一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种新型D-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用，具体地，本发明公开了一类如式A所示的结构全新的喹喔啉-2，3-二酮衍生物，及其制备方法和作为D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂的用途。本发明化合物表现出很好的镇痛和阻断吗啡镇痛耐受作用，有作为镇痛、治疗阿片药物耐受和抗精神分裂症的应用价值。
【专利说明】一种新型D-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一类新颖的DAAO抑制剂喹喔啉-2，3- 二酮衍生物，及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]D-氛基酸氧化酶(D-amino acid oxidase:DAA0, ECl.4.3.3)是一种以黄素腺嘌呤(FAD)为辅基的黄素蛋白酶，机体内代谢D-氨基酸生成相应的酮酸、氨和过氧化氢。中枢系统中，L-丝氨酸经丝氨酸消旋酶(SRR)催化转变成D-丝氨酸，后者又经DAAO催化转变成酮酸而消除。D-丝氨酸是一种兴奋性神经递质:它是NMDA受体甘氨酸调节位点上的另一种内源性配体，作用更强，它与谷氨酸共同作用于突触后膜上NMDA受体，使后者的I丐离子通道开放，实现神经兴奋的传递[H.ffolosker, et al., Proc.Natl.Acad.Sc1.1999，96，13409 - 13414; H.Wolosker, et al.，Proc.Natl.Acad.Sc1.1999，96，721 -725]。因此，抑制DAAO可上调中枢内的D-丝氨酸水平，兴奋NMDA受体，进而起到调节兴奋传导的功能。临床前研究已经证实，D-丝氨酸或DAAO抑制剂与传统的多巴胺受体(DA受体)拮抗剂联合给药能够显著提高后者的疗效，明显改善精神分裂患者阳性、阴性及认知症状[T.Adage, et al., Eur.Neuropsychopharmacol.2008, 18, 200-214]。
[0003]近十年来，结构新颖的DAAO抑制剂陆续被发现[US20030162825 ；US20050143443 ；W02005089753 ；US2008 0004327 ;US20090099248]，并用以开展抗精神分裂症以及其它中枢神经系统疾病的研究。
[0004]2007年Yoshikawa等人报道了 D-丝氨酸增强了吗啡的镇痛作用[M.Yoshikawa, etal.，Eur.J.Pharmacol.2007，565，1-3, 89-97]。此后数年，国内外多家研究单位相继报道了DAAO 与疼痛关联的证据[R.Sethuraman, et al., Min1-Rev.Med.Chem.2009, 9, 7, 813-819]。王永祥等人发现DAAO基因突变小鼠的疼痛感受明显降低[W.J.Zhao，et al.,CellMol Neurobiol.2008，28，581 - 91]，利用RNA干扰沉默DAAO基因也得到了相似的结果[X.L.Chen, et al., Biochem.Biophys.Res.Commun.2012, 3, 501-507],证明 DAAO与疼痛有因果关系。此后还发现一系列已知结构的DAAO抑制剂能够有效缓解对大鼠福尔马林诱导的疼痛[W.J.Zhao, et al.，Cell Mol Neurobiol.2008, 28，581 - 91 ；J.Μ.Lu, et al., Br.J.Pharmacol.2012, 165, 6, 1941-1955 ;Ν.Gong, et al., J.Pharmacol.Exp.Ther.2011，336，I, 282-293]、神经源性疼痛[ff.J.Zhao, et al.，J Pharmacol ExpTher.2010, 332(I), 248-254 ；Hopkins,et al., J Pharmacol Exp Ther.2013, 345:502-511]和骨癌疼痛[J.L Huang, et al.,Amino Acids2012，43:1905-1918]，而且抑制福尔马林诱导疼痛的效率与DAAO抑制剂的体外抑酶能力呈线性相关[N.Gong, et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.2011, 336, I, 282-293]。
[0005]因此，开发新型的DAAO抑制剂，是本领域尚待解决的问题。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种新型D-氨基酸氧化酶抑制剂，及其制备方法。
[0007]本发明的另一目的是提供一类喹喔啉_2，3- 二酮类衍生物的新用途。
[0008]本发明的第一方面，提供了一种如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
[0009]
【权利要求】
1.一种如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中:
2.—种式A化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中:
3.—种药物组合物，其特征在于，包括(a)药物有效量的式A化合物或其药学上可接受的盐或前药作为活性成分以及(b)药学上可接受的载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括阿片类药物和/或D-丝氨酸。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于选自下组的用途⑴抑制DAAO酶活性；(i)缓解生物体疼痛；(iii)用于预防阿片类药物镇痛耐受作用；(iv)用于逆转阿片类药物镇痛耐受作用；(v)用于调节中枢体内D-丝氨酸水平；(vi)用于治疗或缓解动物的精神病症状。
6.一种制备如权利要求3所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤:将药物有效量的式A化合物或其药学上可接受的盐或前药与药学上可接受的载体混合，形成药物组合物。
7.—种体外非治疗性抑制DAAO酶活性的方法，其特征在于，所述方法包括:对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，和/或权利要求3所述的药物组合物。
8.一种如式A’所示的中间体化合物:
9.如权利要求1所述的式A化合物的制法，其特征在于，包括以下步骤:
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式VII化合物通过以下步骤制备:
【文档编号】A61K31/4985GK103435561SQ201310362881
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月19日 优先权日:2013年8月19日
【发明者】王永祥, 傅磊, 谢东升, 卢珺 申请人:上海交通大学