作为环加氧酶－2抑制剂的(甲磺酰基)苯基－2－(5h)－呋喃酮的制作方法

专利名称：作为环加氧酶－2抑制剂的(甲磺酰基)苯基－2－(5h)－呋喃酮的制作方法
有关申请资料本PCT申请要求美国专利申请60/00537(1995年10月13日递交)和60/011637(1996年2月14日递交)的优先权。本PCT申请亦要求英国专利申请9602939.2(1996年2月13日递交)和9605645.2(1996年3月18日递交)的优先权。
背景技术：
本发明涉及治疗环加氧酶介导的疾病的方法及其某些药用组合物。
非甾体抗炎药主要显示其抗炎、止痛和退热活性并且通过抑制前列腺素G/H合成酶(也称为环加氧酶)抑制激素诱导的子宫收缩和部分类型的肿瘤生长。起初，仅知道一种最初由牛精囊中发现的环加氧酶，即相应环加氧酶-1(COX-1)或组成酶(constitutive enzyme)。近来，已克隆、排序和鉴定了最初从鸡、鼠和人类来源的第二种可诱导型的环加氧酶基因，环加氧酶-2(COX-2)。此酶与各种来源包括羊、鼠和人类的已克隆、排序和鉴定的COX-1显著不同。此第二种形式的环加氧酶，COX-2，可由许多介质包括促细胞分裂剂、内毒素、激素、细胞分裂素和生长因子快速而容易地诱导。由于前列腺素具有生理的和病理的作用，因此我们得出结论组成酶，COX-1大部分负责前列腺素的内源性的基础释放并因此在如维持胃肠道完整性和肾血流的生理功能方面很重要。相反，我们得出结论诱导形式，COX-2主要负责前列腺素的病理作用，其中作为对如炎症介质、激素、生长因子和细胞分裂素等介质的响应，将发生该酶的快速诱导。因此，COX-2的选择性抑制剂具有与常规非甾体抗炎药类似的抗炎、退热和止痛性质，此外能够抑制激素诱导的子宫收缩并具有强的抗癌作用，但对诱导部分基础机制的副作用有减弱的能力。特别该化合物对胃肠毒性有降低的潜在作用，对肾副作用有降低的潜在作用，对出血时间有降低作用和可能具有减少对阿斯匹林敏感的气喘病人诱导哮喘发作的能力。
此外，该化合物也通过阻止具有收缩作用的前列腺类的合成而抑制前列腺类诱导的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经、早产、哮喘和与嗜酸性细胞相关的疾病。也用于治疗Alzheimer’s疾病，治疗绝经后妇女骨质减少(即骨质疏松)和治疗青光眼。
对环加氧酶-2抑制剂的可能用途的简单描述在John Vane，Nature，Vol.367第215-216页(1994)和Drug News and Perspectives.Vol.7，第501-502页(1994)的文章中给出。
发明概述本发明包括式I的新化合物以及治疗环加氧酶-2介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人非毒性的有效治疗量的式I化合物。
本发明也包括包含式I化合物的治疗环加氧酶-2介导的疾病的药用组合物。
本发明详述本发明包括式I的新化合物以及治疗环加氧酶-2介导的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人非毒性的有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
其中X选自(a)CH2，(b)CHOH，(c)CO，(d)O，(e)S，和(f)N(R15)，前提为当R3和R4不(1)都为氢，(2)都为C1-10烷基，或(3)与其连接的碳结合成饱和的3，4，5，6或7元单环碳环时，则X选自CO，O，S或N(R15)；Y选自(a)C(R11)(R12)，(b)CO，(c)O，和(d)S；R1选自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，
(c)SO2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)NH2，(e)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(f)P(O)(CH3)NH2，和(g)P(O)(CH3)2，R2选自(a)C1-10烷基，(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷氧基，(4)C1-10烷硫基，(5)CN，(6)C1-6氟代烷基，(7)C1-10烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-10烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5，(14)苄氧基，(15)-O-(C1-6烷基)-CO2-R5和，(16)-O-(C1-6烷基)-NR5R6，(c)一、二或三取代的杂芳基，其中所述杂芳基为5个原子的单环芳香环，所述环具有一个为S，O，或N的杂原子，且任选1，2或3个另外的N原子；或所述杂芳基为6个原子的单环，所述环具有一个为N的杂原子且任选另外1，2或3个N原子，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(d)一或二取代的苯并杂环，其中所述杂环为5、6，或7元环，可含有独立地选自O、S或N中的1或2个杂原子且可以含有羰基或磺酰基；其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(e)5，6或7元杂环烷基，它含有选自O，S或N的1或2个杂原子且可选含有羰基或磺酰基。
(f)一或二取代的苯并碳环，其中所述碳环为5，6或7元环，它可选含有羰基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(g)一或二取代的8，9或10元双环杂芳基，含有独立选自O、S或N的2至5个杂原子，且每环上至少含有一个杂原子，其中所述取代其选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟烷基；R3为氢，C1-10烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-6氟烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟烷基；R4为(a)氢(b)C1-10烷基，(c)C1-10烷氧基，(d)C1-10烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SH，(h)-SCOR7，(i)-OCO2R8，(j)-SCO2R8，(k)OCON(R7)2，(l)SCON(R7)2，和(m)C1-6氟烷基；或R3和R4同它们所在连接的碳原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元的单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢，和(b)C1-10烷基，或R5和R6同它们所在连接的碳原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环；每个R7独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，或两个R7基团同它们所连接的氮一起形成饱和的5，6或7元单环，可选含有另外的O，S或NR5；每个R8可独立地选自(a)C1-6烷基(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3；R9和R10独立地选自(a)氢，和(b)C1-7烷基，或R9和R10同它们所连接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基；R11和R12独立地为(a)氢，(b)一或二取代的苯基或一或二取代的苄基或者一或二取代的杂芳基或者一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R13)(R14)-OH，(10)-C(R13)(R14)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟烷基，或(c)C1-7烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-6氟烷基，CON(R7)2，F或OR7；或R11和R12同它们所连接的碳一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环碳环；R13和R14独立地选自(a)氢，(b)C1-7烷基，或R13和R14同它们所连接的碳一起形成羰基，-C(＝S)-或饱和的3，4，5，6或7元单环碳环。R15选自(a)氢，(b)C1-10烷基，(c)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷氧基，
(4)C1-10烷硫基，(5)CN，(6)C1-6氟烷基，(7)C1-10烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-10烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5；(14)苄氧基，(15)-O-(C1-6烷基)-CO2-R5，和(16)-O-(C1-6烷基)-NR5R6，(d)一、二或三取代的杂芳基，其中所述杂芳基为5元单环芳香环，所述环有一个为S，O，或N的杂原子，且可选1，2或3个另外的N原子；或者所述杂芳基为6元单环，该环具有一个为N的杂原子，且可选1，2，或3个另外的N原子，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟烷基；
(e)一或二取代的苯并杂环，其中所述杂环为5，6或7元环，它可含有1或2个独立选自O、S或N的杂原子，及可含有羰基或磺酰基；其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(f)5，6或7元杂环烷基，它含有1或2个选自O、S或N的杂原子，并可选含有羰基或磺酰基；(g)一或二取代的苯并碳环，其中所述碳环为可选含有羰基的5，6或7元环，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和
(11)C1-6氟代烷基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-10烷基，(c)C1-10链烷酸，(d)C1-10烷基胺，(e)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10链烷酸，C1-10烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或单取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10链烷酸，C1-10烷基胺，CN，COOH或CF3，或R16和R17与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5，6或7元单环，可选含有另外的O，S或NR5。
在本实施方案中有一类化合物其中R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
在此类化合物中有一分类化合物，其中X为0；Y为0；R1选自(a)SO2CH3，(b)S(O)2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2选自一、二或三取代苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，
(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)C1-3氟代烷基，(7)C1-4烷基，(8)-CO2H(9)-CO2-C1-10烷基，(10)-C(R5)(R6)-OH，R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代苯基，一或二取代苄基，一或二取代杂芳基，一或二取代杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，R4为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SCOR7，(h)-OCO2R8，和
(i)-SCO2R8，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢，和(b)C1-6烷基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环；每个R7独立地选自(a)氢，(b)C1-4烷基，(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；每个R8独立地选自(a)C1-4烷基，(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它们所连接的碳原子一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或单取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
在该分类化合物中有一亚类化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2选自单或双取代苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(5)CN，(6)CF3，和(7)C1-4烷基，R3为氢或C1-3烷基；R4为氢或C1-3烷基；R9和R10与它们连接的碳一起形成羰基。R16和R17优选为氢。在该亚类中还有一组化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2选自单或双取代苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(5)CN，(6)CF3，和(7)C1-4烷基，R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；和R9和R10与它们连接的碳原子一起形成羰基。
在上述实施方案中有另一类化合物，其中X选自(a)CH2，和(b)O，Y选自(a)CH2，和(b)O，R1选自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2选自(a)一、二或三取代杂芳基，其中所述杂芳基为5元单环芳香环，所述环具有一个为S，O，或N的杂原子，且可选1，2或3个另外的N原子；或所述杂芳基为6元单环，所述环具有一个为N的杂原子，且可选1，2或3个另外的N原子，其中所述取代基选自(1)氢，
(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(b)一或二取代的苯并杂环，其中所述杂环为5，6，或7元环，可含有1或2个独立选自O，S或N的杂原子且可含有羰基或磺酰基；其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(c)5，6或7元杂环烷基，它含有1或2个选自O，S或N的杂原子，且可选含有羰基或磺酰基。
(d)一或二取代苯并碳环，其中所述碳环为5，6，或7元环，它可选含有羰基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，
(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(e)一或二取代的8，9或10元双环杂芳基，含有2，3，4或5个独立地选自O，S或N的杂原子，且其中每个环至少含有一个杂原子，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-3氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢，(b)C1-4烷基，
(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SCOR7，(h)-OCO2R8，和(i)-SCO2R8，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元的单环碳环；R5和R6独立地选自(a)氢，和(b)C1-4烷基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环；每个R7独立地选自(a)氢，(b)C1-4烷基，(c)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或一取代苄基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；每个R8独立地选自(a)C1-4烷基，(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或一取代苄基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10与它们所连接的碳一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或一取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
在此类中有一分类化合物，其中R2为一或二取代杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡啶基，(10)吡咯基，(11)四嗪基，(12)四唑基，(13)噻二唑基，(14)噻唑基，(15)噻吩基，
(16)三嗪基，或(17)三唑基，及所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，和(7)CF3。
在该分类中有一亚类化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3，和(b)SO2NH2；R2为一或二取代杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)噁二唑基，(5)吡唑基，(6)吡啶基，(7)吡咯基，(8)噻唑基，(9)噻吩基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)甲基，
(4)甲氧基，和(5)CF3，R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，一或二取代苯基，一或二取代苄基，一或二取代杂芳基，一或二取代杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3，R4为(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，和(e)-OH；和R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
在该亚类化合物中有一组化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3，和(b)SO2NH2；R2为一或二取代杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基，
(3)咪唑基，(4)噁唑基，(5)吡唑基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)噻吩基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)Cl或F，(3)甲基，(4)甲氧基，和(5)CF3；R3为氢或C1-3烷基；R4为氢或C1-3烷基；R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
在上述实施方案中还有另一类化合物，其中X选自(a)CH2，和(b)O，Y选自(a)CH2，和(b)O，R1选自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2为C1-6烷基，R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代苯基，一或二取代苄基，一或二取代杂芳基，一或二取代杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SCOR7，(h)-OCO2R8，和(i)-SCO2R8，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环碳环；R5和R6各自独立地选自(a)氢，和(b)C1-6烷基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环；每个R7独立地选自(a)氢，
(b)C1-4烷基，(c)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或一取代苄基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；每一R8独立地选自(a)C1-4烷基，(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或一取代苄基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烷酸，(d)C1-6烷胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或一取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
在该类中有一亚类化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3，
(b)S(O)2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2为C1-4烷基，R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代苯基，一或二取代苄基，一或二取代杂芳基，一或二取代杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)-OH，(f)-OCOR7，(g)-SCOR7，(h)-OCO2R8，和(i)-SCO2R8，或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环碳环；R5和R6各自独立地选自(a)氢，和
(b)C1-6烷基，或R5和R6与它们所连接的原子一起形成饱和的3，4，5，6或7元单环；每个R7独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)苯基或一取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或一取代苄基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；每个R8独立地选自(a)C1-4烷基，(b)苯基或一取代苯基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或一取代苄基，其中所述取代基可以为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，COOH或CF3，和(f)苄基或一取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，COOH或CF3。
在该亚类中有一分类化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2为丙基或丁基，R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述的取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3，R4为(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-3烷硫基，和(e)-OH；和R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基；在该分类化合物中有一亚分类化合物，其中X为O；Y为O；R1选自
(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2为丙基或丁基，R3为氢或C1-3烷基；R4为氢或C1-3烷基；R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
在该亚分类中有一组化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3，和(b)SO2NR16R17；R2为异丙基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；和R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基；就本说明书而言，作为在R2，R3或R15中的杂芳基包括(但不局限于)可选一或二取代的(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡啶基，(10)吡咯基，
(11)四嗪基，(12)四唑基，(13)噻二唑基，(14)噻唑基，(15)噻吩基，(16)三嗪基，或(17)三唑基。
同样，就本说明书而言，作为在R2或R15中的环基例如杂环烷基或苯并碳环或苯并杂环包括(但不局限于)可选一或二取代的(1)四氢噻喃基，(2)硫代吗啉基，(3)吡咯烷基，(4)六氢吖庚因基，(5)2，3-二氢化茚基，(6)四氢化萘基，(7)吲哚基，(8)苯并呋喃基，(9)苯并噻吩基，(10)苯并咪唑基，(11)苯并噻唑基，
同样，就本说明书而言，作为在R2中的二环杂芳基包括(但不局限于)一或二取代的
一优选类型涉及式I化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基(即R9和R10一起形成双键连接的O)。
另一优选类型涉及式I化合物，其中Y为O。
另一优选类型涉及式I化合物，其中X为O。
另一优选的类型涉及式I化合物，其中R9和R10同它们所连接的碳原子一起形成羰基；Y为O；且X为O。
另一优选的类型涉及式I化合物，其中R2为一、二或三取代的苯基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)卤素，(c)CN，(d)CF3，和(e)C1-4烷基。
另一优选类型涉及式I化合物，其中R2为一、二或三取代的吡啶基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)卤素，(c)C1-4烷基，(d)C1-4烷氧基，(e)C1-4烷硫基，(f)CN，和(g)CF3。
另一优选类型涉及式I化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基；Y为O；X为O，和R2为一、二或三取代的苯基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)卤素，(c)CN，(d)CF3，和(e)C1-4烷基。
另一优选类型涉及式I化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基；Y为O，X为O，和R2为一、二或三取代的吡啶基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)卤素，(c)C1-4烷基，(d)C1-4烷氧基，(e)C1-4烷硫基，(f)CN，和(g)CF3。
另一优选类型涉及式I化合物，其中R2为一或二取代的苯基、萘基、杂芳基、苯并杂环、苯并碳环或二环杂芳基，其中所述取代基选自(a)氢，(b)卤素，(c)C1-4烷基，
(d)C1-4烷氧基，(e)C1-4烷硫基，(f)CN，和(g)CF3。
另一优选类型涉及式I化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基，且Y为CH2。
另一优选类型涉及式I化合物，其中R3为氢或C1-10烷基，特别为丙基或丁基。
另一优选类型涉及式I化合物，其中R3为取代的吡啶，特别为3-吡啶。
另一优选类型涉及式I化合物，其中R1为甲基磺酰基。
另一优选的类型涉及式I化合物，其中的R16和R17分别为氢。
另一方面，本发明也包括用于治疗对用非甾体抗炎药治疗敏感的炎症疾病的药用组合物，它包括非毒性治疗有效量的式I化合物及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明也包括治疗环加氧酶介导的疾病的药用组合物(该病可有利地用优先于COX-1而选择性地抑制COX-2的活性制剂治疗)，它包括非毒性治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的载体。
另一方面，本发明也包括治疗对用非甾体抗炎药治疗敏感的炎症疾病的方法，它包括给予需要此治疗的病人非毒性治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体。
另一方面，本发明也包括治疗环加氧酶介导的疾病(该病可有利地用优先于COX-1而选择性地抑制COX-2的活性制剂治疗)的方法，它包括给予需要此治疗的患者以非毒性治疗有效量的式I化合物。
另一方面，本发明也包括式I化合物或其药用组合物在生产用于治疗对用非甾体抗炎药治疗敏感的炎症疾病的药物上的用途。
用在此公开的实施例化合物和表I化合物说明本发明。
1)定义下列缩写具有指定的意义AA＝花生四烯酸Ac＝乙酰基AIBN＝2，2-偶氮二异丁腈Bn＝苄基CHO＝中国仓鼠卵巢CMC＝1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二酰亚胺N-甲-对-甲苯磺酸盐COX＝环加氧酶DBU＝二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亚砜Et3N＝三乙胺HBSS＝Hanks平衡盐液HEPES＝N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]HWB＝人全血IPA＝异丙醇KHMDS＝六甲基二硅氮烷钾LDA＝二异丙基酰胺锂LPS＝脂多糖mCPBA＝间氯过苯甲酸MMPP＝一过氧邻苯二甲酸镁Ms＝甲磺酰基＝mesylMsO＝甲磺酸盐＝mesylateNBS＝N-溴代丁二酰亚胺NCS＝N-氯代丁二酰亚胺NIS＝N-碘代丁二酰亚胺NSAID＝非甾体抗炎药ODCB＝邻-二氯苯Oxone＝过氧一硫酸钾PCC＝氯铬酸吡啶鎓盐PDC＝二铬酸吡啶鎓盐r.t＝室温rac.＝外消旋Tf＝三氟甲磺酰基＝triflylTFAA＝三氟乙酸酐TfO＝三氟甲磺酸盐＝triflateTHF＝四氢呋喃TLC＝薄层层析TMPD＝N，N，N’，N’-四甲基对苯二胺Ts＝对-甲苯磺酰基＝tosylTso＝对-甲苯磺酸盐＝tosylateTz＝1H(或2H)-四唑-5-基SO2Me＝甲基砜(即SO2CH3)SO2NH2＝氨磺酰烷基基团缩写Me＝甲基Et＝乙基n-pr＝正丙基i-pr＝异丙基n-Bu＝正丁基
i-Bu＝异丁基s-Bu＝仲丁基t-Bu＝叔丁基c-Pr＝环丙基c-Bu＝环丁基c-Pen＝环戊基c-Hex＝环己基剂量缩写bid＝bis in die＝每日二次qid＝quater in die＝每日四次id＝ter in die＝每日三次就本说明书而言，“烷基”指直链、支链和环状结构，及其组合，其含有指定数目的碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、环丙基、环戊基、环庚基、金钢烷基、环十二烷基甲基、2-乙基-1-二环[4.4.0]癸基等。
就本说明书而言，“氟烷基”指烷基上有一或多个氢被氟取代的烷基。实例有-CF3、-CH2CH2F、CH2CF3、c-Pr-F5、c-Hex-F11等。
就本说明书而言，“烷氧基”指具有指定碳原子数目的直链、支链或环状烷氧基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。
就本说明书而言，“烷硫基”指具有指定碳原子数目的直链、支链或环状烷硫基。烷硫基的实例包括甲硫基、丙硫基、异丙硫基、环庚硫基等。为说明起见，丙硫基代表-SCH2CH2CH3。
就本说明书而言，“卤素”指F、Cl、Br或I。
本发明的实例性化合物包括(1)3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(2)3-(3-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(3)3-(3，5-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(4)3-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(5)3-(2，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(6)3-(4-氯苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(7)3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(8)3-(4-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(9)3-(4-氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(10)3-(3，5-二氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(11)3-苯硫基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(12)3-(N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(13)3-(N-甲基-N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(14)3-环己基氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(15)3-苯硫基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(16)3-苄基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(17)3-(3，4-二氟苯基羟甲基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(18)3-(3，4-二氟苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(19)3-苯甲酰基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(20)4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯氧基-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-2-酮(21)4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯硫基-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-2-酮(22)4-(2-氧代-3-苯硫-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-基)苯磺酰胺，(23)3-(4-氟苄基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(24)3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(25)3-(5-氯-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(26)3-(2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(27)3-(6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(28)3-(3-异喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(29)3-(4-甲磺酰基)苯基)-2-苯氧环戊-2-烯酮，和(30)3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(3，4-二氟苯氧基)环戊-2-烯酮。
本发明的其它实例为(a)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基氧基)-5H-呋喃-2-酮，和(b)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，或其药学可接受的盐。
也可参见实施例1-205。
在此所述的部分化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映体和光学异构体。本发明意在包括此类可能的非对映体以及其外消旋的和可拆分的、对映体纯度形式及其药学上可接受的盐。
在此所述部分化合物含有烯双键，除特别指明外，包括E和Z型几何异构体。
在第二个实施方案中，本发明包括用于抑制环加氧酶和用于治疗在此公开的环加氧酶介导疾病的药用组合物，它包括药学上可接受的载体和非毒性治疗有效量的上述式I化合物。
在本发明的该实施方案中包括用于抑制环加氧酶-2和用于治疗在此公开的环氧化酶介导疾病的药用组合物，它包括药学上可接受的载体和非毒性治疗有效量的上述式I化合物。
在第三个实施方案中，本发明包括抑制环加氧酶和治疗环加氧酶介导疾病的方法(该病可有利地通过优先于COX-1选择性地抑制COX-2的在此公开的活性制剂治疗)它包括给予需要此治疗的病人以非毒性治疗有效量的在此公开的式I化合物。
本发明的药用组合物包含作为活性组分的式I化合物或其药学上可接受的盐，且也可以含有药学上可接受的载体和可选的其它治疗组分。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱包括无机碱和有机碱制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的非毒性有机碱衍生物的盐包括伯、仲和叔胺，包括天然存在取代胺的取代胺类，环胺如精氨酸、三甲胺乙内酯、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、吡啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等，及碱性离子交换树脂。
可以理解在下面讨论的治疗方法中，参考式I化合物意指也包括其药学上可接受的盐。
式I化合物可用于缓解疼痛，发热和各种类型的炎症包括风湿热，与流感或其它病毒感染有关的症状，普通感冒、背下部和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎、包括类风湿关节炎、变性关节病(骨关节炎)、痛风和关节强硬性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤、损伤。术后和牙科处理后。此外，该类化合物可抑制细胞瘤形成的转化和转移瘤生长并因此可用于治疗癌症。式I化合物也可用于治疗和/或预防环加氧酶介导的增生性疾病，诸如可发生在糖尿病性视网膜病和肿瘤血管生成中的增生性疾病。
式I化合物通过阻止收缩性前列腺类的合成也可抑制前列腺类诱导的平滑肌收缩并因此可用于治疗痛经、早产、哮喘和与嗜酸性细胞有关的疾病。它也可以用于治疗Alzheimer疾病，并阻止骨丢失(治疗骨质疏松)和治疗青光眼。
由于其高的环加氧酶-2(COX-2)活性和/或其对于环加氧酶-2的特异性超过环氧化酶-1(COX-1)，所以式I化合物作为传统非甾体抗炎药(NSAID’S)的替代品将会有用的，特别是在非甾体抗炎药禁忌的情况下，如具有消化道溃疡、胃炎、局部肠炎、溃疡性结肠炎，憩室炎或具有胃肠损伤复发史；GI出血，凝血障碍包括贫血如血凝血酶原过少，haemophlia或其它出血问题；肾脏疾病；手术前或服抗凝剂的病人的情况。
同样，化合物I可以作为传统的NSAID’S的部分或完全取代品用于制剂中，其中它们可同其它制剂或组分共同给药。因此，在另外方面，本发明包括治疗上述定义的环加氧酶-2介导疾病的药用组合物，它包括非毒性治疗有效量的上述定义的式I化合物和一种或多种组分如另一种疼痛缓解剂包括乙酰氨基酚或非那西汀；增效剂包括咖啡因；H2-拮抗剂，氢氧化铝或氢氧化镁，二甲基硅油，减充血剂包括脱羟肾上腺素、苯基丙醇胺、伪麻黄碱、羟间唑啉、ephinephrine、萘唑啉、丁苄唑啉、氢化去氧麻黄碱，或左旋-脱氧麻黄碱；镇咳药(antiitussive)包括可待因、二氢可待因酮、咳美芬、咳必清，或(右旋)美沙芬(dextramethorphan)；前列腺素包括米索前列醇、恩前列腺素、利奥前列腺素、ornoprostol或rosaprostol；利尿剂；镇静剂或非镇静抗组胺药。此外本发明包括治疗环加氧酶介导的疾病的方法，它包括给予需要此治疗的病人以非毒性治疗有效量的式I化合物，可选与上述所列的一种或多种此类组分共同给药。
为治疗环加氧酶介导的疾病，可以使含有常规非毒性药学上可接受载体，辅助剂和赋形剂的以剂量单位的制剂经口、局部、非肠道、吸入喷雾或直肠给与化合物I。在此所用术语肠道外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输液技术。本发明的化合物除治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，可有效地治疗人类。
如上所指，治疗所述的环加氧酶-2介导疾病的药用组合物可选包括一种或多种上述所列组分。
含有所述活性成分的药用组合物可以为适于口服使用的形式，例如，像片剂、锭剂、糖锭、水剂或油悬浮液、可为分散粉或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可通过本领域所知的用于生产药用组合物的任何方法制备且该组合物可含有一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂或保存剂的试剂以制备药学上芳香可口的制剂。片剂含有活性组分和与之混合的适于片剂生产的非毒性药学可接受的赋形剂。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，像碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如，玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为素片或用所知技术包衣以延缓在胃肠道内的崩解和吸收并因此具有较长时间的持续作用。例如，可以使用延时物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸脂。可用U.S.专利4256108；4166452和4265874中所述技术将其包衣形成控释的渗透治疗片剂。
也可以以硬明胶胶囊的形式提供口服应用的制剂，其中将所述活性成分同惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软胶囊使用，其中将所述活性成分同水或可混溶的溶剂如丙二醇、PEGs和乙醇、或油介质，例如花生油、液体石腊或橄榄油混合。
含水悬浮液含有与适合生产水悬浮液的赋形剂混合形式的所述活性物质。此赋形剂为悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡啶烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷基乙烯氧基十六烷基醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯如聚乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物。水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如乙基、或正丙基、对-基苯甲酸盐，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或天冬甜素。
油性悬浮液可通过将所述活性成分悬浮于植物油，例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或者矿物油如液体石腊中制成。所述油性悬浮液可含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石腊或十六烷醇。可加入上述甜味剂和矫味剂以得到可口的口服制剂。可通过加入抗氧剂如抗坏血酸保存这些组成。
通过加入水适合制备水悬浮液的可分散粉和颗粒可提供与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂以混合形式的所述活性成分。上述已列举了合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂。也可存在其它的赋形剂，例如，甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可为水包油乳剂形式。油相可为植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物油，例如，液体石腊或其混合物。适合的乳化剂可为天然存在的磷脂，例如，大豆，卵磷脂，和酯或由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯，例如，脱水山梨醇单油酸酯，和上述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。
用甜味剂，例如，甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖可制成糖浆和酏剂。该制剂也可含有润药、防腐剂和矫味剂及着色剂。该药用组合物可为无菌注射水剂或油混悬液形式。可根据已知技术，使用上述适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂形成该悬浮液。所述无菌注射剂可为无菌注射溶液或在非毒性的肠道外可接受稀释剂或溶剂，例如，1，3-丁二醇溶液中的悬浮液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用水、Ringer’s液和等渗氯化钠溶液。也可以使用助溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。此外，无菌的固定油传统上也用作溶剂或悬浮介质。为此可用任何温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸在可注射的制剂中也可使用。
化合物I也可以栓剂形式用作直肠给药。这些组合物可通过将所述药物与适当的非刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度为液体，因此可在直肠熔化释放药物，这样的物质为可可油和聚乙二醇。
作为局部应用，使用含有式I化合物的霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂等。(就本申请而言，局部应用包括口腔清洗剂和嗽口液。)局部制剂一般包括药用载体、助溶液、乳化剂、浸透增强剂、防腐剂和润滑剂。
用于治疗上述指定疾病的剂量水平为约0.01mg至约140mg/kg体重/天，或约0.5mg至约7g/天/病人。例如，可通过给予约0.01至50mg/kg体重/天，或约0.5mg至约3.5g/天/病人的所述化合物有效治疗炎症。
可以同载体物质结合以生产单一剂量单位的所述活性成分的量随治疗的病人和给药的特定方式而变化。例如，用于口服给药的制剂可含有0.5mg至5g与适当和方便量的载体物质混合的活性物质，该载体物质占总组成的约5至约95％，剂量单位型式通常为含有约1mg至约500mg之间的活性成分，一般为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，可以理解，对于特定病人而言特定剂量取决于多种因素，包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物配伍和进行治疗的特定疾病的严重程度。
可根据以下方法制备本发明的化合物。
方法A使适当取代的酰卤在溶剂如氯仿中，在Lewis酸如氯化铝存在下同茴香硫醚反应产生酮，然后使其在溶剂如四氯化碳及相转移剂如Aliquat 366中，加碱如氢氧化钠溶液水解。然后用氧化剂如MMPP在溶剂如CH2Cl2/MeOH中处理，产生砜，使其在溶剂如CH2Cl2中，在酯化剂如CMC和DMAP存在下与适当的取代乙酸反应，然后用DBU处理产生内酯Ia。
方法B将适当取代的羟基酮在溶剂如二氯甲烷中，在碱如吡啶存在下用适当取代的酰卤酰化。然后使得到的酯在溶剂如DMF和碱如氢化钠中与适当取代的亲核试剂R2XH反应，然后用DBU在溶剂如乙腈中处理得到内酯Ia。
方法C将乙酸的卤代酯在含氢氧化钠的水中与适当取代的亲核试剂偶合得到适当取代的乙酸，随后使其如方法A进行反应得到内酯Ia。
方法D使卤代酯在溶剂如甲苯中与适当取代的胺R2R15NH反应得到中间产物，随后在溶剂如乙腈中与DBU反应产生内酯Ia。
方法E使适当取代的溴代酮在溶剂如乙醇或乙腈中，在碱如二异丙基乙胺或三乙胺存在下与适当取代的酸反应得到酯，随后用DBU在溶剂如乙腈中处理得到Ia。
方法F将适当取代的羟基酮在溶剂如二氯甲烷和碱如吡啶中与适当取代的酰卤反应产生酯，随后用氢化钠在THF和DMF混合液中使其环化得到内酯。然后将该内酯在溶剂如二氯甲烷和/或甲醇中用氧化剂如MMPP、mCPBA或OXONE氧化得到内酯Ia。
方法G将适当取代的羟基酮在含碱如DBU和DMAP的溶剂如二氯甲烷中用乙酰溴或乙酰氯酰化。进一步用碱如氢化钠在溶剂如DMF中处理起环化作用得到5元环内酯。用碱如LDA和适当取代的酰卤在溶剂如THF中处理该内酯，随后用试剂如MMPP在溶剂如CH2Cl2/MeOH中氧化并用碱如NaOH在溶剂如MeOH/THF中水解得到醇Ib，随后在溶剂如丙酮中用试剂如Jone’s试剂使其氧化为内酯Ic(最初形成的酮在该反应中被还原并酰化，因此需要水解和再氧化得到酮Ic)。或者，用醛R2CHO作亲电试剂代替酰卤得到醇Ib。<p>表XVII
化学公司的商标实施例31
方法J使适当取代的亲核试剂在溶剂如乙腈和碱如DBU中与适当取代的卤代乙酸酯反应得到化合物Ia。
方法K将适当取代的乙烯酮在溶剂如1，4-二氧六环中，在碱如三乙胺存在下用催化剂如3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑鎓盐酸盐，与适当取代的苯甲醛偶合形成二酮。该二酮在溶剂如甲醇及碱如DBU中环化得到终产物Ig。当R1＝SO2Me时，所述原料也可为对-甲硫基苯甲醛，在最后一步用MMPP、mCPBA或OXONE将甲硫基氧化为
方法L使适当取代的卤化物在溶剂如乙腈中与碱如DBU反应得到环氧化物，随后使其在溶剂如DMF和碱中与适当取代的亲核试剂反应得到内酯Ia。
方法M使适当取代的酰卤在溶剂如乙腈中，在碱如吡啶存在下与适当取代的羟基酮反应，进一步用碱如DBU处理得到羟基内酯。使所得羟基内酯在溶剂如苯和试剂如Ag2CO3中与适当取代的卤化物反应得到内酯Ih。
方法N使适当取代的羟基酮在溶剂如CH2Cl2中，在DMAP存在下，使用酯化剂如CMC与适当取代的羧酸反应，接着用碱如DBU处理得到内酯的酯。然后使该内酯的酯与试剂如用哌啶和三甲基铝形成的试剂反应得到内酯Ic。
方法O使适当取代的亲核试剂如戊-3-醇在溶剂如苯中用碱如氢化钠处理，然后与亲电试剂如氯乙酸钠反应得到酸。然后使该酸在溶剂如二氯甲烷中与适当取代羟基酮和酯化试剂如CMC反应得到酯，该酯在溶剂如DMF中用碱如氢化钠处理环化得到内酯Ia。
方法P使适当取代的亲核试剂在溶剂如苯和试剂如Ag2CO3中与适当取代的卤乙酸碱金属盐(如钠盐)反应得到酯，随后在溶剂如水和甲醇中用试剂如NaOH水解得到酸。将此酸在溶剂如二氯甲烷中，用适当取代的羟基酮和试剂如CMC和DMAP酯化得到酯，随后将其在溶剂如CH3CN中用碱DBU环化得到内酯。将上述硫化物在溶剂如CH2Cl2、MeOH和水中用试剂如MMPP氧化得到内酯Ia。
方法Q使适当取代的乙酸盐在溶剂如DME中与亲核试剂如乙烯基溴化镁反应得到酮，然后使其如方法K反应得到环戊酮Ig。
方法R使4-溴代茴香硫醚在溶剂如THF中与碱如n-BuLi反应形成相应的锂试剂，其随后与适当取代的内酯(Tetrahedron，1984，40，1313)反应得到半缩酮。然后在溶剂如水中用酸性物如P-TsOH裂解去该缩醛得到羟基酮。然后将该硫化物在溶剂如t-BuOH和水中，在相转移试剂如Aliquat 336存在下，用试剂Oxone氧化得到砜。在溶剂如CH2Cl2中，用适当取代的乙酸和试剂如CMC和DMAP使所述羟基酮酯化得到中间产物酯，用碱如DBU使其环化得到内酯Im。
方法S将适当取代的氨基吡啶在水和酸如H2SO4中用NaNO2进行重氮化，随后用NaOH中和产生羟基吡啶，使其根据方法J进行反应。
方法T在溶剂如DMF中用碱如KOH处理适当取代的羟基内酯，然后用适当取代的卤代吡啶处理得到内酯Ii。
方法U在溶剂如乙醇和水中用试剂如Fe(粉)和NH4Cl还原适当取代的硝基吡啶得到氨基吡啶，随后在HCl水溶液中对其进行重氮化，用铜盐如CuCl在HCl中使其重氮盐分解得到内酯Ii。
方法W将适当取代的卤代乙酸酯在溶剂如CH3CN中与适当的仲胺(R2(R15)NH)反应，进一步在溶剂如DMF中用碱如NaH处理得到内酯Ia。
方法X将适当取代的内酯(Tetrahedron，1984，40，1313)用碱如LDA处理并同2，2，2-三氟碘乙烷反应。进一步用4-溴代苯硫基甲烷的锂盐处理得到所需的半缩酮，随后将其按方法R进行反应得到所需的内酯Im。
方法Y使适当取代的醇在溶剂如THF和碱如NaH中同适当的卤代酸如溴乙酸反应得到酸醚，然后在溶剂如CH2Cl2中用适当取代羟基酮及试剂如CMC和DMAP对其酯化得到酮酯。然后，将该酮酯在溶剂如CH3CN中，在碱如DBU和脱水剂如异丙基三氟乙酸酯存在下环化得到内酯Ia。
方法Z使适当取代的羟基内酯在溶剂如DMF中，在碱如NaH存在下，与试剂如Bu4NI反应得到内酯Ih。
方法A-1将适当取代的羧酸在溶剂如EtOH中，在碱如(iPr)2NEt存在下用适当取代的卤代酮酯化；进一步用碱如DBU和试剂如异-丙基2，2，2-三氟乙酸酯在溶剂如CH3CN中处理得到内酯Ia。
方法B-1适当取代的酮在Lewis酸如ZnI2存在下同试剂如TMSCN反应，进一步用苯硫基甲烷的金属盐处理，接着水解得到羟基酮。在溶剂如t-BuOH、EtOAc和水中用氧化剂如Oxone氧化该硫化物得到砜。将所述醇和适当取代的乙酸在溶剂如CH2Cl2中用试剂如CMC和DMAP酯化，随后用碱如DBU处理得到内酯In。
方法C-1将适当取代的烯酮在溶剂如乙酸乙酯中用氢和催化剂如钯活性炭还原得到醇。将该醇在溶剂如二氯甲烷中，用试剂如甲磺酰氯和三乙胺处理转化为离去基团，接着在溶剂如丙酮中，用试剂如碘化锂处理得到一化合物，然后如方法M进行反应得到Ij。
方法D-1将5-氨基-2-烷氧基吡啶转化为相应的重氮盐并与乙酸酐在100-110℃加热。然后用氢氧化钠水解该相应的5-乙酰氧基-2-烷氧基吡啶得到5-羟基-2-烷氧基吡啶，将其按方法J反应。
方法E-1使2(RS)-2-甲基-4，4，4-三氟丁酰氯(GB2238790-A)在Lewis酸如AlCl3存在下与苯硫基甲烷反应。将所得酮在叔丁醇钾和亚膦酸三乙酯存在下用空气进行羟基化，然后用m-CPBA将上述硫化物氧化为砜。然后将该羟基酮在溶剂如CH2Cl2中，在CMC和DMAP存在下，用适当取代的酸进行酯化得到中间产物酯，用碱如DBU使其环化得到内酯Io。
方法F-1使氢醌与卤代乙酸酯反应，用磺酰氯使其氯化，在碱存在下用碘甲烷甲基化，然后用氢氧化钠水解得到取代的苯氧乙酸，按方法A使其进行反应得到内酯Ia。
方法G-1将适当取代的3-(4-(1-羟基-1-甲基)乙苯氧基)-5H-呋喃-2-酮在ZnI2存在下用NaBH3CN还原得到内酯II。
方法H-1将适当取代的烷基(4-硫甲基)苯基酮用溴代甲基环丙烷和碱如KHMDS烷基化。用MMPP将所得二甲硫氧化为相应的砜，并用NaOH和CCl4在甲苯中，在相转移催化剂如Aliquat336存在下羟基化。将所得羟基酮用适当取代的酸在溶剂如CH2Cl2中，在CMC和DMAP存在下酯化得到中间产物酯，用碱如DBU使其环化得到内酯Ip。
方法I-1使适当取代的羟基内酯在DMF中，在碱如NaOH存在下，于100-110℃与适当取代的硝基吡啶反应。然后，用Fe(粉)和NH4Cl在溶剂如乙醇和水中还原偶合产物的硝基。使所述氨基重氮化，在适当铜盐如CuCl或CuBr存在下分解所得重氮盐得到内酯1q。可选择将上述重氮盐用HBF4或HPF6处理在加热后得到氟代的内酯吡啶Ig。
方法J-1将由4-溴代苯硫基甲烷和n-BuLi在-72℃制备的锂试剂同异丁烯醛反应，将得到的产物用氧化剂如Oxone氧化为甲基砜。用(+)-酒石酸二异丙基酯和t-丁基氢过氧化物，经Sharpless环氧化反应动态(kinetic)拆分得到(S)-烯丙醇，然后用(-)-酒石酸二异丙酯和t-丁基氢过氧化物使其环化。将上述环氧醇的羟基作为乙氧基乙醚进行保护并使该环氧化物同铜酸二甲酯(由甲基锂和碘化亚铜(I)制备)反应。然后将所述乙氧基乙醚裂解，得到的二醇用(Bu3Sn)2O处理并用Br2氧化得到(S)-醇。在溶剂如CH2Cl2中，在CMC和DMAP存在下，用适当取代的酸酯化所得的羟基酮得到中间产物酯，用碱DBU使其环化得到内酯Ir。
方法K-1使4-溴代苯硫基甲烷在邻-二氯苯(ODCB)中，在三氯化铝存在下同异丁酰氯反应。使得到的酮溴化并用Na2WO4和H2O2在Aliquat 336存在下氧化得到溴酮甲基砜。然后使所述溴代酮在DIEA存在下与适当的烷氧基或芳氧基乙酸反应并将所得的酯中间产物环化并在三氟乙酸异丙酯存在下用DBU脱水得到内酯1a。
方法L-1用甲苯磺酰基叠氮化物将特窗酸转化为α-重氮酮衍生物(见Stachel等，Liebigs Ann.Chem.1994，第129页，相似的制备方法)。使上述重氮基化合物在乙酸铑存在下同适当取代的醇反应(见Stachel等，Liebigs Ann.Chem.1994.第129页)得到醚。用triflic anhydride处理该化合物，随后用4-甲硫基苯基硼酸进行Suzuki型偶合反应(Wong等，Tetrahedron Lett.1993，第8237页)。然后用OXONE氧化所得的硫化物得到Is。
代表型化合物表I举例说明本发明的新化合物。
表I
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
表I(续)
生物活性测定式I化合物可用下列测定方法测定其对环加氧酶-2的抑制活性。抑制环加氧酶活性在全细胞环加氧酶测定中检验作为环加氧酶抑制剂化合物的活性。两种测定法都用放射免疫测定法测定对应于花生四烯酸的前列腺素E2的合成。用于所述测定的细胞为人骨肉瘤143细胞(特异表达COX-2)和人U-937细胞(特异表达COX-1)。在这些测定中，将100％活性定义为存在和不存在花生四烯酸盐时前列腺E2合成间的差异。全细胞测定就环加氧酶测定而言，将骨肉瘤细胞在1ml介质中于24孔培养皿(Nunclon)上培养至融合(1-2×105细胞/孔)。使U-937细胞在锥形瓶中生长并以终浓度1.5×106细胞/孔在24孔培养皿上(Nunclon)重新悬浮。在1ml HBSS中洗涤并重新悬浮骨肉瘤细胞和U-937细胞后，加入1μl的受试化合物的DMSO溶液或DMSO溶媒，并将样品轻轻混合。所有测定均以一式三份进行。然后在加入花生四烯酸前，将样品在37℃孵育5或15分钟。制备作为在乙醇中10mM贮备液的花生四烯酸(不含过氧化物，Cayman Chemical)并在HBSS中进一步稀释10倍。将其10μl的等份稀释液加至上述细胞中，以使花生四烯酸终浓度为10μM。对照样品用乙醇溶媒代替花生四烯酸进行孵育。将样品再次轻轻混合并在37℃再孵育10分钟。对于骨肉瘤细胞而言，通过加入100μl的1NHCl，混匀并迅速从单层细胞中除去所述溶液而终止反应。对于U-937细胞而言，通过加入100μl 1NHCl并混匀而终止反应。然后加入100μl 1N NaOH中和样品并用放射免疫法测定PGE2水平。用CHO转染细胞系进行全细胞测定COX-2和COX-1将用真核生物表达载体pCDNAIII稳定转染的含有人COX-1或COX-2 cDNA的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系用于测定。这些细胞系分别指CHO[hCOX-1]和CHO[hCOX-2]。就环加氧酶测定而言，离心(300xg，10分钟)收获来自悬浮培养物的CHO[hCOX-1]细胞和通过粘连培养物胰蛋白酶作用制备的CHO[hCOX-2]细胞，并在含有15mMHEPES，pH7.4的HBSS中洗涤一次，并在15mM HEPES，pH7.4的HBSS中再悬浮至细胞浓度为1.5×106细胞/毫升。将受试药物溶于DMSO中至最高受试药浓度的66.7倍。一般用在DMSO中最高药物浓度3倍连续稀释液系列以8种浓度复管测定化合物。将细胞(3.0×106个细胞/200μl)与3μl受试药物或DMSO溶媒在37℃预孵育15分钟。将乙醇中的浓AA液进行10倍稀释至含有15mM HEPES，pH7.4的HBSS中，制备不含过氧化物的AA工作溶液(CHO[hCOX-1]和CHO[hCOX-2]分别为5.5μM和110μM)。然后在存在和不存在药物时，用AA/HBSS将细胞平衡(challenge)使在CHO[hCOX-1]测定中得到0.5μM终浓度的AA，在CHO[hCOX-2]测定中得到10μM终浓度的AA。加入10μl 1N HCl终止上述反应，接着加入20μl 0.5N NaOH中和。将上述样品在300xg于4℃离心10分钟，并取等份澄清上清液适当稀释用酶连接免疫法测定PGE2浓度(Correlate PGE2 enzymeimmunoassay kit，Assay Designs，Inc.)。在不存在受试化合物时，测定环加氧酶活性作为用花生四烯酸平衡细胞的PGE2水平与用乙醇介质平衡细胞PGE2水平的差异。以有药物存在时的活性与阳性对照样品活性比的百分比计算受试化合物对PGE2合成的抑制作用。测定U937细胞微粒体的COX-1活性通过500xg离心5分钟，将U937细胞压成片并用磷酸盐缓冲液洗涤一次并再压成片状。将细胞再悬浮于含有0.1M Tris-HCl，pH7.4，10mM EDTA，2μg/ml亮肽素，2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂，2μg/ml抑胰肽酶和1mM苯基甲基磺酰氟的匀浆缓冲液中。将细胞悬浮液超声4次，10秒钟，并于4℃以10000xg离心10分钟。将上述上清液于4℃以100000xg离心1小时。将100000xg所得微粒体片重新悬浮于0.1M Tris-HCl，pH7.4，10mM EDTA中至约7mg蛋白/ml并贮存于-80℃下。
在使用前，即刻将微粒体制备物融化，进行简短超声，然后在含有10mM EDTA，0.5mM苯酚，1mM还原型谷胱甘肽和1μM羟高铁血红素的0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中稀释到蛋白浓度为125μg/ml。以终体积250μl复管进行测定。最初将5μl DMSO溶媒或溶于DMSO的药物加至96孔聚丙烯滴定板的孔中，孔中有20μl含有10mM EDTA的0.1M Tris-HCl缓冲液，pH7.4。然后加入200μl的上述微粒体制备物并在加入25μl在0.1M Tris-HCl和10mM EDTA，pH7.4中的1M花生四烯酸之前于室温预孵育15分钟。将样品在室温孵育40分钟并通过加入25μl 1N HCl终止上述反应。在用放射免疫法(Dupont-NEN或Amersham assay kits)对PGE2含量定量前用25μl 1NNaOH中和样品。将环加氧酶活性定义为在花生四烯酸存在时和在乙醇溶媒存在时孵育样品中PGE2水平间的差异。纯化的人COX-2活性测定使用在PGG2被COX-2还原为PGH2过程中基于N，N，N’，N’-四甲基-对-苯二胺氧化的生色测定法，测定所述酶的活性(Copeland等，(1994)Proc，Natl.Acad.Sci.91，11202-11206)。
如先前所述从Sf9细胞中纯化重组人COX-2(Percival等(1994)Arch.Biochem.Biophys.15，111-118)。所述测定混合物(180μl)含有100mM磷酸钠，pH6.5，2mM genapol X-100，1μM羟高铁血红素，1mg/ml明胶，80-100单位的纯化酶(一个酶单位定义为在610nm产生每分钟0.001 O.D.变化所需酶的量)和4μl受试化合物DMSO溶液。在通过加入20μl 1mM花生四烯酸(AA)和1mM TMPD测定缓冲液(不含酶或羟高铁血红素)的超声溶液诱发酶反应前，将所述混合物于室温(22℃)孵育15分钟。通过估计在反应最初36秒钟TMPD氧化的初速度而测定所述酶的活性。在无酶存在时观察氧化的非特异性速率(0.007-0.010 O.D./min)并在计算抑制百分率前扣除。由剂量对数值与％抑制作图的4参数最小平方非线性回归(4-parameter least squaresnon-linear regression)分析算出IC50。人全血测定原理人全血可为抗炎药如选择性COX-2抑制剂的生化效力研究提供蛋白和富细胞环境。研究表明正常人血中不含所述COX-2酶。这与COX-2抑制剂在正常血中对PGE2产生无作用的观察是一致的。这些抑制剂只有在含LBS的人全血中孵育后，诱导COX-2，才具有活性。该测定可用于评价选择性COX-2抑制剂对PGE2产生的抑制作用。同样，全血中的血小板含有大量的COX-1酶。随着血凝集后，血小板即可通过凝血酶介导机制激活。该反应通过COX-1的激活而导致血栓烷B2(TxB2)的产生。因此，可以检测受试化合物在血凝集后对TxB2水平的作用并用作COX-1活性指标。因此，可通过在同一测定中检测LPS诱导(COX-2)PEG2水平和血液凝集后(COX-1)TxB2水平而测定受试化合物的选择性。方法A.COX-2(LPS诱导的PGE2产生)从男女志愿者静脉穿刺取新鲜血液于加有肝素的试管中。上述人员无明显炎症并且在取血前至少7天未服用NSAIDs。立即从一份2ml血中取得血浆作为空白(PGE2基础水平)。将其余血样于室温与LPS(100μg/ml终浓度，Sigma Chem，#L-2630来自E.Coli〕；用0.1％BSA(磷酸盐缓冲液)稀释一起孵育5分钟。将500μl等份血样在37℃与2μl载体(DMSO)或2μl受试药物(终浓度为10nM至30μM)一起孵育24小时。孵育完毕，将血液以12000xg离心5分钟得血浆。将每份100μl血浆同400μl甲醇混合沉淀蛋白。得上清液并根据生产商的方法将PGE2转为其甲基肟盐衍生物后用放射免疫试剂盒(Amersham，RPA#530)测定PGE2。B.COX-1(凝集诱导的TxB2产生)将新鲜血液收集于不含抗凝剂的真空容器(vacutainer)中。将每份500μl立即转入硅化微离心管内，管内事先加入2μl DMSO或终浓度为10nM至30μM的受试化合物。旋转上述试管并于37℃孵育1小时使血凝集。孵育完毕，离心(12000xg，5分钟)获得血清。将每份100μl的血清同400μl甲醇混合以沉淀蛋白。得上清液并按生产商指示用酶免疫测定试剂盒(Cayman，#519031)测定TxB2。大鼠爪水肿测定记录使雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食过夜并经口给予载体(1％methocel或5％吐温80)或受试药物。1小时后，用记号笔在一只后爪踝关节上方划一条线限定待监测区。根据水置换原理用体积描记器(Ugo-Basile，Italy)测量所述爪的体积(V0)。用带25-号针头的胰岛素(insulin)注射器给上述动物足底注射50μl 1％角叉菜胶盐水液(FMCCorp，Maine)于爪内(即每爪500μg角叉菜胶)。三小时后，测量所述爪的体积(V3)并计算爪体积增加(V3-V0)。将所述动物经CO2窒息处死并记录是否存在胃损害。同载体对照所得值进行比较并计算抑制百分比。记录所有治疗组以消除观察误差。NSAID-诱导的大鼠胃病理论传统NSAID药的主要副作用为可造成人胃损伤。认为该作用是由抑制胃肠道的COX-1而引起的。大鼠对NSAID的作用特别敏感。事实上，在过去一直用大鼠模型来评价现有常规NSAIDs对胃肠道的副作用。在本测定中，通过测量全身性注射51Cr标记的血红细胞后粪便51Cr排泄来观察NSAID诱导的胃肠损伤。粪便51Cr排泄为一检测动物和人胃肠道完整性的公认的和敏感的技术。方法经口给予雄性Sprague Dawley大鼠(150-200g)受试药物一次(急性剂量)或每日二次连续5天(慢性剂量)。给予最后一次剂量后，立即尾静脉注射0.5mL51Cr标记的来自供体大鼠的红细胞。将动物分别置于代谢笼中并随意供食物和水。收集48小时阶段的粪便并以总注射剂量的百分比计算51Cr粪便排泄。用下述步骤制备51Cr标记血红细胞。通过静脉腔从供体大鼠取10ml血于肝素化试管中。离心去血浆并用HBSS补至等体积。将所述红血细胞于37℃与400Ci51铬酸钠孵育30分钟。孵育完毕，将所述血红细胞用20ml HBSS洗涤两次除去未结合的51铬酸钠。将所述血红细胞重置于10mL HBSS中并每只大鼠注射0.5mL该液(约20Ci)。松鼠(squrirrel)猴中蛋白流失胃病理论蛋白流失胃病(表现为GI道出现循环细胞和血浆蛋白)是对标准非甾体抗炎药(NSAIDs)的显著的和剂量限制性的副反应。可通过静脉给予51CrCl3溶液对其进行定量评定。该同位素离子可强烈地结合于细胞和血浆珠蛋白及细胞内质网状结构上。测定给予同位素后24小时出现于收集的粪便中的放射活性，可以提供一敏感并定量的蛋白流失胃病指标。方法将雄性松鼠猴组(0.8至1.4kg)管饲法给予1％methocell或5％Tween80水溶液(3mL/kg，b.i.d)或受试药物(剂量1-100mg/kg b.i.d，5天)。在给予最后一次药/载体剂量后1小时，静脉给予51Cr(5Ci/kg，1ml/kg磷酸盐缓冲液(PBS))，并在代谢笼中收集24小时内的粪便并经r计数测定排泄的51Cr。在最后一次药量后1小时和8小时静脉血取样，并经RP-HPLC测定药物的血浆浓度。代表性生物学数据本发明的化合物为环加氧酶-2抑制剂，因此可用于治疗上述列举的环加氧酶-2介导的疾病。所述化合物对抗环加氧酶的活性可从下面所示的代表性结果中看出。在本测定中，通过测定存在花生四烯酸、环加氧酶-1或环加氧酶-2及假定(putative)抑制剂时合成的前列腺素E2(PGE2)的量来测定抑制作用。所得IC50值代表与未抑制对照相比使PGE2合成降至50％时所需的假定抑制剂的浓度。
由表II、III和IV中可以看出部分生物测定的结果。
表II实施例大鼠爪水肿ED50(mg/kg)10.1422.467.6525 0.74
表III
表IV
表IV(续
<p>表IV(续
<p>表IV(续
本发明可用下列非限定(除非另外指明)实施例说明(i)所有操作在室温或环境温度下进行，即温度范围为18-25℃；(ii)用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡(pascals)4.5-30mmHg)下，水浴温度高至60℃进行溶剂蒸发；(iii)反应过程后接薄层层析(TLC)并且只为说明给出反应时间；(iv)熔点未作修正且”d”代表分解；所给熔点为按所述方法制备物质的熔点；多晶现象可能导致某些制备中分离具不同熔点的物质；(v)所有终产品的结构和纯度至少用一种下列技术确证TLC、质谱、核磁共振(NMR)谱或微量分析数据；(vi)只为说明给出产率；(vii)所给NMR数据对多数诊断质子而言为δ值形式，部分以百万分之份数(ppm)给出，以四甲基硅烷(TMS)作内标，用指定溶剂在300MHz或400MHz测定；用于信号形状的常规缩写为s.单峰；d.双峰；t.三重峰；m.多峰；br.境等另外“Ar”代表芳香信号；(viii)化学符号具有其通常含义；也用下列简写V(体积)，W(重量)，b.P.(沸点)，M.P.(溶点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。实施例13-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃酮步骤12-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-丙-1-酮向三氯化铝(136g，1.02mol)的冷至-10℃的氯仿(1.01)悬浮液中逐滴加入异丁酰氯(115ml，1.10mol)。然后逐滴加入苯硫基甲烷(100ml，0.85mol)。加样完成后，使反应于室温进行1.5h。将所述反应物冷至10℃并加水(750ml)抑制反应。分离有机层，用水(2×500ml)、饱和NaHCO3溶液(2×500ml)、盐水(1×500ml)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空浓缩后，使所得粗产物在高度真空中放置30分钟结晶，得到为棕色固体的目标化合物。步骤22-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮向2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(28.5g，147mmol，步骤1)、Aliquat 336(11.0ml，24mmol)和四氯化碳(21ml，218mmol)的甲苯(43ml)溶液中加入氢氧化钠(12.9g，片状，322mmol)。将所述反应物于15℃搅拌2h，然后于室温搅拌16h。将上述反应物用水(100ml)、盐水(100ml)和EtOAc(300ml)稀释。将水相用1N HCl酸化并用EtOAc(100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩。用硅胶柱层析(15％EtOAc的环己烷液洗脱)纯化粗产物得到目的化合物的浓浆液。步骤32-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮向2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(45.0g，214mmol，步骤2)的正丁醇(500ml)和CH2Cl2(500ml)的冷(4℃)溶液中加入OXONETM(194g，316mmol)的水(1.4L)溶液。将所得悬浮液于室温搅拌18小时。将反应物用EtOAc(400ml)稀释并分层。水相用EtOAc(2×250ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物溶于乙醚(250ml)中，加入己烷(150ml)并将产物漂洗2h。过滤收集产物，得到为黄色固体的目标化合物。步骤43-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮将3，4-二氟苯氧基乙酸(0.51g，2.73mmol)、2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(0.5g，2.1mmol，步骤3)、CMC(1.13g，2.73mmol)和DMAP(15mg，0.1mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液于室温搅拌18小时。然后，加入DBU(0.63ml，4.2mmol)并将反应混合物回流3h。冷至室温后，将上述混合物用乙酸乙酯萃取并用水、1N HCl和盐水逐次洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯和己烷混合物中研磨得到固体的目标化合物。熔点93-95℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，S)，3.15(3H，S)，6.93-6.97(1H，m)，7.12-7.29(2H，m)，7.92(2H，d)，8.04(2H，d)。
对C19H16F2O5S分析计算C，57.86；H，4.09；实测C，57.77；H，4.28实施例23-(3-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1所述步骤，由3-氟苯氧基乙酸制备目标化合物。MP136-138℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，S)，3.15(3H，S)，6.85-6.94(3H，m)，7.31-7.86(1H，m)，7.93(2H，d)，8.03(2H，d)。实施例33-(3，5-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1的步骤，由3，5-二氟苯氧基乙酸制备目标化合物。MP159-161℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，S)，3.17(3H，S)，6.78-6.84(3H，m)，7.96(2H，d)，8.06(2H，d)。
对C19H16F2O5S分析计算C，57.86；H，4.09；实测C，57.66；H，4.30实施例43-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤13-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述步骤，由苯氧基乙酸和2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(实施例1，步骤4)制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，S)，2.51(3H，S)，7.03-7.10(3H，m)，7.30-7.37(4H，m)，7.72(2H，d)。步骤23-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮将由步骤1所得的化合物(150mg，0.46mmol)在二氯甲烷(5ml)中与3-氯过苯甲酸(250mg，1.38mmol)一起搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空下蒸发溶剂。将残留物在Et2O中研磨得到目标化合物。MP135-136℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，S)，3.14(3H，S)，7.05-7.08(3H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.92(2H，d)，8.01(2H，d)C19H18O5S的分析计算值为C，63.67；H，5.06；S，8.95；实测C，64.02；H，5.10；S，8.84实施例53-(2，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤12-溴代乙酸的2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基)丙-1-酮酯向2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(4.0g，16.5mmol，实施例1，步骤3)的二氯甲烷(100ml)的0℃溶液中，在2小时内逐份加入吡啶(23.5ml，291mmol)和溴代乙酰溴(24.9ml，285.3mmol)。将反应混合物温至室温并再搅拌1小时。将所述混合物用二氯甲烷烯释，用1N HCl、盐水洗涤，通过棉花过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶柱层析纯化(40％EtOAc/Hex.)得到3.50g目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，S)，3.20(3H，S)，4.00(2H，S)，8.05(2H，m)，8.25(2H，M)。步骤22-(2，4-二氟苯氧基)乙酸的2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮-2-基酯将氢化钠、60％分散液(66mg，1.66mmol)用己烷洗涤，悬浮于7ml DMF中并冷至0℃。向该悬浮液中加入2，4-二氟苯酚(170μl，1.79mmol)。于0℃下，5分钟后，加入2-溴代乙酸的2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮酯(步骤1)(233mg，1.79mmol)并将所述反应混合物搅拌30分钟。加入二氯甲烷并将上述混合物用1N HCl洗涤并真空蒸发有机溶剂。将残留物溶于25％EtOAc/Et2O中并用1N NaOH、水(2X)和盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤并真空蒸发溶剂后得到470mg目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，S)，3.20(3H，S)，4.80(2H，S)，6.60(1H，m)，6.75(1H，m)，7.00(1H，m)，8.05(2H，m)，8.20(2H，m)。步骤33-(2，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向2-(2，4-二氟苯氧基)乙酸的2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮-2-基酯(步骤2)(470mg，1.14mmol)的乙腈(7ml)溶液中加DBU(187μl，1.25mmol)并将所得溶液在50℃加热20分钟。冷至室温后加二氯甲烷并用1N HCl、盐水洗涤所述混合物，棉花过滤并真空蒸发溶剂。用硅胶层析纯化后接着用EtOAc/Et2O漂洗得到122mg目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，S)，3.15(3H，S)，6.90(1H，m)，7.10(1H，m)，7.30(1H，m)，7.85(2H，m)，8.00(2H，m)。实施例63-(4-氯苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1所述步骤，由4-氯苯氧基乙酸制备目标化合物。MP113-114℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，S)，3.15(3H，S)，7.11(2H，d)，7.31(2H，d)，7.91(2H，d)，8.04(2H，d)。实施例73-(3，4-二氯苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1所述步骤，由3，4-二氯苯氧基乙酸制备目标化合物。熔点144-145℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，S)，3.15(3H，S)，7.12-7.15(1H，m)，7.35-7.36(1H，s)，7.49(1H，d)，7.92(2H，d)，8.04(2H，d)。实施例83-(4-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1所述步骤，由4-氟苯氧基乙酸制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，S)，3.14(3H，S)，7.02-7.13(4H，m)，7.91(2H，d)，8.01(2H，d)。实施例93-(4-氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1所述步骤，由4-氟苯硫基乙酸制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.55(6H，S)，3.08(3H，S)，6.85(2H，m)，7.26(2H，m)，7.35(2H，d)，7.94(2H，d)。实施例103-(3，5-氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向3，5-二氟苯硫酚(1.0g)和溴代乙酸甲酯(1.2g)的甲醇(20ml)混合物中加入2ml NaOH(0.69ml 10N的3ml水溶液)溶液，将混合物搅拌1小时，然后加2ml 10N NaOH并将所述混合物再搅拌1小时。真空蒸发溶剂，将残基用水吸收并用Et2O洗涤，然后用1N HCl酸化并用乙醚萃取。用水洗涤所述醚提取物，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂得到850mg 3，5-二氟苯硫基乙酸。按步骤1使该酸反应得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.60(6H，S)，3.10(3H，S)，6.60-6.80(3H，m)，7.45(2H，d)，8.00(2H，d)。实施例113-苯硫基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1所述步骤，由苯硫基乙酸制备目标化合物。MP98-114℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.61(6H，S)，3.16(3H，S)，7.21-7.30(5H，m)，7.61(2H，d)，7.96(2H，d)。对C19H18O4S2分析计算C，60.94；H，4.84；S，17.12；实测C，61.01；H，4.90；S，16.94实施例123-(N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤12-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-苯氨基乙酸酯根据实施例13步骤1所述过程，但用苯胺制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，S)，3.15(3H，S)，3.95(2H，brs)，5.15(1H，brs)，6.40(2H，m)，6.55(1H，m)，7.00(2H，m)，8.00(2H，m)，8.25(2H，m)。步骤23-N-苯氨基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)-苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例13步骤2所述过程，但用2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-苯氨基乙酸酯得到目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65(6H，S)，3.05(3H，S)，6.70(3H，m)，6.95(2H，m)，7.25(1H，brs)，7.50(2H，m)，7.75(2H，m)。实施例133-(N-甲基-N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤12-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-(N-苯基-N-甲氨基)乙酸酯向2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-溴代乙酸酯(实施例5，步骤1)(1.0g，2.75mmol)的甲苯(2.5ml)溶液中加N-甲基苯胺(3.0ml，27.5mmol)并将所得溶液于115℃加热16hrs。冷至室温将上述反应混合物用盐水洗涤并用棉花过滤。硅胶层析纯化得850mg目标化合物。步骤23-(N-甲基-N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-(N-苯基-N-甲氨基)乙酸酯(700mg，1.80mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入DBU(2.7ml，18.0mmol)并将所得溶液在60℃加热1h。冷至室温后，加入二氯甲烷并将所述混合物用1N HCl、盐水洗涤并通过棉花过滤并真空蒸发溶剂。硅胶层析纯化后，在EtOAc/Hex中漂洗得到266mg目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，s)，3.05(3H，s)，3.15(3H，s)，6.70(1H，m)，6.80(2H，m)，7.10(2H，m)，7.65(2H，m)，7.90(2H，m)实施例143-环己氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤12-溴代-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮向2-甲基-1-(4-甲硫基)苯基)丙-1-酮(实施例1，步骤1)(417.94g)的乙酸乙酯(1.2L)和环己烷(1.7L)的溶液中逐份加入溴(110ml)。搅拌10分钟后，将所述混合物用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后向该混合物中加入钨酸钠(6.7g)、Aliquat 336(25g)和水(200ml)。然后将所述混合物加热至50℃并缓慢加入过氧化氢(30％，600ml)。然后向上述混合物中加乙酸乙酯和水并分离有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并使目标化合物结晶，通过过滤收集。步骤22-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-环己氧基乙酸酯将2-环己氧基乙酸(1.74g，11mmol)、2-溴代-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(3.05g，10mmol)和二异丙基乙胺(2.20g，17mmol)的30ml乙醇液回流15小时将溶剂蒸发并将残留物溶于水中并用EtOAc萃取，用5％HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。经硅胶柱层析纯化得到3.0g目标化合物。步骤33-环己氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮将前述步骤得的酯(492g，1.29mmol)和DBU(1ml)的5ml乙腈溶液加热回流15h。向冷却的溶液中加5％HCl并将混合物用EtOAc萃取，用饱和氯化铵溶液洗涤，并用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。硅胶层析纯化得到目标化合物。熔点143-144℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.20-1.35(3H，m)，1.40-1.50(3H，m)，1.66(6H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，3.20(3H，s)，4.85(1H，m)，8.00-8.10(4H，m)对C19H24O5S分析计算C，62.62；H，6.64；实测C，62.28；H，6.57实施例153-苯硫基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮于0℃，将三乙胺(335μl)加至硫代苯氧基乙酸(161mg)和2-溴代-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮(ethanone)(272mg，WO 9500501，实施例9，步骤1)的5ml乙腈溶液中并将混合物于0℃搅拌1h。然后将所述反应混合物冷至-20℃并加入DBU(265μl)。将上述混合物于-20℃搅拌30分钟并加入1N HCl骤冷。将产物用EtOAc萃取，硫酸钠干燥并用硅胶层析进行部分纯化。将所述不纯产物在EtOAc/环己烷中重结晶得到为固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.10(3H，s)，5.25(2H，s)，7.24-7.38(5H，m)，7.93(2H，d)，8.03(2H，d)。对C17H14O4S2分析计算C，58.94；H，4.07；实测C，58.88；H，4.18实施例163-苄基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤12-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮-2-基3-苯基丙酸酯向2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(1.05g，实施例1，步骤2)的二氯甲烷(20ml)的-30℃溶液中加入3-苯基丙酰氯(1.68g)的二氯甲烷(10ml)溶液，随后加吡啶(791mg)并使所述混合物慢慢温至25℃并搅拌12h。向所述混合物中加乙酸乙酯并用1N HCl、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空下蒸发溶剂。硅胶层析纯化得1.36g目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65(6H，s)，2.50(3H，s)，2.55-2.65(2H，t)，2.75-2.85(2H，t)，7.10-7.40(7H，m)，7.90-8.00(2H，d)步骤23-苄基-5，5-二甲基-4-(4-(甲硫基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向前一步骤制得的酯(1.14g)的DMF(10ml)和THF(2ml)的0℃溶液中加入氢化钠(120mg的80％分散液)并将所述混合物在25℃搅拌2h。然后将其倾在冰冻的1N HCl中并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥并真空下蒸发溶剂。将残留物经硅胶层析纯化得596mg目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.50(6H，s)，2.55(3H，s)，3.50(2H，s)，7.05-7.30(7H，m)，7.35-7.40(2H，d)步骤33-苄基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向由前步所得内酯(596g)的二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)的0℃溶液中逐份加入MMPP(2×590mg)并使所述混合物慢慢温热至25℃。于25℃2h后，将上述混合物在二氯甲烷和水中分配，并用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将残留物在醚中漂洗得到530mg目标化合物。对C20H20O4S分析计算得C，67.40；H，5.65；实测C，67.28；H，5.78实施例173-(3，4-二氟代苯基羟基甲基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮用与实施例19步骤1，2和3相似的步骤，但用3，4-二氟代苯甲醛作为亲电试剂获得目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.45(6H，s)，3.15(3H，s)，5.00(1H，bs)，5.50(1H，bs)，6.45-6.55(2H，d)，7.00-7.30(3H，m)，7.95-8.05(2H，d)。实施例183-(3，4-二氟代苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮用与实施例19步骤4相似的步骤并用由实施例17所得化合物，得到目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.10(3H，s)，7.35-7.45(1H，m)，7.65-7.75(2H，d)，7.75-7.90(2H，m)，7.95-8.05(2H，d)。实施例193-苯甲酰基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤12-甲基-1-(4-甲硫基苯基)丙-1-酮-2-基乙酸酯向2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮(150g，实施例1，步骤2)、DBU(217g)和DMAP(7g)的二氯甲烷(850ml)0℃溶液中逐滴加乙酰氯(112.2g)并将所述混合物于25℃搅拌6h。加入更多的DBU(32.5g)并将所述混合物再搅拌16h。将所述反应混合物倒入2NHCl(800ml)中并分离有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将残留物在Et2O中漂洗，然后在25％乙酸乙酯己烷液中漂洗，然后过滤并干燥得74g目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.60(6H，s)，1.90(3H，s)，2.55(3H，s)，7.30(2H，d)，8.00(2H，d).步骤25，5-二甲基-4-(4-(甲硫基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向由前步骤所得的酯(74g)的DMF(1.2L)0-5℃溶液中逐份加入NaH(9g，80％分散液)并将所述混合物搅拌3h。缓慢加入饱和NH4Cl溶液中。然后将所述混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空下蒸发溶剂。将残留物在30％乙酸乙酯/己烷中漂洗得到目标化合物(38g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，s)，2.55(3H，s)，6.40(1H，s)，7.40(2H，d)，7.70(2H，d)。步骤35，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(苯基羟甲基)-5H-呋喃-2-酮向由前步骤得到内酯(702mg)的THF在-78℃下的溶液中加入0.67MLDA(9.25ml)并使所述混合物反应5分钟。然后于-78℃加入苯甲酰氯(913mg)并在15分钟后将所述混合物倒至冰冻的1N HCl中。用乙酸乙酯萃取有机物质，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(10ml)和甲醇(10ml)中并将所述溶液冷至0℃。加入MMPP(4.9g)并将所述反应物温热并在25℃下搅拌2h。将所述混合物倒在冰水中并用MgSO4干燥有机层，过滤并在真空下蒸发溶剂。将残留物用硅胶层析纯化得到190mg化合物，将其溶于甲醇(2ml)和THF(1ml)中，冷至0℃并加入催化量的NaOH。将所述混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。步骤43-苯甲酰基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮将残留物溶于丙酮(3ml)中，并加入Jone’s试剂(3M，150μl)。将所述混合物搅拌1h然后倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将残留物在醚中漂洗得到目标化合物(123mg)。对C20H18O5S分析计算得C，64.85；H，4.84；实测得C，64.63；H，5.23实施例204-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯氧基-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-2-酮用与实施例1相似的步骤，但用实施例21，步骤3的(1-羟基环戊基)-(4-(甲磺酰基)苯基)甲酮和苯氧基乙酸获得目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.30(8H，m)，3.04(3H，s)，6.95-7.35(5H，m)，7.75(2H，d)，7.95(2H，d)。实施例214-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯硫基-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-2-酮步骤1环戊基-(4-(甲硫基)苯基)甲酮于0℃向无水三氯化铝(9.3g，69.6mmol)的58ml CHCl3悬浮液中逐滴加入环戊烷基碳酰氯(10.0g，75.4mmol)，随后加苯硫基甲烷(7.21g，58.0mmol)。除去冰浴并将所述混合物于室温搅拌2h。边冷却边加水(200ml)，使分层并将水层用CHCl3(3×50ml)萃取。将合并含水层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析(4％EtOAc/己烷)纯化得目标酮11.9g(93％)。1H NMR(CD3COCD3)δ7.94(d，2H)，7.36(d，2H)，3.79(q，1H)，2.56(s，3H)，2.00-1.71(m，4H)，1.70-1.50(m，4H)。步骤2(1-羟基环戊基)-(4-(甲硫基)苯基)甲酮向由步骤1所得酮(7.2g，32.7mmol)的4.7ml CCl4和9.6ml甲苯溶液中加入Aliquat 336(2.11g，5.20mmol)和粉状NaOH(2.88g，71.9mmol)，并将所述混合物于室温搅拌16h。向棕色混合物中加入100ml5％ HCl水溶液并用EtOAc(4×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶层析(20％EtOAc/己烷)纯化得到5.4g为白色蜡状固体(70％)的目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ8.11(d，2H)，7.31(d，2H)，4.63(s，1H，用D2O洗后消失)，2.56(s，3H)，2.24(m，2H)，1.89(m，4H)，1.71(m，2H)。步骤3(1-羟基环戊基)-(4-(甲磺酰基)苯基)-甲酮将由步骤2得到的硫化物(56g)溶于二氯甲烷(800ml)和甲醇(200ml)中并用MMPP(139g)处理并搅拌3h。将有机层用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂得到目标化合物。步骤44-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯硫基-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-2-酮如实施例1的步骤4的步骤，使由前步骤得到的羟基酮与苯硫基乙酸反应得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.70-2.05(8H，m)，3.06(3H，s)，7.10-7.25(5H，m)，7.35(2H，d)，7.90(2H，d)。实施例224-(2-氧代-3-苯硫基-1-氧杂-螺[4，4]壬-3-烯-4-基)苯磺酰胺于0℃向1-(羟基环戊基)-(4-甲硫苯基)甲酮(52g，实施例21，步骤2)的CH2Cl2(400ml)和甲醇(200ml)溶液中逐份加入MMPP(61g)。搅拌3h后，将所述反应混合物用水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干得到亚砜中间产物(7.56g)，将其溶于TFAA(100.0ml)中并回流3h。将所述混合的冷至0℃并在通氮气下逐滴加入10N NaOH(24ml)。剧烈搅拌0.5h后，加入乙酸(100ml)和水(20ml)。将上述混合物冷至0℃并通氯气起泡20min。真空除去多余的氯气并将上述混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层冷至0℃并加叔丁胺(10ml)并搅拌1h。将所述反应混合物用水稀释并用6N HCl中和，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将残留物在乙醚中漂洗。然后将该羟基酮(325g)用苯硫基乙酸(200mg)按实施例1步骤4反应得到中间产物(300mg)，将其在二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(8ml)中搅拌18h。然后真空蒸发溶剂并将残留物从乙醇中重结晶得到目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65-2.20(8H，m)，6.68(2H，br s)，7.25(5H，m)，7.55(2H，d)，7.95(2H，d)。实施例233-(4-氟代苄基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮用类似于实施例16的步骤，但用3-(4-氟代苯基)丙酰氯获得目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.50(6H，s)，3.15(3H，s)，4.45(2H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.50-7.60(2H，d)，7.85-7.95(2H，m)，7.95-8.05(2H，d)。实施例243-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤12-溴代-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮根据与实施例1，步骤1所用相似的步骤，但改用丙酰基氯，得到1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮。然后，将该化合物(163.4g)的氯仿(2.2L)溶液冷至0℃并用溴(40ml在200ml CHCl3中)和浓HBr(10ml)处理。将所述反应混合物用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将残留物在乙酸乙酯∶己烷为1∶1中漂洗得到目标化合物(191g)。步骤25-羟基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯硫基-5H-呋喃-2-酮向2-溴代-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(6.0g，20.6mmol)和硫代苯氧基乙酸(3.8g，22.6mmol)的乙腈(60ml)的混合物中加入三乙胺(4.0ml，28.8mmol)。将所述混合物在室温下搅拌3h。TLC表明无溴代酮残留，加DBU(4.0ml)。然后，将所述混合物于室温搅拌1h，然后向上述混合物通空气起泡一小时。用水稀释后，用EtOAc对上述混合物进行萃取。用1N HCl水溶液盐水洗涤EtOAc萃取物，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将残留物在Et2O中漂洗得到为淡黄色粉的目标化合物(6.0g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.68(3H，s)，3.16(3H，s)，6.86(1H，s)，7.35(5H，m)，7.78(2H，d)，7.98(2H，d)。步骤35-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯硫基-5H-呋喃-2-酮将由上步所得醇(2.5g，6.6mmol)溶于甲醇(100ml)、THF(20ml)和浓HCl(5ml)中，并在70℃加热24h。冷至0℃后，将形成的沉淀过滤，用甲醇洗涤并真空干燥得到为黄色固体的目标化合物(2.0g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.65(3H，s)，3.15(3H，s)，3.40(3H，s)，7.18-7.40(5H，m)，7.88(2H，d)，7.98(2H，d)。步骤43-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮在室温下向前步骤获得化合物(2.0g，5.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入mCPBA(4.0g，Aldrich 57-86％，～16mmol)。将所述混合物于室温搅拌3h并另加mCPBA(2.0g)。再搅拌1小时后，用1N NaOH、盐水洗涤所述混合物，干燥并真空浓缩得到为白色泡沫状的二砜(2.0g)。向3，4-二氟代苯酚(2.0g，14.9mmol)的DMF溶液中加10NNaOH(1ml，10mmol)。30分钟后，加入上述二砜(2.0g，4.7mmol)的DMF溶液。将所述混合物在80-85℃加热1.5h。冷却后，将所述混合物用水稀释，用EtOAc萃取，将有机萃取物用1N NaOH、1N HCl和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空下蒸发溶剂。经硅胶层析纯化得到为白色固体的目标化合物(600mg)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.86(3H，s)，3.16(3H，s)，3.40(3H，s)，6.95-7.40(3H，m)，8.08(2H，d)，8.16(2H，d)。实施例253-(5-氯代-2-吡啶基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-氯代乙酸酯(1.0g，3.13mmol，与实施例5，步骤1化合物相似制备)和5-氯代-2-吡啶二醇(0.41g，3.16mmol)的CH3CN(20ml)混合物中，在室温下加入DBU(1.5ml，10.0mmol)。将所述混合物搅拌1h，然后在65-70℃加热3h。真空除去挥发性溶剂。将残留物经硅胶层析用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱得到一无色油状残留物，将其在Et2O中漂洗得到为白色粉末的目标化合物(230mg)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，3.20(3H，s)，7.18(1H，d)，7.94(3H，m)，8.06(2H，d)，8.19(1H，d)。实施例263-(2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.15(3H，s)，7.00-7.20(2H，m)，7.80-8.20(6H，m)。实施例273-(6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基-6-甲基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.14(3H，s)，6.85(1H，d)，7.00(1H，d)，7.70(1H，t)，7.90(2H，d)，8.00(2H，d)。实施例283-(3-异喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由3-羟基异喹啉制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，3.14(3H，s)，7.40-8.10(9H，m)，9.00(1H，s)。实施例293-(4-(甲磺酰基)苯基-2-苯氧环戊-2-烯酮步骤11-(4-(甲硫基)苯基)-5-苯氧戊-1，4-二酮向含有1-苯氧丁-3-烯-2-酮(1.0g)(A.G.Schultz，R.D.Lucci，W.Y.Fu，M.H.Berger，J.Erhardt和W.K.Hagmann，J.Amer，Chem Soc.100，2150，(1978))、4-(甲硫基)苯甲醛(0.62g)和三乙胺(0.343ml)的1，4-二氧六环(20ml)的混合物中加入3-苄基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(110mg)。在100℃搅拌4h后，将所述反应混合物用EtOAc萃取，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂。将残留物经硅胶层析(20％EtOAc/己烷)纯化得140mg油状目标化合物。步骤23-(4-(甲硫基)苯基)-2-苯氧环戊-2-烯酮向甲醇(80ml)中的步骤1的二酮(120mg)中加入DBU(0.1ml)。将产生的混合物于60℃加热18h。然后蒸发甲醇并向粗混合物中加入饱和氯化铵水溶液，然后用EtOAc对所述混合物进行萃取，用MgSO4干燥有机层，过滤，并真空蒸发溶剂。将残留物经硅胶层析(20％EtOAc/己烷)纯化得目标化合物。步骤3(4-(甲磺酰基)苯基)-2-苯氧环戊-2-烯酮向步骤2所得的化合物(60mg)的二氯甲烷(4.5ml)和甲醇(2.4ml)溶液中加入Oxone(450mg)和水(1ml)并将反应混合物搅拌1h。将水加至所述混合物中，并用二氯甲烷对其萃取，合并有机层并经MgSO4干燥有机层，过滤并真空蒸发溶剂。经硅胶层析纯化得目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.65(2H，t)，3.15(3H，s)，3.20(2H，t)，7.05-7.35(5H，m)，8.10(4H，m)。实施例302-(3，4-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-环戊-2-烯酮步骤13，4-二氟代苯氧基甲基乙烯酮向3，4-二氟代苯氧基乙酸(5.00g，25.7mmol)锂盐的DME(20ml)的悬浮液中加乙烯基溴化镁(38mmol)的1M THF溶液。18h后，将所得澄清溶液倒入1N HCl(67ml)中。然后用Et2O萃取水相。醚相用水、1M K2CO3洗，再用水洗。MgSO4干燥并蒸发得橙色油并用于下述步骤中。步骤22-(3，4-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺酰苯基)-环戊-2-烯酮根据实施例29所述步骤，但改用上步所得化合物制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.60(2H，t)，3.15(3H，s)，3.20(2H，t)，6.90(1H，m)，7.15(1H，m)，7.25(1H，Q)，8.10(4H，2d)。实施例323-(5-苯并硫代苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由5-羟基苯并噻吩制备目标化合物。M.P.150-152℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.08(3H，s)，7.17(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.56(1H，d)，7.68(1H，d)，7.92-7.99(5H，m)。实施例375，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基-苯基)-3-(吡啶-4-基氧基)-5H-呋喃-2-酮向于室温下的2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-氯代乙酸酯(318mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中，加入4-吡啶酮(380mg，4.0mmol)，其后加入DBU(623mg，4.1mmol)并将所述混合物缓慢温至室温达16小时，并随后在60-70℃加热1-2小时。将所述混合物冷至室温并倒入冰冷的稀NH4Cl和EtOAc中；分离有机层并用EtOAc进一步萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。将残留物经硅胶层析(1/1，丙酮/甲苯)纯化得目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.8(6H，s)，3.15(3H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.9-8.1(4H，AB)，8.4-8.5(2H，m)。实施例385，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(吡啶-3-基氧基)-5H-呋喃-2-酮向室温下的2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-氯代乙酸酯(318mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中加入3-羟基吡啶(95mg，1mmol)，其后加入DBU(623mg，4.1mmol)并将所述混合物缓慢温热至室温达16hrs并随后加热60-70℃达1-2hrs。将上述混合物冷至室温，并倒入冰冷的稀NH4Cl和EtOAc中；分离有机层并进一步用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。将残留物经硅胶层析(1/1，丙酮/甲苯)纯化得到目标化合物。
对C18H17NO5S分析计算得C，60.16；H，4.77；N，3.90实测得C，60.01；H，4.81；N，3.90实施例393-(2-甲基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用5-羟基-2-甲基吡啶制备目标化合的。MP168-169℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，s)，2.41(3H，s)，3.15(3H，s)，7.14(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.93(2H，d)，8.03(2H，d)，8.25(1H，d)。实施例443(2-氟代-4-三氟代甲基)苯氧基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25的步骤，由2-氟代-4-三氟代甲基苯制备目标化合物MP192-194℃。1H NMR(CD3COCD3)d 1.78(6H，s)，3.16(3H，s)，7.49(2H，m)，7.64(1H，d，J＝11.6Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)。
对C20H16F4O5S分析计算得C，54.06；H，3.63实测得C，54.09；H，3.72实施例453-(5-氯代-2-吡啶硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由5-氯代-2-巯基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.70(6H，s)，3.20(3H，s)，7.38(1H，d)，7.72(3H，m)，8.06(2H，d)，8.42(1H，m)。实施例462-(3，5-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-环戊-2-烯酮用实施例29所述的相似方法，但用1-(3，5-二氟代苯氧基)丁-3-烯-2-酮制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.60(2H，t)，3.15(3H，s)，3.20(2H，t)，6.60 to6.85(3H，m)，8.10(4H，2d)。实施例473-(2-嘧啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基嘧啶盐酸盐制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.18(3H，s)，7.34(1H，t)，7.40(2H，d)，8.06(2H，d)，8.68(2H，d)。实施例483-(3-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤12-羟基-3-甲基吡啶于0℃向10％H2SO4(90ml)水溶液中加入2-氨基-3-甲基吡啶(6.0g，56mmol)。将所述混合物在0℃搅拌30mins并在15min内逐滴加入4N NaNO2(13ml)水溶液。将上述混合物进一步搅拌1h并温热至rt。通过加入10N NaOH水溶液将pH调至6-7。然后将混合物用CHCl3萃取，用H2O洗涤，干燥(无水MgSO4)并真空浓缩。将粗产物在Et2O中漂洗得到为白色固体的目标化合物(2.5g，42％)。1H NMR(CD3COCD3)δ2.02(3H，s)，6.10(1H，m)，7.30(2H，m)。步骤23-(3-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基-3-甲基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，2.30(3H，s)，3.14(3H，s)，7.05(1H，m)，7.65(1H，m)，7.95(3H，m)，8.02(2H，d)。实施例493(3-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用2-氯代-5-羟基吡啶制备目标化合物。MP176-177℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，s)，3.16(3H，s)，7.70(1H，m)，7.96(2H，d)，8.05(2H，d)，8.33(1H，d)，8.40(1H，d)。实施例513-(3-(1，2，5-噻二唑)氧基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25的步骤，由3-羟基-1，2，5-噻二唑制备目标化合物MP127-129℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.16(3H，s)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(2H，d，J＝8.6Hz)，8.49(1H，s)。
对C15H14N2O5S2分析计算得C，49.17；H，3.85；N，7.65；实测得C，49.01；H，3.84；N，7.37实施例523-(5-异喹啉氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由5-羟基异喹啉制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)d1.80(6H，s)，3.10(3H，s)，7.38(1H，d)，7.55(1H，t)，7.85(1H，d)，7.95(4H，m)，8.04(1H，d)，8.58(1H，d)，9.30(1H，s)。实施例533-(6-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基-6-氨基吡啶制备目标化合物。M.P.165-166℃.1H NMR(CD3COCD3)δ1.74(6H，s)，3.14(3H，s)，5.52(2H，s，br)，6.17(1H，d)，6.24(1H，d)，7.41(1H，t)，7.90(2H，d)，8.02(2H，d)。实施例543-(3-氯代-4-氟代)苯氧基-4-(甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25的步骤，由3-氯代-4-氟苯酚制备目标化合物。MP130-132℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，3.14(3H，s)，7.10(1H，m)，7.24(1H，t，J＝9Hz)，7.30(1H，m)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz)。实施例553-(6-喹啉基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用6-羟基喹啉制备目标化合物。MP171-172℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.82(6H，s)，3.08(3H，s)，7.46(1H，m)，7.53-7.60(3H，m)，7.95-8.01(5H，m)，8.23(1H，m)，8.80(1H，m)。实施例563-(5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基-5-硝基吡啶制备目的化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，3.18(3H，s)，7.38(1H，d)，7.92(2H，d)，8.05(2H，d)，8.66(1H，m)，9.05(1H，m)。实施例573-(2-噻唑硫基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用2-巯基噻唑制备目的化合物。MP174-176℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.67(6H，s)，3.19(3H，s)，7.59(1H，d)，7.68(1H，d)，7.74(2H，d)，8.07(2H，d)。实施例583-(3-氟代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用5-氟-2-羟基吡啶制备目标化合物。MP157-159℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，3.16(3H，s)，7.16(1H，m)，7.74(1H，m)，7.92(2H，d)，8.03(2H，d)，8.07(1H，m)。实施例109a5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮步骤15，5-二甲基-3-羟基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向0℃下的实施例1，步骤3的醇(29.5g，122mmol)的CH3CN(350ml)溶液中加入吡啶(25ml)和乙氧基乙酰氯(25g，183mmol)。室温下放置7h后，向所述反应混合物中加入DBU(31ml)。在80℃放置1h后，加入第二份DBU(35ml)。将所述反应混合物于80℃放置18h。使上述反应混合物冷至室温。将所述混合物倾入含100ml浓HCl的冰水(2.5L)中。收集棕色固体并溶于热乙腈中并且通过硅胶塞柱过滤。将溶剂蒸发并将生成固体在EtOAc中漂洗得到目标化合物(21.2g，62％)。步骤25，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(-2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮向步骤1的醇(18.16g，64.4mmol)在苯(350ml)的悬浮液加入过量的2-碘代丙烷(19.3ml)和Ag2CO3(53.3g，1.06mmol)。搅拌18h后，将所述反应混合物过滤并用热EtOAc洗涤滤液。蒸发后，经快速层析(35％至40％EtOAc/己烷，随后加5％CH2Cl2)纯化粗化合物得到19g目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.25(6H，d)，1.70(6H，s)，3.20(3H，s)，5.20(1H，septet)，8.05(4H，s)。实施例109b5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮步骤15，5-二甲基-3-羟基-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-呋喃-2-酮向实施例1，步骤3的醇(14.0g，57.8mmol)的CH3CN(180ml)于0℃的溶液中加入吡啶(10.0ml)和乙酰氧基乙酰氯(12.7g，93.0mmol)，于室温下，7h后，向所述反应混合物中加入DBU(15.0ml)。再在80℃1h后，加第二份DBU(20.0ml)。将所述反应混合物于80℃下保持18h。使所述反应混合物冷至室温。将上述混合物用EtOAc(500ml)和H2O(500ml)稀释并用6N HCl酸化。加入盐水(100ml)后，将水相用EtOAc萃取2次。蒸发有机相得到棕色残留物。向该固体中加入CH2Cl2-甲苯2∶1混合物(150ml)。过滤所述固体并用CH2Cl2-甲苯洗涤得到7.0g目标化合物。步骤25，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮向步骤1醇(100mg，0.354mmol)的苯(5.0ml)悬浮液中加过量的2-碘代丙烷(105ml)和Ag2CO3(294mg，1.06mmol)。于45℃下放置18h后，将所述反应混合物用硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。蒸发后，经快速层析(35％至40％EtOAc)纯化所述粗化合物得到70mg目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.25(6H，d)，1.70(6H，s)，3.20(3H，s)，5.20(1H，Septet)，8.05(4H，s)。实施例1103-(3-三氟甲基)苯氧基-4-(4-甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由3-三氟甲基苯酚制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，s)，3.14(3H，s)，7.41(3H，m)，7.55(1H，m)，7.95(2H，dd，J＝2，6.6Hz)，8.03(2H，dd，J＝2，6.7Hz)。
对C20H17F3O5S分析计算得C，56.34；H，4.02；实测C，56.21；H，4.01。实施例1115，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(哌啶-1-羰基)-5H-呋喃-2-酮步骤15，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-甲酸乙酯将2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(2.87g，11.8mmol)、丙二酸氢乙酯(2.02g，15.3mmol)、CMC(6.51g，15.4mmol)和DMAP(0.35g，2.8mmol)的混合物溶于100ml CH2Cl2中。将所述混合物于室温下搅拌14h，然后加入DBU(4ml，27mmol)，搅拌1h，然后在CH2Cl2和1M HCl中分配。将有机层用盐水洗涤，用棉花过滤并蒸发。经快速层析(90％乙醚/己烷)纯化得到2.50g目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ8.09(2H，m)，7.68(2H，m)，4.05(2H，q)，3.16(3H，s)，1.58(6H，s)，0.96(3H，t)。步骤25，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(哌啶-1-羰基)-5H-呋喃-2-酮向哌啶(284mg，3.33mmol)在CH2Cl2(5ml)室温下的溶液中加入三甲基铝(2M己烷溶液，1.7ml，3.4mmol)。15min后，以一份加入步骤1所得产物(310mg，0.92mmol)并将混合物加热回流20h。将所得溶液冷却并倒至1M HCl中(放出气体)。将有机层用盐水洗涤，经棉花过滤并蒸发。经快速层析(80％EtOAc/Hex)纯化得到175mg目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ8.08(2H，m)，7.80(2H，m)，3.49(2H，m)，3.35(2H，m)，3.17(3H，s)，1.65(6H，s)，1.55(2H，m)，1.40(4H，m)。实施例1125，5-二甲基-3-(2-丁氧基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤15，5-二甲基-3-(2-丁氧基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5H-呋喃-2-酮向实施例109，步骤1的醇(300mg，1.06mmol)在苯(20.0ml)的悬浮液中加入2-碘代丁烷(300μl)和Ag2CO3(400mg，3.27mmol)。在45℃下4h后，将所述反应混合物通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。蒸发后，将粗产物经快速层析(35％EtOAc的己烷液)纯化得为白色固体的目标化合物150mg。1H NMR(CD3COCD3)δ0.09(3H，t)，1.20(3H，d)，1.65(6H，s)，3.20(3H，s)，5.00(1H，m)，8.00(4H，s)。实施例1135，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-(3-戊氧基)-5H-呋喃-2-酮步骤1戊基-3-氧代乙酸向3-戊醇(17.6g，200mmol)的苯(200ml)溶液中加入NaH(6.0g，400mmol)。室温下1h后，向前述混合物中加入氯代乙酸钠(25.6g，200mmol)。回流2hr后，将所述反应混合物倒入H2O中并用HCl酸化。将所述混合物用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，经硅酸(30％EOAc的己烷液)过滤。蒸发溶剂后，通过蒸馏纯化目标化合物(5.0g)。步骤22-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)丙-1-酮戊-3-氧代乙酸酯用实施例1步骤3所述相似方法制备目的化合物。步骤35，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-3-(3-戊氧基)-5H-呋喃-2-酮向步骤2酯(500mg，1.35mmol)的DMF(2.5ml)溶液中加入NaH(50mg，1.6mmol)。将所述反应混合物渐渐加热至产生橙色混合物。经标准萃取操作(EtOAc)后，将所述粗产物经快速层析(35％EtOAc的己烷液)纯化，Et2O/己烷洗脱提供目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.85(6H，t)，1.60(4H，m)，1.65(6H，s)，3.20(3H，s)，4.90(1H，quintet)，8.05(4H，s)。实施例1152-(5-氯代-2-吡啶氧基)-3-(4-甲磺酰苯基)-环戊-2-烯酮根据实施例29所述相似方法，但改用1-(5-氯代吡啶基-2-氧代)-丁-3-烯-2-酮获得目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.50(2H，t)，2.80(3H，s)，3.10(2H，t)，7.10(1H，d)，7.30(2H，d)，7.80(2H，d)，7.85(1H，dd)，8.05(1H，d)。实施例1163-(4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基-4-甲基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，2.36(3H，s)，3.15(3H，s)，6.90(1H，s)，6.98(1H，d)，7.89(2H，d)，7.98(1H，d)，8.02(2H，d)。实施例117(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤12(S)-叔-丁基-5-(R)-乙基-4-羟基-5-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基)-1，3-二氧戊环-4-酮于-72℃向4-溴代苯硫基甲烷(27.3g，134mmol)的300ml无水THF溶液中加入2.5M正-BuLi的己烷(54ml，135mmol)溶液，维持一定速率以保持内部温度低于-55℃并将所述混合物于-72℃搅拌1小时。逐滴加入2-(S)-t-丁基-5-(R)-乙基-5-甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(16.8g，90mmol，Tetrahedron，1984，40，1313)的THF(50ml)液并将所述混合物于-72℃搅拌15分钟。然后慢慢加乙酸(13ml)并将所述混合物在-72℃再搅拌10min。将上述反应物在-72℃用25％NH4OAc溶液骤冷并使其温热至室温。在i-PrOAc中萃取目标化合物，经Na2SO4干燥，用硅胶快速层析(EtOAc/己烷2.5和5％洗脱)纯化得到22.4g(80％)的白色固体。1H NMR(CDCl3，非对映异构体的混合物1.8∶1)d0.58，1.52，1.68and 2.05(2H，4m)，0.70 and 1.36(3H，2s)，0.73 and 0.98(3H，2T)，1.00(9H，2s)，2.47(3H，2s)，2.47 and 2.57(1H，2s，)H)，4.80 and 5.00(1H，2s)，7.20(2H，2d)，7.45(2H，2d)。步骤22-(R)-羟基-2-甲基-1-(4-甲硫基)苯基)-1-丁酮将步骤1的产物(32.0g，103mmol)对-甲苯磺酸(900mg)和35ml水的混合物加热回流1小时。将目标产物萃取于200ml EtOAc中并将该溶液用于以下步骤中。步骤32-(R)-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基)-1-丁酮-1-酮在冰浴中(以维持反应物温度低于25℃)，向步骤2产物的200mlEtOAc液中加100ml t-BuOH、2.3g Aliquat 336和73.1g Oxone(238mmol KHSO5)的450ml水溶液并将所述混合物于室温搅拌过夜。然后对其用10N NaOH中和。将目标产物萃取于i-PrOAc中，用Na2SO4干燥，并经硅胶快速层析(用EtOAc/甲苯20和40％洗脱)纯化得23.8g无色油。用手性迁移试剂Eu(hfc)3进行NMR实验表明对映体超过94％。[α]D25＝-11.2°(C＝0.8，CHCl3)1H NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.57(3H，s)，1.93(2H，m)，3.07(3H，s)，3.53(1H，s)，8.00(2H，d)，8.13(2H，d)。步骤4(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述步骤，由3，4-二氟代苯氧基乙酸和(2R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丁-1-酮制备目标化合物。D＝+9.4°(C0.9，丙酮)1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(3H，t)，1.80(3H，s)，2.12(2H，q)，3.18(3H，s)，6.95(1H，m)，7.14(1H，m)，7.30(1H，m)，7.95(2H，d)，8.06(2H，d).实施例118(5R)-3-(4-氯代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例117所述步骤，由4-氯代苯氧基乙酸和(2R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丁-1-酮制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.78(3H，s)，2.12(2H，q)，3.15(3H，s)，7.11(2H，d)，7.35(2H，d)，7.92(2H，d)，8.03(2H，d).实施例1193-(2-甲基-3-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由3-羟基-2-甲基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，s)，2.48(3H，s)，3.14(3H，s)，7.08(1H，m)，7.33(1H，d)，7.93(2H，d)，8.02(2H，d)，8.16(1H，m)。实施例1203-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)-苯基-5H-呋喃-2-酮将3-羟基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)-苯基-5H-呋喃-2-酮(1.5g，5.3mmol，实施例109，步骤1)、2-氯代-4-甲基-5-硝基吡啶(1.0g，5.8mmol)和粉状KOH(300mg，5.4mmol)的DMF(20ml)的混合物于100℃加热12h。冷至室温后，将所述混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取。将所述EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)并真空浓缩。将残留物用EtOH漂洗得到为淡黄色固体的目标化合物(1.7g，77％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，2.68(3H，s)，3.16(3H，s)，7.20(1H，s)，7.90(2H，d)，8.05(2H，d)，8.85(1H，s)。实施例1213-(5-氯代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤13-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮将3-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮(1.4g，3,3mmol)、铁粉(1.5g，27mmol)和NH4Cl(150mg)的67％EtOH(45ml)水溶液的混合物回流1h。将所述热混合物通过硅藻土过滤。真空蒸发挥发性溶剂。将残留物悬浮于水中，过滤并真空干燥得到为棕色粉的目标化合物(1.2g，94％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.72(6H，s)，2.20(3H，s)，3.15(3H，s)，4.42(2H，brs)，6.75(1H，s)，7.50(1H，s)，7.90(2H，d)，8.00(2H，d).步骤23-(5-氯代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮向3-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮(600mg，1.6mmol)在6M HCl(3ml)水溶液的悬浮液中，于0℃逐滴加入4M NaNO2(450ml，1.8mmol)水溶液。溶液变澄清并随后形成沉淀。搅拌30分钟后，将重氮化混合物于0℃加至CuCl(300mg，3.0mmol)的浓HCl(2ml)溶液中，然后加热至70-80℃10min，冷至室温，并用H2O稀释，真空干燥。经EtOH-丙酮重结晶得到为淡黄色固体的目标化合物(360mg，57％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，2.40(3H，s)，3.16(3H，s)，7.10(1H，s)，7.90(2H，d)，8.05(2H，d)，8.10(1H，s).实施例1223-(5-氟代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮于0℃，向3-(5-氨基-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮(650mg，1.68mmol，实施例121，步骤1)的6MHCl(4ml)水溶液中的悬浮液中逐滴加入4M NaNO2(450ml，1.8mmol)水溶液。于0℃搅拌30min后，加入60％HPF6(2ml)水溶液并将所述混合物再搅拌30min。收集沉淀，用H2O洗涤并真空干燥得到850mg重氮盐。
然后将上述重氮盐用丙烷焰加热至化合物开始分解。将深棕色残留物溶于丙酮中并经硅胶层析，用己烷∶EtOAc(2∶3)洗脱得到为淡黄色固体的目标化合物(100mg，17％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.72(6H，s)，2.34(3H，s)，3.16(3H，s)，7.02(1H，m)，7.90(2H，d)，7.94(1H，s)，8.02(2H，d).实施例1233-(3-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤13-(3-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮将3-羟基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮(1.5g，5.3mmol)、2-氯代-3-硝基吡啶(1.0g，6.3mmol)和粉状KOH(320mg，5.7mmol)在DMF(20ml)中的混合物在100℃加热12h。冷至室温后，将所述混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取。将EtOAc萃取物用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)并真空浓缩。硅胶层析纯化用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱得固体残留物。将残留物用EtOH漂洗得到1.6g(73％)目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.82(6H，s)，3.18(3H，s)，7.50(1H，m)，8.00(4H，m)，8.50(1H，m)，8.60(1H，d).步骤23-(3-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮将3-(4-甲基-4-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮(1.5g，3.7mmol)、铁粉(1.5g，27mmol)和NH4Cl(150mg)在67％含水EtOH(45ml)中的混合物回流1h。将所述热混合物经硅藻土过滤。真空去除挥发性溶剂。将残留物悬浮于水中，滤过并真空干燥得到为棕色粉末的目标化合物(1.4g，定量)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，3.18(3H，s)，4.88(2H，brs)，6.86(1H，m)，7.10(1H，m)，7.35(1H，m)，7.98(4H，m).步骤33-(3-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮在0℃向3-(3-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮(700mg，1.7mmol)在6M HCl(3ml)水溶液的悬浮液中逐滴加入4M NaNO2(500ml，2.0mmol)水溶液。搅拌30min后，在0℃将所述重氮混合物加至CuCl(400mg，4.0mmol)在浓HCl(2ml)的溶液中，然后加热至70-80℃达10min，冷至室温，用H2O稀释并用EtOAc萃取。硅胶层析纯化，用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱得到固体残留物(100mg)。从EtOH重结晶得到纯目标化合物(90mg，13％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.80(6H，s)，3.16(3H，s)，7.20(1H，m)，7.94(2H，d)，7.98(1H，m)，8.05(2H，d)，8.10(1H，m).实施例1243-(4-氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-丙基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-1-戊酮和4-氟代苯酚制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，t)，1.38(2H，m)，1.78(3H，s)，2.05(2H，m)3.14(3H，s)，7.08(4H，m)，7.92(2H，d)，8.02(2H，d).实施例1253-(二乙氨基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤12-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮-2-基2-(二乙氨基)乙酸酯向室温下的2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基)丙-1-酮-2-基2-氯代乙酸酯(2.00g，6.27mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入二乙胺(1.62ml，15.7mmol)。将所得溶液加热至60℃达16hrs。将所述反应混合物冷至室温并在二氯甲烷和水间分配。分离有机层，用盐水洗涤，通过棉花过滤并真空蒸发溶剂。硅胶层析纯化(80％EtOAc/Hex)得1.70g目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.85(6H，t)，1.70(6H，s)，2.37(4H，q)，3.15(3H，s)3.27(2H，s)，8.00-8.07(2H，m)，8.15-8.22(2H，m).步骤23-(二乙氨基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮将氢化钠的60％悬浮液(0.478g，11.96mmol)在己烷中洗涤并悬浮于DMF(5ml)中。将此悬浮液加至2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮-2-基2-(二乙氨基)乙酸酯(1.70g，4.78mmol)在DMF(20ml)的0℃的溶液中。将所得混合物温热至室温达15分钟。将所述的混合物用乙酸乙酯稀释并用水骤冷。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩至干。将残留物经乙醚/己烷中漂洗纯化并过滤后得500mg结晶固体。1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(6H，t)，1.45(6H，s)，3.07(4H，q)，3.17(3H，s)，7.65-7.70(2H，m)，7.97-8.05(2H，m).实施例1275，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基氧基)-5H-呋喃-2-酮向室温下的2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮2-氯代乙酸酯(954mg，3mmol，实施例25)的乙腈(15ml)溶液中加入3，5-二氯代-2-吡啶酮(656mg，4.0mmol)，其后加入DBU(2.28g，15mmol)并将所述混合物缓慢温热至微回流2小时。将上述混合物冷至25℃，真空去除挥发物。将残留物经硅胶层析纯化(1/1，EtOAc/己烷，然后100％EtOAc)得目标化合物。
对C18H15Cl2NO5S分析计算得C，50.48；H，3.53；N，3.27实测得C，50.53；H，3.49；N，3.21实施例128(5R)-3-(4-溴代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例117所述步骤，由4-溴代苯氧基乙酸和(2R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基丁-1-酮制备目标化合物1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.78(3H，s)，2.12(2H，q)，3.15(3H，s)，7.05(2H，d)，7.50(2H，d)，7.94(2H，d)，8.05(2H，d).实施例129(5R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基丁-1-酮(与实施例5步骤1的化合物相似制备)和4-甲氧基苯酚制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.92(3H，t)，1.75(3H，s)，2.08(2H，q)，3.14(3H，s)，3.74(3H，s)，6.83(2H，d)，6.97(2H，d)，7.89(2H，d)，7.99(2H，d).实施例130(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮步骤12(S)-t-丁基-5-(R)-甲基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-1，3-二氧戊-4-酮于-72℃向二异丙基氨基锂(由13ml二异丙基胺和54ml 1.6Mn-BuLi的己烷液在200ml无水THF中0℃制得)溶液中缓慢加入2-(S)-t-丁基-5-(S)-甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(12.95g，81.9mmol，Tetrahedron，1984，40，1313)，维持一定速率以保持内部温度低于-60℃并将所述混合物在-72℃老化1小时。迅速加入1，1，1-三氟-2-碘代乙烷(25g，119mmol)，并将反应温度升至-45℃，将所述混合物于-72℃老化45min，并随后使其温热至-20℃20min以上。然后加入饱和NH4Cl水溶液并将产物萃取于i-PrOAc中，Na2SO4干燥，浓缩并减压蒸馏得7.51g棕色油，BP90℃/20mmHg。1H NMR(CDCl3，mixture of distereoisomers 3.21)d 0.97(9H，2s)，1.50and 1.54(3H，2s)，2.59(2H，m)，5.22(1H，2d).步骤22-(R)-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4，4，4-三氟代-1-丁酮用实施例117步骤1，2和3的步骤，将步骤1的产物转化为目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.68(3H，s)，2.72(1H，m)，2.98(1H，m)，3.08(3H，s)，3.35(1H，br s，OH)，8.03(2H，d)，8.14(1H，d).步骤3(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-4，4，4-三氟代-丁-1-酮将(2R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-4，4，4-三氟代-1-丁酮(5.2g，16.8mmol)、氯代乙酸(2.0g，21mmol)、CMC(9.5g，22mmol)和DMAP(100mg)在CH2Cl2(50ml)中的混合物于室温搅拌2h。TLC显示酯化完成。将所述混合物用H2O(2X)洗涤，干燥(无水MgSO4)并真空浓缩。经硅胶层析纯化用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱得6.0g(92％)为油状的目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.98(3H，s)，3.18(3H，s)，3.28(2H，m)，4.35(2H，m)，8.08(2H，d)，8.28(2H，d).步骤4(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-4，4，4-三氟代-丁-1-酮和5-氯代-2-吡啶醇制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(3H，s)，3.16(3H，s)，3.24(2H，q)，7.20(1H，d)，7.95(1H，m)，7.98(2H，d)，8.04(2H，d)，8.16(1H，m).实施例1333-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-丙基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-1-戊酮(以同实施例1步骤1、2和3相似方法制得)和5-氯代-2-吡啶醇制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.42(2H，m)，1.76(3H，s)，2.05(2H，m)3.15(3H，s)，7.16(1H，d)，7.90(3H，m)，8.02(2H，d)，8.16(1H，m).实施例1343-(1-环丙基-乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤1(1-环丙基-乙氧基)乙酸于0℃向NaH(80％油溶液)(15.7g，523mmol)在THF(180ml)的悬浮液中加入溴代乙酸(28.0g，203mmol)和a-甲基环丙基甲醇(10.0g，116mmol)。然后于70℃搅拌所述混合物。18h后，将所述反应混合物倾入冷H2O中并用Et2O对H2O相萃取一次。将上述水相用HCl酸化并用Et2O萃取两次。将醚用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。然后将粗品油经快速层析(40％EtOAc的己烷液至40％EtOAc的己烷液+AcOH)纯化得5.0g目标化合物。步骤22-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基)丙-1-酮-2-基2-(1-环丙基乙氧基)乙酸酯将(1-环丙基-乙氧基)乙酸(1.0g，6.90mmol；实施例134，步骤1)、2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(1.37g，5.76mmol；实施例1，步骤3)、CMC(8.9g，20.8mmol和DMAP(100mg，0.820mmol)于CH2Cl2(100ml)中的混合物置于室温下18h。将所得混合物于NH4OAc(20％)和CH2Cl2间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。所得混合物经快速层析(35％EtOAc的己烷液)纯化得到590mg目标化合物。步骤33-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮向2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮-2-基-2-(1-环丙基-乙氧基)乙酸酯(590mg，1.60mmol；实施例134，步骤2)的CH3CN(20ml)溶液中加异丙基三氟乙酸酯(294ml，2.07mmol)和DBU(782mg，5.14mmol)。于70℃18h后，将所述反应混合物减压蒸发并经快速层析纯化(30％EtOAc甲苯液)得到270mg目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.20 to 0.50(5H，m)，0.90(1H，m)，1.35(3H，d)，1.65(6H，s)，3.20(3H，s)，4.35(1H，quintet)，8.10(4H，m).实施例1365-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(2-(丙氧基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例109所述步骤，用2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基)-4-三氟代丁-1-酮制备目标化合物。步骤23-羟基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5-(2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮1H NMR(CD3COCD3)δ1.30(6H，2d)，1.80(3H，s)，3.15(3H，s)，3.15 to 3.40(2H，m)，5.30(1H，quintet)，8.10(4H，m).实施例1405(R)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮从实施例117，步骤3的化合物，按照实施例109，步骤1的方法制备(5R)-5-乙基-3-羟基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，并用其按实施例109，步骤2所述方法制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.80(6H，2d)，1.60(3H，s)，2.00(2H，m)，3.15(3H，s)，5.20(1H，quintet)，8.00(4H，s).实施例1415，5-二甲基-3-(2，2-二甲基丙氧基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮向5，5-二甲基-3-羟基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(500mg，1.77mmol，实施例109，步骤1)在DMF(6ml)的混合物中加入NaH(65mg，1.2当量)，和新戊基碘(585μl)。于70℃18h后，将所述反应混合物用EtOAc稀释。将所述混合物用水洗涤并分离有机相，用MgSO4干燥并减压蒸发。将所得油经快速层析纯化，用Et2O沉淀后得白色固体状的目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(9H，s)，1.65(6H，s)，3.15(3H，s)，4.00(2H，s)，8.00(4H，m).实施例1435(R)-3-(1-环丙基-乙氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤12(R)-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丁-1-酮-2-基(1-环丙基乙氧基)乙酸酯根据实施例134步骤2所述方法，用(1-环丙基乙氧基)乙酸和由实施例117步骤3制得的(2R)2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基)丁-1-酮制备目标化合物。步骤25(R)-3-(1-环丙基-乙氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮按实施例134步骤3所述制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.1-0.4(4H，m)，0.75(2H，m)，1.00(1H，m)，1.40(3H，dd)，1.70(3H，s)，2.05(2H，m)，3.20(3H，s)，4.50(1H，m)，8.05(m，4H).实施例1445(S)5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮步骤1(±)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丙-2-烯-1-醇用30min向4-溴代苯硫基甲烷(51g)的THF(600ml)冷至-72℃的溶液中滴加n-BuLi(120ml，2.4M己烷液)溶液。将所述混合物于-78℃搅拌2h并用5min加入异丁烯醛(20.3g)在THF(50ml)中的溶液。用20min将所述反应混合物温热至-20℃并随后用饱和NH4Cl(200ml)和H2O(200ml)骤冷。将产物用500ml 1∶1的己烷/EtOAc萃取，并用MgSO4干燥。将所述提取物过滤并浓缩得到为黄色油状的目标化合物(55g)。步骤2(±)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丙-2-烯-1-醇用2h，向由步骤1产物(55g，粗品)的冷至0℃的MeOH(1L)溶液中加入Oxone(190g溶于700ml H2O中)溶液中。将所述混合物于5℃再搅拌3h并过滤。将滤液浓缩除去MeOH并将残余含水混合物用1L 2∶1的EtOAc/己烷萃取。将萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化用3∶2己烷/EtOAc洗脱得到无色油状的目标化合物(22g)。步骤3(S)-2-甲基-1-(4-甲磺酰基苯基)-丙-2-烯-1-醇向干燥的4A分子筛(20g)和Ti(O2Pr)4(24.8m1)的CH2Cl2(1L)冷至-25℃的溶液中滴加(+)-二异丙基酒石酸酯(22.4ml)。于-25℃搅拌30min后，滴加(±)-2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丙-2-烯-1-醇(21g)的500ml的CH2Cl2溶液，其后滴加t-丁基氢过氧化物(20ml，5M癸烷溶液)。将所述反应混合物于-25℃搅拌5h并用500ml10％的酒石酸水溶液骤冷。搅拌1h后，分离CH2Cl2层，经MgSO4干燥并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化，先用3∶1己烷/EtOAc其后用1∶2己烷/EtOAc洗脱得白色固体状的目标化合物(9g)。步骤4(R)-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-(4-甲磺酰基苯基)甲醇根据步骤3所述相同方法用15g 4A分子筛、500ml CH2Cl2、12.4ml Ti(OiPr)4、11.2ml(-)-二异丙基酒石酸酯、20ml 5M的tBuOOH的癸烷溶液和9.8g步骤3的产物，制备目标化合物(7.6g，白色固体)。步骤5(R)-[(1-乙氧基-乙氧基)-(4-甲磺酰苯基)-甲基]-2-甲基环氧乙烷向步骤4产物(7.2g)和乙基烯基醚(50ml)的200ml CH2Cl2冷却至0℃的溶液中，加入50mg樟脑磺酸。将所述反应混合物于室温搅拌20min然后用1ml Et3N处理，浓缩得到粗目标化合物(9g)。步骤6(R，S)-1-(1-乙氧基-乙氧基)-2-甲基-1-(4-甲磺酰基苯基)-丁-2-醇向CuI(20g)在EtO(450ml)中于-40℃冷却的悬浮液中滴加MeLi(150ml，1.4M于Et2O中)。-40℃搅拌20min后，加入由步骤7所得的粗产物(9g)的50ml Et2O液。将所述反应混合物于-40℃搅拌30min，并随后用20ml MeOH和300ml饱和NH4Cl溶液骤冷。于室温下搅拌，并向混合物中通入空气1h。将所得混合物用400ml Et2O萃取并将Et2O萃取物用MgSO4干燥并浓缩得到粗品目标化合物(10g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。步骤7(R，S)-2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丁-1，2-二醇将由步骤8所得粗产品(10g)在200ml THF、50ml AcOH和50mlH2O的溶液中于50℃加热15h。然后将所述混合物浓缩得粗品目标化合物(7g)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。步骤8(S)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-丁-1-酮向由步骤7所得粗品(7g)和(Bu3Sn)2O(30ml)的150ml CH2Cl2在10℃冷却的溶液中，加入Br2(9.3g，在30ml CH2Cl2中的溶液)溶液。于室温搅拌30min后，将所述混合物用KF(500ml，3N)溶液和500mlEt2O稀释。经过滤除去产生的固体并使滤液分层。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1∶1己烷/EtOAc洗脱得白色油状的目标化合物5g。1H NMR(丙酮-d6)δ8.31(2H，d)，8.00(2H，d)，4.67(1H，s)，3.18(3H，s)，2.00(1H，m)，1.30(1H，m)，1.50(3H，s)，0.90(3H，t).步骤95(S)5-乙基-s-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1步骤4所述方法，用2-丙氧基乙酸和2(S)2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丁-1-酮制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.80(3H，t)，1.30(6H，t)，1.70(3H，s)，2.10(2H，m)，3.20(3H，s)，5.25(1H，m)，8.05(4H，m).实施例146和1473-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(146)和3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(147)经HPLC CHIRALPAK AD(Daicel)柱用10％异丙醇的己烷液洗脱，分离实施例134的外消旋物。实施例1483-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤13-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实例141所述步骤，用5，5-二甲基-3-羟基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮和(溴甲基)环丙烷制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.30(2H，m)，0.55(2H，m)，1.15(1H，m)，1.60(6H，s)，3.20(3H，s)，4.20(2H，d)，8 00(4H，s).实施例1495，5-二甲基-3-(异丁氧基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例141所述，用5，5-二甲基-3-羟基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮和1-溴代-2-甲基丙烷制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.90(6H，d)，1.65(6H，d)，1.95(1H，m)，3.20(3H，s)，4.10(2H，d)，8.00(4H，m).实施例1503-(4-溴代苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例1所述步骤，由溴代苯氧乙酸制备目标化合物。M.P.150-152℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.77(6H，s)，3.15(3H，s)，7.07(2H，d)，7.46(2H，d)，7.92(2H，d)，8.02(2H，d).实施例533-(6-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基-6-氨基吡啶制备目标化合物。M.P.165-166℃.1H NMR(CD3COCD3)δ1.74(6H，s)，3.14(3H，s)，5.52(2H，s，br)，6.17(1H，d)，6.24(1H，d)，7.41(1H，t)，7.90(2H，d)，8.02(2H，d).实施例313-(2-喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由2-羟基喹啉制备目标化合物。MP141-142℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.83(6H，s)，3.11(3H，s)，7.26(1H，m)，7.52(1H，m)，7.70(1H，m)，7.77(1H，m)，7.93-8.02(5H，m)，8.39(1H，s).实施例503-(2-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用2-氯代-5-羟基吡啶制备目标化合物。M.P.196-197℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.16(3H，s)，7.33(1H，m)，7.68(1H，m)，7.94(2H，d)，8.04(2H，d)，8.14(1H，m).实施例1593-(6-苯并噻唑基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用6-羟基苯并噻唑制备目标化合物，MP212℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.79(6H，s)，3.10(3H，s)，7.34(1H，s)，7.86(1H，d)，7.93-8.00(5H，m)，9.15(1H，s).实施例1603-(6-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用6-氯代-2-羟基吡啶制备目标化合物。MP119-212℃。1H NMR(CD3COCD3)d 1.78(6H，s)，3.15(3H，s)，7.10(1H，d)，7.25(1H，d)，7.89-8.06(5H，m).实施例1613-(4-喹唑啉基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由4-羟基喹唑啉制备目标化合物。MP174-177℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，3.12(3H，s)，7.58(1H，t)，7.67(1H，d)，7.76(2H，d)，7.85(1H，t)，8.03(2H，d)，8.16(1H，d)，8.22(1H，s).实施例162(5R)-3-(5-氟代-2-吡啶氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基丁-1-酮(用同实施例5，步骤1的化合物相似制备，但改用实施例117，步骤3的2-(R)化合物)和5-氟代-2-羟基-吡啶制备目标化合物。MS(CI，CH4)m/z 392(M+H)+。1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(3H，t)，1.76(3H，s)，2.12(2H，m)，3.15(3H，s)，7.18(1H，m)，7.73(1H，m)，7.91(2H，d)，8.02-8.07(3H，m).实施例163(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述步骤，用(2R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基丁-1-酮(实施例117，步骤3)和4-氟代苯氧基乙酸制备目标化合物。MP96.8-97.4℃。1H NMR(CD3COCD3)δ0.92(3H，t)，1.77(3H，s)，2.11(2H，q)，3.14(3H，s)，7.08-7.11(4H，m)，7.9(2H，d)，8.02(2H，d).实施例164(5R)-3-(5-氟代-2-吡啶氧基)--5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-4，4，4-三氟代丁-1-酮(实施例130，步骤3)和5-氟-2-羟基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(3H，s)，3.15(3H，s)，3.24(2H，q)，7.20(1H，m)，7.75(1H，m)，7.98-8.07(5H，m).实施例1653-(1-异喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，用1-羟基异喹啉制备目标化合物。M.P.193.5-194.51H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.12(3H，s)，6.57(1H，d)，7.27(1H，d)，7.50-7.76(5H，m)，8.02(2H，d)，8.24(1H，d).实施例166(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述步骤，用2-(R)-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4，4，4-三氟代-1-丁酮(实施例130，步骤2)和4-氟代苯氧基乙酸制备目标化合物。MP104.7-107.0℃1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(3H，s)，3.15(3H，s)，3.27(2H，m)，7.07-7.13(4H，m)，7.98-8.04(4H，m)，M.S.(CI，CH4)m/z 463(M+H)+实施例1673-(3-氟代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例5所述步骤，用3-氟代-2-羟基吡啶制备目标化合物，MP156-157℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.78(6H，s)，3.14(3H，s)，7.23(1H，m)，7.72(1H，m)，7.91(2H，d)，7.96(1H，d)，8.03(2H，d).实施例168(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述步骤，由(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-4，4，4-三氟代丁-1-酮(实施例130，步骤3)和3，4-二氟代苯酚制备目标化合物。实施例169(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮向2-(R)-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-丁酮(800mg，30mmol)(实施例117，步骤3)的24ml乙腈溶液中加入氯代乙酸(383mg)、CMC(1.7g)和DMAP(20mg)。然后将所述混合物于室温搅拌4小时。然后加入5-氯代-2-羟基吡啶(602mg)和DBU(1.85ml)并将所述混合物搅拌18小时。然后向混合物中加水，将所述混合物用CH2Cl2萃取，然后用1N HCl、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，经硅胶快速层析纯化(40％EtOAc/己烷)得到目标化合物。MP191℃。1H NMR(CD3COCD3)δ0.95(3H，t)，1.76(3H，s)，2.11(2H，m)，3.15(3H，s)，7.18(1H，d)，7.89-7.93(3H，m)，8.03(2H，d)，8.16(1H，d).实施例1703-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-5-三氟代甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤12-三氟代甲基-2-三乙基甲硅烷氧基丙腈将1，1，1-三氟代丙酮(8.9ml，0.1mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(13.3ml，0.1mmol)和碘化锌(5mg)的混合物搅拌18小时，得到目标化合物。步骤22-羟基-1-(4-甲硫基)苯基-2-三氟甲基丙酮于-78℃，向4-溴代苯硫基甲烷(19g，94mmol)的THF(200ml)溶液中加入1.33M的n-丁基锂(71ml，94mmol)。将所述混合物在-78℃下搅拌1hr，然后加入由步骤1所得化合物10g(47mmol)并将所述混合物温热至室温。将所述反应混合物用25％NH4OAc骤冷，并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶液得到目标化合物9.7g。步骤32-羟基-1-(4-甲磺酰基)苯基-2-三氟甲基丙酮根据实施例117，步骤3所述过程并用由前步骤所得化合物制备目标化合物。步骤43-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-5-三氟甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述过程并用由前步骤所得化合物制备目标化合物。MP154.1℃。1H NMR(CD3COCD3)δ2.06(3H，s)，3.15(3H，s)，6.98(1H，s)7.7(1H，m)，7.26(1H，dd)，7.77(2H，d)，8.02(2H，d).实施例1713-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮步骤12-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-戊-1-酮根据实施例1，步骤1所述过程，由2-甲基戊酰氯和苯硫基甲烷制备目标化合物。步骤22-羟基-2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-戊-1-酮根据实施例1，步骤2所述过程，由步骤1所得产物制备目标化合物。步骤31-甲基-1-(4-甲硫基苯甲酰基丁基)(3，4-二氟代苯氧基)-乙酸酯将3，4-二氟代苯氧乙酸(0.38g)、由步骤2所得产品(0.24g)、CMC(1.0g)和DMAP(100mg)于5ml CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌15h。然后将所述反应混合物用饱和NaHCO3(20ml)溶液处理并用1∶1EtOAc/己烷(100ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到产物粗品，其不经进一步纯化而直接用于下步中。步骤41-甲基-1-(4-甲磺酰基苯甲酰基丁基)(3，4-二氟代苯氧基)-乙酸酯将由步骤3所得粗品的50ml 10∶1 CH2Cl2/MeOH(V/V)溶液用MMPP(1.0g)处理。将所述混合物于室温下搅拌30min，并随后用饱和NaHCO3溶液(50ml)稀释。将所述混合物用EtOAc(50ml)萃取并将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的目标化合物。步骤53-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮将由步骤4所得产物、CF3CO2iPr(0.5ml)和DBU(0.2ml)在CH3CN(30ml)中的溶液加热回流30min。然后将所述混合物冷至室温用ACOH(1ml)处理并浓缩。将其残留物溶于2∶1 EtOAc/己烷(20ml)中并通过硅胶垫过滤。将滤液浓缩并将残留物于5℃在5∶1己烷/EtOAc(10ml)中搅拌15h。经过滤分离得到为白色固体的目标化合物(380mg)。1H NMR(丙酮-d6)δ8.04(2H，d)，7.93(2H，d)，7.28(1H，m)，7.12(1H，m)，6.92(1H，m)(，3.15(3H，s)，2.06(2H，m)，1.79(3H，s)，1.80-1.96(2H，m)，0.92(3H，t).实施例1743-环丁氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例14所述方法，用环丁氧基乙酸制备目标化合物。MP111-112℃；Ms(Cl，CH4)m/z 337(M+H)+；对C17H20O5S的分析计算值C，60.70；H，5.99；S，9.53；实测值C，60.39；H，6.05；S，9.60。实施例1753-(1-2，3-二氢化茚氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例14所述过程，用1-2，3-二氢化茚氧基乙酸制备目标化合物。MP128-129℃；MS(Cl，CH4)m/z 398(M+H+)；对C22H22O5S计算值C，66.31；H，5.56；S，8.05；实测值C，66.27；H，5.47；S，8.34。实施例1763-(2-2，3-二氢化茚氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例14所述过程，用2-2，3-二氢化茚氧代乙酸制备目标化合物。MP142-143℃。Ms(Cl，CH4)m/z 3.99(M+H)+；对C22H22O5S计算值C，66.31；H，5.56；实测值C，66.50；H，5.64实施例1773-环戊氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)5H-呋喃-2-酮根据实施例109所述过程，由溴代环戊烷制备目标化合物。MP121-122℃。1H NMR(CD3COCD3)δ1.55-1.85(8H，m)，1.65(6H，s)，3.15(3H，s)，5.43(1H，m)，7.98-8.07(4H，m).实施例1783-(3，3-二甲基环戊氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤13，3-二甲基环戊醇向4，4-二甲基-2-环戊烯-1-酮(1.65g，15mmol)的EtOAc(50ml)溶液中，加入活性钯炭(270mg)。将所得悬浮液于氢气环境下剧烈搅拌22小时。将所述反应物用CH2Cl2(150ml)稀释并用硅胶垫过滤，用EtOAc洗涤。在大气压下，用15cm Vigreux柱蒸馏除去溶剂。将蒸馏残留物溶于冷至0℃的MeOH(50ml)中并加入硼氢化钠(304mg，8mmol)，并将所述反应混合物于室温下搅拌24h。将该反应物用NH4OAc(eq 25％w/r)稀释并用EtOAc萃取。分离有机层，用MgSO4干燥并浓缩。经硅胶层析纯化(50％Et2O/戊烷)得到为无色液体的目标化合物1.14g。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，s)1.07(3H，s).1.25-1.4(2H，m)，1.55-1.63(2H，m)，1.67(1H，dd)，1.85-1.95(1H，m)，3.42(1H，d)，4.27(1H，m).步骤23碘代-1，1-二甲基环戊烷向3，3-二甲基环戊醇(步骤1)(1.14g，10mmol)和三乙胺(2.0ml，14.3mmol)的二氯甲烷的0℃溶液中滴加甲磺酰基氯(1.0ml，12.9mmol)。使反应于0℃进行30min，然后将其用水稀释并用CH2Cl2萃取2次。合并有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将所得残留物溶于丙酮(50ml)中，冷至0℃并加入碘化锂(6.68，50mmol)。将所得悬浮液于室温下搅拌20小时。真空除去大部分溶剂，将残留物用EtOAc溶解并用水洗涤2次。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将粗品经快迅层析纯化，用40 Et2O/戊烷洗脱得为无色油的目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.98(3H，s)，1.14(3H，s)，1.38-1.46(1H，m)，1.57-1.64(1H，m)，1.93(1H，dd)，2.06-2.16(2H，m)，2.29(1H，m)，4.38(1H，quintet)步骤3根据实施例109所述过程，由3-碘代-1，1-二甲基环戊醇(步骤2)制备目标化合物。MP99-100℃。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，s)，0.99(3H，s)，1.32-1.40(1H，m)，1.48-1.62(2H，m)，1.65(6H，s)，1.74(1H，dd)，1.78-1.88(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，3.17(3H，s)，5.90(1H，m)，8.02(4H，dm).实施例1793-异丙氧基-5-甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮根据实施例171所述过程，由异丙氧基苯乙酸制备目标化合物。MP95-96℃。1H NMR(CD3COCD3)δ0.88(3H，t)，1.12-1.32(2H，m)，1.28(6H，2d)，1.67(3H，s)，2.00(2H，m)，3.17(3H，s)，5.22(1H，heptet)，8.04(4H，s).实施例1803-(2-甲氧基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤15-羟基-2-甲氧基吡啶于0℃向6M盐酸水溶液(20ml)中加入5-氨基-2-甲氧基吡啶(3.1g，25mmol)，搅拌10min并用10min时间滴加4M NaNO2水溶液(7ml，28mmol)。进一步搅拌30min后，加入60％HPF6(2ml)并立即形成沉淀。将所述混合物搅拌15min后，加入H2O(50ml)。收集沉淀，用H2O(3x)洗涤并真空干燥得到为棕色末的相应重氮盐(6.5g，92％)。
将上述重氮盐在乙酸酐(25ml)中于100-110℃加热1h。真空蒸发溶剂。将残留物用H2O稀释并用Et2O萃取。将固体残留物过滤并分离醚层，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)并浓缩得到为棕色油的5-乙酰氧基-2-甲氧基吡啶(600mg)。1H NMR(CD3COCD3)δ2.26(3H，s)，3.85(3H，s)，6.78(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.92(1H，d).
向5-酰氧基-2-甲氧吡啶(600mg，3.59mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入1M NaOH水溶液(10ml，10mmol)。于室温下搅拌30min，真空除去挥发性溶剂，用HOAc酸化并用CHCl3(3x)萃取。用H2O洗涤合并CHCl3萃取物，干燥(无水MgSO4)并蒸发得到为棕色油的目标化合物(240mg，放置后固化)。1H NMR(CD3COCD3)δ 3.78(3H，s)，6.60(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.70(1H，d)，8.20(1H，brs).步骤23-(2-甲氧基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述过程，由5-羟基-2-甲氧基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.16(3H，s)，3.85(3H，s)，6.66(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.90(2H，d)，7.95(1H，d)，8.04(2H，d).实施例1813-(5-甲基-2-吡啶氢基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤12-羟基-5-甲基吡啶根据实施例48，步骤1所述过程，由2-氨基-5-甲基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ2.05(3H，s)，6.36(1H，d)，7.24(1H，d)，7.35(1H，dd).步骤23-(5-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述过程，由2-羟基-5-甲基吡啶制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，2.28，3.16(3H，s)，6.98(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.90(2H，d)，7.96(1H，d)，8.04(2H，d).实施例184(5RS)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮步骤12(RS)-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-4，4，4-三氟代-1-丁酮根据实施例1，步骤1所述过程，由2(RS)-2-甲基-4，4，4-三氟代-丁基氯(GB 2238790-A)和苯硫基甲烷制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.22(3H，d)，2.30(1H，m)，2.52(3H，s)，2.82(1H，m)，3.88(1H，m)，7.35(2H，d)，7.92(2H，d).步骤22-(RS)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮于-10℃向2(RS)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮(12g，45.8mmol)和三乙基亚磷酸酯(16ml)的DMF(250ml)溶液中加入1M t-BuOK(46ml，46mmol)的t-BuOH液并向所述混合物中通入空气3h。用2.5M HOAc(20ml)水溶液骤冷后，将所述混合物用H2O稀释，用Et2O萃取。将醚层用H2O(2x)、0.5M NaOH水溶液洗涤，干燥(无水MgSO4)并浓缩。硅胶层析纯化，用己烷∶EtOAc(4∶1)洗脱得为黄色油的目标化合物(6.0g，纯度～90％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.62(3H，s)，2.54(3H，s)，2.70-3.20(2H，m)，7.32(2H，d)，8.15(2H，d).步骤32-(RS)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮于0℃向2-(RS)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮(6.0g，21.6mmol)的CH3Cl(200ml)溶液中加入mCPBA(12g，Aldrich 27，303-1，57-86％)。将其混合物用1小时缓慢温热至室温，用1M NaOH(2x)水溶液、盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)并浓缩。硅胶层析纯化，用己烷∶EtOAc(2∶1)洗脱得目标化合物(4.0g，60％)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.66(3H，s)，2.70-3.20(2H，m)，3.18(3H，s)，5.35(1H，s)，8.04(2H，d)，8.30(2H，d).步骤4(5RS)-3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述过程，由3，4-二氟代苯氧基乙酸和2-(RS)-2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-4，4，4-三氟-1-丁酮制备目标化合物。所述目标化合物的NMR与实施例168的相同。实施例1853-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)-苯基-5H-呋喃-2-酮步骤13-氯代-4-甲氧基苯氧基乙酸向氢醌(24g，0.22mmol)和溴代乙酸乙酯(24ml，0.22mmol)的DMF(300ml)的混合物中加10M NaOH水溶液(22ml，0.22mmol)。将所述混合物于0℃搅拌1h，用H2O稀释，用6M HCl水溶液酸化并用EtOAc萃取。将EtOAc萃取物干燥(无水MgSP4)并真空浓缩。将残留物用Et2O漂洗得为白色粉末的4-羟基苯氧基乙酸乙酯(5.8g)。
将4-羟基苯氧基乙酸乙酯(1.5g，7.6mmol)与SO2Cl2(1.5ml)反应得到为白色粉的3-氯代-4-羟基苯氧基乙酸乙酯(700mg，纯度～88％)。于0℃向3-氯代-4-羟基苯氧基乙酸乙酯(700mg，3.0mmol)和MeI(0.280ml，4.5mmol)的DMF(5ml)溶液中加10M NaOH水溶液(0.320ml，3.2mmol)。将所述混合物在室温下搅拌12h，然后用H2O稀释并用EtOAc萃取得到3-氯代-4-甲氧基苯氧基乙酸乙酯(700mg)。
将上述3-氯代-4-甲氧基苯氧基乙酸乙酯(700mg)用1M NaOH水溶液在THF-MeOH(30ml，2∶1)中水解得到为白色粉末的目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ3.84(3H，s)，4.70(2H，s)，6.85-7.10(3H，m).步骤23-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述过程从3-氯-4-甲氧基苯氧基乙酸和2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基)丙-1-酮(实施例1，步骤3)制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，3.14(3H，s)，3.84(3H，s)，6.95-7.20(3H，m)，7.86(2H，d)，8.00(2H，d).实施例186(5R)-3-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述过程，由3-氯代-4-甲氧基苯氧基乙酸和(2R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丁-1-酮(实施例117，步骤3)制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，t)，1.76(3H，s)，2.10(2H，q)，3.15(3H，s)，3.85(3H，s)，6.95-7.20(3H，m)，7.90(2H，d)，8.00(2H，d).实施例188(5R)-3-(4-氯代苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述过程，由4-氯代苯氧基乙酸和(2R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-4，4，4-三氟丁-1-酮(实施例130，步骤2)制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.95(3H，s)，3.15(3H，s)，3.25(2H，m)，7.12(2H，d)，7.36(2H，d)，8.02(4H，m).
对C20H16ClF3O5S分析计算得C，52.13；H，3.50实测得C，52.27；H，3.63实施例189(5R)-3-(4-溴代苯氧基)-5-(2，2，2-三氟乙基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例1，步骤4所述过程，由4-溴代苯氧基乙酸和(2R)-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-4，4，4-三氟-丁-1-酮(实施例130，步骤2)制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.94(3H，s)，3.15(3H，s)，3.25(2H，m)，7.07(2H，d)，7.50(2H，d)，8.02(4H，m).实施例1955-环丙基甲基-3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲基-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤12-环丙基甲基-2-甲基-1-(4-硫甲基)苯基-丙-1-酮向1-(4-硫甲基)苯基-丙-1-酮(900mg，5mmol)的无水THF(15ml)的冷(-78℃)溶液中，加KHMDS(5.5mmol，11ml)的溶液。将所述混合物温热至室温达5min并随后冷至0℃。加溴代甲基环丙烷(810mg，6mmol)。将混合物温热至室温并搅拌20h。加入NH4Cl水溶液。将所述混合物用EtOAc萃取并浓缩粗提物，经硅胶层析(用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化得到435mg(37％)目标化合物。步骤22-环丙基甲基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丙-1-酮向步骤1的产物(435mg，1.87mmol)的CH2ClCH2Cl(10ml)和甲醇(10ml)混合物的溶液中，分2份加入MMPP(2.3g，3.7mmol)。将所述混合物于室温下搅拌6h。加入H2O并将产物用EtOAc萃取。将所述萃取物用H2O和盐水洗涤，干燥并浓缩为油。将粗品油经硅胶层析(用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化得363mg(83％)目标化合物。步骤3 -环丙基甲基-2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丙-1-酮向步骤2的产物(310mg，1.16mmol)、CCl4(268mg，1.74mmol)、Aliquat 336(75mg，0.185mmol)和甲苯(293mg，3.19mmol)的混合物中分次加入粉状NaOH(102mg，2055mmol)。加NH4Cl水溶液。将所述混合物用1N HCl中和并用EtOAc萃取，经硅胶层析纯化浓缩粗提物(用30％EtOAc/己烷洗脱)得到124mg(38％)的目标化合物。步骤45-环丙基甲基-3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例117所述过程，由步骤3的产物和3，4-二氟代苯氧基乙酸制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ-.01(1H，m)，0.19(1H，m)，0.42(1H，m)，0.51(1H，m)，0.71(1H，m)，1.82(3H，s)，1.87(1H，dd)，2.26(1H，dd)，3.15(3H，s)，6.95(1H，m)，7.14(1H，m)，7.29(1H，q)，8.05(4H，q).实施例196(5R)-3-(3-氟苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述过程，由3-氟苯酚和(2R)-2-氯乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丁-1-酮(按实施例162制备)制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.79(3H，s)，2.13(2H，q)，3.15(3H，s)，6.89(3H，m)，7.46(1H，q)，7.93(2H，d)，8.05(2H，d).实施例197(5R)-3-(4-氯代-3-氟苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述过程，由4-氯代-3-氟苯氧基乙酸和(2R)-2-氯乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丁-1-酮制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，t)，1.80(3H，s)，2.13(2H，q)，3.15(3H，s)，6.95(1H，m)，7.10(1H，m)，7.48(1H，t)，7.94(2H，d)，8.04(2H，d).实施例198(5R)-3-(3-苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述过程，由苯酚和(2R)-2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丁-1-酮(按实施例162)制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.94(3H，t)，1.78(3H，s)，2.15(2H，q)，3.14(3H，s)，7.09(3H，m)，7.33(2H，m)，7.93(2H，d)，8.01(2H，d).
对C20H20O5S分析计算得C，64.50；H，5.41实测得C，63.94；H，5.48实施例199(5R)-3-(4-氯代-3-甲基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例25所述过程，由4-氯代-3-甲基苯酚和(2R)-2-氯乙酰氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基)苯基-丁-1-酮(按实施例162制备)制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.93(3H，t)，1.78(3H，s)，2.12(2H，q)，2.30(3H，s)，3.15(3H，s)，6.91(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.30(1H，d)，7.92(2H，d)，8.02(2H，d).
对C21H21ClO5S分析计算得C，59.93；H，5.03。
实测得C，59.59；H，5.02。实施例2003-(4-氯代-3-甲苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮根据实施例108所述过程，由4-氯代-3-甲基苯氧乙酸和2-氯代乙酰氧基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ1.76(6H，s)，2.79(3H，s)，3.15(3H，s)，6.92(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.28(1H，d)，7.92(2H，d)，8.02(2H，d).对C21H19ClO5S分析得C，59.04；H，4.71实测得C，59.18；H，4.78实施例201(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮步骤1(5R)-4-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-5-(4-甲磺酰苯基)-3，6-二氧杂双环[3，1，0]己烷-2-酮向由实施例130，步骤3所得的氯乙酸酯(1.16g，3mmol)的0℃的乙腈溶液(15ml)中，加入DBU(0.491ml，3.3mmol)并将所述混合物温热至25℃。2小时后，将所述混合物倒入冰冷的1N HCl和乙酸乙酯中，分离有机层并用乙酸乙酯对水溶液再萃取一次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并真空除去溶剂得到基本纯的目标化合物(0.930g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.60-1.70(3H，2s)，2.50-3.05(2H，m)，3.13(3H，s)，4.40-4.30(1H，2s)，7.95-8.05(4H，2d).步骤2(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮向由步骤1所得环氧化物(0.930g)在二甲基甲酰胺(3ml)和异丙醇(12ml)的0℃的混合物中，加入由5-溴代-2-羟基吡啶和1当量8NKOH，随后与甲苯蒸发至干及高真空干燥制备的5-溴代-2-羟基吡啶的钾盐(0.742g，3.5mmol)，并将所述混合物缓慢加热至回流达16hrs。然后将其冷至室温并倾入冰冷的稀氯化铵和乙酸乙酯中；分离有机层并将水相用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥并真空除去溶剂，经硅胶纯化(10％丙酮/甲苯)得到目标化合物(0.380g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.90(3H，s)，3.15(3H，s)，3.15-3.30(2H，AB)，7.15(1H，d)，7.95-8.10(5H，m)，8.25(1H，d).实施例202(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-乙基-5-甲基-5H-呋喃-2-酮步骤1向(2R)2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丁-1-酮的氯乙酸酯(0.896g，2.7mmol，按实施例162制备)和5-溴代-2-羟基吡啶(0.560g，3.2mmol)在乙腈(20ml)中的25℃的混合物中加入DBU(1.5ml)并将所述混合物温热至70-80℃达2hrs。然后真空除去挥发物并将混合物经硅胶纯化(10％丙酮/甲苯)得目标化合物(0.587g)。1H NMR(CD3COCD3)δ0.90-1.0(3H，t)，1.75(3H，s)，2.00-2.15(2H，m)，3.15(3H，s)7.10-7.15(1H，d)，7.85-8.05(4H，2d)，8.20-8.30(1H，d).实施例2033-(5-氯代-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮步骤13-(5-硝基-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮将由实施例109步骤1而得的醇(2.82g，10mmol)、3-硝基-6-氯代-2-甲基吡啶[C.A.70114970S](2.06g，12mmol)和10N NaOH(1.1ml)在DMF(35ml)中的悬浮液加热至105℃达8hr。然后将其冷却至室温并倾入冰H2O和乙酸乙酯中。将其pH调至约8，然后分离有机层并将水相用乙酸乙酯再萃取一次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，经硅胶层析(10％丙酮/甲苯)纯化得目标化合物(4.180g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，2.70(3H，s)，3.15(3H，s)，7.15-7.20(1H，d)，7.85-8.05(4H，2d)，8.45-8.55(1H，d).步骤23-(5-氨基-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮将由前步骤所得化合物(3.19g，7.6mmol)、氯化铵(0.250g)和铁粉(3g)在乙醇(50ml)和H2O(20ml)中的混合物加热至回流达1.5hrs，此后趁热通过硅藻土快速过滤。向滤液中加水(250ml)和乙酸乙酯。分离有机层并用乙酸乙酯将水溶液再萃取一次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，经在乙醚中漂洗纯化后得到目标化合物(3.0g)。1H NMR(CD3SOCD3)δ1.75(6H，s)，2.10(3H，s)，3.25(3H，s)，4.75-4.85(2H，bs)，6.65-6.70(1H，d)，7.00-7.05(1H，d)，7.80-8.00(4H，2d).步骤33-(5-氯代-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮将在H2O(1ml)中的亚硝酸钠(0.152g，2.2mmol)于滴加至由前步骤所得化合物(0.776g)的6N HCl(4ml)的0℃下的悬浮液中并将所述混合物在0℃搅拌0.5hr。然后将其逐滴转入CuCl(0.396g，4mmol)的12NHCl(3ml)溶液中。将所述反应混合物温热至80℃约10min，然后冷至25℃。将所述混合物倾入冰H2O中并将pH调至约4-5，然后加入乙酸乙酯。分离有机层并用乙酸乙酯进一步萃取水相一次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并真空除去溶剂，经在乙醚中漂洗纯化后得的目标化合物(0.310g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1.75(6H，s)，2.40(3H，s)，3.15(3H，s)，6.90-7.00(1H，d)，7.75-7.85(1H，d)，7.85-8.05(4H，2d).实施例2073-(1-环丙基乙氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮步骤13-重氮-2，4-(3H，5H)-呋喃二酮于0℃，向4-羟乙酰乙酸内酯(5.00g，49.9mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液中加Et3N(8.3ml，59.6mmol)和对甲苯磺酰基叠氮化物(7.37g，37.4mmol)。于室温下，2h后，将所述反应混合物在NH4OAc(25％)和CH2Cl2间分配。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将所得混合物经快速层析纯化(20％至35％EtOAc的己烷液)得到为白色固体状的目标化合物1.4g。步骤23-(1-环丙基乙氧基)-4-羟基-2(5H)-呋喃酮向3-二重氮基-2，4-(3H，5H)-呋南二酮(300mg，2.38mmol；实施例207，步骤1)和α-甲基环丙基甲醇(2.0ml)的混合物中加入乙酸铑(30mg)。将所述混合物在130℃加热18h。减压蒸发过量的醇并将所得粗品混合物经快速层析纯化(10％至20％MeOH的CH2Cl2液)得50mg目标化合物。步骤33-(1-环丙乙氧基)-4-(4-甲硫基)苯基)-5H-呋喃-2-酮在-20℃下，向3-(1-环丙乙氧基)-4-羟基-2-(5H)呋喃酮(50mg，0.27mmol；实施例207，步骤2)和二异丙基乙基胺(0.066ml，0.38mmol)在CH2Cl2(20ml)的混合物中加入三氟甲磺酸酐(0.06ml，0.36mmol)。于-20℃5min后，将所述反应混合物置于0℃下，然后置于室温下。将所述反应混合物在NH4OAc(25％)和CH2Cl2间分配。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将目标化合物经快速层析纯化得30mg物质。步骤43-(1-环丙乙氧基)-4-(4-甲磺酰)苯基-5H-呋喃-2-酮向3-(1-环丙乙氧基)-4-(4-甲硫基)苯基-5H-呋喃-2-酮(30mg，0.10mmol，实施例207，步骤3)在CH2Cl2(1.0ml)和MeOH(3.0ml)的混合物中，加入过量的OXONE(150mg)。TLC显示反应完成后，将所述反应混合物用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并减压蒸发。将目标化合物经快速层析纯化得6mg物质。1H NMR(CD3COCD3)δ0.20-0.60(4H，m)，1.10(1H，m)，1.45(3H，d)，3.20(3H，s)，4.50(1H，m)，5.30(2H，s)，8.10(4H，m).实施例2083-(1-环丙甲氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮如实施例207所述制备目标化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ0.40-0.65(4H，m)，1.30(1H，m)，3.20(3H，s)，4.30(2H，d)，5.30(2H，s)，8.05(4H，m).
权利要求
1.式I的化合物或其药学可接受的盐
其中X选自(a)CH2，(b)CHOH，(c)CO，(d)O，(e)S，和(f)N(R15)，前提为当R3和R4不是(1)都为氢，(2)都为C1-10烷基，或(3)同它们所连接的碳一起形成3，4，5，6或7元饱和单环碳环时，则X选自CO，O，S或N(R15)；Y选自(a)C(R11)(R12)，(b)CO，(c)O，和(d)S；R1选自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，(c)SO2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)NH2，(e)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(f)P(O)(CH3)NH2，和(g)P(O)(CH3)2，R2选自(a)C1-10烷基，(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷氧基，(4)C1-10烷硫基，(5)CN，(6)C1-6氟代烷基，(7)C1-10烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-10烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5，(14)苄氧基，(15)-O-(C1-6烷基)-CO2-R5和，(16)-O-(C1-6烷基)-NR5R6；(c)一、二或三取代的杂芳基，其中所述杂芳基为5元的单环芳香环，所述环具有一个为S、O或N的杂原子，且任选1、2或3个另外的N原子；或所述杂芳基为6元的单环，所述环具有一个为N的杂原子，且可选另外1、2或3个N原子，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟烷基；(d)一或二取代的苯并杂环，其中所述杂环为5、6或7元环，可含有独立地选自O、S或N的1或2个杂原子且可含有羰基或磺酰基；其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(e)5、6或7元杂环烷基，它含有选自O、S或N的1或2个杂原子且可选含有羰基或磺酰基；(f)一或二取代的苯并碳环，其中所述碳环为5、6或7元环，它可选含有羰基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(g)一或二取代的8、9或10元双环杂芳基，它含有独立选自O、S或N的2至5个杂原子，且其中每个环至少含有一个杂原子，其中所述取代其选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；R3为氢，C1-10烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-6氟烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟代烷基；R4为(a)氢；(b)C1-10烷基；(c)C1-10烷氧基；(d)C1-10烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SH；(h)-SCOR7；(i)-OCO2R8；(j)-SCO2R8；(k)OCON(R7)2；(l)SCON(R7)2，和(m)C1-6氟代烷基；或R3和R4同它们所连接的碳一起形成3，4，5，6或7元饱和单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢，和(b)C1-10烷基，或R5和R6同它们所在连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环；每个R7独立地选自(a)氢；(b)C1-6烷基，(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，或两个R7基团同它们所连接的氮一起形成饱和的5、6或7元单环，可选含有另外的O、S或NR5；每个R8可独立地选自(a)C1-6烷基(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，CN或CF3；R9和R10可独立地选自(a)氢；和(b)C1-7烷基；或R9和R10同它们所连接的碳原子一起形成羰基或硫代羰基；R11和R12独立地为(a)氢，(b)一或二取代的苯基或一或二取代的苄基，或者一或二取代的杂芳基，或一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R13)(R14)-OH，(10)-C(R13)(R14)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟烷基，或(c)C1-7烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-6氟烷基，CON(R7)2，F或OR7；或R11和R12同它们所连接的碳一起形成3，4，5，6或7元饱和单环碳环；R13和R14独立地选自(a)氢，(b)C1-7烷基，或R13和R14同它们所连接的碳一起形成羰基，-C(＝S)-或3、4、5、6或7元饱和单环碳环；R15选自(a)氢，(b)C1-10烷基，(c)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷氧基，(4)C1-10烷硫基，(5)CN，(6)C1-6氟烷基，(7)C1-10烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-10烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(13)-C1-6烷基-CO2-R5；(14)苄氧基，(15)-O-(C1-6烷基)-CO2-R5，和(16)-O-(C1-6烷基)-NR5R6；(d)一、二或三取代的杂芳基，其中所述杂芳基为5元单环芳香环，所述环有一个为S、O或N的杂原子，且可选1、2或3个另外的N原子；或者所述杂芳基为6元单环，所述环具有一个为N杂原子，且可选1、2或3个另外的N原子，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(e)一或二取代的苯并杂环，其中所述杂环为5、6或7元环，它可含有选自O、S或N的1或2个杂原子，且可选含有羰基或磺酰基；其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-10烷基，和(11)C1-6氟代烷基；(f)5，6或7元杂环烷基，它含有1或2个选自O、S或N的杂原子，且可选含有羰基或磺酰基；(g)一或二取代的苯并碳环，其中所述碳环为5，6或7元环，它可选含有羰基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3，(9)-C(R5)(R6)-OH，(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(11)C1-6氟代烷基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-10烷基，(c)C1-10链烷酸，(d)C1-10烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10链烷酸，C1-10烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或一取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷硫基，C1-10链烷酸，C1-10烷基胺，CN，COOH或CF3，或R16和R17同它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元单环，可选含有另外的O、S或NR5。
2.根据权利要求1的化合物，其中R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
3.根据权利要求2的化合物，其中X选自(a)CH2；和(b)O；Y选自(a)CH2；和(b)O；R1选自(a)SO2CH3；(b)SO2NR16R17；和(c)S(O)(NH)NH2；R2选自(a)C1-6烷基；(b)一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)C1-4氟代烷基，(7)C1-6烷基，(8)-CO2H，(9)-CO2-C1-10烷基，(10)-C(R5)(R6)-OH，(11)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，和(12)-C1-6烷基-CO2-R5，(13)-O-(C1-6烷基)-CO2R5，和(c)一、二或三取代的杂芳基，其中所述杂芳基为5元单环芳香环，所述环有一个为S、O或N的杂原子，并可选1、2或3个另外的N原子；或所述杂芳基为6元单环，所述环有一个为N的杂原子，且可选1，2或3个另外的N原子，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(d)一或二取代的苯并杂环，其中所述杂环为5、6或7元环，可含有独立地选自O、S或N的1或2个杂原子且可含有羰基或磺酰基；其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-10烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(e)5、6或7元杂环烷基，它含有选自O、S或N的1或2个杂原子且可选含有羰基或磺酰基；(f)一或二取代的苯并碳环，其中所述碳环为5、6或7元环，它可选含有羰基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和(g)一或二取代的8、9或10元双环杂芳基，它含有独立选自O、S或N的2至5个杂原子，且其中每个环至少含有一个杂原子，其中所述取代其选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基；(d)C1-6烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3，4，5，6或7元饱和单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢，和(b)C1-6烷基，或R5和R6与它们所在连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环；每个R7独立地选自(a)氢；(b)C1-4烷基，(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每个R8可独立地选自(a)C1-4烷基(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或一取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
4.根据权利要求3的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3，(b)SO2NR16R17，和(c)S(O)(NH)NH2；R2选自一、二或三取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)C1-3氟代烷基，(7)C1-4烷基，(8)-CO2H，(9)-CO2-C1-10烷基，(10)-C(R5)(R6)-OH，R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基；(d)C1-6烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3，4，5，6或7元饱和单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢，和(b)C1-6烷基，或R5和R6与它们所在连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环；每个R7独立地选自(a)氢；(b)C1-4烷基，(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每个R8可独立地选自(a)C1-4烷基(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或一取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或一取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
5.根据权利要求4的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2选自一或二取代的苯基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)C1-3氟代烷基，(7)C1-4烷基，(8)-CO2H，(9)-CO2-C1-10烷基；R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3，R4为(a)氢；(b)C1-3烷基；(c)C1-3烷氧基；(d)C1-3烷硫基；和(e)-OH；和R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；
6.根据权利要求5的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2选自一或二取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(5)CN，(6)CF3，和(7)C1-4烷基；R3为氢或C1-3烷基；R4为氢或C1-3烷基；R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；
7.根据权利要求6的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2选自一或二取代的苯基或萘基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(5)CN，(6)CF3，和(7)C1-4烷基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；和R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；
8.根据权利要求3的化合物，其中X选自(a)CH2；和(b)O；Y选自(a)CH2；和(b)O；R1选自(a)SO2CH3；(b)SO2NR16R17；和(c)S(O)(NH2)NH2R2选自(a)一、二或三取代杂芳基，其中所述杂芳基为5元单环芳香环，所述环具有一个为S、O或N的杂原子，且可选1、2或3个另外的N原子；或所述杂芳基为6元单环，所述环具有一个为氮的杂原子，且可选1、2或3个另外的N原子，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和(b)一或二取代的苯并杂环，其中所述杂环为5、6或7元环，它可含有1或2个独立地选自O、S或N的杂原子且可含羰基或磺酰基；其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和(c)5、6或7元杂环烷基，它含有1或2个选自O、S或N的杂原子且可选含羰基或磺酰基；(d)一或二取代苯并碳环，其中所述碳环为5、6或7元环，它可选含羰基，其中所述取代基选自1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和(e)一或二取代的8、9或10元双环杂芳基，它含有2、3、4或5个独立选自O、S或N的杂原子，且其中每个环至少含有一个杂原子，其中所述取代基选自1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-3氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢；(b)C1-4烷基；(c)C1-4烷氧基；(d)C1-4烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢；和(b)C1-4烷基；或R5和R6与它们所在连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环；每一个R7独立地选自(a)氢；(b)C1-4烷基；(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每个R8可独立地选自(a)C1-4烷基(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢；(b)C1-6烷基；(c)C1-6链烷酸；(d)C1-6烷基胺；(e)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或单取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
9.根据权利要求8的化合物，其中X选自(a)CH2；和(b)O；Y选自(a)CH2；和(b)O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2选自一、二或三取代杂芳基，其中所述杂芳基为5元单环芳香环，所述环具有一个为S、O或N的杂原子，且可选1、2或3个另外的N原子；或所述杂芳基为6元单环，所述环具有一个为N的杂原子，且可选1、2或3个另外的N原子，其中所述取代基选自1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH；和R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-3氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢；(b)C1-4烷基；(c)C1-4烷氧基；(d)C1-4烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7元饱和单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢；和(b)C1-4烷基；或R5和R6与它们所在连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环；每一个R7独立地选自(a)氢；(b)C1-4烷基；(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，每个R8可独立地选自(a)C1-4烷基(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或单取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2为一或二取代杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡啶基，(10)吡咯基，(11)四嗪基，(12)四唑基，(13)噻二唑基，(14)噻唑基，(15)噻吩基，(16)三嗪基，或(17)三唑基，且所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，和(7)CF3。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2为一或二取代杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)异噁唑基，(5)异噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡啶基，(10)吡咯基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(7)CF3。
12.根据权利要求11的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NH2；R2为一或二取代杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)噁二唑基(5)吡唑基，(6)吡啶基，(7)吡咯基，(8)噻唑基，(9)噻吩基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)甲基，(4)甲氧基，和(5)CF3；R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)卤素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3；R4为(a)氢；(b)C1-3烷基；(c)C1-3烷氧基；(d)C1-3烷硫基；和(e)-OH；和R9和R10与它们所连接的碳一起形成羰基。
13.根据权利要求12的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NH2；R2为一或二取代杂芳基，其中杂芳基选自(1)呋喃基，(2)二嗪基，(3)咪唑基，(4)噁二唑基，(5)吡唑基，(6)吡啶基，(7)噻唑基，(8)噻吩基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)Br，Cl或F，(3)甲基，(4)甲氧基，和(5)CF3；R3为氢或C1-3烷基；R4为氢或C1-3烷基；R9和R10与它们所连接的碳一起形成羰基。
14.根据权利要求13的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NH2；R2为一或二取代吡啶基，其中所述取代基选自(1)氢，(2)Br，Cl或F，(3)甲基，(4)甲氧基，和(5)CF3；R3为氢或C1-3烷基；R4为氢或C1-3烷基；R9和R10与它们所连接的碳一起形成羰基。
15.根据权利要求14的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NH2；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；且R9和R10与它们所连接的碳一起形成羰基。
16.根据权利要求1的化合物选自(1)3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(2)3-(3-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(3)3-(3，5-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(4)3-苯氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(5)3-(2，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(6)3-(4-氯苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(7)3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(8)3-(4-氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(9)3-(4-氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(10)3-(3，5-二氟苯硫基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(11)3-苯硫基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(12)3-(N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(13)3-(N-甲基-N-苯氨基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(14)3-环己基氧基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(15)3-苯硫基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(16)3-苄基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(17)3-(3，4-二氟苯基羟甲基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(18)3-(3，4-二氟苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(19)3-苯甲酰基-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(20)4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯氧基-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-2-酮(21)4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯硫基-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-2-酮(22)4-(2-氧代-3-苯硫-1-氧杂螺[4，4]壬-3-烯-4-基)苯磺酰胺，(23)3-(4-氟苄基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(24)3-(3，4-二氟苯氧基)-5-甲氧基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(25)3-(5-氯-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(26)3-(2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(27)3-(6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(28)3-(3-异喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(29)3-(4-甲磺酰基)苯基)-2-苯氧环戊-2-烯酮，和(30)3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(3，4-二氟苯氧基)环戊-2-烯酮。
17.治疗对于用非甾体抗炎药治疗敏感的炎症疾病的药用组合物，它包括非毒性治疗有效量的根据权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或16的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
18.治疗环加氧酶介导疾病的药用组合物，该病可有利地通过优选于COX-1选择性地抑制COX-2的活性制剂治疗，它包括非毒性治疗有效量的根据权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15或16的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.治疗对于用非甾体抗炎药治疗敏感的炎症性疾病的方法，它包括给予需要此治疗的病人非毒性治疗有效量的根据权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
20.治疗环加氧酶介导的疾病的方法，该病可有效地通过优选于COX-1选择性地抑制COX-2的活性制剂治疗，它包括给予需此治疗的病人以非毒性治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
21.根据权利要求3的化合物，其中X选自(a)CH2；和(b)O；Y选自(a)CH2；和(b)O；R1选自(a)SO2CH3；(b)S(O)2NR16R17；和(c)S(O)(NH)NH2；R2选为C1-6烷基；R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基；(d)C1-6烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7元饱和单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢；和(b)C1-6烷基；或R5和R6与它们所在连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环；每一个R7独立地选自(a)氢；(b)C1-4烷基；(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每个R8可独立地选自(a)C1-4烷基(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢；(b)C1-6烷基；(c)C1-6链烷酸；(d)C1-6烷基胺；(e)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3；和(f)苄基或单取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
22.根据权利要求21的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；(b)S(O)2NR16R17；和(c)S(O)(NH)NH2；R2选为C1-4烷基；R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，CON(R7)2，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自1)氢，(2)卤素，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基，(5)C1-4烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和R4为(a)氢；(b)C1-6烷基；(c)C1-6烷氧基；(d)C1-6烷硫基；(e)-OH；(f)-OCOR7；(g)-SCOR7；(h)-OCO2R8；和(i)-SCO2R8；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成3、4、5、6或7元饱和单环碳环；R5和R6分别独立地选自(a)氢；和(b)C1-6烷基；或R5和R6与它们所在连接的原子一起形成3、4、5、6或7元饱和单环；每一个R7独立地选自(a)氢；(b)C1-4烷基；(c)苯基或单取代苯基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(d)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，或每个R8可独立地选自(a)C1-4烷基(b)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3，和(c)苄基或单取代苄基，其中所述取代基可为卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，CN或CF3；R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；R16和R17独立地选自(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6链烷酸，(d)C1-6烷基胺，(e)苯基或单取代苯基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3，和(f)苄基或单取代苄基，其中所述取代基为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6链烷酸，C1-6烷基胺，CN，CO2H或CF3。
23.根据权利要求22的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；(b)SO2NR16R17；R2为丙基或丁基；R3为氢，C1-6烷基，CH2OR7，CN，CH2CN，C1-4氟代烷基，F，一或二取代的苯基，一或二取代的苄基，一或二取代的杂芳基，一或二取代的杂芳基甲基，其中所述取代基选自1)氢，(2)卤素，(3)C1-3烷基，(4)C1-3烷氧基，(5)C1-3烷硫基，(6)CN，和(7)CF3，R4为(a)氢；(b)C1-3烷基；(c)C1-3烷氧基；(d)C1-3烷硫基；和(e)-OH；和R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；
24.根据权利要求23的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；(b)SO2NR16R17；R2为丙基或丁基；R3为氢或C1-3烷基；R4为氢或C1-3烷基；R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；
25.根据权利要求24的化合物，其中X为O；Y为O；R1选自(a)SO2CH3；和(b)SO2NR16R17；R2为异丙基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；和R9和R10同它们所连接的碳一起形成羰基；
26.根据权利要求25的化合物，其中R16和R17分别为氢。
27.根据权利要求26的化合物，其中R1为SO2CH3。
28.根据权利要求1的化合物选自(a)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-5H-呋喃-2-酮，和(b)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1的化合物，它为5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，或其药学上可接受的盐。
30.用于治疗对于用非甾体抗炎药治疗敏感的炎症疾病的药用组合物，其包括非毒性治疗有效量的根据权利要求29的化合物及药学上可接受的载体。
31.治疗对于用非甾体抗炎药治疗敏感的炎症疾病的方法，它包括给予需要此治疗的病人以非毒性的治疗有效量的根据权利要求29的化合物及药学上可接受的载体。
32.根据权利要求1的化合物选自(1)2-(3，4-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-环戊-2-烯酮，(2)3-(5-苯并噻吩氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(3)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(吡啶-4-氧基)-5H-呋喃-2-酮，(4)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(吡啶-3-氧基)-5H-呋喃-2-酮，(5)3-(2-甲基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(6)3(2-氟代-4-三氟代甲基)苯氧基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(7)3-(5-氯代-2-吡啶硫基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(8)2-(3，5-二氟代苯氧基)-3-(4-甲磺酰苯基)-环戊-2-烯酮，(9)3-(2-嘧啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(10)3-(3-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(11)3-(3-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(12)3-(3-(1，2，5-噻二唑基)氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(13)3-(5-异喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(14)3-(6-氨基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(15)3-(3-氯-4-氟)苯氧基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(16)3-(6-喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(17)3-(5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(18)3-(2-噻唑硫基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(19)3-(3-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(20)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，(21)3-(3-三氟代甲基)苯氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5，5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，(22)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(哌啶-1-羰基)-5H-呋喃-2-酮，(23)5，5-二甲基-3-(2-丁氧基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5H-呋喃-2-酮，(24)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-3-(3-戊氧基)-5H-呋喃-2-酮，(25)2-(5-氯代-2-吡啶氧基)-3-(4-甲磺酰基)苯基环戊-2-烯酮，(26)3-(4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(27)(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(28)(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(29)3-(2-甲基-3-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(30)3-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(31)3-(5-氯代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(32)3-(5-氟代-4-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(33)3-(3-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(34)3-(4-氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-丙基-5H-呋喃-2-酮，(35)3-(N，N-二乙氨基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(36)5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3，5-二氯代-2-吡啶氧基)-5H-呋喃-2-酮(37)(5R)-3-(4-溴代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(38)(5R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(39)(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮(40)3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-丙基-5H-呋喃-2-酮(41)3-(1-环丙基-乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(42)5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-3-(2-(丙氧基)-5-(2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮，(43)5(R)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-3-(2-(丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，(44)5，5-二甲基-3-(2，2-二甲基丙氧基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(45)5(R)3-(1-环丙基-乙氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(46)5(S)5-乙基-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基-3-(2-(丙氧基)-5H-呋喃-2-酮，(47)3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(48)3-(1-环丙基乙氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(49)3-(环丙基甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(50)5，5-二甲基-3-(异丁氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(51)3-(4-溴代苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(52)3-(2-喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(53)3-(2-氯代-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(54)3-(6-苯并噻唑基氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(55)3-(6-氯代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(56)3-(4-喹唑啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(57)(5R)-3-(5-氟代-2-吡啶氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(58)(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(59)(5R)-3-(5-氟代-2-吡啶氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮，(60)3-(1-异喹啉氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(61)(5R)-3-(4-氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮，(62)3(3-氟代-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(63)(5R)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮，(64)(5R)-3-(5-氯代-2-吡啶氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮(65)3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-5-三氟代甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(66)3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮，(67)3-环丁氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(68)3-(1-2，3-二氢化茚氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(69)3-(2-2，3-二氢化茚氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(70)3-环戊氧基-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(71)3-(3，3-二甲基环戊氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(72)3-异丙氧基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5-丙基-5H-呋喃-2-酮，(73)3-(2-甲氧基-5-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(74)3-(5-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(75)(5RS)-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮，(76)3-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(77)(5R)-3-(3-氯代-4-甲氧基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(78)(5R)-3-(4-氯代苯氧基)-5-三氟代乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(79)(5R)-3-(4-溴代苯氧基)-5-三氟代乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(80)5-环丙基甲基-3-(3，4-二氟代苯氧基)-5-甲基-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，(81)(5R)-3-(3-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(82)(5R)-3-(4-氯代-3-氟代苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(83)(5R)-3-苯氧基-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(84)(5R)-3-(4-氯代-3-甲基苯氧基)-5-乙基-5-甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮，(85)3-(4-氯代-3-甲基苯氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(86)(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟代乙基)-5H-呋喃-2-酮(87)(5R)-3-(5-溴代-2-吡啶氧基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-5-乙基-5-甲基-5H-呋喃-2-酮(88)3-(5-氯代-6-甲基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(89)3-(5-环丙基-2-吡啶氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰基)苯基)-5H-呋喃-2-酮(90)3-(1-环丙基乙氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮，和(91)3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基)苯基-5H-呋喃-2-酮。
33.根据权利要求1，5，6，7，21，23或24的化合物，其中R16和R17分别同时为氢。
34.根据权利要求1，5，6，7，21，23或24的化合物，其中R1为SO2CH3。
35.如权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定义的式(I)化合物的药学上可接受的盐。
36.如权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗炎症疾病。
37.如权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗环加氧酶介导的疾病。
38.如权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗炎症疾病的药物中的用途。
39.抗炎药用组合物，它包括可接受的抗炎量的如权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，22或34所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明包括用于治疗环加氧酶－2介导疾病的新的式(Ⅰ)化合物。本发明也包括某些用于治疗环加氧酶－2介导疾病的包括式(Ⅰ)化合物的药用组合物。
文档编号C07D333/26GK1200119SQ96197609
公开日1998年11月25日 申请日期1996年10月9日 优先权日1995年10月13日
发明者M·贝莱, J·Y·高思尔, E·格里姆, Y·勒布兰克, 李振声, M·特里恩, C·布拉克, 刘焯根, P·普拉思特, P·罗伊 申请人:麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司