用作5-羟色胺转运蛋白抑制剂和神经激肽-1受体拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法

专利名称：：用作5-羟色胺转运蛋白抑制剂和神经激肽-1受体拮抗剂的哌啶衍生物的制作方法用作5-羟色胺转运蛋白抑制剂和神经激肽-l受体拮抗剂的哌咬^f汙生物本发明涉及式I的反式-衍生物及其可药用酸加成盐，W是氢、卣素或低级烷基；R2是氢、低级烷基或-(CH2、CN;R3是氢或CF3;n是l或2;虛线可以是键或不是键。本发明的式I包括下式的化合物:式I的化合物是优良的5-羟色胺转运蛋白的抑制剂(SERT抑制剂)，且同时对NK-1受体具有优良的活性(双重效应)。由于其作为SERT抑制剂的效用，本发明的化合物尤其可用于治疗CNS障碍和精神病，特别是用于治疗或预防抑郁状态和/或治疗焦虑。包括选择性5-羟色胺转运蛋白抑制剂(也称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI，s))的SERT抑制剂已成为最常处方的抗抑郁药。认为它们通过增加在5-羟色胺能的终端区域如海马和额叶前皮质的细胞外5-HT水平、々7来发挥其作用。但是，大约30%的患者显示对SSRI治疗耐受。此外，可获益于SSRI治疗的那些患者常常显示多种副作用，包括性功能障碍、胃肠不适、失眠以及在有些情况下由于其间接活化(通过提高5-HT水平)所有5-HT受体而产生焦虑。而且，当前抗抑郁治疗中常见的问题是其治疗起效緩慢，因为通常发现从开始治疗到症状减轻之间有大约4周的延迟。该延迟似乎与5HT"受体树突逐步脱敏平行，其增加5-羟色胺能功能，从而可緩解抑郁症状。因此，本发明的目标是寻找具有SERT抑制活性、另外对起效有有利影响并且可对SSRI-耐受患者产生主要改善的化合物，例如具有降低焦虑产生或者甚至抗焦虑的性质。令人惊讶地发现本发明的式I化合物具有作为SERT抑制剂的优良活性，且伴有NK-1受体拮抗剂的活性。认为NK-1拮抗剂通过去甲肾上腺素能通路间接调节5-HT功能，且证实了其能够减弱突触前5HTm受体功能(Bioorg.Med.Chem.，Lett.12，(2002)，261-264)。所以，5-羟色胺摄取抑制与NK-1拮抗的组合可形成起效改善且在治疗抑郁/抗焦虑状态期间具有更好效果的化合物。本发明的化合物结合了5-羟色胺转运蛋白抑制作用和NK-1拮抗作用。近期的报道表明SSRI和NK-1拮抗剂的组合以相对减少的剂量在焦虑和抑郁的动物模型(如豚鼠幼仔母亲隔离发声模型)中产生了有益的效果(W098/47514;Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2)，261-264(2002)和Bioorg.Med.Chem.Lett.12(21)，3195-3198(2002))。这表明通过采用机制不同的双重途径，可产生两种作用方式间的协同作用，可使响应增强。这不仅可有益于对SSRI单独治疗耐受的患者，而且还改善治疗的起效速度。具有双重作用方式的药物与两种药物的组合相比可能降低给药剂量，并因此降低副作用的风险。在专利文献中还提出了NK-1/SSRI组合的方法作为对肥胖的潜在治疗0VO98/47514)。WO2005/032464描述了反式-苯基吡咯烷酯，其是速激肽受体拮抗剂。现在令人惊讶地发现一小类本发明式I的哌啶或四氢吡咬衍生物的反式-衍生物是SERT抑制剂且同时具有优良的NK-1受体拮抗剂活性。具有双重作用方式的药物合并了两种受体位点的优势，因此可降低该药物的剂量，从而导致相对于两种药物的组合副作用的风险降低。已显示式I的反式-衍生物(哌啶或四氬吡咬)具有双重活性，因此它们可共有以上提到的优势。下表显示与未包括在本发明中的结构相关的式II和III的反式-衍生物相比，本发明式I的反式-衍生物的NK-1和SERT活性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>相关的式II和III的化合物对NK-1况下是不希望的)。该数据是根据以下试验得到的hSERTSPA结合试验将稳定表达重组人SERT的HEK-293细胞保存在含10%FBS、300照/mlG418和2mML-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基中，并在37。C、5%C02条件下孵育。用PBS处理l-2min将细胞从培养瓶中释放。随后将细胞在1000g，s离心5分钟，在用于细胞膜制备前重悬于PBS中。采用Polytron将细胞在50mMTris(pH7.4)中匀化。在48,000xg离心15min，将该片状沉淀物重悬于新鲜緩冲液中。第二次离心后，将该片状沉淀物在新鲜緩冲液中再匀化并重悬。通常，将膜部分以3mg/ml(w:v)分装，并在-80。C存储。将测试化合物在白色Optiplate(Packard)上在50mMTris-HCl、120mMNaCl、KC15mM(pH7.4)中系列稀释(100pI/孔)，以50pl/孔加入放射性配体s[Hj西酞普兰(比活度60-86Ci/mmo1，终浓度1nM)。在每5pg:0.6mg的比例。将50pl该膜/珠混合物加到测试板中，终体积为200pl。使该混合物在室温放置1小时，然后用PackardTopCount计数。计算每个测试化合物的抑制。/(100%结合是指从在没有化合物的緩冲液中孵育膜/珠和放射性配体所得到的数值中减去10nM氟西汀存在时测定的非特异性结合)。采用迭代非线性曲线拟合法确定产生50%抑制的浓度(IC5。)。根据Cheng-Prusoff方法确定每个化合物的抑制解离常数(Ki)。hNK-l结合试验在采用Semliki病毒表达系统转染人NK-l受体并且用卩HjP物质(终浓度0.6nM)放射标记的CHO细胞中的人NK-1受体评价测试化合物对NK-1受体的亲和力。在含有BSA(0.04%)亮抑酶肽(8fig/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2nM)的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中进行结合试验。结合试验由250nl膜悬浮液(1.25xl()5细胞/试管)、125nl置换剂的緩冲液和125^[3HIP物质組成。用至少IO个浓度的化合物来确定置换曲线。各试管在室温孵育60分钟，其后将试管内容物在真空下用经PEI(0.3%)预浸泡60分钟的GF/C滤膜迅速过滤，用2x2mlHEPES緩沖液(50mM，pH7.4)冲洗。通过闪烁计数测定保留在滤膜上的放射性。所有的试验均在至少2个独立的试验中进行2次。如以上对hSERT所述确定每个化合物对NK1的抑制解离常数(Ki)。参考文献-Froger，N.，Gardier，A.M.,Moratalla，R.等，在P物质(神经激肽1)受体敲除小鼠拟抗抑郁剂诱导脱敏中的5-HT1A自身受体适应性改变。J.Neu鍾ience，21(20)，8188-8197(2001)。-KramerM.S.，Cutler，N.，Feighner，J.等，通过阻断中枢P物质受体的抗抑郁活性的特殊机制。Science,281，1640-1645(1998)。-Millan，M.J.，Lejeime，F.，deNanteuil，G.andGobert,A.，在大鼠中选择性阻断神经激肽NK1受体促进肾上腺素能通路的活性投射于额叶皮质和背海马。J.Neurochem.，76，1949-1954(2001)。-Rupniak，N.M.J.,P物质(NK1受体)拮抗剂抗抑郁作用中的新认识。N.M.JCan.丄Physiol.Pharmacol.80，489-494(2002)。-Rupniak，N.M.J.，P物质(NK1受体)拮抗剂抗抑郁作用的阐述。CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,3(2)，257-261(2002)。-Ryckmans,T.，Balancon，L.，Berton，O.等，第一种双重作用的NK1拮抗剂-5-羟色胺再摄取抑制剂新类型的潜在抗抑郁剂的合成和SAR。Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2)，261-264(2002)。-Ryckmans，T.，Berton，O.，Grimee，R.等，双重作用的NK1拮抗剂-5-羟色胺再才聂取抑制剂作为潜在抗抑郁剂。第2部分节基氧基苯乙基哌嗓衍生物的SAR和活性。Bioorg.Med.Chem.Lett.12(21)，3195-3198(2002)。-W098/47514AlNK1受体拮抗剂和SSRI用于治疗肥胖的用途。-WO03/015784Al作为速激肽拮抗剂和/或5-羟色胺再才聂取抑制剂的2-取代的l-芳基哌溱。本发明的目标是式I的化合物本身，式I的化合物及其可药用盐用于制备治疗与5-羟色胺转运蛋白(SERT)的活化相关的疾病如治疗抑郁和焦虑的药物的用途，其制备，基于本发明化合物的药物及其生产，以及式I的化合物在控制或预防疾病如抑郁和焦虑中的用途。本发明包括所有反式-衍生物及其药物活性的盐。本文所用的术语"低级烷基"表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有l-4个碳原子的基团。术语"卣素"表示氯、碘、氟和溴。术语"可药用酸加成盐"包括与无机和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲M酸等。优选的式I的化合物是式IA的那些化合物，例如以下化合物(-)-(3&4及)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基曱基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶，(-)-(3&4及)-3-(3，5-双-三氟甲基-节基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-派咬，(-H(3&4及)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基曱基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l-基j-乙腈，(+(3&4/)-4-(4-氟-苯基)-3-(3-三氟甲基-苄基氧基甲基)-哌啶，(357,4/W)-3-(3，5-双-三氟甲基-爷基氧基甲基)-4-苯基-哌啶，或(+(反式)-3-(3,5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基M-邻甲苯基-哌啶。优选的式I的化合物还有式IB的那些化合物，例如以下化合物5-(3，5-双-三氟曱基-节基氧基曱基)-4-邻甲苯基-l，2，3，6-四氢吡啶。新的式I的反式-衍生物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括a)4吏式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>与氢化钠和式in的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>随后用酸如HC1或三氟乙酸处理，得到式i-1的化合物其中X是C1、Br或i，！^和rS如以上所述，或者b)使式1-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>与式R2，CHO的化合物反应，得到式i-2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中！^，是(CH2)nCN(11=1或2)或除甲基外的低级烷基，其他取代基如以上所述，或者c)使式1-1的化合物与式I^X的化合物反应，其中x是闺素，得到式I的化合物得到式I-B，的化合物其中W如以上所述，并且，如果需要，将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。方案1至4详细说明了式I化合物的制备。方案1至4所用的原料是已知化合物或可通过本领域的已知方法制备。Pd(PPh3)4,THF,室温2)NaOH,二噁烷X-卤素方案2Ru(OAc)2(双膦配体)Et3N,H2(40巴)MeOH,80°CMeOH,PPh3,DEADTHF,室温1)NaOMe、OMe甲笨，回流^.NaOH,二炉恶烷溫〕1BH3.SMe2,THF,室温叫室w<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案41>1-氯乙基氯甲酸酯1，2-二氯乙烷，50"C2)MeOH,回流3)HCI,Et2。或MeOH中间体l4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二曱酸1-叔丁酯a)4-三氟甲基磺酰氣基-5，6-二氢-2H-吡啶-l,3-二甲酸1-叔丁酯3-曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在0。C下，向4-氧代-哌啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(8.64g,33.5mmol)的230mlTHF中的溶液中加入氬化钠(油中的悬浮液，55%，3.26g,74.6mmol)。在0°C搅拌30分钟后，加入N-苯基三氟甲磺酰胺(20.4g，56.0mmol)。除去冰浴，将混合物搅拌2天。用冰猝灭反应，随后在真空下浓缩除去THF。用叔丁基甲基醚稀释残余物，并用三份1M氢氧化钠水溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥。在真空下浓缩得到纯度为卯。/。的标题化合物的粗品(11.4g,26.4mmo1,71%)。MSm/e(%):334(M+H+-C4H8，100)。b)4-(4-氟-苯基)-5,6-二氢-2H-吡啶-l,3-二甲酸1-叔丁酯3-曱酯在室温下，向4-三氟甲基磺酰氧基-5，6-二氢-2乐吡啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(10.1g,25.9mmol)、4-氟苯基溴化锌溶液(0.5M的THF溶液，86.3ml，43.1mmol)和290mlTHF的混合物中加入四(三苯基膦)钯(O)(0.83g，0.72mmol)。搅拌6h后，用水捽灭该反应。用叔丁基曱基醚稀释混合物，并用2M碳酸钠水溶液洗涤。用两份叔丁基甲基醚萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物，为浅黄色无定形残余物(6.8g，71%)。MSm/e(%):336(M+H+，10)。c)4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二曱酸1-叔丁酯将4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(6.8g，20mmol)、100ml1，4-二恶烷和100ml2MNaOH的混合物在室温搅拌20h。用两份叔丁基曱基醚萃取反应混合物后，用1M氢氧化钠水溶液(100ml)萃取合并的有机层。通过加入冰(150g)将合并的水层冷却至0。C，并用冰冷的4M盐酸水溶液(70ml)将其酸化至pH1。用三份150ml乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。使酸的粗品(6.4g)从正庚烷和乙酸乙酯(19:1，120ml)的混合液中结晶，得到白色结晶状的标题化合物(5.1g,78%)。MSm/e(%):320(M-H+，100)。根据以上所述的用于制备4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二甲酸lj又丁酯的方法，在步骤b)中用苯基碘化锌代替4-氟苯基溴化锌得到收率相当的白色结晶状标题化合物。MSm/e(%):302(M-H+，100)。中间体24-苯基-5,6-二氢-2H-吡啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯中间体34-邻甲苯基-5，6-二氢-2H-吡咬-l，3-二甲酸1-叔丁酯a)4-邻曱苯基-5,6-二氢-2H-吡啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲都在0。C下，向1M邻曱苯基氯化镁的THF溶液(6.26ml，41.5mmol)中滴加新鲜配制的干燥氯化锌(8.48g，62.2mmol)的干燥THF(200ml)溶液。完全加入后，使反应混合物历经lh緩慢升温至室温。向该混合物中加入4-三氟曱基磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(10.7g，27.5mmol)的THF(270ml)溶液和四(三苯基膦)把(O)(0.96g，0.83mmol)。在室温搅拌6h后，用冰猝灭该反应。用叔丁基甲基醚稀释该混合物，并用2M碳酸钠水溶液洗涤。用两份叔丁基曱基醚萃取水层。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残余物经快速色谱(庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色粘稠的油状标题化合物(6.31g，69%)。MSm/e(%):332(M+H+，16)。b)4-邻曱苯基-5,6-二氢-2H-吡咬-l,3-二甲酸l-;f又丁酯根据以上所述用于制备4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯的方法，在步骤c)中用4-邻曱苯基-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二甲酸l-叔丁酯3-甲酯代替4-(4-氟-苯基)-5，6-二氩-2H-吡淀-l，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯，从正庚烷/乙酸乙酯19:1中结晶后得到收率相当的白色结晶状标题化合物。MSm/e(%):316(M-H+，100)。实施例1(-)-(3S，4/)-3-(3，5-双-三氟甲基-千基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐a)(+)-(3及,4及)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二甲酸-l-叔丁酯在手套箱(02含量S2ppm)中，将4-(4-氟-苯基)-5，6-二氢-2H-吡啶-l，3-二甲酸-l-叔丁酯(0.300g，0.934mmol)、[Ru(OAc)2((5)-3，5誦Xyl-4画MeO)曙MeOBIPHEP](9.67mg,0.00936mmol)、三乙胺(15mg,0.16mmol,0.16eq.)和5ml甲醇加入配有15ml玻璃衬管和磁性搅拌棒的35ml高压釜中。在40巴的氢气下在80。C进行不对称氢化42h。冷却至室温后，从高压釜释放压力，用50ml叔丁基曱基醚稀释甲醇溶液，并用两份50ml的1M氢氧化钠水溶液萃取。将水层倾至冰上，用水冷的2M盐酸水溶液将其酸化至pHl，用两份100ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩，得到(+)-(3/，4及)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二甲酸-l-叔丁酯，收率89%(0.27g)，96.6%ee。MSm/e(%):322(M-H+，100)。用于测定对映体过量的GC方法通过用0.5ml约0.5M重氮甲烷的乙醚溶液在室温下处理将标题化合物的2mg样品转化为曱基酯。在温和的氩气流下蒸发过量的重氮甲烷和乙醚后，将残余物溶于1ml乙酸乙酯中。BGB-175柱，10m*0.1mm*df0.1pm，氬气230kPa，分流比1:300;温度梯度100-200。C，程序升温速度2。C/min;进样器温度200。C，检测器温度210。C。保留时间46.59min((+)-酸的曱基酯)，46.76min((-)-酸的甲基酯)。b)(+)-(3凡4/)-4-f4-氟-苯基)-哌啶-l,3-二甲酸1-叔丁酯3-曱酯在0。C下，向三苯基膦(3.82g，14.6mmol)的70ml四氢呋喃溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.53g，14.6mmo1)。30分钟后，在0-5。C加入曱醇(4.S5ml，112.0mmol)和(+)-(3及，4R)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二甲酸l画叔丁酯(3.62g，11.2mmo1,93.6%ee)的30ml四氢咬喃溶液。在室温将反应混合物搅拌20h。用7JC摔灭，随后用叔丁基曱基醚萃取(3x100ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩，经快速色谱(正庚烷/乙酸乙S旨)纯化，得到无色油状的标题化合物(3.55g，94%)。MSm/e(%):338(M+H+，28)。lab=+68.69(c=0.310，CHC13)D=-0.650(c=0.154，CHC13)用于测定对映体过量的HPLC方法Chiralpak-OD-H柱，25cm*4.6mm，含0,1%三氟醋酸的95%正庚烷+5%2-丙醇，流速0.7ml/min,30。C，进样体积0.001ml，210nm。4呆留时间(-)-酸9.5min,(+)-酸11.5min。绝对构型的确定通过与样品(-)-(3&4及)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l,3-二甲酸1-叔丁酯比较旋光度和经Chiralpak-OD-H柱进行HPLC分析得到的保留时间，将标题化合物的绝对构型指定为(3S，4i)，样品如以下所述由(-)-(3&4/)-4-(4-氟-苯基)-l-曱基-哌啶-3-曱酸曱酯(如WO0129031所述制备)衍生将(-)-(3S，4/)-4-(4-氟-苯基)-l-曱基-哌啶-3-甲酸曱酯(575mg，2.29mmol)和1-氯乙基氯甲酸酯(393mg，2.75mmol)在5ml1，2-二氯甲烷中的溶液加热回流4h。冷却至室温、在真空下蒸发溶剂后，将残余物溶于5ml曱醇。将该溶液加热回流lh，随后冷却至室温，并在真空下浓缩。将残余物溶于11.5ml2M盐酸水溶液，加热回流过夜。反应混合物在冰-水浴冷却至0。C后，相继加入2.8ml32%氢氧化钠水溶液和二碳酸二+又丁酯(1.00g,4.58mmol)的15ml1，4-二S恶烷溶液。完全加入后除去冰-水浴，在室温持续搅拌4h。通过加入1M氢氧化钠水溶液将反应混合物的pH调至8。用两份叔丁基曱基醚洗涤，随后用1M氢氧化钠水溶液反萃取合并的有机层。将合并的有机层冷却至0。C，用冰冷的4M盐酸水溶液酸化至pHl，用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到(-)-(35>，4及)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二曱酸1-叔丁酯(590mg，80%),93.8%ee。MSm/e(%):322(M-H+，100)。[aD=-0.867(c=0.462,CHC13)d)(3&4/)-4-(4-氟-苯基)-3-羟基曱基-哌咬-l-曱酸叔丁酯在0。C下，向(-)-(3S，4及)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯(1.71g，5.29mmol)的35mlTHF溶液中加入2M硼烷二甲基硫醚络合物的THF溶液(5.44ml，10.9mmol)。在0。C搅拌混合物15分钟，然后在室温下搅拌过夜。冷却至0。C后，通过加入甲醇猝灭该反应。继续搅拌直至观察到不再有气体形成。用水稀释该反应混合物，用3份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速色谱纯化得到1.58g(94。/。)无色粘稠油状的标题化合物。MSm/e(%):310(M+H+，32)e)(-)-(3&4R)-3-(3,5-双-三氟曱基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l-曱酸叔丁酯在0。C下，向(35",4R)-4-(4-氟-苯基)-3-羟基甲基-哌咬-l-甲酸^i丁酯(1.58g，5.11mmol)的30mlDMF溶液中加入0.29g(6.0mmol)氢化钠(在矿物油，50%)。4吏反应混合物加热至室温。20分钟后，加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(3.14g，10.2mmo1)。在室温下搅拌2h，随后用水猝灭，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。粗品经快速柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到3.4g(>100%)标题化合物，为白色固体。MSm/e(%):536(M+H+，13)。[ocD=-5.26(c=0.362，CHC13)f)(-)-(3&4i)-3-(3,5-双-三氟曱基-爷基氧基曱基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐F在40。C下，将(-)-(3&4"-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸#又丁酯(1.10g，2.05mmol)在1.25M盐酸的甲醇溶液(16.4ml，3.3mmol)中的溶液搅拌30min。将反应混合物浓缩至干，并将残余物在叔丁基甲基醚和1M氢氧化钠水溶液间进行分配。用三份叔丁基甲基醚萃取后，合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到0.890g(99.5%)标题化合物，为白色固体。MSm/e(%):436(M+H+，100)。[ocd=-40.8(c=0.385，CHC13)实施例2(-)-(3S，4/)-3-(3，5-双-三氟甲基-千基氧基曱基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶将(-)-(3S，4/J!)-3-(3，5-双-三氟曱基-节基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶(121mg，0.278mmol)和低聚甲醛(67mg，2.2mmol)在5ml甲醇中的溶液加热回流2.5h。4吏该混合物冷却至0。C，用氰基硼氢化钠(37mg，0.56mmol)处理，并搅拌30分钟。用2M盐酸水溶液猝灭反应，随后用2M氢氧化钠水溶液碱化至pH14，用三份ik丁基曱基醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速柱色谱纯化得到85mg(68%)标题化合物，为无色无定形固体。MSm/e(%):450(M+H+，100)。[aD=-37,8(c=0.558，CHC13)实施例3(-)-[(;^，4/)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l-基l-乙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将(+(3&4/)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶(150mg，0.345mmol)、溴乙腈(45mg,0.37mmol)和碳酸钾(95mg，0.69mmol)在4ml乙腈中的混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，随后用三份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速柱色谱純化得到163mg(99,7%)标题化合物，为白色固体。MSm/e(%):475(M+H+，100)。[aD=-46.16(c=0.496，CHC13)(-)-(3&4/)-4-(4-氟-苯基)-3-(3-三氟甲基-节基氧基甲基)-哌啶盐酸盐根据以上所述用于制备(-)-(3^4i)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基曱基)_4_(4_氟_苯基)_哌啶盐酸盐的方法的步骤e)和f)，在步骤e)中采用3-三氟曱基苄基溴代替3，5-双(三氟甲基)苄基溴，得到收率相当的浅黄色无定形固体状标题化合物。MSm/e(%):368(M+H+，100)。[otD=-39.93(c=0.431，CHC13)(3SJ，4/5)-3-(3，5-双-三氟甲基-千基氧基甲基)-4-苯基-哌啶盐酸盐实施例4实施例5根据以上所述用于制备(+(3&4及)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)_4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐的方法，在步骤d)中采用(3S/，4/5)-4-(苯基)-哌啶-l，3-二甲酸l-叔丁酯代替(-)-(3S，4/)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二甲酸1-叔丁酯，得到收率相当的浅黄色无定形固体状标题化合物。MSm/e(%):418(M+H+，100)。实施例6(-)-(反式)-3-(3，5-双-三氟甲基-千基氧基甲基)-4-邻甲苯基-哌啶盐酸盐a)(+W顺式)-4-邻曱苯基-哌啶-l,3-二曱酸1-叔丁酯根据以上所述用于制备(+)-(3及，4及)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l，3-二甲酸-l-叔丁酯的方法，采用1111(0入(02((5)-8!1^^>0)代替[1111((^(02((1$>3，5-乂71-4-MeO)-MeOBIPHEPl，从正庚烷/乙酸乙酯中结晶后得到白色结晶状标题化合物，98.1%ee。MSm/e(%):318(M-H+，100)。[cxd=+78.71(c=0.700，CHC13)用于测定对映体过量的HPLC方法Chiralpak-ADH柱，25cm*4.6mm,含1%三氟乙酸的85%正庚烷+15%乙醇，流速0.7ml/min,20。C，进样体积0.005ml，215nm。保留时间(國)-酸8.1min，(+)-酸8.8min。b)(-)-(反式)-3-(3，5-双-三氟甲基-爷基氧基曱基)-4-邻甲苯基-哌啶盐酸盐根据以上所述用于制备(-)-(3&4及)-3-(3，5-双-三氟甲基-千基氧基甲基)_4-(4-氟-苯基)-哌啶盐酸盐的方法的步骤b)至f)，在步骤b)中用(+)-(顺式)-4-邻曱苯基-哌咬-l，3-二甲酸1-叔丁酯代替(+)-(3/，4及)-4-(4-氟-苯基)-哌咬-l，3-二甲酸-l-叔丁酯，得到收率相当的无色无定形固体状标题化合物。MSm/e(%):432(M+H+，100)。oc1d=-33.36(c=0.408，CHC13)实施例75-(3，5-双-三氟甲基-节基氧基曱基)-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐a)溴化l-竿基-3-(3,5-双-三氟曱基-爷基氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡咬错将3-(3，5-双-三氟曱基-苄基氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡啶(如DE10008042Al中所述制备；150mg，0.353mmol)和溴化苄(60mg,0.35mmol)在3ml乙腈中的溶液加热回流5h。将该混合物在真空下浓缩，残余物经快速柱色谱纯化，得到163mg(78。/。)标题化合物，为白色固体。MSm/e(%):516(M+，100)。b)l-爷基-5-(3,5-双-三氟曱基-苄基氧基曱基)-4-邻曱苯基-l,2,3,6-四氢吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在0。C下，向溴化l-苄基-3-(3，5-双-三氟甲基-节基氧基甲基)-4-邻甲苯基-吡啶^翁(163mg,0.273mmol)的6ml乙醇溶液中加入硼氬化钠(IOmg，0.26mmo1)。将该混合物加热至35。C,并在此温度下搅拌过夜。加入另一部分硼氢化钠(IOmg，0.26mmo1)，将该混合物加热至50。C达2h。冷却至室温、用水猝灭后，用饱和的碳酸钠水溶液稀释该混合物，并用三份叔丁基甲基醚萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。经快速柱色谱纯化得到78mg(55%)浅黄色油状的标题化合物。MSm/e(%):520(M+H+，100)。c)5-(3,5-双-三氟曱基-爷基氧基甲基)-4-邻甲苯基-l,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>将l-千基-5-(3，5-双-三氟曱基-节基氧基曱基)-4-邻曱苯基-l，2，3，6-四氢吡咬(76mg，0.15mmo1)、碳酸钾(20mg，0.15mmol)和1-氯乙基氯曱酸酯(23mg，0.16mmol)在3mll，2-二氯乙烷中的混合物在50。C加热3h。将该混合物过滤，在真空下浓缩。将残余物溶于2ml甲醇，并加热回流过夜。在真空下蒸发溶剂，随后经快速柱色谱纯化得到标题化合物的游离碱。将其溶于2M盐酸的乙醚溶液，在真空下浓缩，得到57mg(84%)标题化合物，为白色固体。MSm/e(%):430(M+H+,100)。权利要求1.式I的反式-衍生物及其可药用酸加成盐，其中R1是氢、卤素或低级烷基；R2是氢、低级烷基或-(CH2)nCN；R3是氢或CF3；n是1或2；虚线可以是键或不是键。2.根据权利要求1的式I-A的化合物及其可药用酸加成盐,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中W是氢、卣素或低级烷基；R2是氢、低级烷基或-(CH2)nCN;R3是氢或CF3;n是l或2。3.根据权利要求1的式I-B的化合物及其可药用酸加成盐，其中R'是氢、卣素或低级烷基；W是氢、低级烷基或-(CH2)nCN;R3是氢或CF3;n是l或2。4.根据权利要求2的式I-A的化合物，所迷化合物是(-)-(3S，4及)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基曱基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶，(-)-(3S,4/)-3-(3，5-双-三氟曱基-爷基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶，(-H(3&4及)-3-(3，5-双-三氟甲基-苄基氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶-l-基j-乙腈，(-)-(3&4及)-4-(4-氟-苯基)-3-(3-三氟甲基-千基氧基甲基)-哌啶，(3S/，4/5)-3-(3，5-双-三氟甲基-爷基氧基甲基)-4-苯基-哌啶，或者(-)-(反式)-3-(3，5-双-三氟曱基-苄基氧基曱基)-4-邻甲苯基-哌啶。5.根据权利要求3的式I-B的化合物，所述化合物是5-(3，5-双-三氟甲基-节基氧基曱基)-4-邻甲苯基-l，2，3,6-四氢吡啶。6.用于制备式I的化合物及其可药用盐的方法，所述方法包括a)使式II的化合物II与氬化钠和式III的化合物反应随后用酸如HC1或三氟乙酸处理，得到式1-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X是C1、Br或I,Ri和RJ如以上所述，或者b)使式1-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>与式R2，CHO的化合物反应，得到式I-2的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R^是(CH丄CN，n=l或2，或是除甲基外的低级烷基；其他取代基如以上所述；或者c)4吏式1-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>与式Wx的化合物反应，其中x是卣素，得到式I的化合物其中Ri如以上所述，并且，如果需要，将得到的化合物转化为可药用酸加成盐。7.通过如权利要求6中所要求的方法或等价方法制备的根据权利要求1的化合物。8.药物，包含一种或多种如权利要求l所要求的化合物和可药用赋形剂。9.基于5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制剂用于治疗疾病的根据权利要求8的药物。10.根据权利要求8或9的药物，其中所述疾病是焦虑和抑郁。11.如权利要求1所要求的化合物用于制备治疗焦虑和抑郁的药物的用途。12.以上所述的本发明。全文摘要本发明涉及式(I)的反式-衍生物及其可药用酸加成盐，其中R¹是氢、卤素或低级烷基；R²是氢、低级烷基或-(CH₂)_nCN；R³是氢或CF₃；n是1或2；虚线可以是键或不是键。本发明的式I包括式(IA)和(IB)的化合物。式I化合物是优良的5-羟色胺转运蛋白抑制剂(SERT抑制剂)，且同时对NK-1受体具有优良的活性(双重效应)。由于其作为SERT抑制剂的效用，本发明的化合物尤其可用于治疗CNS障碍和精神病，特别是用于治疗或预防抑郁状态和/或治疗焦虑。文档编号C07D211/22GK101460460SQ200780020549公开日2009年6月17日申请日期2007年3月26日优先权日2006年4月3日发明者C·格兰德绍伯,P·施奈德申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司