作为激酶抑制剂的3-取代的N-(芳基-或杂芳基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的制作方法

专利名称：：作为激酶抑制剂的3-取代的N-(芳基-或杂芳基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶的制作方法作为激酶抑制剂的3-取代的N-(芳基-或杂芳基)-吡唑并[l,5-a嘧啶本发明涉及3-取代的N-(芳基-或杂芳基)-吡唑并[l，5-a嘧咬化合物、它们作为激酶抑制剂的用途、包含所述化合物的新的药物制剂、用于诊断性或治疗性治疗温血动物、尤其是人的所述化合物、它们在治疗对调节激酶、尤其是tie-2激酶活性有响应的疾病中或在制备可用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途、包括将所述化合物施用于温血动物、尤其是人的治疗方法以及制备所述化合物的方法。术语激酶包括受体型激酶和非受体型激酶以及酪氨酸和丝氨^/苏氨酸激酶。在受体型酪氨酸激酶中，Tie-2(它还称为TEK)在覆盖血管管腔的内皮细胞中表达。已经表明其在血管生成过程中参与内皮细胞迁移、萌发、存活和内皮周围细胞募集。与控制血管生成起始的VEGFR(血管内皮生长因子受体)相比，血管生成素(Tie-2的配体)和Tie-2参与血管稳定和血管重塑。可以表明，Tie-2被其配体之---血管生成素-1—一所激活，其被第二种配体一一血管生成素-2(ang2)——所拮抗。当发生血管生成时，拮抗剂ang2被向上调节。因此，迄今没有允许合理地假设抑制Tie-2是促进还是抑制血管生成的直接线索，但是同时该观念已经被证实了。另一方面，鉴于有多种在肿瘤和其它增殖性疾病的发病机理中有牵涉的可能机制，因此需要发现就在其发生中有牵涉的激酶的活性而言新的和有用的调节剂。因此，非常希望获得这样的新化合物其调节不同于那些已经确立的可用于治疗增殖性疾病的化合物的其它激酶的活性，可影响胂瘤生长，尤其是当发现采用VEGFR抑制剂没有作用时。因此，本发明所要解决的问M提供具有可用于治疗增殖性疾病如肿瘤疾病的有利药学性质的新化合物。出人意料的是，确定新的3-取代的N-(芳基-或杂芳基)-吡唑并[1，5-a嘧咬化合物类别在依赖血管生成的肿瘤模型中能够抑制肺瘤生长是可能的。19尤其是已经发现这些化合物可以相当特异地抑制Tie-2激酶，当例如在皮下生长因子室植入物模型中进行测试时可以足以抑制体内VEGF诱导的血管生成，并且可以显示出例如与VEGFR2抑制剂的性质上的差异。因此，本发明涉及新的式I化合物或其盐R1和R2各自相互独立地是未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的Q5-d。-环烷基、未取代或取代的C6-d4-芳基或者未取代或取代的具有3至14个环原子的杂环基且Y是N,或者R1、Y和R2—起形成未取代或取代的具有3至14个环原子和至少一个氮杂原子的杂环基，其通过环氮结合；两个X各自代表氢或者二者一起形成氧代基(-O)或硫代基(-S);R3是氩或低级烷基；R4是氢或者未取代或取代的低级烷基；R5是酰基；B!是N或CRo,B2是N或CRm，且Ro和Rm各自相互独立地是氢、低级烷基、卣代基或低级烷氧基。以下所列的是用于描述本发明的化合物以及它们的用途和合成、原料和中间体等的多个术语的定义。通过替换一个、一个以上或所有在本公开内容中所用的通用表述或符号和由此产生本发明的优选实施方案，这些定义优选如同它们在说明书通篇中使用了那样应用于术语，它们单独或作为较大基团的一部分在特定实例中做了限制除外。换言之一个或多个更上位的表述各自独立地可以被更下位的定义所替换，从而产生本发明的优选实施方案。其中'.术语"低级"或"d-C7-"定义具有最多且包括最大值7个、尤其是最多且包括最大值4个碳原子的部分，所述部分是分枝(一次或多次)或直链的，通过末端或非末端碳结合。低级或d-Cr烷基例如是正戊基、正己基或正庚基，或者优选d-CV烷基，尤其是作为甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。卤代基或卤素优选是氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。一个或多个、例如1至3个取代基所取代的(直链或支链)低级烷基，所述的取代基独立地选自如下所述的未取代或取代的CVd4-芳基，尤其是苯基或萘基，其(各自)是未取代的或者如下文未取代或取代的CVd4-芳基中所描述的那样被取代；(对于取代的低级烷基R1和/或R2而言作为一项优选的实施方案)如下所述的具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基，其是未取代的或者如下文未取代或取代的杂环基中所描述的那样被取代，尤其是派啶子基、N-低级烷基哌咬基、吗啉代基、硫吗啉代基、S，S-二氧代硫吗啉代基、N-CrC"烷基-哌嗪子基、p比咬基如p比咬-2-基、-3-基或-4-基或者N-单-或N，N-二-(C广C7-烷基-取代或未取代的吡咯烷子基；如下所述的未取代或取代的环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自是未取代的或者如下文未取代或取代的环烷基中所描述的那样被取代；卤代基，例如在三氟甲基中；羟基；(对于取代的低级烷基R1和/或R2而言作为一项优选的实施方案)C广CV烷氧基；卤代-C广C7-烷IUJ(口三氟曱l^;羟基-d-CV烷氧基；d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-d-CV烷基氧基；d-CV烷酰基氧基；苯甲酰基-或萘甲酰基氧基；C广CV烷硫基；卣代-d-C7-烷硫基如三氟甲基硫基；d-C7-烷氧基-C广C7-烷硫基；苯基-或萘l^克基；苯基-或萘基-d-CV烷硫基；d-CV烷酰^i^危基；苯甲酰基-或萘甲酰^P危基；硝基；氨基；(对于取代的低级烷基R1和/或R2而言作为一项优选的实施方案)单-或二-(d-C7-烷基、d-CV烷氧基-d-C7烷基和/或(单-或二-(d-C7-烷基)-氨基)-d-C7-烷基)-氨基；单-或二-(萘基-或苯基画d-C"烷基)-絲；d-C7-烷酰基氨基；苯甲酰基-或萘甲酰基絲；d-CV烷基磺酰基氨基；苯基-或萘基磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是l至3个d-CV烷基部分所取代；苯基-或萘基-d画CV烷基磺酰基M;M;C广C7國烷基-羰基；C广C7-烷氧基-H&;苯基-或萘基氧基羰基；苯基國或萘基-C画C7-烷氧基M;氨甲酰基；N-单誦或N，N-二-(C广C7-烷基)-氨li&;]\-单-或]\，^二-(萘基-或苯基-<:1-<:7-烷基)-氨羰基；氰基；CrCV亚烯基或-亚炔基；CrCV亚烷基二氧基；d-CV烷基磺酰基；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是l至3个d-CV烷基部分所取代；苯基-或萘基-d-C7-烷基磺酰基；氨磺酰基以及N-单或N，N-二-(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-C广C7-烷基或萘基-CrC7-烷基)-氨基磺酰基。未取代或取代的C3-do-环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其被一个或多个如取代的低级烷基中所提到的取代基(除了未取代或取代的环烷基)所取代或者(优选)是未取代的。未取代或取代的CVd4-芳基优选是具有6至14个环碳原子的单或多环、尤其是单环、二环或三环芳基部分，尤其是苯基(非常优选)、萘基(优选)、茚基、芴基、苊基(acenapthylenyl)、phenylenyl(亚苯基)或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个部分所取代，所述的部分优选独立地选自d-CV烷基如甲基(R5)、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基(R5)、QrC7-链烯基、QrC7-炔基、苯基-或萘基-C广CV烷基如节基或萘基甲基、卤代-Q-C7-烷基如三氟甲基(R5)、羟基-c广cv烷基、(:1-(:7-烷氧基-(:1-(:7-烷基如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、d-Cz-烷氧基-CrC7-烷氧基-d-C7-烷基、苯基氧基-或萘基氧基-Q-Cr烷基、苯基-d-C7-烷氧基-或萘基-d-C7-烷氧基-d-C7-烷基、氨基-d-CV烷基如^J^甲基、N-单-或N，N-二-(C广C7-烷基和/或单-Q-C7-烷氧基-C广C7烷基和/或(单-或二-(C广C7-烷基)-氨基-d-C7-烷基)-氨基-d-C7-烷基、d-C"烷氧基-CVC7-烷基氨基-d-CV烷基、单-或二-(萘基-或苯基-CrC7-烷基)-絲-d画CV烷基、C广C7-烷酰基絲-d画C"烷基、絲-c广cv烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基M-OO烷基、d-C7-烷基磺酰基M-C广C"烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-d-O烷基(其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是l至3个d-CV烷基部分所取代)、苯基-或萘基-d-CV烷基磺酰基氨基-CrO烷基、吡咯烷子基-d-CV烷基、哌啶子基-d-Cr烷基、吗啉代基-CrCV烷基、硫吗啉代基-CVCV烷基、N-d-CV烷基-哌,子基-C广C"烷基、N-单-或N，N-二-(C广C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基-CrCV烷基、卣代基(其作为形成R5的一部分的芳基部分中的取代基尤其被优选)、尤其是氟、氯(其尤其被优选)或溴(R5)、羟基、d-CV烷氧基(R5)、苯基-d-C7-烷氧基(其中苯基是未取代的或者被d-CV烷氧基和/或卣代基所取代)、卣代-d-CV烷氧基如三氟甲氧基、羟基-d-Cr烷氧基、d-C7-烷氧基-CrCV烷氧基、^J^d-CV烷氧基、N國C广C7-烷酰基氨基-C广C7-烷氧基、N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)氨甲酰基-C广C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-CV烷基氧基、d-CV烷酰基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、d-C7-烷硫基、卤代-C广CV烷硫基如三氟甲l^危基、C广C7-烷氧基-C广CV烷硫基、苯基-或萘基硫基、苯基-或萘基-C广C7-烷硫基、CrCr烷酰l^危基、苯甲酰基-或萘甲酰l^克基、硝基、氨基、单-或二-(C广C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-Cj-CV烷基)-氨基、C广C7-烷酰基氛基、苯甲酰基-或萘甲酰基M、d-C"烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基氨基(其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个C广CV烷基部分所取代)、苯基-或萘基-CrCV烷基磺酰基氨基、d-CV烷酰基、C广Cr烷氧基-d-C7國烷酰基、、C广C"烷基-絲、C广CV烷氧基画羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-d-C"烷lL^羰基、氨曱酰基、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基和/或单-d-CV烷氧基-d-C7烷基和/或(单-或二-((:1-<:7-烷基)-氨基-<:1-(:7-烷基)-#^-羰基如]^单-或艮]\-二-(€1-<:7-烷基)-氨絲、N-d画C7画烷氧基-C广C7-烷基氨甲酰基、N-单-或N，N國二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氛皿、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代基a&、硫吗啉代基羰基、N-d-CV烷基-哌溱子基羰基、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基-CVCr烷基、氰基(R5)、d-CV亚烯基或-亚炔基、d-O烷基磺酰基、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基是未取代的或者,皮一个或多个、尤其是l至3个CrO烷基部分所取代)、苯基画或萘基-CrO烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(C广CV烷基、苯基-、萘基-、苯基-d-C7-烷基-或萘基-d-CV烷基)-氨基磺酰基、哌咬子基、吗啉代基、硫吗啉代基、N-d-C7-烷基-艰溱子基或者N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基。尤其优选芳基是苯基或萘基，其各自是未取代的或者被一个或多个、例如最多3个取代基所取代，所述的取代基独立地选自d-CV烷基、羟基-d-CV烷基、CrCr烷氧基-d-Cr烷基、卣代-d-Cr烷基、吡咯烷子基-C广CV烷基、哌啶子基-C广CV烷基、吗啉代基-d-C7-烷基、硫吗啉代基-d-Cr烷基、N-d-C7-烷基-哌溱子基-C广(V烷基、N-单-或N，N-二-(d-Cr烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基-C广C7-烷基、卣代基且尤其是氟、氯或溴、羟基、d-CV烷氧基、CVC7-烷氧基-CVC"烷氧基、^-d-CV烷氧基、N-d-C7-烷酰基氨基-d-CV烷氧基、氨甲酰基-CVCV烷氧基、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-氨甲酰基-d-Q-烷氧基、氨基、d-CV烷酰基氨基、d-C"烷酰基、d-Cr烷氧基-C广CV烷酰基、J^、C广Gr烷氧基^l&、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基和/或CrC7-烷氧基-d-Cr烷基)-氨甲酰基、吡咯烷子基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代基羰基、硫吗啉代基m基、N-d-C"烷基-哌溱子基羰基、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯垸子基-d-Cr烷基、硝基、氰基、吡咯烷子基、哌咬子基、吗啉代基、硫吗啉代基、N-CrC7-烷基-哌溱子基和N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-氨基-取代或未取代的吡咯烷子基。具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基优选是其中在键合环中为不饱和的、饱和的或部分饱和的杂环基团，并且优选是单环或者在本发明的更广泛方面是多环如二环或三环的；具有3至14个环原子；其中至少在与式I分子的剩^P分键合的环中有一个或多个、优选1至4个、尤其是1或2个碳环原子4皮选自氮(对于由R1、Y和R2—起形成的杂环基而言，其作为Y总是存在)、氧和硫的杂原子所替换，键合环优选具有4至12个、尤其是5至7个环原子；杂环基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个独立地选自上文在"取代的烷基"或"取代的芳基"中所定义的取代基集合中的取代基所取代；尤其是选自如下的杂环基环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、瘗吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基如吡咯烷子基、氧代吡咯烷子基如2-氧代吡咯烷子基、咪唑基、咪峻烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡噪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、喷唑基、异嗜唑基如异哺唑-3-基、(R5)、吡免基如吡咬-2-、-3-或-4-基、吡漆基、嘧梵基、哌咬基如派咬子基或哌咬-4-基、哌，秦基如派嗓子基、峻嚷基、吗啉基、硫吗啉基、S，S-二氧代硫吗啉代基、吲溱基、异吲咪基、3H-吲咮基、吲味基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-壹溱基、异喹啉基、喹啉基、四氢奎啉基、四氢异壹啉基、十氢奮啉基、八氢异会啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并瘗吩基、酞溱基、萘梵基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶咬基、咔唑基、p-啼啉基、菲啶基、吖免基、咱咬基、菲咯啉基、呋咱基、吩溱基、吩蓉溱基、吩噹溱基、色烯基、异色满基和色满基，这些基团各自是未取代的或者被一个或多个、例如1至3个独立地选自如下的基团所取代d-CV烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，苯基或萘基，其各自是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基所取代氧代基、卣代基、低级烷氧基、吡咯烷基-低级烷基(尤其是-甲基)、哌#-低级烷基(尤其是-甲基)、哌，秦子基-低级烷基(尤其是-曱基)、N-低级烷基p底，秦子基-低级烷基(尤其是-甲基)、吗啉代基-低级烷基(尤其是-曱基)和硫吗啉代基-低级烷基(尤其是-甲基)，C2-CV链烯基、C2-C7-炔基、苯基-或萘基-c广cv烷基如苄基或萘基甲基、卣代-d-CV烷基如三氟甲基、羟基-d-Cr烷基、C广Cr烷氧基-0<:7-烷基如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C广CV烷氧基-d-C7-烷氧基-C广CV烷基、苯基氧基曙或萘基氧基-C广Cr烷基、苯基-d-CV烷氧基國或萘基-d-CV烷氧基-d-C7-烷基、氨基-d-CV烷基如氨基甲基、N-单-或N，N-二-(d-Cz-烷基、单-d-Cr烷氧基-CVC7烷基和/或(单-或二-(d-C7-烷基)-氨基-CVC7-烷基)-氨基-d-Cr烷基、CrC7-烷氧基-d-CV烷基氨基-d-CV烷基、单-或二画(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基-d画C7-烷基、d-CV烷酰基氨基-CrCV烷基、羧基-d-CV烷基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基《1-(:7-烷基、d-cv烷基磺酰基絲-d画C7-烷基、苯基-或萘基磺酰基氨基-d-CV烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是1至3个d-C"烷基部分所取代，苯基-或萘基-d-Cr烷基磺酰基氨基-CrC7-烷基、吡咯烷子基-d-C7-烷基、哌啶子基-d-CV烷基、吗啉代基-d-Cr烷基、硫吗啉代基-d-Cr烷基、N-d-C7-烷基-哌，秦子基-d-Cr烷基、N-单-或N,N-二-(C广CV烷基)-M-取代或未取代的吡咯烷子基-C广C7-烷基、卤代基且尤其是氟、氯或溴、羟基、cvcv烷氧基、苯基-d-CV烷氧基(其中苯基是未取代的或者被C广CV烷氧基和/或卣代基所取代)、卣代-C广CV烷氧基如三氟甲氧基、羟基-c广cv烷氧基、d-C7-烷氧基-c广cv烷氧基、氨基-c广(v烷氧基、N-CrCV烷酰基氨基-d-C7-烷氧基、N-未取代的-、N-单-或N，N-二-(d-CV烷基)氨甲酰基-d-C7-烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-C广CV烷基氧基、C广C7-烷酰基氧基、苯甲酰基-或萘甲酰基氧基、C广CV烷硫基、囟代-C广C"烷硫基如三氟甲J^l基、C广CV烷氧基-C广C7-烷硫基、苯基-或萘^i^危基、苯基-或萘基-c广cv烷硫基、c广cv烷酰i^危基、苯甲酰基-或萘甲酰^^克基、硝基、氨基、单-或二-(d-C7-烷基)-氨基、单-或二-(萘基-或苯基-d-cv烷基)-氨基、cvcv烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基氨基、d-Q-烷基磺酰基氨基、苯基-或萘基磺酰基M(其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是l至3个d-Cr烷基部分所取代)、苯基-或萘基-C广CV烷基磺酰基氨基、C广C"烷酰基、d-C7-烷氧基-C广C"烷酰基、M、d-(V烷基-羰基、d-(V烷氧基-羰基、苯基-或萘基氧基g、苯基-或萘基-CrCV烷l^羰基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(d-O烷基和/或单-d-C7-烷氧基-d-C7烷基和/或(单-或二-(C广CV烷基)-氨基-CrC7-烷基)-氨基-羰基如N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-氨羰基、N-d-Cr烷氧基-C广CV烷基氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C广C7-烷基)-氨^l&、吡咯烷子基羰基、哌咬子基皿、吗啉^J^羰基、硫吗啉代基羰基、N-d-C7-烷基-哌，秦子基羰基、N-单-或N，N-二-(d-C7-烷基)-iL^-取代或未取代的吡咯烷子基-d-Cr烷基、、C广CV亚烯基或-亚炔基、C广Cr烷基磺酰基(=低级烷烃磺酰基)、苯基-或萘基磺酰基(其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是l至3个CrCr烷基部分所取代)、苯基-或萘基-d-Cr烷基磺酰基、氨磺酰基和N-单或N，N-二-(d-C7-烷基和苯基-、萘基-、苯基陽C广C7-烷基-或萘基-d-CV烷基)-氨基磺酰基。当R1、Y和R2—起形成未取代或取代的具有3至14个结合的环原子和至少一个氮杂原子的通过环氮结合的杂环基时，杂环优选选自以上提到的含氮杂环，这些含氮杂环可以是未取代的或者如上文未取代或取代的杂环基中所描述的那样被取代，尤其选自吡咯烷基如吡咯烷子基、氧代吡咯烷子基如2-氧代吡咯烷子基、哌咬基如哌啶子基或哌咬-4-基、N-低级烷基哌啶子基、吗啉代基、硫吗啉代基、S,S-二氧代硫吗啉代基和旅唤基如哌嗪子基，它们各自是未取代的或者如取代的杂环基中所定义的那样被取代，尤其被低级烷基如甲基、氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)-氨基或低级烷烃磺酰基如甲磺酰基所取代。优选其中X各自是氢的一组式I化合物。在优选的另一组式I化合物中，X和X—起是氧代基。低级烷基R3优选是甲基。酰基优选是具有(不包括取代基)l至22个碳原子的有机碳酸或磺酸的部分(移去酸性氢后剩余的部分)，并且优选选自未取代或取代的CVC"-芳基氨羰基(《6-d4-芳基-NH-C(-0)-)(尤其优选)、其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基氨羰基(-杂环基-N-C(-O)-)(尤其优选)、未取代或取代的CVC"-芳基M磺酰基e芳基-NH-S(0)2-)、其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基氨基磺酰基(=杂环基-NH-S(0)2)、未取代或取代的低级-烷烃磺酰基(—氐级-烷经-S(0)2-)(尤其优选)、未取代或取代的C6-C"-芳基磺酰基(-芳基-S(0)2-)(尤其优选)、其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基磺酰基(-杂环基-S(0)2-)和未取代或取代的<:6-<:14-芳基羰基(=芳基-(:(=0)-)。在未取代或取代的C6-d4-芳基氨M中，未取代或取代的<:6-<:14-芳基优选如上所定义；更优选是选自苯基氨羰基的部分，其中苯基是未取代的或者被一个或多个、尤其是最多2个独立地选自如下的部分所取代低级烷基、尤其是甲基，囟代基(非常优选)、尤其是氯；囟代-低级烷基如三氟甲基、低级烷氧基如曱氧基和氰基。非常优选3-三氟甲基-苯基氨羰基，更优选4-氟苯基氨羰基，最优选3-或2-氯苯基氨羰基。在其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基氨羰基中，未取代或取代的杂环基优选如上所定义；更优选吡唑基-氨羰基(尤其是吡唑-5-基氨)或异嚅唑基氨羰基(尤其是异嚅唑-3-基氨羰基)，其中吡唑基或异嚅唑基各自是未取代的或者被1或2个独立地选自如下的部分所取代低级烷基如叔丁基，和未取代或者被卣代基且尤其是氟或优选氯、低级烷氧基且尤其是甲氧基、哌，秦子基-低级烷基且尤其是哌溱子基甲基、4-低级烷基哌溱子基-低级烷基如4-甲基嗛溱子基-甲基和吗啉代基-低级烷基且尤其是吗啉代基甲基所取代的苯基。非常优选3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基-l-(4-甲氧基苯基)-吡唑-5-基氨絲、3-叔丁基-1-(4-(4-甲基-哌溱子基甲基)-苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基-1-(3-(4-甲基-旅溱子基曱基)-苯基)-吡唑-5-基氨絲、3-叔丁基-l-(4-(吗啉代基甲基)-苯基)-吡唑-5-基氨羰基或5-叔丁基-异-恶唑-3-基氨羰基。在未取代或取代的<:6-<:14-芳基#^磺酰基中，未取代或取代的<:6-(:14-芳基优选如上所述。非常优选3-三氟甲基-苯基氨基磺酰基，更优选4-氟苯基氨基磺酰基，最优选3-或2-氯苯基氨基磺酰基。在其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基氨基磺酰基中，未取代或取代的杂环基优选如上所定义；更优选吡唑基-tJ^磺酰基(尤其是吡唑-5-基氨基磺酰基)或异嚅唑基氨基磺酰基(尤其是异嗜唑-3-基M磺酰基)，其中吡唑基或异喵唑基各自是未取代的或者被1或2个部分所取代，所述的部分独立地选自低级烷基如叔丁基，和未取代的或者被如下基团所取代的苯基闺代基且尤其是氟或优选氯、低级烷氧基且尤其是甲氧基、哌，秦子基-低级烷基且尤其是哌嗓子基曱基、4-低级烷基哌溱子基-低级烷基如4-甲基哌嚷子基-甲基和吗啉代基-低级烷基且尤其是吗啉代基甲基。非常优选3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-吡唑-5-基氨基磺酰基。在未取代或取代的低级-烷烃磺酰基中，未取代或取代的低级烷基优选如上所定义；更优选是苯基-低级烷烃磺酰基如苯基甲磺酰基或2-苯基乙基磺酰基，其中苯基各自是未取代的(优选)或者被一个或多个、例如最多3个独立地选自如下的部分所取代低级烷基如曱基、卣代基如氯或氟、卣代-低级烷基如三氟甲基、低级烷氧基如甲氧基和氰基。非常优选是苯基甲磺酰基或2-苯基乙基磺酰基。在未取代或取代的CVd4-芳基磺酰基中，未取代或取代的CVd4-芳基优选如上所定义；更优选是苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个、例如最多3个、更优选最多2个部分所取代，所述的部分独立地选自低级烷基如甲基、卣代基(优选)如氯(非常优选)或氟、卣代-低级烷基如三氟曱基、低级烷氧基如甲氧基和氰基。非常优选2，3-二甲基苯基磺酰基、2-或3-或4-甲基苯基磺酰基、2-或3-或4-甲氧基苯基磺酰基、2-甲基-4，5-二曱氧基苯基磺酰基、2，5-二曱氧基苯基磺酰基、2-或3-或4-三氟甲基苯基磺酰基、2-氯-5-三氟甲基苯基磺酰基、2-氯-4-三氟曱基苯基磺酰基，和尤其是2-或3-或4-氯苯基磺酰基、2，3-或2，4-或2，5-或3，5-或2，6-二氯苯基磺酰基、2-氯-4-氰基苯基磺酰基或4-氟-2-氯苯基磺酰基。在其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基磺酰基中，未取代或取代的杂环基优选如上所述；更优选是异嚅唑基磺酰基，其中异哺唑基是未取代的或者被一个或多个、例如最多2个独立选择的低级烷基部分所取代。非常优选是5-甲基-或3，5-二甲基-异哺唑-4-基磺酰基。在未取代或取代的C6-C"-芳基羰基中，未取代或取代的芳基优选如上所定义；更优选是^皮一个或多个、例如最多2个独立选择的卤代基部分、尤其是氯所取代的苯甲酰基。非常优选是2-或3-氯苯甲酰基。Bt是N或CRo，B2优选是CRm。Ro和Rm低级烷基优选是甲基，囟代基(尤其优选)尤其是氯(非常优选)或氟，并且低级烷氧基优选是甲氧基。YR，R2优选是低级烷基M如乙基氨基、二-(低级烷基)-氨基如二甲基氨基、未取代的_#^-低级烷基氨基、N-单-或N，N-二-或N，N,N，-三-(低级烷基)-氨基-低级烷基-氨基如2-(N，N-二甲基氨基)-乙基氮基、3-(N，N-二甲基氨基)-乙基氨基丙基氨基、4-(N，N-二甲基氨基)-丁基氨基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基-N，-甲基絲或3-(N，N-二甲基氨基)-丙基-N，-甲基氨基、低级烷氧基-低级烷基氨基如2-甲氧基乙基氨基或3-甲氧基丙基氨基、吡咯烷基-低级烷基氨基、例如吡咯烷子基-低级烷基氨基如2-吡咯烷子基乙基氨基或3-吡咯烷子基丙基氨基、哌#-低级烷基氨基如哌啶-4-基甲基氨基、吡#-低级烷基氨基如2-或3-吡咬基甲基氨基、C3-CV环烷基氨基如环丙基氨基、29哌#氨基如哌啶-4-基氨基、N-低级烷基哌M氨基如N-甲基哌咬-4-基氨基、吡咯烷子基、^J^或N-低级烷基M-或N，N-二-低级烷基M-吡咯烷子基如3-二甲基M-吡咯烷子基、^J^或N-低级烷基M-或N，N-二-低级烷基氨基-哌啶子基如4-二甲基M-哌啶子基、p底，秦子基、N-低级烷基哌溱子基如4-甲基哌溱子基、N-低级烷酰基-哌溱子基或N-低级烷烃磺酰基-哌嗪子基如4-甲磺酰基哌溱子基。酯化羟基(作为式XIII化合物中的Q)优选是其中酰基如上所定义、尤其是如上文优选项中所定义的酰氧基。实例有低级烷酰基氧基或苯曱酰氧基(benzoxyloxy)。醚化羟基(作为式XIII化合物中的Q，优选于酯化羟基)优选是-其中未取代或取代的低级烷基如上所定义的未取代或取代的低级烷基氧基(优选的取代基)；更尤其是低级烷氧基如甲氧基、羟基-低级烷氧基如2-羟基-乙氧基、低级烷氧基-低级烷氧基如2-甲氧基乙氧基、低级-烷氧基-低级-烷氧基-低级烷氧基如2-(2-(甲氧基)-乙氧基)-乙氧基、苯基-或萘基氧基或者苯基-或萘基-低级烷氧基；-未取代或取代的C3-do-环烷基氧基，其中未取代或取代的Qrd(r环烷基优选如上所定义；-未取代或取代的C6-d4-芳M，其中未取代或取代的C6-C,4-芳基优选如上所定义；或者曙其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基氧基，其中具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基优选如上所定义。盐尤其是式I化合物的可药用盐。当存在成盐基团、例如碱性或酸性基团时可以形成盐，其例如在4至10的pH范围内在水性环境中至少部分地以解离形式存在，或者可以尤其以固体形式分离出。这类盐例如作为酸加成盐、优选作为与有机或无机酸的酸加成盐由具有碱性氮原子的式I化合物形成，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如有氢卣酸如盐酸、硫酸或礴酸。适宜的有机酸例如有羧酸、膦酸、磺酸或M磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、枸橼酸、M酸如谷氨酸或门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲-或乙磺酸、30乙烷-l,2-二磺酸、苯磺酸、2-M酸、1,5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-H^磺酸，或者其它有机质子酸如抗坏血酸。在带负电荷的基团如羧基或磺基的存在下，还可以与碱形成盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适宜的有机胺、例如叔单胺如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺或杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N，-二曱基哌噪形成的铵盐。当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物还可以形成内盐。对于分离或纯化的目的，还有可能使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅采用可药用盐或游离化合物(当可应用时包含在药物制剂中)，因此这些是优选的。鉴于游离形式和其盐(包括可用作中间体的那些盐，例如在化合物或其盐的纯化或鉴定中可以用作中间体的那些盐)形式的化合物之间的密切关系，当适当和方便时并且没有另外明确提到的话，上下文中对"化合物"(还包括原料和"中间体，，)、尤其是对式I化合物的任意称谓将理解为还指其一种或多种盐或者游离化合物及其一种或多种盐的混合物，它们各自意欲还包括式I化合物的任意溶剂化物、代谢前体如酯或酰胺或者上述任意一种或多种的盐。不同晶形可以是可得到的，因而也被包括在内。当复数形式用于化合物、盐、药物制剂、疾病、紊乱等时，这意欲也表示单一化合物、盐、药物制剂、疾病等，反之亦然。在一些情况中，本发明的化合物包含一个或多个手性中心或者显示出其它不对称性(产生对映异构体)，或者可以另外能够以一种以上立体异构体的形式存在，立体异构体形式例如由于一个以上手性中心或一个以上不对称性或者由于允许Z/E(或顺式-反式)异构(非对映异构体)的环或双键而产生。本发明包括两种或更多种这类异构体的混合物、例如对映异构体的混合物、尤其是外消旋物，以及优选地包括纯化异构体、尤其是纯化的对映异构体或在对映异构体方面富集的混合物。式I化合物(以及下文优选项中提到的一些中间体)具有有价值的药理性质，可用于治疗激酶、尤其是Tie-2依赖性疾病，例如作为药物来治疗一种或多种增殖性疾病。术语"治疗"(尤其是酪氨酸蛋白激SI^赖性疾病或紊乱的治疗)指预防性或优选地指治疗性(包括但不限于减轻、治愈、症状减轻性、症状减少性、激酶调节性和/或激酶抑制性)治疗所述疾病、尤其是下文提到的疾病。温血动物(或患者)优选是哺乳动物，尤其是人。当上下文中提到术语"使用"或"用途，，(涉及式I化合物或其可药用盐的用途)时，在适当和方便时并且没有另外说明的话，这(如果上下文没有不同说明或不同提示的话)分别包括任意一项或多项下述本发明的实施方案(若无另外说明的话)在治疗蛋白(尤其是酪氨酸、更尤其是Tie-2)激酶依赖性疾病中的用途，在制备用于治疗蛋白激酴农赖性疾病的药物组合物中的用途，使用一种或多种式I化合物来治疗蛋白激酴农赖性和/或增殖性疾病的方法，用于治疗所述蛋白激S^赖性疾病的包含一种或多种式I化合物的药物制剂，以及用于治疗所述蛋白激酶依赖性疾病的一种或多种式I化合物。特别而言，所治疗的并因此对于式I化合物的"用途"而言是优选的疾病选自以下提到的(尤其是酪氨酸)蛋白激酶依赖性("依赖性"还表示"支持性"，不仅仅是"单独依赖性，，)疾病，尤其是以下提到的增殖性疾病，更尤其是任意一种或多种这些或其它依赖于Tie-2、例如异常高表达的、组成性激活的、正常的和/或突变的Tie-2激酶的疾病。式I化合物作为Tie-2激酶的抑制剂的(尤其重要和优选的)效能可以证明如下Tie-2受体自磷酸化Tie-2受体自磷酸化的抑制可以采用体外实验在细胞如转染COS细胞(ATCC号CRL-1651)中得以证实，所述细胞永久表达人Tie-2(SwissProt登记号Q02763)，将其在6-孔细胞培养板中接种于完全培养基(含10%胎牛血清-FCS)中，于37。C和5。/。CO2下孵育直至它们显示出约90。/。汇合。然后将受试化合物用培养基(不含FCS，含0.1。/。牛血清清蛋白)稀释，加入细胞中。对照包含培养基，不含受试化合物。于37。C孵育40分钟后，加入原钒酸盐以产生10mM的终浓度。于37。C另外孵育20分钟后，将细胞用水冷的PBS(磷酸盐緩冲盐水)洗涤2次，立即用100pl溶解緩冲液/孔溶解。然后将溶解物离心以除去细胞核，使用市售蛋白质测定(伯乐(BIORAD)公司)测定了上层液的蛋白质浓度。然后溶解物可以立即使用，或者如果必要的话于画20。C保存。进行夹心ELISA以测定Tie-2磷酸化使用0.1ml2pg/ml溶液将Tie-2的单克隆抗体(例如抗-Tie2克隆AB33，阿普斯德特公司(Upstate),CatNr.05-584或相当的单克隆抗体)固定在黑色ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96,来自帕卡德公司(Packard))上。然后将板洗涤，将剩余的游离蛋白质结合位点用在含吐温20⑧(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸盐緩冲盐水(PBST)中的3。/。TopBlock(玖若公司(Juro)，目录号TB232010)进行饱和。然后于4。C将细胞溶解物(100照蛋白质/孔)与偶联有碱性磷酸酶(PY20:AP，来自酶德公司(Zymed))的抗磷酸酪氨酸抗体一起在这些板中孵育过夜。(将板再次洗涤)，然后使用发光AP底物(CDP-Star，即可4吏用的，含EmeraldII;应用生物系统(AppliedBiosystems)公司)证明抗磷酸酪氨酸抗体与俘获的磷酸化受体的结合。在帕卡德上层计数微量培养板闪烁计数器(PackardTopCountMicroplateScintillationCounter)中测定了发光。阳性对照(用钒酸盐刺激)的信号和阴性对照(未受刺激)的信号之间的差异对应于最大1^-2磷酸化(=100%)。将受试物质的活性计算为最大Tie-2磷酸化的抑制百分数，将引起一半最大抑制的物质浓度定义为ICso(50%抑制的抑制剂量)。对于式I、XII或XIII化合物而言，优选可以发现ICso值在0.005至10iiM范围内，例如更优选在0.005至6^M。KDR自磷酸化本发明的化合物作为KDR蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂的活性可以如下测定在细胞如转染CHO细胞中能够证实VEGF诱导的受体自磷酸化的抑制，所述细胞永久表iiAVEGF-R2受体(KDR)，将其在6-孔细胞培养板中接种于完全培养基(含10%胎牛血清=FCS)中，于37。C和5。/oC02下孵育直至它们显示出约80%汇合。然后将受试化合物用培养基(不含FCS，含0.1。/。牛血清清蛋白)稀释，加入细胞中。对照包含培养基，不含受试化合物。于37。C孵育2小时后，加入重组VEGF;最终VEGF浓度为20ng/ml。于37。C另外孵育5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸盐緩沖盐水)洗涤2次，立即用100jal溶解緩冲液/孔溶解。然后将溶解物离心以除去细胞核，使用市售蛋白质测定(伯乐公司)测定了上层液的蛋白质浓度。然后溶解物可以立即使用，或者如果必要的话于-20。C保存。使用该试验可以证明，本发明的化合物可以显示出的抑制IC5o值高于(较不抑制)在Tie-2试验中的IC5o值。尤其是其中R5是未取代或取代的(芳基、杂环基或烷烃)磺酰基的式I化合物对Tie-2具有选择性，而其它式I化合物还可以用作KDR和Tie-2的双重抑制剂。还可以使用本领域已知的对抗选自CDK1、IGF-R、胰岛素受体激酶、Eph-B4、Raf(例如b-和/或c-Raf)、Flt-3、Her-1和FGF-R3的一种或多种激酶的体外实验来发现良好选择性。就许多这些激酶而言的测试系统是本领域已知的，例如参见WO2005/070431。结果表明了式I化合物的有利的选择性能，其对Tie-2激酶具有相当特异性的抑制，其中选择性不一定表示仅Tie-2激酶以有利的和药学上相关的程度^皮抑制——而是还有其它激酶、例如c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-l、Flt-3、KDR、Her-l、PDGFR-激酶、c-Src、RET-受体激酶、FGF-R1、FGF-R2、FGF-R3、FGF-R4、肝配蛋白(Ephrin)受体激酶(例如EphB2激酶、EphB4激酶和相关的Eph激酶)、酪蛋白激酶(CK-1、CK-2、G-CK)、Pak、ALK、ZAP70、Jakl、Jak2、Axl、Cdkl、cdk4、cdk5、Met、FAK、Pyk2、Syk、胰岛素受体激酶或者激酶(激活激酶)如Bcr-Abl、c-Kit、c-Raf、Flt-3、FGF-R3、PDGF-受体、RET和Met的(尤其是组成性激活的)突变也可以以支持与Tie-2抑制有关的有用性的程度被抑制。式I化合物作为肿瘤生长抑制剂的效率可以证明如下例如，为了测试式I化合物是否在体内抑制VEGF介导的血管生成，可以在小鼠生长因子植入物模型中试验其对由VEGF诱导的血管生成响应的作用将多孔聚四氟乙烯室(体积0.5mL)充入含有或不含有生长因子(2ng/ml人VEGF)的含有肝素(20个单位/ml)的0.8。/。w/v琼脂，经皮下;tf^V到C57/C6小鼠的背胁腹上。将小鼠用受试化合物(例如25、50或100mg/kg口服，每日一次)或载体进行处理，在植入室的当天开始，然后继续4天。在处理结束时，处死小鼠，取出室。小心取出在室周围生长的血管化组织，34蛋白含量而评价了血液含量(Drabkins方法；西格玛(Sigma)公司，Ddsenhofen，德国)。以前已经证明，这些生长因子诱导在室周围生长(组织学上的特征是含有成纤维细胞和小血管)的该组织的重量和血液含量呈剂量依赖性增加，并且该响应被特异性中和VEGF的抗体所阻断(参见WoodJM等人，CancerRes.靜)，2178-2189，(2000);和Schlaeppi等人，J.CancerRes.Clin.Oncol.里,336-342，(1999))。鉴于Tie-2拮抗剂血管生成素-2的高表达(血管生成素-2的表达在发生血管生成的部位被上调)，该结果确证了出人意料的先前发现。此外，虽然VEGF已经在体内模型中用于刺激血管生成，但是选择性Tie-2抑制剂足以抑制血管生成。因此，本发明的化合物可以支持抑制VEGF驱使的血管生成的治疗或者代替它们，尤其是当它们不成功时可以支持或代替它们，因此本发明的化合物为抗肿瘤药物和治疗的储备库提供了非常好的备选物。血管生成被认为是肿瘤生长超出约l-2mm最大直径的先决条件；氧和养分可以借助扩散供应给肿瘤细胞直至该限度。因此，无论其起源和原因如何，每个肿瘤在已经达到某一尺寸后其生长依赖于血管生成。有三种主要的机理在血管生成抑制剂对抗肺瘤的活性中起重要作用l)抑制血管、尤其是毛细管的生长，成为无血管的静息肿瘤，其结果是由于在细胞凋亡与增殖之间达到平衡而没有净肿瘤生长；2)防止肺瘤细胞的迁移，其归因于没有血液流入和流出肿瘤；和3)抑制内皮细胞增殖，从而避免通过在正常情况下辟于在血管内的内皮细胞对周围組织发挥旁分泌生长-刺激效应。在本发明优选的意义上，其中可以使用式I化合物的、依赖于蛋白(优选酪氨酸)激酶、尤其是Tie-2活性的疾病或紊乱是一种或多种增殖性疾病(表示依赖于不适当的那些、包括过度增殖性病症、例如白血病、增生、纤维变性(尤其是肺纤维变性，还有其它类型的纤维变性、例如肾纤维变性或肝硬化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管内平滑肌增殖、例如狭窄或血管成形术后再狭窄中的一种或多种。此外，式I化合物还可用于治疗血栓形成和/或》更皮病。优选式I化合物在治疗(包括预防)增殖性紊乱(尤其是依赖于(例如不适当)Tie-2活性的那些)中的用途，所述增殖性紊乱选自肿瘤或癌症疾病，尤35其是对抗优选良性或尤其是恶性肿瘤或癌症疾病，更优选实体瘤，例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌(尤其是胃肿瘤)、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰癌、肺癌(例如小或大细胞肺癌)、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成M细胞瘤、骨髓瘤且尤其是多发性骨髓瘤或胃肠癌且尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、皮肤癌如黑素瘤、卡波西肉瘤、头颈部肿瘤如头颈部鳞状癌、包括瘤形成、尤其是上皮特性的瘤形成，例如对于乳癌而言；表皮过度增殖(不是癌症)、尤其是4艮屑病；前列腺增生；恶性胸膜间皮瘤；淋巴瘤；或者其它液体肿瘤如白血病。式I化合物或其用途使其可能引起肿瘤消退和阻止肿瘤转移的形成和(还有樣i小)转移的生长。式I化合物就其抑制Tie-2激酶并由此调节血管生成的能力而言尤其适用于对抗与Tie-2激酶活性不适当、尤其是其过表达有关的疾病或紊乱。式I化合物尤其可用于预防或治疗所提到的和由持续性血管生成所引发的其它疾病、例如再狭窄如支架引起的再狭窄、节段性回肠炎、霍奇金氏病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、(例如慢性)移植排斥和肾小球病、肾小球系膜细胞增殖性疾病、神经组织损伤，用于抑制气嚢导管治疗后血管再闭塞，用于血管修复或在插入使血管保持打开的机械装置如支架后作为免疫抑制剂、作为无疤痕创伤愈合的辅助物，以及用于治疗老年斑和接触性皮炎、目艮新生血管形导致的疾病、尤其是(例如缺血性)视网膜病如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼或(例如年龄相关性)黄斑变性、希-林病(VonHippelLindaudisease)、成血管细胞瘤、血管瘤、肾小球系膜细胞增殖性紊乱如慢性或急性肾脏疾病如糖尿病性肾病、肥胖、恶性肾硬化、血栓形成性孩ijk管病综合征或移植排斥或者尤其是炎性肾脏疾病如肾小球肾炎、尤其是系膜增生性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫和/或炎性疾病如急性炎症、类风湿性关节炎、炎性肠病、类风湿性炎性疾病或其它慢性炎性紊乱、糖尿病、子宫内膜异位症、慢性哞喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、神经变性紊乱以及尤其是肿瘤性疾病如癌症(尤其是实体瘤，还有如上文提到的白血病)、骨髓发育不良综合征、AML(急性髓性白血病)、AMM(特发性骨髓外化生)、间皮瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。优选本发明涉及式I化合物或其可药用盐在治疗如本文提到的实体瘤中的用途。当上下文中提到术语"使用，，或"用途"时，在适当和方便时并且没有另外说明的话，这分别包括任意一项或多项下述本发明的实施方案式I化合物在治疗蛋白(尤其是酪氨酸)蛋白激酶依赖性疾病中的用途，其在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，使用式I化合物来治疗所述疾病的方法，用于治疗所述疾病的包含式I化合物的药物制剂，以及用于治疗所述疾病的式I化合物。特别而言，所治疗的并因此对于式(I)化合物的"用途"而言是优选的疾病选自上文提到的(尤其是酪氨酸)蛋白激酶依赖性("依赖性"还表示"支持性"，不仅仅是"单独依赖性")疾病，尤其是相应的增殖性疾病，更尤其是依赖于Tie-2的疾病。制备方法式I化合物可以按照类似于对其它化合物而言基本上是本领域已知的方法来制备，因此对于新的式I化合物而言该方法作为类似方法是新的，优选通过如下方法进4亍a)使式II化合物其中R1、R2、X、R3、B!、B2、Ro、Rm和R4如式I化合物中所定义，与能够引入如式I化合物中所定义的部分R5的式III的酸或其反应活性衍生物反应，R5-OH(III)其中R5如式I化合物中所定义，或者b)对于制备其中两个符号X—起是氧代基^0)且其余符号如式I化合物中所定义的式I化合物而言，使式IV的酸或其反应活性衍生物:N、NHRo(IV)其中R2、Ro、Rm、B!、B2、R4和R5如式I化合物中所定义，与式V化合物反应，H人其中R1、K2和Y如式I化合物中所定义，或者c)对于制备其中X各自是氢且其它符号如式I化合物中所定义的式I化合物而言，使式VI化合物与如b)中所定义的式V化合物反应，NH'R。R3(VI)其中L是离去基团且R3、Ro、Rm、R4、R5、Bj和B2如式I化合物中所定义；以及，如果需要的话，将式I化合物转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单独的异构体。a)中的反应优选在形成酰胺键的常规条件下发生，使用式III的酸本身和原位形成>^应活性衍生物，例如通过将式II和III化合物与原位形成式III碳酸的优选反应活性衍生物的适宜偶联剂一起溶于适宜的溶剂如7V，7V-二甲基甲酰胺、7VyV-二甲基乙酰胺、7V-甲基-2-吡咯烷酮、二氯曱烷、四氢呋喃或者两种或更多种这类溶剂的混合物和/或至少一种适宜的碱如三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉或吡啶中，所述的偶联剂例如有二环己基碳二亚胺/l-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)、，2-二氢-2-氧代-1-吡咬基)-AVVVV'W-四甲基脲错四氟硼酸盐(TPTU)、O-苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲错四氟硼酸盐(TBTU)或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(其它可能偶联剂的综述参见例如Klauser;Bodansky，5^"^es^1972,453-463)，优选在约-20至50。C之间、尤其是在0。C至室温之间的温度下进行反应，得到式I化合物。或者，式III的酸以反应活性衍生物的形式、例如作为酰卣如酰氯、作为酐、作为活性酯使用，或者，如果所引入的部分R5是取代的氨M部分、尤其是未取代或取代的C6-C"-芳基氨羰基或者未取代或取代的杂环基氨羰基，则使用相应的异氰酸酯前体，其中在反应期间异氰酸根合基团形成氨羰基、优选在碱和/或溶剂的存在下以及在如刚才所描述的优选温度下形成氨羰基。对于b)中的反应而言，碳酸或反应活性衍生物是式I碳酸的酰卣如酰氯、酐或活性酯，或者优选原位形成活性衍生物。适当的溶剂、反应温度和/或所要加入的碱以及其它反应条件例如如反应a)中所定义。反应c)中的离去基团L优选是卣代基或芳基磺酰基氧基如甲苯磺酰氧基或烷烃磺酰氧基如曱磺酰氧基。该反应优选在常规取代条件下、例如在适当溶剂或溶剂混合物如四氬吹喃的存在下在0至50。C范围内的优选温度下、例如于室温发生。任选的反应和转化式I化合物或者按照任意一种前述方法或在重新引入保护基团后直接得到的其被保护的形式(它们l^作为供转化的原料同样被包括在内，即使没有特别提到)可以按照已知的方法被转化为不同的式I化合物，需要时继之以除去保护基团。例如，在其中两个取代基X—起是氧代基的式I化合物中，氧代基可以例如在适宜的硫化剂如拉韦松(Lawesson)氏试剂的存在下、在适当的常规条件下转化为硫代基。39在其中R4是氢且其它符号具有式I中所定义含义的式I化合物中，为未取代或取代的烷基的部分R4可以通过如下方法引入使其中R4是氢的式I化合物与烷基化剂如式VII化合物在常规反应条件下和在适当溶剂的存在下反应R4-G(VII)其中R4是未取代或取代的烷基且G是离去基团如卤代基、尤其是氯、溴或碘、芳基磺酰基氧基如甲苯磺酰氧基或烷烃磺酰基氧基如甲磺酰氧基。如果需要的话，可以将中心吡唑并[l，5-a]嘧啶环上的7-氨基在以常规方式进行烷基化之前(也已经在中间体阶段)被保护和在此之后被脱保护。件。具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可以以本身已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的式I化合物的盐可以例如通过如下方法形成将化合物用金属化合物、例如适宜有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸的钠盐、用有M金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、用相应的钙化合物或者用氨或适宜的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略过量的成盐物质。式I化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氛基的式I化合物的内盐可以例如通过将盐如i^口成盐中和至等电点、例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。式I化合物的盐可以以常规方法转化为游离化合物；金属盐和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理而进行转化，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性物质处理而进行转化。在两种情况中，可以使用适宜的离子交换剂。立体异构混合物、例如非对映异构体的混合物可以以本身已知的方法通过适当的分离方法而^皮分离为其相应的异构体。非对映异构混合物例如可以通过分步结晶、色i普法、溶剂分配和类似的方法而4皮分离为其单独的非对映异构体。该分离可以在起始化合物之一的水平上或在式I化合物本身中发生。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐、例如通过与对映异构纯的手性酸成盐而被分离，或者通过色i普法、例如通过HPLC使用含手性配体的色i普底物而被分离。可以按照标准方法、例如使用色谙法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。原料式I化合物的原料、包括中间体、例如式II、III、IV、V和VI的化合物可以例如按照本领域已知的方法、按照在实例和下文标题实施例的部分中方法来制备，和/或它们是已知的或可市售获得。在随后的原料和中间体及其合成(以及在实施例的通用部分中)的描述中，Rl、R2、R3、R4、R5、X、Y、Ro、Rm、Bi和B2具有上文相应的原中间体所给出的含义，如果没有直接或通过上下文另外说明的话。如果没有特别提到的话，可以在适当的步骤引入和除去保护基团以阻止官能团反应，所述官能团反应在相应的反应步骤中是不希望的，采用保护基团、其引入和其除去的方法如上下文中所述，例如在"通用的方法条件"中提到的参考文献中所描述的那样。本领域技术人员将能够容易地判断保护基团是否是有用和是否需要以及哪些保护基团是有用的或需要的。其中X和X—起形成氧代基(-O)而其它符号如式I化合物中所定义的式II中间体可以按照在实施例部分中在通用流程中对中间体INT7(其落入式I)所描述的方法或者按照与其类似的方法来制备。其中X各自是氢的式II中间体可以如下得到使式INT2化合物(参见实施例部分的通用流程1和2)在适当还原剂如氢化铝锂(LAH)的存在下、在适当溶剂如四氢呋喃中、例如在0至50。C的温度下反应，如果需要的话在适当阶段对氨基进行保护和脱保护下进行所述反应，得到式VIII化合物41RmRo人H2C、OH(viii)其中R3、Ro、Rm、B，和B2如式I化合物中所定义，然后，通过引入离去基团L、例如用芳基磺酰基-或烷烃磺酰基囟化物(得到芳基磺酰基氧基或烷烃磺酰基氧基L)或用无机酰氯如亚硫酰氯在适当溶剂如四氢呋喃中、例如在0至50。C的温度下、例如在环境温度引入离去基团L，可以将式VIII化合物转化为其中X各自为氢的式II化合物。式IV中间体例如可以按照或类似于中间体INT4-1、INT4-2、INT4-3和INT4-4和前述步骤、包括前体的方法通过实施例部分的反应流程中给出的方法而得到。式VI中间体例如可以如下得到在适当还原剂如氢的存在下，在催化剂如阮内镍的存在下，在适当溶剂如甲醇中，在例如0至50。C范围内的温度下，将式IX化合物(可例如按照在WO2005/054238中描述的方法得到)还原为相应的式X胺(IX)其中R3、Ro、Rm、Bi和B2如式I化合物中所定义,42<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>然后可以类似于制备方法变体a)用式III化合物将其酰化，然后，如果需要的话，通过在如式I化合物的转化反应中所述的烷基化条件下与式VII化合物反应而将氢R4用未取代或取代的烷基R4代替，得到式XI化合物RmRo、N、\NAR3(XI)然后使式XI化合物与5-氨基-lH-吡唑-4-甲酸低级烷基(例如乙基)酯反应，得到式XII化合物(它是式IV化合物的酯)NHRoR3(XII)其中Alk^未取代或取代的低级烷基、优选低级烷基如乙基，然后式XII化合物可以在适当还原剂如氢化铝锂(LAH)的存在下、在适当溶剂如四氩呋喃中、例如在0至50。C的温度下被还原为式XIII化合物亂RcRm(XIII)其中Q是羟基(可以通过例如用酰基卣在叔氮碱的存在下或者在其它与上转化为其中Q是酯化羟基的式XIII化合物)，然后可以通过引入离去基团L、例如用芳基磺酰基-或烷烃磺酰基卣(得到芳基磺酰基氧基或烷烃磺酰基氧基L)或用无机酰氯如亚硫酰氯在适当溶剂如四氢呋喃中、例如在0至50。C的温度下、例如在环境温度下引入离去基团L而将式XIII化合物转化为式VI化合物。对于其中Q是醚化烷氧基的式XIII化合物的制备而言，有可能在如上文c)中式VI和V化合物的反应中所给出的相当的反应条件下使醚化醇与式VI化合物反应。其它原料、例如式III、V或VII的那些是本领域已知的、可市售获得和/或可以按照标准方法、例如以类似于实施例中所述的方法或通过实施例中所述的方法来制备。通用方法条件以下通常适用于上下文提到的所有方法，而上文或下文所具体提到的反应条件是优选的在上下文提到的任意反应中，即使没有特别提及，当适当或需要时可以使用保护基团以保护不意欲参与给定反应的官能团，它们可以在适当阶段或预期阶段被引入和/或除去。因此，无论在哪里本说明书描述了没有特别提及保护和/或脱保护的反应，包括使用保护基团的反应尽可能被包括在内。在^/〉开内容的范围内，只有不是特别预期的式I终产物的构成的可容易除去的基团才称为"保护基团"，上下文另有说明除外。由这类保护基团对官能团进行保护、保护基团本身和适于除去它们的反应例如在标准参考著作中有描述，例如，J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》(/VofeCVeG>o"/w/"Ogtfw/cC/re附/Wr力,普莱姆(Plenum)出版3土，伦敦和纽约1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》(/VofeCVeOt"/7sZwOfga"/ciSyw幼es/s)，第3版，威利(Wiley)公司，纽约1999;《肽》(77^/^/7ftV/^);第3巻(编者E.Gross和J.Meienhofer)，学术出版社(AcademicPress),伦敦和纽约1981;《有机化学方法》(MW/^&"fife,o^m&c/rewOr柳/e)，HoubenWeyl，第4版，第15/I巻,GeorgThiemeVerlag，斯图加特，1974;H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,《氨基酸、肽、蛋白质》(/4附/woWwmi,i^/7,,V/e，iVote/"e)，VerlagChemie，Weinheim，Deer-fieldBeach和Basel1982;和JochenLehmann，《碳7JC化合物化学单糖和衍生物》(C7re附/efife/*jKV似ew/^mte..Afow仍flfcc/rflnV/emiflfDmV",e)，GeorgThiemeVerlag,斯图加特，1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或者在生理条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即没有不需要的继发反应发生)。所有上述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选具体提及的那些反应条件，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在降低的、正常的或升高的温度下，例如约-10(TC至约1卯。C的温度，优选约-80。C至约150。C的温度，例如-80。C至-60。C、室温、-20。(:至40。C或回流温度；在大气压下或者在密封的容器中，如果适当的话在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。可以从中选择适合于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具,及的那些，或者例如水；酯，如^f氐级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氩呋喃或二巧悉烷；液体芳族烃，如苯或曱苯；醇，如甲醇、乙醇或l-或2-丙醇；腈，如乙腈；卣代烃，如二氯曱烷或氯仿；酰胺，如二曱基甲酰胺或二曱基乙酰胺；碱，如杂环含氮碱，例如吡啶或N-曱基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物还可以用在后处理如色^普法或分配中。按照标准方法、例如使用色语法、分配法、(重)结晶、蒸馏(在常压或减压下)、蒸气蒸馏等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。本发明还涉及下述形式的方法其中，在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并进行剩余的方法步骤；或者其中，原料在反应条件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式被使用，或者可根据本发明的方法得到的化合物在方法条件下生成并原位进一步加工。在本发明的方法中，优选使用那些产生作为优选项描述的式(I)化合物的原料。特别优选的是与实施例中所述反应条件等同或类似的反应条件。本发明还涉及新的原料，还尤其涉及式xn化合物(也;l^料)或式xm化合物(Q=羟基的原料或其衍生物)，对于这些结构式请参见上文。本发明的优选的实施方案在下列优选的实施方案以及在更一般范围的前后实施方案中，任意一替:从而i出;发明更优il的实施方案。曰、；、优选如下定义的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中R5是尤其优选的未取代或取代的CVd4-芳基氨羰基、尤其优选的其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基氨皿、未取代或取代的CVd4-芳基氨基磺酰基、其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基氨基磺酰基、尤其优选的未取代或取代的低级-烷烃磺酰基、尤其优选的未取代或取代的C6-C"-芳基磺酰基、其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基磺酰基或者未取代或取代的C6-d4-芳基羰基，且其它符号R1、R2、Y、X、R3、R4、B2、Ro和Rm具有权利要求l中给出的含义。还优选如下定义的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中R5是苯基氨羰基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自低级烷基、卤代基(非常优选)且尤其是氯、卣代-低级烷基、低级烷氧基和氰基的部分所取代；吡唑基-氨羰基或异嚅唑基氨羰基，其中吡唑基或异嚅唑基是未取代的或者被1或2个部分所取代，所述的部分独立地选自低级烷基，和未取代或被卣代基、低级烷氧基、派溱子基-低级烷基、4-低级烷基哌溱子基-低级46烷基和吗啉代基-低级烷基所取代的苯基；吡唑基-M磺酰基或异哺唑基M磺酰基，其中吡唑基或异喝唑基各自是未取代的或者被1或2个部分所取代，所述的部分独立地选自低级烷基，和未取代或被卣代基、低级烷氧基、p底，秦子基-低级烷基、4-低级烷基哌溱子基-低级烷基和吗啉代基-低级烷基所取代的苯基；苯基-低级烷经磺酰基，其中苯基是未取代的(优选)或者被一个或多个、例如最多3个部分所取代，所述的部分独立地选自低级烷基、卤代基(尤其优选)、囟代-低级烷基、低级烷氧基和氰基；苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自低级烷基、卣代基(优选)、囟代-低级烷基、低级烷氧基和氰基的部分所取代；且其它符号R1、R2、X、Y、R3、R4、B"B2、Ro和Rm具有权利要求1的式I化合物中给出的含义。更优选如下定义的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中R5是3-三氟甲基-苯基氨氣基、4-氟苯基氨羰基、3-或2-氯苯基氨羰基、3-叔丁基-l-(4-氟苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基-l-(4-甲氧基苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基-l-(4-(4-甲基-哌嗪子基甲基)-苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基-l-(3-(4-甲基-哌溱子基曱基)-苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基小(4-(吗啉代基曱基)-苯基)-吡唑-5-基氨絲、5-叔丁基-异嚅唑-3-基氨羰基、3-叔丁基-l-(4-氟苯基)-吡唑-5-基氨基磺酰基、苯基甲磺酰基或2-苯基乙磺酰基、2，3-二甲基苯基磺酰基、2-或3-或4-甲基苯基磺酰基、2-或3-或4-甲氧基苯基磺酰基、2-曱基-4，5-二甲氧基苯基磺酰基、2，5-二曱氧基苯基磺酰基、2-或3-或4-三氟甲基苯基磺酰基、2-氯-5-三氟甲基苯基磺酰基、2-氯-4-三氟甲基苯基磺酰基，或者尤其是2-或3-或4-氯苯基磺酰基、2，3-或2，4-或2，5-或3，5-或2，6-二氯苯基磺酰基、2-氯-4-氰基苯基磺酰基或4-氟-2-氯苯基磺酰基；且其它符号R1、R2、X、Y、R3、R4、B2、Ro和Rm具有权利要求l中给出的含义。还非常优选权利要求l或在关于优选实施方案的这部分中的任意前述段落中的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中47R1R2Y—起是低级烷基氨基、二-(低级烷基)-氨基、未取代的M-低级烷基M、N-单-、N，N-二-或N，N，N，-三-(低级烷基)-tJ^低级烷基-氨基、低级烷氧基-低级烷基氨基、吡咯烷基-低级烷基氨基、氧代吡咯烷基-低级烷基氨基、哌咬基-低级烷基氨基、N-低级烷基哌咬基-低级烷基氨基、吡^&-低级烷基氨基、C3-(V环烷基氨基、派^氨基、N-低级烷基哌M-氨基、吡咯烷子基、氨基-或N-低级烷基氨基-或N，N-二-低级烷基氨基-吡咯烷子基、M-或N-低级烷基M-或N，N-二-低级烷基氨基-哌啶子基、哌溱子基、N-低级烷基P底噪子基、N-低级烷酰基-派漆子基、N-低级烷烃磺酰基-哌嗪子基、吗啉代基、硫吗啉代基或S，S-二氧代硫吗啉代基；R5如权利要求l至4任一项中所定义；且其它符号R3、R4、X、BpB2、Ro和Rm具有权利要求l中给出的含义。高度优选权利要求l或在关于优选实施方案的这部分中的任意前述段落中的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中Rl、R2和Y如权利要求1或前述段落任一段中所定义，R5如权利要求l或前述段落任一段中所定义，R3是氢或甲基，R4是氢，X各自代表氢，B义N或CRo,B2是CRm，且Ro和Rm各自相互独立地是氢、甲基、氟、氯或甲氧基，优选氯；或者权利要求l或在关于优选实施方案的这部分中的任意前述段落中的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中Rl、R2和Y如权利要求1或前述段落任一段中所定义，R5如权利要求l或前述段落任一段中所定义，R3是氢或甲基，R4是氢，两个X—起形成氧代基，B!是N或CRo，B2是CRm，且Ro和Rm各自相互独立地是氢、甲基、氟、氯或甲氧基，优选氯。本发明还涉及式XII化合物或其(尤其是可药用)盐，其中各符号如式I化合物中所定义(尤其是如在关于"本发明的优选实施方案，，的这部分中的任意前述段落中所给出的优选实施方案之一中所定义)。本发明还涉及式XIII化合物或其(尤其是可药用)盐，其中Q是羟基或者酯化或醚化幾基(尤其是羟基、低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基)且其它符号如式I化合物中所定义(尤其是如在关于"本发明的优选实施方案"的这部分中的任意前述段落中所给出的优选实施方案之一中所定义)。最优选如下文在"实施例"中所示例的式I、XII或XIII化合物或其(优选可药用)盐或者如上所定义的其用途。药物组合物本发明还涉及包含(优选新的)式I化合物的药物组合物、它们在依赖于不适当蛋白(尤其是Tie-2)激酶活性的疾病或紊乱、尤其是上述的优选紊乱或疾病的治疗性治疗(在本发明的更宽方面还是预防性治疗)或治疗方法中的用途、用于所述用途的化合物以及药物制剂和它们的生产、尤其是用于所述用途的药物制剂和它们的生产。更通常而言，当是式I化合物时，药物制剂是有用的。本发明的药理学上可接受的化合物可以例如存在于药物组合物中或者用于制备药物组合物，所述药物组合物包含与一种或多种无机或有机的固体或液体可药用载体(载体物质)一起或混合的有效量的式I化合物或其可药用盐作为活性成分。本发明还涉及药物組合物，其适合施用于温血动物、尤其是人(或者来自温血动物、尤其是人的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)，用于治疗(这在本发明更广义的方面还包括防止(-预防))对蛋白(尤其是Tie-2)激酶活性抑制有响应的疾病，其包含与至少一种可药用载体一起的式I化合物或其可药用盐、优选对所述抑制而言有效的量的式I化合物或其可药用盐。49本发明的药物组合物是用于对温血动物(尤其是人)经肠内(如经鼻、直肠或口服)施用或胃肠道外(如肌内或静脉内)施用的那些药物组合物，其包含单独的或与显著量的可药用载体一起的有效剂量的药理学活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体状况、个体药动学数据、所治疗的疾病和施用方式。本发明还涉及治疗响应于依赖于蛋白(尤其是Tie-2)激酶的不适当活性的疾病的抑制的疾病的方法，该方法包括施用预防有效量或尤其是治疗有效量的式I化合物或其可药用盐，尤其是施用于由于上述疾病之一需要该治疗的温血动物、例如人。施用于温血动物、例如体重约70kg的人的式I化合物或其可药用盐的剂量优选^l:每人每天约3mg至约10g，更优选约10mg至约1.5g，最优选约100mg至约1000mg，该剂量优选被分为1-3个单剂量，所述单剂量可以例如具有相同的大小。通常，儿童接受成人剂量的一半。药物组合物包含约1%至约95%、优选约20%至约卯％活性成分。本发明的药物组合物例如可以是单位剂型，例如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶嚢剂的形式。本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成型方法制备。优选4吏用活性成分的溶液以及混悬液，尤其是等张的水性溶液或混悬液，例如在包含单独的或与载体例如甘露醇一起的活性成分的冷冻干燥組合物的情况下，有可能在临用前形成这类溶液或混悬液。药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂，并且以本身已知的方式制备，例如通过常规的溶解或冷冻干燥方法制备。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在油中的混悬液包含常规用于注射目的植物油、合成或半合成油作为油组分。因此尤其可以提及的是液体脂肪酸酯，它们含有作为酸组分的具有8-22个、尤其是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、石更脂酸、花生酸、山茶酸，或者相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西酸(brasidicacid)或亚油酸，如果需要，可加入抗氧化剂，例如维生素E、p-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子，并且是单-或多-羟基、例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其异构体，还有尤其是乙二醇和甘油。因此提及下列脂肪酸酯的实例油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、"LabrafilM2375"(聚氧乙烯甘油三油酸酯，佳法赛公司(Gattefoss^，巴黎)、"Miglyol812"(链长为CVd2的饱和脂肪酸的甘油三酯，胡勒斯公司(HtilsAG),德国)，还有尤其是植物油，例如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油，更尤其是花生油。注射或输注组合物在无菌条件下以常规方式制备；这同样适用于将组合物引入安瓿或小瓶中并密封容器。用于口服施用的药物组合物可以通过以下方法得到合并活性成分与固体载体，如果需要的话将所得混合物制粒，并且如果需要或必要的话在加入适当的赋形剂后，将混合物加工成片剂、糖衣丸芯或胶嚢剂。还有可能将它们掺入塑性栽体中，以使得活性成分以测定的量进行扩散或释放。适当载体尤其有填充剂，如糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钓类例如磷酸三钙或磷酸氢钓；和粘合剂，如淀粉糊例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话和/或崩解剂，如上述淀粉和/或羧曱基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠。赋形剂尤其有流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钓；和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有适当、任选肠溶的包衣，尤其是使用浓糖溶液，其可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；或者在适宜有机溶剂中的包衣溶液；或者对于制备肠溶衣而言，使用适当纤维素制品如乙基纤维素邻苯二曱酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。胶囊剂是由明胶制成的干填充胶嚢和由明胶与增塑剂制成的软密封胶嚢，所述增塑剂例如有甘油或山梨醇。干填充胶嚢可以包含颗粒形式的活性成分，例如还包含填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁，如果需要的话还有稳定剂。在软胶嚢中，活性成分优选溶解或混悬在适当油性赋形剂中，例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，还有可能加入稳定剂和/或抗菌剂。可以向片剂或糖衣丸的包衣或胶嚢壳中加入染剂或色素，例如用于区分目的或者指示活性成分的不同剂量。式I化合物也可以有利地与其它抗增殖剂组合使用。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓朴异构酶l抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；；微管活化剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的4匕合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；鉑化合物；耙向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靼向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；双膦酸酯类；生物应答调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶(heparanase)抑制剂；Ras癌基因同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的物质；靼向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp卯抑制剂；和替莫唑胺(TEMODAL⑧)。本文所用的术语"芳香酶抑制剂"涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类、特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇类、特别是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可例如以其市售形式如在商标AROMASIN下施用。福美坦可例如以其市售形式如在商标LENTARON下施用。法倔唑可例如以其市售形式如在商标AFEMA下施用。阿那曲喳可例如以其市售形式如在商标ARIMIDEX下施用。来曲唑可例如以其市售形式如在商标FEMARA或FEMAR下施用。氨鲁米特可例如以其市售形式如在商标ORIMETEN下。包含芳香酶抑制剂作为化疗剂的本发明组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。本文所用的术语"抗雌激素药"涉及在雌激素受体水平对抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式如在商标NOLVADEX下施用。盐酸雷洛昔芬可例如以其市售形式如在商标EVISTA下施用。氟维司群可以如US4,659,516中所公开的方法来配制或者其可例如以其市售形式如在商标FASLODEX下施用。包含抗雌激素药作为化疗剂的本发明组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。本文所用的术语"抗雄激素药，，涉及任何能够抑制雄性激素生物学效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX),它例如可以如US4,636,505所述配制。本文所用的术语"促性激素释方文素激动剂，，包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100,274中被公开并且可例如以其市售形式如在商标ZOLADEX下施用。阿巴瑞克可以如US5，843，卯1中所<&开的方法来配制。本文所用的术语"拓朴异构酶I抑制剂"包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物Al)。伊立替康可例如以其市售形式如在商标CAMPTOSAR下施用。托泊替康可例如以其市售形式如在商标HYCAMTIN下施用。本文所用的术语"拓朴异构酶II抑制剂"包括但不限于蒽环类抗生素，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼脂素(podophilltoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可例如以其市售形式如在商标ETOPOPHOS下施用。替尼泊苷可例如以其市售形式如在商标VM26-BRISTOL下施用。多柔比星可例如以其市售形式如在商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN下施用。表柔比星可例如以其市售形式如在商标FARMORUBICIN下施用。伊达比星可例如以其市售形式如在商标ZAVEDOS下施用。米托蒽醌可例如以其市售形式如在商标NOVANTRON下施用。术语"微管活化剂"涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，如长春花碱且特别是硫酸长春花碱、长春花新碱且特别是硫酸长春花新碱，以及长春瑞滨、discodermolide、秋7JM山碱和埃坡霉素类及其衍生物如埃坡霉素B及其衍生物。紫杉醇可例如以其市售形式如在商标TAXOL下施用。多西他赛可例如以其市售形式如在商标TAXOTERE下施用。石危酸长春花碱可例如以其市售形式如在商标VINBLASTINR.P.下施用。硫酸长春花新碱可例如以其市售形式如在商标FARMISTIN下施用。discodermolide例如可以如US5，010，099所述得到。还包括埃坡霉素衍生物，它们公开在WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中。尤其优选埃坡霉素A和/或B。本文所用的术语"烷化剂"包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标CYCLOSTIN下施用。异环磷酰胺可例如以其市售形式如在商标HOLOXAN下施用。术语"组蛋白脱乙酰酶抑制剂"或"HDAC抑制剂"涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO02/22577所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基]甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)-乙基-氨基]甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。进一步尤其包括辛二酰苯胺异羟將酸(SAHA)。术语"抗肺瘤抗代谢物，，包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU;卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂，例如5-氮杂胞苷和地西他滨；曱氨蝶呤；和依达曲沙。卡培他滨可例如以其市售形式如在商标XELODA下施用。吉西他滨可例如以其市售形式如在商标GEMZAR下施用。还包括单克隆抗体曲妥单抗，它可例如以其市售形式如在商标HERCEPTIN下施用。本文所用的术语"铂化合物"包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺氯氨铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可例如以其市售形式如在CARBOPLAT商标下施用。奥沙利铂可例如以其市售形式如在ELOXATIN商标下施用。本文所用的术语"靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物，，包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如a)靶向于、降低或抑制血小板源生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，例如靼向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111;b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如粑向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受体的化合物，例如WO02/092599中公所开的那些化合物；d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)粑向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；g)靶向于、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；h)靼向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物，例如靼向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；PD180970;AG957;NSC680410;或来自派德公司(ParkeDavis)的PD173955;i)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨^/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK，SRC，JAK，FAK，PDK和Ras/MAPK家族成员、PI(3)激酶家族成员或与PI(3)激酶相关的激酶家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米咮妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-Ol、沙芬戈、BAY43-9006、苔藓抑素1、派立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;异奮啉化55合物，例如WO00/09495中所公开的那些；FTI;PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；j)革巴向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或tyrphostin。tyrphostin优选是低分子量(Mr<1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自亚爷基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物壹啉类化合物的化合物，更尤其是选自如下的任意化合物TyrphostinA23/RG-50810;AG99;TyrphostinAG213;TyrphostinAG1748;TyrphostinAG4卯；TyrphostinB44;TyrphostinB44(+)对映异构体；TyrphostinAG555;AG494;TyrphostinAG556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]#^}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin);和k)耙向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR，ErbB2，ErbB3，ErbB4，为均或杂二聚物)活性的化合物，例如耙向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体WO97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983、尤其是WO96/30347(例如称为CP358774的化合物)、WO96/339別(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180);例如曲妥单抗(HerpetinR)、西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI曙1033、EKB画569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3和WO03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬衍生物；和1)耙向于、降低或抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)活性的化合物，例:S口PTK-787或Avastin。其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理的化合物，例如与蛋白激酶或脂质激酶抑制作用无关的才几理，例如沙利度胺(THALOMID)和56TNP-470或RAD001。耙向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaicacid)或其衍生物。诱导细胞分化过程的化合物有例如视黄酸、a-、"或S-生育酚或者a-、，或8-生育三烯酚。本文所用的术语"环加氧酶抑制剂"包括^f旦不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基jL&苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。术语"mTOR抑制剂"涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamime⑧)、依维莫司(Certican)、CCI-779和ABT578。本文所用的术语"双膦酸酯类"包括但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。"依替膦酸"可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。"氯膦酸"可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。"替鲁膦酸，，可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。"帕米膦酸，，可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。"阿仑膦酸"可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。"伊班膦酸，，可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。"利塞膦酸"可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。"唑来膦酸"可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。本文所用的术语"类肝素酶抑制剂，，指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。本文所用的术语"生物应答调节剂"指淋巴因子或干扰素如干扰素Y。本文所用的术语"Ras致癌同工型抑制剂"(所述同工型例如有H-Ras、K-Ras或N-Ras)指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如"法尼基转移酶抑制剂"，例如L-744832、DK8G557或Rl15777(Zarnestra)。本文所用的术语"端粒酶抑制剂，，指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。本文所用的术语"甲硫氨酸氨肽酶抑制剂"指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide(比格麦德)或其衍生物。本文所用的术语"蛋白酶体抑制剂"指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靼向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。本文所用的术语"基质金属蛋白酶抑制剂"或"MMP抑制剂"包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用的术语"用于治疗血液学恶性疾病的物质"包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干扰素、l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan);和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。术语"靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物，，尤其是抑制Flt-3的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米咮妥林(一种星孢素衍生物)、SU11248和MLN518。本文所用的术语"HSP90抑制剂"包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、耙向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(clientprotein)的化合物。乾向于、降低或抑制HSP卯的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP卯的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)——种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。本文所用的术语"抗增殖性抗体"包括但不限于曲妥单抗(Herceptin)、曲妥单抗-DMl、埃罗替尼(erlotinib)(Tarceva)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan⑧)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗体。"抗体"意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式I化合物可以与标准白血病疗法組合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式I化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、〗尹达比星、卡柏和PKC412。由代码、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编"默克索引"的现行版本或者从数据库例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)获得。上述可以与式I化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。式I化合物也可以有利地用于与已知的治疗过程组合，例如激素类物质施用或者尤其是放射。式I化合物特别可用作放射致敏剂，尤其是用于治疗对放射疗法敏感性差的肿瘤。"组合"意指一种剂量单位形式的固定組合，或者用于組合施用的成套药盒，其中式I化合物和组合组分可以在同一时间独立地施用或者以一定的时间间隔分别施用，所述时间间隔尤其允许各組合组分显示出合作作用，例如协同作用，或者通过使用表示任意组合的施用方案。实施例以下实施例用于解释本发明而非限制其范围缩略语Ac乙酰基aq.含水的，水性的Boc叔丁氧羰基盐水饱和氯化钠溶液Celite西莱特公司(CeliteCorp.)的基于硅藻土的助滤材料的商标cone.浓的DCM二氯甲烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯DMFN，N-二甲基曱酰胺DMSO二曱基亚砜DMT-MM4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三溱-2-基)-4-曱基吗啉错氯化物EDCl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐ES-MS电雾化质^普法Et乙基EtOAc乙酸乙酯h小时HOAtl-羟基-7-氮杂苯并三唑HPLC高压液相色语法HyFlo基于硅藻土的助滤材料IPr异丙基LAH氢化铝锂Me甲基min分钟mL毫升MS质傳法NaOMe甲醇钠NMR核磁共振Ph苯基RT室温TBTUO-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲条t四氟硼酸盐TFA三氟乙酸60THF四氩P夫喃TMS三甲基甲硅烷基WSCD=EDCProp-sol在DMF中的丙基膦酸酐溶液合成通过使用硅胶(默克；40-63nm)进行了快速色谱法。对于薄层色谱法，使用了预涂布的珪胶(默克60F254;默克KgaA，Darmstadt,德国)板。在VarianGemini400或VarianGemini300分光计上使用四甲^:烷作为内标进行了^MR测定。化学位移(5)以来自四甲基珪烷的ppm低磁场表示。用Fisons仪器VG平台II得到电雾化质语。使用可市售获得的溶剂和化学试剂进4亍合成。HPLC条件A柱Nucleosil100-3C18，70x4.0mm.流速l.Oml/min流动相A)TFA/水(0.1/100，v/v),B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)梯度在7分钟内由20。/oB至100。/。B的线性梯度检测UV，于215nmHPLC条件B柱SpeedRODRP18e，50x4.6mm.流速2.0ml/min流动相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)梯度在2分钟内由0。/。B至100。/。B的线性梯度、然后2分钟100。/。B检测UV，于215nmHPLC条件C柱YMC-packODS-AQ,50x4.6mm.流速2.5ml/min流动相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100,v/v)梯度在6分钟内由10。/oB至80。/。B的线性梯度、然后2分钟80。/。B检测UV，于215nmHPLC条件D柱YMC-packODS-AQ，50x4.6mm.流速3.0ml/min流动相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)梯度在5分钟内由l(T/。B至80。/oB的线性梯度、然后1.5分钟8(T/oB检测UV，于215nmHPLC条件A、B、C和D可以通过在实施例中给出的TRet值的下标前缀来识别。例如，在Bt^-….Min中的B表示HPLC的条件-B。通用流程-l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>通用流程-3:通用流程-4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>或HYR1R2,HOB^EOC/THF+DMF+N-甲基吗啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>当将使用外消旋或手性胺时，可以得到作为外消旋混合物的中间体INT6、INT7，或者使用适当的手性酸(例如酒石酸等)将INT6和INT7进行旋光拆分可以得到相应的对映异构纯的INT6和INT7。并且可以通过常规技术如手性色镨法将终产物INT5-1、INT5-2、INT5-3和INT5-4分离为纯的对映异构体。Rl、R2、Ro、Rm、BpB2和Y(其更优选是N)优选如式I中所述，更优选如实施例中所述，R^是补充在反应流程中给出的结构式以产生式I化合物中相应的部分Rs、尤其是如实施例中所述的部分Rs的部分。实施例1:N-(4-[7-tJ^3-(3-二甲基M-吡咯烷-l-羰基)-吡唑并〖l，5-a]嘧啶-6-基]-苯基}-2，3-二氯-苯磺酰胺将7-氨基-6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-苯基j-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.21mmo1)、3-(二甲基氨基)-吡咯烷(48mg，0.42mmol)、EDC(61mg，0.32mmol)和HOAt(44mg，0.32mmo1)在DMF(l.lmL)、Et3N(0.29mL，2.1mmol)中的混合物于室温搅拌20h，于40。C搅拌2h。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，通过MgS04干燥，在真空中蒸发。将残余物进行硅胶快速色i普法，得到无色结晶的标题化合物；ES-MS:M+=576.8;HPLC:AtRet=2.94min。中间体l.l:7-氨基-6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-苯基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸65将7-氨基-6-[4-(2，3-二氯-辆酰基氨基)-苯基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸乙酯(1.03g,2.03mmol)和NaOH(2g)在EtOH(20mL)和H20(5mL)中的混合物回流2小时。将所得的混合物倒入冰水混合物中，用AcOH中和后，过滤分离出产物，用水洗涤，在减压下干燥，得到无色结晶的标题化合物；ES-MS:M=復0;HPLC:At/e,=3.26min。中间体1.2:7-氨基-6-[4-(2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-苯基j-吡唑并[l,5-a嘧啶-3-甲酸乙酯于室温将7-氨基-6-(4-氨基-苯基)-吡唑并[1，5^]嘧咬-3-甲酸乙酯(1.46g，4.37mmol)和2，3-二氯苯磺酰氯(1.29g，5.24mmol)在吡咬(20mL)中的混合物搅拌5小时。将所得的混合物倒入冰水混合物中，过滤分离出产物，用水洗涤，在减压下干燥，得到黄色粉末状的标题化合物；ES-MS:M+H=507.8;HPLC:At/^=3.79miii。中间体1.3:7-氨基-6-(4-氨基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸乙酯在H2气氛(l巴)下将7-氨基-6-(4-硝基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸乙酯(2.0g，5.5mmol)和50/0Pd/C(O.lg)在EtOH(200mL)和THF(100mL)中的混合物振摇。24h后，将反应混合物通过Cdite过滤，小心用THF洗涤。在真空中浓缩，得到无色结晶的标题化合物；ES-MS:M+H=298.1;HPLC:中间体1.4:7-氨基-6-(4-硝基-苯基)-吡唑并[l，5-a嘧咬-3-曱酸乙酯1.28min。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将3-二甲基^J^2-(4-硝基-苯基)-丙烯腈(3.0g，13.8mmol)(例如参见BulletindesSocietesChimiquesBeigesJ"《103(12)，697画703)和5-氨基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(2.14g，13.8mmol)在AcOH(25mL)和1.25MHC1的EtOH溶液(25ml)中的混合物回流14小时。将所得的混合物在真空中浓缩，过滤分离出产物，用CH3CN洗涤，在减压下干燥，得到无色结晶的标题化合物；ES-MS:M+H=328.0;HPLC:At/^=2.98min。实施例2:l-(4-[7-氨基-3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-羰基)-吡唑并[l，5-a嗜啶-6-基]-3-甲基-苯基}-3-(2-氯-苯基)-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>于室温将[7-氨基-6-(4-氨基-2-甲基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-甲酮(80mg，0.21mmol)和异氰酸2-氯苯基酯(42mg，0.27mmol)在吡咬(l.lmL)中的混合物搅拌3h。加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，通过MgS04干燥，在真空中蒸发。将残余物进行硅胶快速色镨法，得到无色结晶的标题化合物；ES-MS:M+=533.0;HPLC:At^=3.06min。中间体2.1:[7-氨基-6-(4-氨基-2-曱基-苯基)-吡唑并[l,5-a嘧咬-3-基-(3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-甲酮在Eb气氛(l巴)下将[7-氨基-6-(2-曱基-4-硝基-苯基)-吡唑并[1，5-a嘧啶-3-基H3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-甲酮(3.5g，8.55mmol)和10。/。Pd/C(350mg)在MeOH(200mL)中的混合物振摇。3h后，将反应混合物通过Celite过滤，小心用MeOH和THF洗涤。在真空中浓缩，得到无色粉末状的标题化合物；ES-MS:M+H=380.1;HPLC:At/^=0"0min。中间体2.2:[7-氨基-6-(2-甲基-4-硝基-苯基)-吡唑并[l，5-aj嘧啶-3-基H3-二曱基氨基画p比咯烷-l-基)-曱酮于室温将7-氨基-6-(2-甲基-4-硝基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg,0.63mmo1)、3-(二甲基氨基)-吡咯烷(110mg,0.96mmo1)、催化剂量的DMAP和Prop-sol(0.74mL，2.52mmol)在DMF(4mL)、Et3N(4mL)中的混合物搅拌17h。加入EtOAc,将有机层用盐水洗涤，通过MgS04干燥，在真空中蒸发。将残余物进行硅胶快速色语法，得到无色粉末状的标题化合物；ES画MS:M+H=410.1;HPLC:Atwe,=1.67min。中间体2.3:7-氨基-6-(2-甲基-4-硝基-苯基)-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸OMW:313.2749将中间体2.4(4.0g,11,7mmol)在EtOH(36mL)和4MNaOH水溶液(15mL)中的混合物回流6.5小时。将所得的混合物倒入水水混合物中，用AcOH中和后，过滤分离出产物，用水洗涤，在减压下干燥，得到白色结晶的中间体2,3;ES-MS:M=313.1;HPLC:At^=2.23min。中间体2.4将3-二甲基^^-2-(3-曱基-4-硝基-苯基)-丙烯腈(1.2g，5.19mmo1)(例如参见BulletindesSocietesChimiquesBeiges/"4，103(12)，697-703)和5曙氨基-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(810mg，5.19mmol)在AcOH(15mL)和1.25MHC1的EtOH溶液(l5ml)中的混合物回流5.5h。将所得的混合物在真空中浓缩，过滤分离出产物，用CH3CN洗涤，在减压下干燥，得到无色结晶的中间体2.4;ES-MS:M+H=232.1;HPLC:At^,=3.12min。中间体2.5将中间体2.6(1.61g，9.13mmol)溶于曱苯(20mL)中，于室温加入N，N-二甲基甲酰胺二曱基缩醛(2.4mL，18.2mmo1)。然后将反应物加热至120。C，搅拌12h。随后将其再次冷却，在减压下除去所有挥发物。将剩余的粗产物在高真空下干燥，得到黄色油状的标题化合物，将其直接用于下一步骤。ES-MS:M+H=232.1。中间体2.6按照相同的方法，由4-氟-3-甲基-硝基苯(参见\￥02005/054238)和2，3-二氯笨磺酰氯开始制得标题化合物。ES-MS:M-H=174.9，HPLC:At^=3"0min。表l:类似于实施例l或2和/或如本文所述、使用适当被取代的原料制得以下实施例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>实施例95:N-[4-(7-氨基-3-([(3-二甲基M-丙基)-曱基-氨基]-曱基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-3-氯苯基-2-氯-苯磺酰胺将N-[4-(7-氨基-3-氯甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-3-氯苯基-^t酰胺(195mg，0.40mmol)溶于THF(4mL)中，于环境温度加入N，N，N三甲基-1，3-丙二胺(0.077mL,0.52mmo1)。将反应物搅拌2h,然后浓缩。将固体残余物溶于H20中，用稀NaOH碱化，形成标题化合物的白色沉淀物，将其通过过滤分离出，在真空下干燥。^NMR(DMSO-d6)8.33(s，1H)，8.04(s,1H)，7.99(s,1H)，7.60(s，1H)，7.45-7.38(m，4H)，6.98(m,2H)，6.48(d，1H)，4.61(s，1H)，3.02(m，2H)，3.01(s，6H)，2.29(s，3H)，2.19-2.14(m，2H)，2.01-1.93(m，2H).中间体95.1:N-[4-(7-氨基-3-氯甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-3-氯苯基]-苯磺酰胺将N-[4-(7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并[l，5-al嘧啶-6-基)-3-氯苯基-苯磺酰胺(150mg，0，32mmol)溶于THF(3mL)中，于环境温度用亚硫酰氯(0.154mL，1.29mmol)处理。将反应混合物搅拌1.5h,然后进行水性后处理。得到黄色固态的标题化合物，将其直接进行下一步骤。中间体95.2:斗[4-(7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-6-基)-3-氯苯基-苯磺酰胺82于环境温度将7-氨基-6-[2-氯-苯磺酰基氨基]3-氯-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500mg,0.98mmol)溶于THF(6mL)中。将其用LAH(112mg，2.97mmol)分小批进行处理，搅拌2h。将反应混合物进行水性后处理。合并有机层，干燥，浓缩，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS:M十=463.6，HPLC:ctRet=l.OOmin。中间体95.3:7-氮基-6-[2-氯-苯磺酰基M)-苯基]-吡唑并[l，5-a嘧咬-3-甲酸乙酯将2-氯-N-[3-氯-4-((-l-氰基-2-二曱基氨基-乙烯基)苯基)-苯磺酰胺(3.3&8.0mmol)溶于HCl/EtOH(1.25M)中，于环境温度用5-M-lH-吡唑-4-甲酸乙酯(1.2g，8.0mmol)进行处理。然后于100。C将反应混合物搅拌过夜，使其再次冷却至环境温度。将其用H20稀释，形成标题化合物的黄色沉淀物，将其通过过滤分离出，在真空下干燥，得到黄色粉末。ES-MS:M+=506.1;!H匪R(MeOH-d4)8.49(s，1H)，8.23，(d，1H)，8.05(s，1H)，7.63(d,2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，7.27(d，1H)，4.39(d，2H)，1.42(t，3H).中间体95.4:2-氯-N-[3-氯-4-((-l-氰基-2-二甲基氨基-乙烯基)苯基]-苯磺酰胺将(Z)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-二甲基氨基丙烯腈(1.57g，7.1mmol)溶于吡啶(30mL)中。于环境温度逐滴加入2-氯苯磺酰氯(0.98mL，7.1mmo1)，将反应混合物搅拌45min。将其在减压下浓缩，将残余的粗产物通过快速色谱法(Si02，梯度CH2Cl2/MeOH:0-5%MeOH)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS:M+=341.9，HPLC:ctRet=2.27min.83中间体95.5:(Z)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-二甲基氨基丙烯腈将(Z)-2-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-二甲基氨基丙烯腈(2.9g，11.5mmol)溶于MeOH(150mL)中，于环境压力和温度通过阮内镍(0.8g)进行氢化4h。然后将反应混合物通过Celite垫过滤。将滤液浓缩，在真空下干燥，得到褐色固态的标题化合物。ES-MS:M+=222.1，HPLC:ctRet=1.61min中间体95.6:(Z)-2-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-二甲基氨基丙烯腈将2-氯-4-硝基-苯基)-乙腈(参见WO2005/054238,实施例57b;5.5g，26mmol)溶于甲苯(55mL)中，用二甲氧基曱基-二甲胺(3.0g，26mmol)处理。随后将反应混合物加热回流6h,再次冷却至室温，浓缩，得到褐色油状的标题化合物，将其直接用于下一步骤。ES-MS:M+=253.7;&NMR(CDC13)7.96(d，1H)，7.87(d，1H)，7.53(s，1H)，7.37(s，1H).实施例96:N-[4-(7-氨基-3-U(3-二甲基M-丙基)-甲基-氨基]-甲基)-吡唑并[1，5-a嘧咬-6-基)-3-氯苯基-2-氯-苯磺酰胺将N-[4-(7-氨基-3-氯甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-6-基)-3-氯苯基]-苯磺酰胺(195mg,0.40mmol)溶于THF(4mL)中，于环境温度加入N，N，N-三甲基-1,3-丙二胺(0.077mL，0.52mmo1)。将反应物搅拌2h，然后浓缩。将固体残余物溶于H:jO中，用稀NaOH碱化，形成标题化合物的白色沉淀物，将其通过过滤分离出，在真空下干燥。^NMR(DMSO-d6)8.33(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45-7.38(m，4H)，6.98(m，2H)，6.48(d,1H)，4.61(s，1H)，3.02(m，2H)，3.01(s，6H)，2.29(s，3H)，2.19-2.14(m，2H)，2.01-1.93(m,2H).中间体96.1:N-[4-(7-氨基-3-氯甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-3-氯苯基]-苯磺酰胺将N-[4-(7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并[l，5-a]嘧咬-6-基)-3-氯苯基-辆酰胺(150mg，0.32mmol)溶于THF(3mL)中，于环境温度用亚硫酰氯(0.154mL，1.29mmol)处理。将反应混合物搅拌1.5h，然后进行水性后处理。得到黄色固态的标题化合物，将其直接进行下一步骤。中间体96.2:(式XIII化合物)^[4-(7-#^-3-羟基甲基-吡唑并[1，5^]嘧淀-6-基)-3-氯苯基卜苯磺酰胺于环境温度将7-氨基-6-[2-氯-苯磺酰基氨基]-苯基j-吡唑并[l，5-a嘧啶-3画甲酸乙酯(500mg，0.98mmol)溶于THF(6mL)中。将其用LAH(112mg,2.97mmol)分小批进行处理，搅拌2h。将反应混合物进行水性后处理。合并有机层，干燥，浓缩，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS:M+=463.6，HPLC:ctRet=l.OOmin.中间体96,3:(式Xn化合物)7-^^-6-[2-氯-^t酰基^J0-3-氯苯基-吡唑并[l,5-al嘧啶-3-甲酸乙酯85将2-氯画N-[3-氯画4誦((-l曙氰基-2-二甲基氨基國乙烯基)苯基]國辆酰胺(3,3g，8.0mmol)溶于HCl/EtOH(1.25M)中，于环境温度用5-氨基-lH-吡唑-4-曱酸乙酯(1.2g，8.0mmol)处理。然后于100。C将反应混合物搅拌过夜，使其再次冷却至环境温度。将其用H20稀释，形成标题化合物的黄色沉淀物，将其通过过滤分离出，在真空下干燥，得到黄色粉末。ES-MS:M+=506.1;&匪R(MeOH-d4)8.49(s，1H)，8.23，(d，1H)，8.05(s，1H)，7.63(d，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，7.27(d，1H)，4.39(d，2H)，1.42(t，3H).中间体96.4:2-氯-N-[3-氯-4-((-l-氰基-2-二甲基氨基-乙烯基)苯基]-苯磺酰胺将(Z)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-二曱基氨基丙烯腈(1.57g，7.1mmol)溶于p比咬(30mL)中。于环境温度逐滴加入2-氯苯磺酰氯(0.98mL，7.1mmo1)，将反应混合物搅拌45min。将其在减压下浓缩，将残余的粗产物通过快速色谱法(Si02，梯度CH2Cl2/MeOH:0-5%MeOH)进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。ES-MS:M+=341.9，HPLC:ctRet=2.27min.中间体％.5:(乙)-2-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-二甲基氨基丙烯腈将(Z)-2-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-二甲基氨基丙晞腈(2.9g，11.5mmol)溶于MeOH(150mL)中，于环境压力和温度通过阮内镍(0.8g)进行氢化4h。然后将反应混合物通过Celite垫过滤。将滤液浓缩，在真空下干燥，得到褐色固86态的标题化合物。ES-MS:M+=222.1，HPLC:ctRet=1.61min中间体％.6:(乙)-2-(2-氯-4-硝基-苯基)-3-二甲基氨基丙烯腈将2-氯-4-硝基-苯基)-乙腈(参见WO2005/054238,实施例57b;5.5g，26mmol)溶于甲苯(55mL)中，用二甲氧基甲基-二甲胺(3.0g，26mmol)处理。随后将反应混合物加热回流6h，再次冷却至室温，浓缩，得到褐色油状的标题化合物，将其直接用于下一步骤。ES-MS:M+=253.7;NMR(CDC13)7.96(d,1H)，7.87(d，1H)，7.53(s，1H)，7.37(s，1H).实施例97:(式XII化合物-还可用作式I化合物的中间体)7-M-6-[2-氯-^t酰基氨基)-3画氟画苯基]-吡唑并[1,5画a嘧咬画3-甲酸乙酯类似于中间体96.3，由2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(参见W02005/054238)开始制得才示题4b合物。ES画MS:M+=490.9,m.p.271-273。C实施例98:(式XIII化合物-还可用作式1化合物的中间体)1\-[4-(7-#^-3-羟基甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-6-基)-3-氟苯基]-2-氯-辆酰胺类似于中间体96.2，由7-氨基-6-[2-氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-苯基]-吡唑并[l，5-aj嘧啶-3-曱酸乙酯制得标题化合物。ES-MS:M+=448.6，m.p.204-208°C实施例99:(式XII化合物-还可用作式I化合物的中间体)7-氨基-6-[2，3-二氯-辆酰基氨基)-3-氟-苯基-吡唑并[1,5-3]嘧啶-3-甲酸乙酯类似于中间体96.3，由2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(参见W02005/054238)和2，3-二氯苯磺酰氯开始制得标题化合物。ES-MS:M+=525.4，m.p.200-205。C实施例100:(式XIII化合物-还可用作式I化合物的中间体)N书-C7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并[1,5-3]嘧咬-6-基)-3-氟苯基-2，3-二氯-苯磺酰胺类似于中间体96.2，由7-氨基-6-[2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-苯基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯制得标题化合物。ES-MS:M+=481.6;HPLC:BtRet=2.00min,实施例101:(具有醚化羟基的式XIII化合物的实例)N-W-C7-M-3-甲氧基甲基-吡唑并[1，5-a嘧咬-6-基)-3-氟苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺类似于实施例96，通过于室温用MeOH将N-[4-(7-氨基-3-氯甲基-吡唑并[l，5-al嘧梵-6-基)-2，3-二氯苯基-笨璜酰胺直接淬灭而制得标题化合物。ES-MS:M+=495.6;NMR(MeOH-d4)8.19(d,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.80(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.33(dd,1H)，7.11-7.09(m，1H),7.08(s，1H),4.63(s，2H),3.36(s，3H).HPLC:BtRet=2.03min.中间体101.1:N-4-(7-氨基-3-氯甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-2，3-二氯苯基j-苯磺酰胺类似于中间体96.1，由N-[4-(7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-6-基)-3-氟苯基卜2,3-二氯-苯磺酰胺制得标题化合物，将其直接用于下一步骤。实施例102:(具有醚化羟基的式XIII化合物的实例)N-[4-(7-M-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-吡唑并[l，5-al嘧咬-6-基)-3-氟苯基]-2，3-二氯-辆酰胺类似于实施例96，通过于室温用甲氧基乙醇将N-[4-(7-氨基-3-氯甲基-吡唑并[l，5-a嘧咬-6-基)-2，3-二氯苯基-苯磺酰胺直接淬灭而制得标题化合物。ES-MS:M+=539.8;&匪R(MeOH-d4)8.19(d，1H)，8.11(s，1H)，7.96(s，1H)，7.81(d，1H)，7.49(dd,1H)，7.33(dd，1H)，7.11-7.09(m,1H)，7.08(s，1H)，4.71(s，2H),3.66-3.63(m，2H)，3.55-3.52(m，2H)3.28(s，3H).HPLC:BtRet=2.09min.实施例103:(式XIII化合物的实例)N-[4-(7-氨基-S-羟基甲基-吡唑并[l，S-a嘧咬-6-基)-苯基-2，3-二氯-笨璜酰胺类似于中间体96.2，由7-^J^6-[2，3-二氯-^^酰基"tJ0-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧咬-3-甲酸乙酯(中间体l.l)制得标题化合物。ES-MS:M+=463.7;HPLC:BtRet=1.99min实施例104:1^-[4-(7-氨基-3-二甲基氨基甲基-吡唑并[1，5-3]嘧啶-6-基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺厂类似于实施例96,通过于室温用二甲胺在THF中的2M溶液将N-[4-(7-氨基-3-氯甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-2，3-二氯苯基]-苯磺酰胺直接淬灭而制得标题化合物。ES-MS:M+=445.7;HPLC:BtRet=1.94min.实施例105:软胶嚢剂如下制得5000粒软明胶胶嚢，每粒胶嚢包含作为活性成分的0.05g前述实施例任一项中提到的式I化合物之一组成活性成分250gLauroglycol2升制备方法将粉碎的活性成《、混悬于LauroglykoP(月桂酸丙二醇西旨，佳法赛公司(Gattefoss6S.A.)，SaintPriest，法国)中，在湿粉碎机中研磨至粒度为约l至3pm。然后，使用胶嚢填充机将0.419g份的混合物装入软明胶胶嚢中。实施例106:包含式I化合物的片剂按照标准方法制得具有以下组成的片剂，该片剂包含作为活性成分的1OOmg实施例1至132的式I化合物的任一种组成活性成分100mg结晶乳糖240mgAvicel80mgPVPPXL20mgAerosil2mg硬脂酸镁5mg447mg制备将活性成分与载体材料混合，通过压片机(KorschEKO,Stempeldurchmesser10mm)压制。Avicel⑧是微晶纤维素(FMC，费城，美国)。PVPPXL是交联聚乙烯聚吡咯烷酮(巴斯夫公司(BASF)，德国)。Aerosil⑧是二氧化硅(德固赛公司(Degussa)，德国)。权利要求1.式I化合物或其盐其中R1和R2各自相互独立地是未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的C3-C10-环烷基、未取代或取代的C6-C14-芳基或者未取代或取代的具有3至14个环原子的杂环基且Y是N，或者R1、Y和R2一起形成未取代或取代的具有3至14个环原子和至少一个氮杂原子的杂环基，其通过环氮结合；两个X各自代表氢或者二者一起形成氧代基或硫代基；R3是氢或低级烷基；R4是氢或者未取代或取代的低级烷基；R5是酰基；B1是N或CRo，B2是N或CRm，且Ro和Rm各自相互独立地是氢、低级烷基、卤代基或低级烷氧基。2.根据权利要求1的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中R5是尤其优选的未取代或取代的C6-d4-芳基氨羰基、尤其优选的其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基氨羰基、未取代或取代的OC"-芳基氨基磺酰基、其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基M磺酰基、尤其优选的未取代或取代的低级-烷经磺酰基、尤其优选的未取代或取代的CVd4-芳基磺酰基、其中杂环基具有3至14个环原子的未取代或取代的杂环基磺酰基或者未取代或取代的CVd4-芳基羰基，且其它符号R1、R2、Y、X、R3、R4、B!、B2、Ro和Rm具有权利要求l中给出的含义。3.根据权利要求1的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中R5是苯基氨羰基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自低级烷基、面代基(非常优选)且尤其是氯、面代-低级烷基、低级坑氧基和氰基的部分所取代；吡唑基-氨羰基或异喝唑基氨羰基，其中吡唑基或异嚅唑基是未取代的或者被1或2个部分所取代，所述的部分独立地选自低级烷基，和未取代或被卣代基、低级烷氧基、哌，秦子基-低级烷基、4-低级烷基哌溱子基-低级烷基和吗啉代基-低级烷基所取代的苯基；吡哇基-M磺酰基或异p恶唑基M磺酰基，其中吡唑基或异嗜、啖基各自是未取代的或者被1或2个部分所取代，所述的部分独立地选自低级烷基，和未取代或被囟代基、低级烷氧基、派，秦子基-低级烷基、4-低级烷基哌嗪子基-低级烷基和吗啉代基-低级烷基所取代的笨基；苯基-低级烷烃磺酰基，其中苯基是未取代的(优选)或者被一个或多个、例如最多3个部分所取代，所述的部分独立地选自低级烷基、闺代基(尤其优选)、卣代-低级烷基、低级烷氧基和氰基；苯基磺酰基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个独立地选自低级烷基、卤代基(优选)、卤代-低级烷基、低级烷氧基和M的部分所取代；且其它符号R1、R2、X、Y、R3、R4、B!、B2、Ro和Rm具有权利要求l中给出的含义。4.根据权利要求1的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中R5是3-三氟甲基-苯基氨羰基、4-氟苯基氨皿、3-或2-氯苯基氨羰基、3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基"比喳-5-基氨羰基、3-叔丁基-l-(4-(4-甲基-哌嗪子基甲基)-苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基-l-(3-(4-甲基-哌嗪子基甲基)-苯基)-吡唑-5-基氨羰基、3-叔丁基-l—(4-(吗啉代基甲基)-苯基)-p比唑-5-基氨絲、5-叔丁基-异嚅唑-3-基氨羰基、3-叔丁基-l-(4-氟苯基)-吡唑-5-基氨基磺酰基、苯基甲磺酰基或2-苯基乙磺酰基、2，3-二甲基苯基磺酰基、2-或3-或4-甲基苯基磺酰基、2-或3-或4-曱氧基苯基磺酰基、2-甲基-4，5-二甲氧基苯基磺酰基、2，5-二甲氧基苯基磺酰基、2-或3-或4-三氟甲基苯基磺酰基、2-氯-5-三氟甲基苯基磺酰基、2-氯-4-三氟甲基苯基磺酰基，或者尤其是2-或3-或4-氯苯基磺酰基、2，3-或2，4-或2，5-或3，5-或2,6-二氯苯基磺酰基、2-氯-4-氰基苯基磺酰基或4-氟-2-氯苯基磺酰基；且其它符号R1、R2、X、Y、R3、R4、B!、B2、Ro和Rm具有权利要求l中给出的含义。5.根据权利要求1至4任一项的式I化合物或其(优选可药用)盐，其中R1R2Y—起是低级烷基氨基、二-(低级烷基)-M、未取代的氨基-低级烷基M、N-单-、N，N-二-或N，N，N，-三-(低级烷基)-M-低级烷基-氨基、低级烷氧基-低级烷基氨基、吡咯烷基-低级烷基氨基、氧代吡咯烷基-低级烷基氨基、哌^-低级烷基M、(N-低级烷基哌咬基)-低级烷基氨基、吡^-低级烷基氨基、C3-CV环烷基氨基、哌M氨基、N-低级烷基哌M氨基、吡咯烷子基、M-或N-低级烷基氨基-或N，N-二-低级烷基氨基-吡咯烷子基、M-或N-低级烷基^j^或N，N-二-低级烷基M-旅咬子基、p底噪子基、N-低级烷基哌溱子基、N-低级烷酰基-哌溱子基、N-低级烷烃磺酰基-哌溱子基、吗啉代基、硫吗啉代基或S,S-二氧代硫吗啉代基；R5如权利要求l至4任一项中所定义；且其它符号R3、R4、X、B!、B2、Ro和Rm具有权利要求l中给出的含义。6.根据权利要求1至5任一项的式I化合物或其可药用盐，其中Rl、R2和Y如权利要求1或5任一项中所定义，R5如权利要求l至4任一项中所定义，R3是氢或曱基，R4是氢，X各自代表氢，B义N或CRo,B2是CRm，且Ro和Rm各自相互独立地是氢、甲基、氟、氯或甲氧基，优选氯。7.根据权利要求1至5任一项的式I化合物或其可药用盐，其中Rl、R2和Y如权利要求1或5任一项中所定义，R5如权利要求l至4任一项中所定义，R3是氢或甲基，R4是氢，两个X—起形成氧代基，B义N或CRo，B2是CRm，且Ro和Rm各自相互独立地是氢、甲基、氟、氯或曱氧基，优选氯。8.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中化合物选自具有如下名称的化合物N-(4-[7-氨基-3-(3-二曱基氨基-吡咯烷-l-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]-苯基}-2，3-二氯-笨璜酰胺，1-{4-[7-氨基-3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-吡唑并[1，5-司嘧啶-6-基-3-甲基-苯基}-3-(2-氯-苯基)-脲，N-[4-(7-M-3-([(3-二甲基絲-丙基)-甲基-氨基]-甲基)-吡唑并[l，5-aj嘧咬-6-基)-3-氯苯基]-2-氯-笨璜酰胺，和N-[4-(7-氨基-3-U(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基-甲基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-6-基)-3-氯苯基l-2-氯-苯磺酰胺，N-[4-(7-氨基-3-二甲基氨基甲基-吡唑并[l，5-a嘧啶-6-基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺。9.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中化合物选自下表中所表示的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>10.制备根据权利要求1至9任一项的式I化合物的方法，该方法包括:a)使式II化合物其中R1、R2、X、R3、BpB2、Ro、Rm和R4如式I化合物中所定义，与能够引入如式i化合物中所定义的部分R5的式ni的酸或其反应活性衍生物反应，R5-OH(III)其中R5如式I化合物中所定义，或者b)对于制备其中两个符号X—起是氧代基(-O)且其余符号如式I化合物中所定义的式I化合物而言，使式IV的酸或其反应活性衍生物R3,其中R2、Ro、Rm、B!、B2、R4和R5如式I化合物中所定义，与式V化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>R1("其中R1、R2和Y如式I化合物中所定义，或者c)对于制备其中X各自是氢且其它符号如式I化合物中所定义的式I化合物而言，使式VI化合物与如b)中所定义的式V化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(VI)其中L是离去基团且R3、Ro、Rm、R4、R5、B,和B2如式I化合物中所定义；以及，如果需要的话，将式I化合物转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单独的异构体。11.式XIII化合物或其可药用盐(xiii)其中Q是羟基或者酯化或醚化羟基且R3、R4、R5、B!、B2、Ro和Rm如权利要求1至9任一项中所定义。12.根据权利要求11的式XIII化合物或其可药用盐，其中Q是羟基、低级烷氧基或低级烷氧基-低级烷氧基且R3、R4、R5、B"B2、Ro和Rm如权利要求1至9任一项中所定义。13.根据权利要求11或12任一项的式XIII化合物或其可药用盐，其中化合物选自具有以下名称的化合物N-[4-(7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基)-3-氯苯基-苯磺酰胺；N-[4-(7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并l，5-a]嘧啶-6-基)-3-氟苯基-2-氯-苯磺酰胺；豚[4-(7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并[1,5-3嘧梵-6-基)-3-氟苯基1-2，3-二氯-苯磺酰胺；N-[4-(7-氨基-3-甲氧基甲基-吡唑并[l，5-aj嘧啶-6-基)-3-氟苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺；N-[4-(7-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-吡唑并[l，5-a嘧啶-6-基)-3-氟苯基-2，3-二氯-苯磺酰胺；和N-[4-(7-氨基-3-羟基甲基-吡唑并[l，5-a]嘧淀-6-基)-苯基-2，3-二氯-辆14.式XII化合物:^(XII)其中AlkA未取代或取代的低级烷基、优选低级烷基，且R3、R4、R5、B"B2、Ro和Rm如权利要求l至9任一项中所定义。15.根据权利要求14的式XII化合物或其可药用盐，其中化合物选自具有如下名称的化合物7-氨基-6-[2-氯-苯磺酰基氨基)-苯基-吡唑并[l,5-a嘧啶-3-甲酸乙酯；和7-氨基-6-[2，3-二氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-苯基-吡唑并[l，5-al嘧啶-3-甲酸乙酯。16.根据权利要求1至9任一项的式I化合物或其可药用盐、根据权利要求11至13任一项的式XIII化合物或其可药用盐或者根据权利要求14或15任一项的式XII化合物或其可药用盐在制备用于治疗依赖于蛋白激酶、尤其是Tie-2激酶活性的疾病的药物组合物中的用途。17.根据权利要求1至9任一项的式I化合物或其可药用盐、根据权利要求11至13任一项的式XIII化合物或其可药用盐或者根据权利要求14或15任一项的式XII化合物或其可药用盐在治疗依赖于蛋白激酶、尤其是Tie-2激酶活性的疾病中的用途。18.药物制剂，包含根据权利要求1至9任一项的式I化合物或其可药用盐、根据权利要求11至13任一项的式XIII化合物或其可药用盐或者根据权利要求14或15任一项的式XII化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体材料。19.治疗依赖于激酶、尤其是Tie-2激酶活性的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物、尤其是人施用药物有效量的根据权利要求l至9任一项的式I化合物或其可药用盐、根据权利要求ll的式XIII化合物或其可药用盐或者根据权利要求12的式XII化合物或其可药用盐。20.根据权利要求1至9任一项的式I化合物或其可药用盐、根据权利要求11至13任一项的式XIII化合物或其可药用盐或者根据权利要求14或15任一项的式XII化合物或其可药用盐，用于诊断性或治疗性治疗动物体或人体，尤其是用于治疗激酶依赖性疾病、优选依赖于Tie-2的疾病。全文摘要本发明涉及3-取代的N-(芳基-或杂芳基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、它们作为激酶抑制剂的用途、包含所述化合物的新的药物制剂、用于诊断性或治疗性治疗温血动物、尤其是人的所述化合物、它们在治疗对调节激酶、尤其是tie-2激酶活性有响应的疾病中或在制备可用于治疗所述疾病的药物制剂中的用途、包括将所述化合物施用于温血动物、尤其是人的治疗方法以及制备所述化合物的方法。文档编号C07D487/04GK101460500SQ200780020641公开日2009年6月17日申请日期2007年4月2日优先权日2006年4月4日发明者A·沃佩尔,K·马苏亚,P·因巴赫,P·菲雷申请人:诺瓦提斯公司