.50(br.s.，1H)，7.33-7.43(m，2H)，6.98-7.07(m，2H)，6.78(s，1H)，6.42(t，J＝2.22Hz，1H)，3.15-3.20(m，1H)，2.89-2.96(m，2H)，2.80-2.86(m，1H).19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δppm-156.24(s，1F)。

使用通用方法6，可将标题化合物转化为4-(4-氟苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸。
2.19.合成4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(14)
根据通用方法7，从4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(85mg，0.293mmol)和氢氧化锂一水化物(67mg，1.58mmol)合成标题化合物。通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以给出4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(14)，其为浅红色固体(60mg，69％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.04-2.14(m，1H)，2.42-2.59(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，2.72(dd，J＝13.37，7.91，1H)，2.78(dd，J＝13.37，6.83，1H)，3.21-3.29(m，1H)，6.29(s，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)；LCMS-MS(ESI+)274.2(M-H)；HPLC(UV＝100％)。

根据通用方法8，用CO2中50％甲醇和0.05％二乙胺分离4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的对映异构体，以给出4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(16)(保留时间＝4.5min；100％ee)和4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(15)(保留时间＝6.9min；98.5％ee)。
2.20.合成4-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(17)
根据通用方法7，从4-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(25mg，0.098mmol)和氢氧化锂一水化物(25mg，0.39mmol)合成标题化合物。将粗制品在硅胶上干燥，并通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化以给出4-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(17)，其为浅红色固体(19mg，81％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.05-2.14(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)，2.59-2.66(m，2H)，2.74(dd，J＝13.32，7.81，1H)，2.79(dd，J＝13.32，6.98，1H)，3.22-3.30(m，1H)，6.29(s，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.24-7.29(m，2H)；LCMS-MS(ESI+)240.2(M-H)；HPLC(UV＝100％)。
2.21.合成4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(18)
根据通用方法7，从4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氢氧化锂一水化物(81mg，1.93mmol)合成标题化合物。加入硅胶，去掉溶剂，并将硅胶-嵌入的材料通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化，以给出4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(18)，其为浅黄色固体(103.6mg，84％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.68-1.87(m，2H)，1.98-2.09(m，1H)，2.55-2.80(m，5H)，2.88-2.97(m，1H)，6.68(s，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.17-7.29(m，4H)；LCMS-MS(ESI+)256.0(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。

根据通用方法8，用CO2中20％的50∶50甲醇/异丙醇混合物和0.2％二乙胺分离4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的对映异构体，以给出4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(19)(第1个峰，保留时间＝12.8min；100％ee)和4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(20)(第2个峰，保留时间＝13.8min；95％ee)。
2.22.合成4-(4-异丙基苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分两步，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成标题化合物。首先，根据通用方法3，将4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.3g，1.7mmol，1当量)与4-4-异丙基苄基-MgCl(26.8mL，0.25M在THF中，6.7mmol，4当量)反应。根据通用方法6，将所形成的烯烃转化为标题化合物。通过制备HPLC(Chromeleon纯化系统，含有甲醇的水中的0.1％甲酸/1％乙腈混合物，50mm Dynamax HPLC C-18柱，28mL/min；80-100％甲醇)纯化，给出4-(4-异丙基苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(17.7mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.69(br.s.，1H)，7.10-7.20(m，4H)，6.44(d，J＝1.42Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.23-3.35(m，1H)，2.50-2.97(m，6H)，2.05-2.19(m，1H)，1.27(d，J＝6.91Hz，6H)。
2.23.合成4-(4-异丙基苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(33)
根据通用方法7，从4-(4-异丙基苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氢氧化锂一水化物合成标题化合物。加入硅胶，去掉溶剂，并且通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化硅胶-嵌入的材料，以给出4-(4-异丙基苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(33)，其为浅黄色固体。
2.24.合成4-(4-甲氧基苯乙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分两步，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成标题化合物。首先，根据通用方法3，将4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(300mg，1.67mmol)与4-甲氧基苯乙基-MgCl(13.4mL，6.70mmol；0.5M在THF中)反应。根据通用方法6，将所形成的烯烃转化为标题化合物。通过柱层析法(0-40％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以给出4-(4-甲氧基苯乙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(两步240mg，48％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.64-1.87(m，2H)，1.96-2.07(m，1H)，2.51-2.77(m，5H)，2.87-2.96(m，1H)，3.75(s，3H)，3.78(s，3H)，6.66(s，1H)，6.78-6.83(m，2H)7.06-7.12(m，2H)；LCMS-MS(ESI+)322.2(M+Na)。
2.25.合成4-(4-甲氧基苯乙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(34)
根据通用方法7，从4-(4-甲氧基苯乙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(235mg，0.78mmol)和氢氧化锂一水化物(132mg，3.14mmol)合成标题化合物。加入硅胶，去掉溶剂，并将硅胶-嵌入的材料通过急骤层析法(0-80％EtOAc/庚烷)纯化，以给出4-(4-甲氧基苯乙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(34)，其为浅黄色固体(142mg，63％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.64-1.84(m，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.53-2.78(m，5H)，2.85-2.97(m，1H)，3.75(s，3H)，6.67(s，1H)，6.77-6.86(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)；LCMS-MS(ES I+)286.1(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
2.26.合成4-(2-甲基-2-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分两步，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成标题化合物。首先，根据通用方法3，将4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(420mg，2.34mmol)与(2-甲基-2-苯丙基)-MgCl(19mL，9.38mmol，0.5M在THF中，4当量)反应。根据通用方法6，将所形成的烯烃转化为标题化合物。通过柱层析法(Isco CombiFlash)纯化——用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱——给出4-(2-甲基-2-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为白色固体(50mg，7.2％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(s，3H)1.42(s，3H)1.73-1.85(m，2H)2.15(dd，J＝HA1，4.00Hz，1H)2.29(dt，J＝9.27，7.76Hz，1H)2.47-2.65(m，2H)2.73-2.82(m，1H)3.81(s，3H)6.47(d，J＝1.07Hz，0H)7.22-7.27(m，1H)7.31-7.36(m，2H)7.39-7.44(m，2H)8.77(br.s，1H).LCMS-MS(ESI+)298.0(M+H)。
2.27.合成4-(2-甲基-2-苯并基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(35)
根据通用方法7，从4-(2-甲基-2-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.10g，0.33mmol)和氢氧化锂一水化物(142mg，3.3mmol)合成标题化合物。加入硅胶，去掉溶剂，并将硅胶-嵌入的材料通过急骤层析法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化，以给出4-(2-甲基-2-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(35)，其为赤褐色固体(2.4mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.38(s，3H)1.41(s，3H)1.69-1.83(m，2H)2.13(dd，J＝14.06，3.86Hz，1H)2.20-2.30(m，1H)2.42-2.62(m，2H)2.66-2.77(m，1H)6.40(s，1H)7.13-7.19(m，1H)7.30(t，J＝7.79Hz，2H)7.39-7.45(m，2H)8.48(s，1H).LCMS m/e 284(M+H)。通过HPLC为97.9％纯度。
2.28.合成4-(3-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分两步，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成标题化合物。首先，根据通用方法3，将4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(300mg，1.67mmol)与3-苯基-1-丙基-MgBr(13.4mL，6.70mmol；0.5M在THF中)反应。根据通用方法6，将所形成的烯烃转化为标题化合物。通过柱层析法(0-40％EtOAc/庚烷)纯化粗制品以提供4-(3-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(两步212mg，45％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.41-1.58(m，2H)，1.63-1.83(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，2.52-2.74(m，5H)，2.87-2.96(m，1H)，3.77(s，3H)，6.60(s，1H)，7.11-7.20(m，3H)7.22-7.27(m，2H)；LCMS-MS(ESI+)306.2(M+Na)。
2.29.合成4-(3-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(36)
根据通用方法7，从4-(3-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(210mg，0.74mmol)和氢氧化锂一水化物(124mg，2.96mmol)合成标题化合物。加入硅胶，去掉溶剂，并将硅胶-嵌入的材料通过急骤层析法(0-80％ EtOAc/庚烷)纯化，以给出4-(3-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(36)，其为浅褐色固体(113.8mg，57％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.42-1.59(m，2H)，1.64-1.84(m，2H)，1.90-2.01(m，1H)，2.52-2.75(m，5H)，2.88-2.97(m，1H)，6.61(s，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.21-7.28(m，2H)；LCMS-MS(ES I+)270.1(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
2.30.合成4-对-甲苯基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分两步，从4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯合成标题化合物。首先，根据通用方法3，将4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.3g，1.7mmol)与对-甲苯基-MgBr(6.7mL，1M在THF中，6.7mmol)反应。根据通用方法6，将所形成的烯烃转化为标题化合物。在下一步骤中使用所需的4-对-甲苯基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯而不进一步纯化(0.289g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.06(br.s.，1H)，7.11(s，4H)，6.65(d，J＝1.59Hz，1H)，4.20(t，J＝7.27Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.72-2.98(m，3H)，2.34(s，3H)，2.23-2.32(m，1H)。
2.31.合成4-对-甲苯基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(37)
根据通用方法7，从4-对-甲苯基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.2888g，1.2mmol，1当量)和氢氧化钠(2.94mL，10M，25当量)合成标题化合物。通过制备HPLC(具有0.1％甲酸和1％乙腈的水/甲醇；50mm Dynamax HPLC C-18柱；28mL/min；60％到100％甲醇)纯化所形成的产物，以给出4-对-甲苯基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(37)(76.9mg，28％)1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.02-7.10(m，4H)，6.50(s，1H)，4.13(t，J＝7.20Hz，1H)，2.68-2.94(m，3H)，2.29(s，3H)，2.14-2.25(m，1H)；LCMS m/e 240(M-H)。
实施例3 用5-取代的稠合环戊烷合成吡咯类似物 3.1.合成5，5-二氟-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 3.1.a合成5，5-二氟-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
-78℃下，氮气中，向无水5∶1THF/Et2O(30mL)中的4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(310mg，1.73mmol)的溶液中，缓慢加入新制备的二异丙氨基锂(0.5M在THF中，12.84mL，6.42mmol)溶液。-78℃下，搅拌反应混合物30分钟，温暖至-40℃，持续1小时的期间，然后再次冷却至-78℃。在15分钟期间内，加入3mL无水THF中的NFSI(1.20g，3.81mmol，2.20当量)的溶液，同时保持-78℃的内部温度。将反应混合物保持在-78℃，持续2小时，然后在12小时的期间内温暖至室温。通过TLC(9∶1庚烷/EtOAc)分析反应混合物显示反应已经达到完成。将水(10mL)仔细加入到反应混合物中，然后加入0.5M HCl，直到pH为大约2-3。用EtOAc(4×100mL)洗提混合物，并且用盐水洗涤结合的提取液，干燥(Na2SO4)并浓缩在硅藻土垫上。通过急骤层析法(0-25％EtOAc/庚烷)和反相层析法(MeCN/H2O，0.05％TFA)纯化化合物，以提供111.2mg的5，5-二氟-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(31％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 3.59(t，2H)，3.87(s，3H)，7.01(s，1H)，11.89(bs，1H)；19F NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm-107.19；LCMS-MS(ESI+)216.0(M+H)。
3.1.b合成5，5-二氟-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
氮气中，25℃下，向TFA(1mL)中的5，5-二氟-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(111.2mg，0.517mmol)的溶液中加入三乙基硅烷(0.25mL，1.55mmol)，并在25℃下，搅拌反应混合物18小时。TLC分析(10％MeOH/DCM)表明所有原材料已被消耗。使用氮气流除去溶剂，并且将残留物吸收入MeCN，并通过反相层析法(MeCN/H2O，0.05％TFA)纯化以提供3.9mg的5，5-二氟-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，收率为3.8％。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 3.15(t，2H)，3.31(t，2H)，3.76(s，3H)，6.64(d，1H)，10.83(bs，1H)；19F NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm-86.73；LCMS-MS(ESI+)202.0(M+H)。
3.1.c合成5，5-二氟-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸
向3mL的4∶1EtOH/H2O中的5，5-二氟-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(3.90mg，0.019mmol)的溶液中，加入氢氧化锂(2.0M，0.10mL，0.194mmol，10.0当量)，并且在50℃下加热3小时。然后，使用氮气流除去溶剂，并将残留物吸收入MeCN/H2O(2∶1)中，然后使用氮气流再次除去溶剂。再重复一次，然后将残留物吸收入H2O(2mL)中。用稀HCl将溶液酸化至pH4。通过反相层析法(MeCN/H2O，0.05％TFA)纯化物质，以提供1.6mg的5，5-二氟-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸，其收率为45.0％。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 3.16(t，2H)，3.31(t，2H)，3.76(s，3H)，6.66(d，1H)，10.75(b s，1H)；19F NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm-86.73；LCMS-MS(ESI+)188.0(M+H)。
3.2.合成5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 3.2.a)合成4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯
室温下，氮气中，将4-(二甲氨基)吡啶(0.062g，0.51mmol)加入到搅拌的CH2Cl2(DCM)(20mL)中的4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(1.00g，5.58mmol)的溶液中。然后，加入CH2Cl2(10mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.33g，6.09mmol)的溶液，并将该溶液搅拌18小时。用NH4Cl的饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc(3×50mL)洗提。用盐水洗涤结合的提取液，并通过Na2SO4干燥。通过柱层析法(0-50％EtOAc/庚烷)纯化，给出标题化合物，其为透明、黄色油状物(1.38g，88％)。Rf(1∶1E tOAc/庚烷)＝0.40；1H NMR(400MHz，COCl3-d)δppm 1.62(s，9H)，2.90-2.92(m，2H)，3.14-3.17(m，2H)，3.88(s，3H)，6.90(s，1H)。
3.2.b)合成5-甲基-4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯和5-甲基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法4，从4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯2-甲酯(0.53g，1.9mmol)和碘甲烷(0.297g，1.9mmol)合成标题化合物。通过柱层析法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化所形成的混合物，产生BOC-保护的产物5-甲基-4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯和脱保护的5-甲基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分离5-甲基-4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯，其为橙色固体(0.073g，13％)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)＝0.54；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.34(d，J＝7.6Hz，3H)，1.62(s，9H)，2.65-2.75(m，1H)，2.92-3.01(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.88(s，3H)，6.90(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)294.1(M+H)。

分离5-甲基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为橙色固体(0.045g，12％)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)＝0.26；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(d，J＝7.5Hz，3H)，2.56-2.61(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，3.89(s，3H)，6.98(s，1H)。
3.2.c)合成5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法5，从5-甲基-4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯(0.053g，0.181mmol)合成标题化合物。通过柱层析法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化产生5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为灰白色固体(0.004g，11％收率)。Rf(1∶1 EtOAc/庚烷)＝0.64；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.21(d，J＝6.7Hz，3H)，2.20-2.36(m，2H)，2.70-3.00(m，3H)，3.82(s，3H)，6.64(s，1H)；LCMS-MS(ES I+)180.1(M+H)。
3.2.d)合成5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法5，从5-甲基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.045g，0.233mmol)合成标题化合物。通过柱层析法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化，产生5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为灰白色固体(0.013g，31％收率)。Rf(1∶1EtOAc∶庚烷)＝0.64；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.21(d，J＝6.7Hz，3H)，2.20-2.36(m，2H)，2.70-3.00(m，3H)，3.82(s，3H)，6.64(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)180.1(M+H)。
3.3.合成5-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 3.3.a)合成5-苄基-4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯和5-苄基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法4，从己烷(10.0mL，25.0mmo l，2.5M溶液)中的4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯(0.53g，1.9mmol)和正丁基锂合成标题化合物。通过柱层析法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化所形成的化合物，产生BOC-保护的产物(5-苄基-4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯)和脱保护的5-苄基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
分离5-苄基-4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯，其为橙色固体(0.098g，14％收率)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)＝0.46；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.57(s，9H)，2.74-2.77(m，1H)，2.84-2.89(m，1H)，3.11-3.18(m，1H)，3.20-3.26(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.87(s，3H)，6.90(s，1H)，7.20-7.32(m，5H)；LCMS-MS(ESI+)370.1(M+H)。

分离5-苄基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为橙色固体(0.150g，29％收率)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)＝0.30；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.67-2.77(m，2H)，2.94-3.01(m，1H)，3.20-3.26(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.88(s，3H)，6.99(s，1H)，7.20-7.32(m，5H)。
3.3.b)合成5-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
根据通用方法5，从5-苄基-4-氧-5，6-二氢环戊二烯并[b]吡咯-1，2(4H)-二羧酸1-叔-丁酯-2-甲酯和5-苄基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.267g，0.99mmol，使用游离吡咯的分子量)的混合物合成标题化合物。通过柱层析法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化，产生5-苄基-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯，其为灰白色固体(0.017g，7％收率)。Rf(1∶1 EtOAc∶庚烷)＝0.66；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.30-2.52(m，2H)，2.72-2.90(m，4H)，3.10-3.25(m，1H)，3.82(s，3H)，6.64(s，1H)，7.21-7.33(m，5H)。
3.4.合成5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(21)
根据通用方法7，从5，5-二氟-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和氢氧化锂一水化物合成标题化合物。
3.5.合成5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(22)
根据通用方法7，从5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸酯(0.017g，0.09mmol)和氢氧化锂一水化物(0.019g，0.45mmol)合成标题化合物。通过反相HPLC(50-100％MeOH∶水，0.1％甲酸)纯化粗产物，以给出5-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(22)，其为浅褐色固体(2.1mg，14％)。Rf(1∶1EtOAc∶庚烷)＝0.12；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.19(d，J＝6.6，3H)，2.17-2.20(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.75-2.80(m，1H)，2.84-2.90(m，2H)，6.56(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)166.0(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
3.6.合成5-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(23)
根据通用方法7，从5-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(0.017g，0.065mmol)和氢氧化锂一水化物(0.019g，0.45mmol)合成标题化合物。通过反相HPLC(40-100％MeOH∶水，0.1％甲酸)纯化粗制品，以给出5-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(23)，其为浅褐色固体(6.1mg，39％)。Rf(1∶1EtOAc∶庚烷)＝0.12；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.30-2.49(m，2H)，2.62-2.90(m，4H)，3.08-3.20(m，1H)，6.57(s，1H)，7.16-7.30(m，5H)；LCMS-MS(ESI+)242.3(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
实施例4 用6-取代的稠合环戊烷合成吡咯类似物 4.1.合成6-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
0℃下，通过通干燥氮气流10分钟，将THF/水(10∶1，11mL)中的1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(1.0g，5.58mmol)脱氧。在5分钟内，将THF(4mL)中2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)的溶液逐滴加入。搅拌1.5小时后，移去冷却浴，并在室温下继续搅拌。加入硅胶，去掉溶剂，并将硅胶-嵌入的材料通过急骤层析法(0-60％EtOAc/庚烷)纯化，以提供6-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯，其为暗灰褐色固体(270mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.13Hz，3H)，2.87-2.95(m，4H)，4.39(q，J＝7.13Hz，2H)，6.78(d，J＝I.66Hz，1H)，9.86(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)193.9(M+H)。

本发明人已经确定在该实验中，DDQ氧化产生6-氧产物而不是4-氧产物(参见例如，在Quizon-Colquitt，D.M.；Lash，T.D.J.Heterocyclic Chemistry 1993，30，477中描述的环戊二烯并[b]吡咯的氧化)。
4.2.合成6-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯 4.2.a)合成(Z)-4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和(E)-4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
经由用EtOAc的耗尽性提取中和水层，从1H-吡咯-2-羧酸甲酯的Vilsmeier甲酰化获得5-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(16.3g)和它的位置异构体4-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.94g)(结合收率为95％)，以对更极性的4-甲酰异构体提供更好的回收[参见例如，Charkraborty，T.K.等，Tetrahedron Lett.2006，474631和Denmark，S.E.；Matsuhashi，H.J.Org.Chem.2002，673479]。

0℃下，向THF(30mL)中的NaH(0.54g，13.58mmol；60％分散在油中)的悬浮液中，加入(叔-丁氧基羰基甲基)三苯基溴化鏻(6.21g，13.585mmol)，其为固体，分三部分加入。移去冷却浴，在室温下搅拌混合物30分钟，然后冷却到0℃。10分钟内，逐滴加入THF(10mL)中的4-甲酰-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.6g，10.45mmol)。移去冷却浴，在室温下，搅拌反应混合物大约12小时。在硅胶上干燥粗制品，并且通过急骤层析法(0-20％EtOAc/庚烷)纯化以提供两种异构物
(Z)-4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.81g，26.2％)，其为白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52(s，9H)，3.87(s，3H)，5.65(d，J＝12.59Hz，1H)，6.67(d，J＝12.64Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.54，1.56Hz，1H)，7.97(dd，J＝3.10，1.44Hz，1H)，9.14(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)195.7(M-56)。

(E)-4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.8g，57.8％)，其为白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52(s，9H)，3.88(s，3H)，6.12(d，J＝15.86Hz，1H)，7.08(m，1H)，7.14(dd，J＝3.03，1.56Hz，1H)，7.49(d，J＝15.86Hz，1H)，9.22(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)195.8(M-56)。
4.2.b)合成4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
氮气中，向EtOAc(20mL)中的4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g，7.96mmol)溶液中，加入10％Pd/C。将该瓶抽真空，并用氮气再充装3次。将反应混合物搅拌2小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，并将滤液浓缩以给出4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，其为白色固体(2.02g，100％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.43(s，9H)，2.48(t，J＝7.59Hz，2H)，2.77(t，J＝7.54Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.77(dd，J＝2.37，1.93Hz，2H)，930(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)198.2(M-异丁烯)。
4.2.c)合成3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)丙酸
室温下，用4N HCl(5mL)处理4-(3-叔-丁氧基-3-氧代丙基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(473g，1.87mmol)大约12小时。移去溶剂，并且干燥白色固体产物，以给出350mg(95％)的3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.64(t，J＝7.35Hz，2H)，2.84(t，J＝7.35Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.79(dd，J＝6.66，2.22Hz，2H)，9.08(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)198.2(M+H)。
4.2.d)合成6-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯
向多磷酸(115％，1.6g)中，加入3-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基)丙酸(174mg，0.88mmol)和1，2-二氯乙烷(8mL)。在100℃下，加热反应混合物1小时。加入水(20mL)，并将混合物小心倒入50mL、容纳有固体碳酸氢钠和冰的Erlenmeyer瓶中。中和反应物(pH7)，然后用EtOAc(5×50mL)洗提。用水、NaHCO3、盐水洗涤结合的有机提取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析法(0-40％EtOAc/庚烷)纯化，提供6-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯(106mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.91(s，4H)，3.92(s，3H)，6.78(d，J＝I.76Hz，1H)，9.33(br s，1H)；LCMS-MS(ESI+)180.2(M+H)。
4.3.合成6-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯 4.3.a)合成6-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
0℃下，氮气气氛中，向无水DMF(10mL)中的氢化钠(60％，分散在矿物油中)(0.46g，11.4mmol，1.1当量)中逐滴加入无水DMF(15mL)中的6-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(2.0g，10mmol，1当量)的溶液。在0℃下，搅拌30分钟后，然后在5分钟内逐滴加入SEM-Cl(2.1g，12.4mmol，1.2当量)，并将混合物温暖至室温过夜。通过将反应内含物倒入冰水烧杯中，猝灭反应。用EtOAc(4×50mL)洗提，并用盐水洗涤结合的有机提取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过急骤层析法(0-30％EtOAc/庚烷)纯化粗制品，以提供2.9g的6-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(86％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.84(s，1H)，5.87(s，2H)，4.35(q，J＝7.13Hz，2H)，3.57(dd，J＝8.59，7.71Hz，2H)，2.82-2.92(m，4H)，1.38(t，J＝7.14Hz，3H)，0.85-0.92(m，2H)，-0.05(s，9H)。
4.3.b)合成(E/Z)-6-苯亚甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
根据通用方法3，从6-氧-1-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(0.2g，0.62mmol)和苄基氯化镁(0.7mL，2M在THF中，1.36mmol)合成标题化合物。通过急骤层析法(0-20％EtOAc/庚烷)半纯化粗制品以提供0.14g的(E/Z)-6-苯亚甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯，其被用于下一步骤而没有进一步纯化。
4.3.c)合成(E/Z)-6-苯亚甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
向(E/Z)-6-苯亚甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(0.12g，0.3mmol)中，加入THF(4mL，1M)中的四丁基氟化铵的溶液。将小瓶盖紧，并加热到65℃，持续2小时。然后，用水和盐水1∶1的混合物(30mL)稀释反应混合物。用EtOAc(4×30mL)洗提所形成的含水混合物。用盐水洗涤结合的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用反相制备HPLC(甲醇/水，具有0.1％甲酸和1％乙腈(70％-100％))纯化粗制品，以提供8.1mg的(E)-和(Z)-6-苯亚甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯的1∶1混合物(10％)。LCMS m/e 268(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.88(br.s.，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.18-7.24(m，1H)，6.73(d，J＝I.64Hz，1H)，6.49(t，J＝2.38Hz，1H)，4.35(q，J＝IA 1Hz，2H)，3.36(td，J＝5.52，2.55Hz，2H)，2.82-2.87(m，2H)，1.38(t，J＝7.13Hz，3H)。
4.3.d)合成6-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
根据通用方法6，从(E/Z)-6-苯亚甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(29.9mg，0.11mmol)合成标题化合物，以提供23.3mg的6-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯，收率为77％。LCMS m/e 292(M+Na)；268(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30(br.s.，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，6.63(d，J＝1.73Hz，1H)，4.26(q，J＝7.11Hz，2H)，3.33-3.43(m，1H)，2.96(dd，J＝13.39，6.55Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.36，8.99Hz，1H)，2.51-2.68(m，3H)，2.09-2.21(m，1H)，1.32(t，J＝7.13Hz，3H)。
4.4.合成6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯
根据通用方法3，从6-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(0.3g，1.55mmol)和苯乙基溴化镁(7.5mL，0.5M在THF中，3.7mmol)，提供96.5mg的(E/Z)-6-(2-苯基亚乙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯，然后通过通用方法6，合成标题化合物，以给出87.3mg的6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯，纯度为90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(br.s.，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，6.64(d，J＝I.59Hz，1H)，4.23-4.33(m，2H)，3.02-3.13(m，1H)，2.51-2.82(m，5H)，1.94-2.14(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，1.34(t，J＝7.13Hz，3H)。
4.5.合成6-氧-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(24)
根据通用方法7，从6-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(90mg，0.47mmol)和氢氧化锂一水化物(78mg，1.86mmol)合成标题化合物(56mg，77％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.84-2.91(4H)，6.73(s，1H)；LCMS-MS(ESI+)165.8(M+H)；HPLC(UV＝100％)，(ELSD＝100％)。
4.6.合成(E/Z)-6-苯亚甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(25)
根据通用方法7，从6-苯亚甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸甲酯和NaOH合成标题化合物。使用制备HPLC(40％-100％甲醇/水，含有1％甲酸和1％乙腈)纯化粗制品，以提供2.6mg的(E)-和(Z)-6-苯亚甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(25)的1∶1混合物，收率为36％。LCMS m/e 240(M+H).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.43(br.s.，1H)，7.42(d，J＝7.64Hz，2H)，7.32(t，J＝7.75Hz，2H)，7.15(t，J＝7.35Hz，1H)，6.68(t，J＝2.25Hz，1H)，6.64(s，1H)，2.78-2.83(m，2H)。
4.7.合成6-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(26)
根据通用方法7，从6-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯和NaOH合成标题化合物。使用制备HPLC(40％-100％甲醇/水，含有1％甲酸和1％乙腈)纯化粗制品以提供9.9mg的6-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(26)，收率为47％。LCMS m/e264(M+Na)；240(M-H).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.22-7.28(m，2H)，7.14-7.20(m，3H)，6.54(s，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.70(dd，J＝13.45，8.61Hz，1H)，2.35-2.46(m，3H)，2.04-2.16(m，1H)。
4.8.合成6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(27)
根据通用方法7，从6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸乙酯(87.3mg，0.31mmol)和NaOH合成标题化合物。使用制备HPLC(40％-100％甲醇/水，含有1％甲酸和1％乙腈)纯化粗制品以提供22.6mg的6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(27)，收率为29％。LCMS m/e 254(M-H)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.18-7.28(m，4H)，7.11-7.17(m，1H)，6.58(s，1H)，3.00-3.10(m，1H)，2.48-2.71(m，5H)，2.00-2.15(m，2H)，1.66-1.79(m，1H)。

根据通用方法8，使用25％的具有0.2％二乙胺的50∶50的CO2中的甲醇/异丙醇的混合物，分离6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸的对映异构体，以给出6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(28)(第2个峰，保留时间＝10.2min；97％ee)和6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(29)(第1个峰，保留时间＝9.2min；99％ee)。
实施例5 用稠合环己烷合成吡咯类似物 5.1.合成4-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 5.1.a)合成4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将甲醇盐酸盐(methanol hydrochloride)(60mL)加入到MeOH(10mL)中的4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-甲腈(Estep，K.G.Syn.Commun.1995，25，507-514)(0.665g，4.15mmol)中，并将所形成的溶液回流过夜。真空中除去溶剂，并加入饱和NaHCO3。加入接近当量体积的EtOAc。然后除去有机层，并通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发以给出0.675g的固体，所述固体由4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(80％)和原材料(20％)组成。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.19(m，2H)，2.53(m，2H)，2.88(m，2H)，3.88(s，3H)，7.21(d，1H)，9.53(s宽的，1H)；13C-NMR(IOOMHz，CDCl3)δppm 22.85，23.44，37.96，51.92，108.21，112.38，161.74，194.33；DEPT(100MHz，CDCl3)δppm CH3碳51.92；CH2碳22.85，23.44，37.96；CH碳112.38；LC/MS94.09％，m/z＝193。
5.1b)合成4-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将DMF(3mL)中的4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(500mg，2.6mmol)溶液加入冷的(0℃)DMF(2mL)中的氢化钠(114mg，60％在油中，2.8mmol)的悬液中。10分钟后，加入2-(三甲代甲硅烷基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)(550μl，3.1mmol)。室温下，搅拌混合物2小时，并将其倒入冰水中，并且用EtOAc洗提。浓缩后，获得4-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，其为粗制油状物(930mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 7.27(1H，s)，5.78(2H，s)，3.61(2H，m)，2.94(2H，m)，2.50(2H，m)，2.18(2H，m)，0.92(2H，m)；LC/MS60％。
5.1.c)合成(E)-4-苯亚甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据通用方法3，从4-氧-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(900mg，2.78mmol)和苄基氯化镁(3.4mL，2M在THF中，6.8mmol)，合成标题化合物。在该实施例中，两小时后，加入额外的苄基氯化镁(1.7mL，2M在THF中，3.4mmol)。在下一步骤中使用该粗制品(900mg)，而没有进一步纯化。LC/MS50％，m/z＝397g/mol。
5.1.d)合成(E)-4-苯亚甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
5分钟内，将四丁基氟化铵(TBAF)(23mL，1M在THF中，23mmol)加入到冷THF(0℃)中的(E)-4-苯亚甲基-1-((2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(900mg，2.26mmol)的溶液中。然后，在80℃下，加热反应混合物4小时。室温下48小时后，反应混合物在醚和水之间分开。通过MgSO4干燥有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶层析法(环己烷/EtOAc80/20)纯化粗制品，以提供(E)-4-苯亚甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(80mg)。LC/MS76％，m/z＝267g/mol。
5.1.e)合成4-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
根据通用方法6，从(E)-4-苯亚甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯合成标题化合物。通过硅胶层析法(环己烷/CH2CL250/50)纯化粗制品。LC/MS60％，m/z＝269g/mol。
5.2.合成4-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸(32)
根据通用方法7，从4-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(20mg，0.08mmol)和含水NaOH(1M在H2O中，0.8mL，0.8mmol)合成标题化合物。过滤掉固体，用水洗涤，并真空下干燥大约12小时，以给出4-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸(32)(19mg)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm 8.8(1H，br s)，7.3-7.33(2H，m)，7.2-7.26(3H，m)，6.81(1H，s)，3.09(1H，dd)，2.9(1H，m)，2.55-2.65(3H，m)，1.9-2.0(1H，m)，1.6-1.8(2H，m)，1.3-1.4(1H，m)；LC/MS89％，m/z＝255g/mol。
实施例6 D-氨基酸氧化酶抑制 6.1.D-氨基酸氧化酶分析
使用底物D-丝氨酸，在其5mM的米曼氏Km下，测量DAAO酶活性。氧化率测量为过氧化氢的产生率，其使用辣根过氧化物酶(Sigma目录号P-8375)进行检测。该偶联反应使用酶底物Amplex Red(Molecular Probes)，将其转化为荧光反应产物，试菌灵(7-羟基吩噁嗪酮，resorufin)(激发530-560nm；发射～590nm)。尽管DAAO具有更高的pH最佳条件，但是在pH7.4下的50mM磷酸钠缓冲液中制备所有试剂，并且抑制曲线在该pH下产生。

每孔(黑色透明底96孔板，Costar)200μl总体积中成分的最终浓度是 (a)辣根过氧化物酶每毫升4单位 (b)D-丝氨酸5mM (c)测试化合物对于IC50，100-0.0064uM (d)Amplex Red试剂50uM (e)DMSO1.6％
通过加入DAAO酶开始反应，并且监视荧光。以16uM的最终浓度，加入H2O2至每一板上的对照孔中，来检测偶联酶对化合物的干扰。在存在不同浓度抑制剂的情况下，产生抑制曲线，并计算对每一抑制剂的IC50值。
6.2.DAAO抑制分析的结果
对于化合物1到37，测定IC50值，将其总结在下面的表2中。
表2人和猪DAAO抑制[IC50] 化合物编化合物名称 人DAAO(μM) 号 11，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(+++) 24-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(2)(+) 33-叔-丁基-4-氧-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯28％@100-2-羧酸(3) 44-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++) 5a) 4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++)(对映异构体1) 6b) 4-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+) (对映异构体2) 7 4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+++) 8a) 4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+++) (对映异构体1) 9b) 4-丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+) (对映异构体2) 104-异丙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) 114-异丁基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) 124-(环己基甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯 (++) -2-羧酸 134-(4-氟苯亚甲基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡 (+) 咯-2-羧酸 144-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-(+++) 羧酸 15a) 4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-(+++) 羧酸(对映异构体1) 16b) 4-(4-氯苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-(+) 羧酸(对映异构体2) 174-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+++) 334-(4-异丙基苄基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡 (++) 咯-2-羧酸 184-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) 19a) 4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) (对映异构体1) 20b) 4-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(+) (对映异构体2) 344-(4-甲氧基苯乙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b] (+) 吡咯-2-羧酸 354-(2-甲基-2-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b](+) 吡咯-2-羧酸 364-(3-苯丙基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-(++) 羧酸 374-对-甲苯基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2- (++) 羧酸 215，5-二氟-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++) 225-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++) 235-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+) 246-氧-1，4，5，6-四氢-环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (++) 266-苄基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸 (+++) 276-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) 28C) 6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(++) (对映异构体1) 29d) 6-苯乙基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸(+) (对映异构体2) 304，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸 (++) 313-甲基-4-氧-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸 (+) 324-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-羧酸 (+)* IC50≤100nM＝(+++)；IC50≤1μM＝(++)；IC50≤100μM＝(+) *猪的数据 基于在D-氨基酸氧化酶活性位点的对接研究(docking study)(参见例如，Protein Science 2006，75(12)，2708-2717和Biochemicaland Biophysical Research Communications 2007，355(2)，385-391，和其中引用的参考文献)，对于表2中标记有a)、b)、c)或d)的那些化合物，认为绝对立体化学是以下晶体结构

这些数据表明，上述方法可用来鉴别为DAAO抑制剂的化合物。也可使用该方法来确定这些化合物的功效，例如，这些化合物的IC50(例如，IC50小于或等于100nM；小于或等于1uM，或小于或等于100uM)。
实施例7 体内评估小脑内D-丝氨酸水平 7.1.方法
以10mL/kg腹膜内对小鼠(C57BL/6，8-9周龄)给药，其中50mg/kg的化合物悬浮在45％(w/v)的羟基-β-环糊精载体中。在给予化合物后2小时或6小时，杀死动物，每个时间点，N＝3。杀死时，将躯干血(trunk blood)收集到含有EDTA钾的管中，然后进行离心，以使血浆分离。从每一动物切除小脑。将血浆和小脑样品储存在-80℃，直到分析样品(LC/MS/MS)。
7.2.结果
对化合物1获得的结果总结在下面表3中。
表3体内评估小脑内D-丝氨酸水平 化合物编号化合物名称 时间(h)小脑内平均D-丝氨酸水平 (nmol/g) 载体 2 2.1 1 1，4，5，6-四氢环戊二2 ++ 烯并[b]吡咯-2-羧酸 6 + ＞5＝(++)；2.5-4.9＝(+)；＜2.5＝(-)
这些数据表明，本发明的化合物可被用来增加哺乳动物的脑(例如，小脑)中的D-丝氨酸浓度。另外，该方法可被用来鉴别为有效增加脑(例如，小脑)中的D-丝氨酸的DAAO抑制剂的化合物。

本申请中引用的所有出版物和专利文献通过引用以其全部引入，用于所有目的，其程度如同每一独立出版物或专利文献被单独指出一样。就该文件中各种参考文献的引用而言，申请人不承认任何特定参考文献是其发明的现有技术。
权利要求
1.具有根据式(VI)的结构的化合物
其中
Z是选自O和S的成员；
X、Q和Y是独立地选自-CR1R2-、C＝O、C＝S、C＝NR3和C＝CR40R41的成员，
条件是X、Q和Y中至少一个不是-CH2-，
其中
X和Q任选地被连接以形成3-、4-或5-元环；
Y和Q任选地被连接以形成3-、4-或5-元环；
X和Y与它们所连接的原子-起任选地被连接以形成5-至7-元环，从而形成双环亚结构；
R3是选自下列的成员H、OR12、酰基、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基，
其中
R12和R13是独立地选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
R4是选自下列的成员H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4-C6未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、环烷基取代的烷基以及杂环烷基取代的烷基，
其中
R14和R15是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
各个R1、各个R2、各个R40和各个R41是独立地选自下列的成员H、卤素、CN、CF3、酰基、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)PR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，
其中
相邻的R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-、4-或5-元环；
p是选自0至2的整数；
R14’和R15’是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中R14和R15与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环；并且
R6是选自OH和O-X+的成员，其中X+是阳离子，
以及其任何的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、富含对映异构体的混合物和纯对映异构体形式。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R40和R41中至少一个具有下式
其中
R50是选自下列的成员取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基和稠环系统；并且
L1是连接部分，其是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3中至少一个具有通式，其是选自下列的成员
和
其中
n是1至5的整数；
各个E是独立地选自下列的成员-O-、-S-、-NR43、-C(O)NR43-、-NR43C(O)-、-S(O)2NR43-和-NR43S(O)2-，其中各个R43是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基；并且
R16和R17是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，
其中
R1、R16和R17中的两个或R2、R16和R17中的两个与它们所连接的碳原子一起，任选地结合以形成3-至7-元环，其中所述环是选自下列的成员取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基，并且其中所述环任选地稠合于R50。
4.根据权利要求3的化合物，其中(CR16R17)n是选自下列的成员-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
5.根据权利要求3的化合物，其中R50是选自下列的成员取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述取代或未取代的芳基具有下式
其中
m是0至5的整数；并且
各个R5是独立地选自下列的成员H、卤素、CN、CF3、羟基、烷氧基、酰基、C(O)OR18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中相邻的R5与它们所连接的原子一起任选地结合以形成环，其中所述环是选自下列的成员取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，
其中
R18和R19是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基；
R20是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基；
并且R18、R19和R20中的两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环。
7.根据权利要求1的化合物，其具有的分子式是选自下列的成员
8.根据权利要求7的化合物，其具有的分子式是选自下列的成员
9.权利要求8的化合物，其具有选自下列的结构
其中R30和R31是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R30和R31中至少一个具有下式
其中
R55是选自下列的成员取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基；
各个n是0至5的整数；并且
各个R32和各个R33是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，
其中
R32和R33与它们所连接的碳原子一起，任选地结合以形成3-至7-元环，其任选地稠合于R55。
11.权利要求1的化合物，其具有下式
其中
R1和R2中至少一个不是H；并且
相邻的R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-、4-或5-元环。
12.权利要求11的化合物，其具有的分子式是选自下列的成员
其中R1不是H。
13.权利要求12的化合物，其中R1是取代或未取代的烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R1是选自下列的成员取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基和取代或未取代的异丁基。
15.权利要求13的化合物，其中R1是芳基-取代的烷基或杂芳基-取代的烷基。
16.权利要求13的化合物，其中所述烷基是用选自下列的成员取代的取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环烷基。
17.根据权利要求1的化合物，其中X、Q和Y中至少一个是CHF或CF2。
18.根据权利要求17的化合物，其具有的分子式是选自下列的成员
19.根据权利要求1的化合物，其中Z是O。
20.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是独立地选自下列的成员H、F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、环烷基取代的烷基和杂环烷基取代的烷基。
21.药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
22.组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物的第一立体异构体和至少一个另外的立体异构体，其中所述第一立体异构体相对于所述至少一个另外的立体异构体以至少80％的对映异构体过量或非对映异构体过量存在。
23.用于治疗或预防病症的方法，所述病症是选自神经障碍、疼痛、共济失调和惊厥的成员，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的根据式(I)的化合物
其中
Z是选自O和S的成员；
A是选自NR7、S和O的成员；
X、Q和Y是独立地选自下列的成员O、S、NR3、CR1、-(CR1R2)q-、C＝O、C＝S、C＝NR3和C＝CR40R41，其中q是选自1和2的整数，
条件是包括Q、X和Y的环是非芳族环，
其中
X和Q任选地结合以形成3-至7-元环；
Y和Q任选地结合以形成3-至7-元环；
X和Y与它们所连接的原子一起，任选地结合以形成5-至7-元环，由此形成双环亚结构；并且
R3和R7是独立地选自下列的成员H、OR12、酰基、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，
其中
R12和R13是独立地选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基；
R4、各个R1、各个R2、各R40和各个R41是独立地选自下列的成员H、卤素、CN、CF3、酰基、C(O)OR41、C(O)NR14R15、OR14、S(O)2OR14、S(O)PR14、SO2NR14R15、NR14R15、NR14C(O)R15、NR14S(O)2R15、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，并且R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-至7-元环，
其中
p是选自0至2的整数；
R14和R15是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基；并且
R14和R15与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环；并且
R6是选自下列的成员OR8、O-X+、NR9R10、NR9NR9’R10、NR9OR10、NR9SO2R11，其中X+是阳离子；并且R6和R7与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环，
其中
R8是选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基和单个负电荷；
R9、R9’和R10是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基；
R11是选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基；以及
R8、R9、R9’、R10和R11中至少两个与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环，
以及其任何的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、富含对映异构体的混合物和纯对映异构体形式。
24.根据权利要求23的方法，其中A是NR7。
25.根据权利要求24的方法，其中R7是H。
26.根据权利要求23的方法，其中R6是OR8或O-X+。
27.根据权利要求26的方法，其中R8是选自下列的成员H和单个负电荷。
28.根据权利要求23的方法，其中R1和R2是独立地选自下列的成员H、F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基-取代的烷基和取代或未取代的杂环烷基-取代的烷基。
29.根据权利要求23的方法，其中X、Q和Y中至少一个不是-CH2-。
30.根据权利要求23的方法，其中所述化合物具有根据式(VI)的结构
其中
Z是选自O和S的成员；
X、Q和Y是独立地选自-CR1R2、C＝O、C＝S、C＝NR3和C＝CR40R41的成员，
条件是X、Q和Y中至少一个不是-CH2-，
其中
X和Q任选地被连接以形成3-、4-或5-元环；
Y和Q任选地被连接以形成3-、4-或5-元环；
X和Y与它们所连接的原子一起任选地被连接以形成5-至7-元环，从而形成双环亚结构；
R3是选自下列的成员H、OR12、酰基、NR12R13、SO2R13、SOR13、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基，
其中
R12和R13是独立地选自下列的成员取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
R4是选自下列的成员H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4-C6未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、环烷基取代的烷基以及杂环烷基取代的烷基，
其中
R14和R15是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基以及取代或未取代的杂环烷基；
各个R1、各个R2、各个R40和各个R41是独立地选自下列的成员H、卤素、CN、CF3、酰基、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)PR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，
其中
R1和R2与它们所连接的原子一起任选地结合以形成3-、4-或5-元环；
p是选自0至2的整数；
R14’和R15’是独立地选自下列的成员H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环烷基，其中R14和R15与它们所连接的原子一起任选地结合以形成5-至7-元环；并且
R6是选自OH和O-X+的成员，其中X+是阳离子，
以及其任何的对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物、富含对映异构体的混合物和纯对映异构体形式。
31.根据权利要求23的方法，其中所述神经障碍是神经变性疾病。
32.根据权利要求31的方法，其中所述神经变性疾病是选自下列的成员阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化。
33.根据权利要求23的方法，其中所述神经障碍是神经精神病。
34.根据权利要求33的方法，其中所述神经精神病是精神分裂症。
35.根据权利要求23的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
36.根据权利要求23的方法，其中所述疼痛是选自下列的成员糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、脊髓损伤诱导的疼痛、神经性癌症疼痛、HIV/AIDS诱导的疼痛、幻肢痛、三叉神经痛、复杂区域疼痛综合征、慢性偏头痛、纤维肌瘤和下背疼痛。
37.根据权利要求23的方法，其进一步包括给所述对象共同给药至少一种选自下列的成员加巴喷丁和普加巴林。
38.根据权利要求23的方法，其进一步包括给所述对象共同给药NMDA神经传递的调节剂。
39.根据权利要求38的方法，其中所述调节剂是选自下列的成员D-丝氨酸、环丝氨酸和其类似物。
40.增强哺乳动物对象的认知的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前体药物。
41.根据权利要求40的方法，其中所述对象已经被诊断患有神经障碍。
42.根据权利要求41的方法，其中所述神经障碍是神经变性疾病。
43.根据权利要求40的方法，其中所述对象已经被诊断患有脑损伤或脊髓损伤。
44.根据权利要求40的方法，其中所述对象需要减轻压力、睡眠剥夺或生理节奏中断的阴性症状。
45.抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)活性的方法，所述方法包括使所述DAAO与权利要求1所述的化合物接触。
46.权利要求45的方法，其中所述DAAO位于哺乳动物细胞内。
47.权利要求46的方法，其中所述哺乳动物细胞位于哺乳动物的中央或外周神经系统中。
48.增加哺乳动物的脑中的D-丝氨酸水平的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明提供酶D-氨基酸氧化酶的新型抑制剂。本发明的化合物用于治疗或预防疾病和/或病症，其中D-丝氨酸水平和/或其氧化产物的调节在改善症状上是有效的。本发明进一步提供增强学习、记忆和/或认知的方法。例如，本发明提供用于治疗或预防与神经变性疾病如阿尔茨海默症相关的记忆和/或认知丧失的方法。本发明进一步提供预防特征为神经变性疾病的神经元功能丧失的方法。此外，提供的是治疗或预防神经精神病(如精神分裂症)以及治疗或预防疼痛和共济失调的方法。
文档编号C07D209/42GK101636384SQ200880008753
公开日2010年1月27日 申请日期2008年1月18日 优先权日2007年1月18日
发明者M·L·R·赫弗南, Q·K·方, R·J·福格尔桑, S·C·霍普金斯, C·O·奥格布, M·索克瑞, K·L·斯皮尔 申请人:塞普拉柯公司