作为cetp抑制剂的双环衍生物的制作方法

专利名称：作为cetp抑制剂的双环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备本发明化合物的方法。式(I)化合物或其盐的制备包括例如下列流程 流程1.
本发明中所使用的中间体1-1、1-2和1-3可以购买，或者根据流程1制备。适当取代的芳基胺1-1(其中环A如本文中或者权利要求中所定义)可以采用乙酸酐(Ac2O)或乙酰氯(AcCl)以及催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)在CH2Cl2中处理，得到相应的中间体1-2。通过采用磷酰氯(POCl3)在DMF中处理进行中间体1-2的Vilsmeier环化反应，可以获得相应的中间体1-3[参见例如Meth-Cohn等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1520(1981)]。
流程2.
本发明所使用的中间体2-1、2-2、2-3和2-4可以购买，或者根据流程2制备。适当取代的芳基溴化物2-1(其中环A如本文中或者权利要求中所定义)可以采用氧化试剂例如间-氯代过苯甲酸(m-CPBA)等在适当的溶剂(例如CH2Cl2等)处理，获得相应的中间体2-2。通过采用磷酰氯(POCl3)处理，进行中间体2-2的氯化反应，获得相应的中间体2-3[参见例如Grig-Alexa等，Synlett 11，2000(2004)]。采用n-BuLi和DMF进行中间体2-3的甲酰化，可以得到相应的中间体2-4。或者，采用一氧化碳和甲酸钠或者氢在钯催化剂存在下，也可以进行甲酰化反应[参见例如Okano等，Bull.Chem.Soc.Jap.67，2329(1 994)]。
流程3.
本发明中间体3-1(其中环A如本文中或者权利要求中所定义)可以购买，或者根据流程1和2中所示方法制备。在适当的碱(例如三乙胺(TEA)、碳酸钾(K2CO3)等)存在下，在适当的溶剂(例如四氢呋喃(THF)、甲苯、甲苯/水)中，在适当的取代的芳基氯3-1和适当的取代的胺[(R4)(R5)NH]或H-Z(其中环A、R4、R5和Z如本文中或者权利要求中所定义)之间进行偶合反应，可以获得相应的中间体3-2(其中环A、R2、Z、R4和R5如本文中或者权利要求中所定义)。或者，采用适当的胺[R4-NH2或R5-NH2]处理3-1，随后采用适当的试剂[R5-L或R4-L(L为离去基团，例如卤素、-OMs等)]进行烷基化反应，可以制备中间体3-2。采用还原试剂(例如硼氢化钠等)在甲醇或乙醇等中还原醛3-2，可以获得相应的醇类3-4。或者，采用还原试剂(例如硼氢化钠等)可以将氯化物3-1还原，随后采用适当的取代的胺[(R4)(R5)NH]或H-Z进行胺化反应，获得相应的醇3-4。
流程4.
本发明中所使用的中间体4-1、4-2和4-3(其中环A如本文中或者权利要求中所定义)可以购买，或者根据流程4制备[参见例如Katou等，Heterocycles，52，911(2000)]。
流程5.
本发明中间体5-1(其中环A和Y如本文中或者权利要求中所定义)可以购买，或者根据流程4所述方法制备。在适当的碱(例如三乙胺(TEA)、碳酸钾(K2CO3)等)存在下，在适当的溶剂(例如四氢呋喃(THF)、甲苯、甲苯/水)中，在适当的取代的芳基氯5-1和适当的取代的胺[(R4)(R5)NH]或H-Z(其中环A、R4、R5和Z如本文中或者权利要求中所定义)之间进行偶合反应，可以获得相应的中间体5-2(其中环A、R2和Y如本文中或者权利要求中所定义)。或者，采用适当的胺[R4-NH2或R5-NH2]处理5-1，随后采用适当的试剂[R5-L或R4-L(L为离去基团，例如卤素、-OMs等)]进行烷基化反应，可以制备中间体5-2。在催化量的2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)存在下采用卤化试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺等)，或者在CCl4中采用过氧化苯甲酰(BPO)，进行中间体5-2的卤化反应，可以获得相应的苄基卤化物5-3。
流程6.
本发明化合物6-3(其中环A、Ar、R1、R2、X和Y如本文中或者权利要求中所定义)可以根据流程6中所述方法制备。本发明的中间体6-1和6-2(L为离去基团，例如卤素、-OMs等)(其中环A、R2、X和Y如本文中或者权利要求中所定义)可以分别根据流程3和流程5所述方法制备。在有或无碱(例如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺等)存在下，在溶剂(例如THF或甲苯)中，适当的取代的醇6-1可以采用亚硫酰氯或甲磺酰氯等处理，获得相应的中间体6-2。或者，在适当的溶剂(例如二氯甲烷等)中，通过采用四溴化碳和三苯膦等处理6-1，可以制备中间体6-2。优选的离去基团为溴离子或氯离子，但也可以是碘离子、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。中间体6-2可以采用适当的胺[(Ar-CH2-)(R1)NH](其中Ar和R1如本文中或者权利要求中所定义)和碱(例如叔丁醇钾等)在溶剂(例如DMF或THF等)中处理，得到相应的偶合产物6-3。
流程7.
本发明化合物7-3(其中环A、Ar、R1、R2、X和Y如本文中或者权利要求中所定义)可以根据流程7所述方法制备。本发明的中间体7-1(其中环A、R2、X和Y如本文中或者权利要求中所定义)可以根据流程3中所述方法制备。在还原试剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)和酸(例如乙酸、三氟乙酸)存在下，在甲醇、乙醇、CH2Cl2、1，2-二氯乙烷等中，采用取代的芳基-甲胺处理适当的取代的醛7-1，获得相应的中间体7-2。或者，中间体7-2可以采用苄基胺和催化量的酸例如对-甲苯磺酸等在甲苯中处理，得到相应的亚胺，随后采用还原试剂例如硼氢化钠将得到的亚胺还原。在适当的溶剂(例如甲苯、THF、DMF等)中，在适当的碱(例如碳酸钾、三乙胺、氢化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨化钾等)存在下，采用适当的R1-L(例如酰氯、烷氧基甲酰氯、取代的氯代吡啶、取代的氯代嘧啶)处理，可以将化合物7-2转化为化合物7-3。
流程8.
本发明的化合物8-2(其中环A、Ar、R1、X和Y如本文中或者权利要求中所定义，其中-(连接基团)-CO2H如R2中所述[ex.-N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-C3-C7-环烷基-C1-C3-烷基-CO2H)])可以根据流程8中所述方法制备。
本发明的化合物8-1(其中环A、Ar、R1、X和Y如本文中或者权利要求中所定义，并且其中W2为C1-C6烷基)可以根据流程6或7中所述方法制备。中间体8-1可以采用碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、THF等)中处理，得到相应的羧酸8-2。
流程9.
本发明的化合物9-2、9-3和9-4(其中环A、Ar、R1、R2、X和Y如本文中或者权利要求中所定义)可以根据流程9中所述方法制备。本发明的化合物9-1(其中环A、Ar、R1、R2、X和Y如本文中或者权利要求中所定义，其中卤素优选为碘或溴)可以根据流程6或7所述方法制备。化合物9-1可以在升高的温度下在DMF中采用CuCN处理，获得相应的化合物9-2。或者，在CuI和钯(II)盐存在下或在某些铜或镍复合物存在下，通过化合物9-1和KCN的偶合反应可以制备腈9-2。在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、THF等)中，采用氢氧化锂、氢氧化钠等处理9-2，可以制备羧酸9-3。在适当的溶剂(例如CH2Cl2)中采用草酰氯和催化量的DMF或者在适当的溶剂(例如甲苯)采用亚硫酰氯，可以进行羧酸9-3的氯化。随后在THF等溶剂中采用胺(例如二甲胺)进行胺化反应，获得酰胺9-4。或者，在偶合试剂(例如DCC、EDC、BOP、HATU等)存在下，在适当的溶剂(例如CH2Cl2、THF等)中，酰胺9-4可以通过采用胺进行胺化反应而制备。
流程10.
本发明的化合物10-2或10-4(其中环A、Ar、R1、R2、X和Y如本文中或者权利要求中所定义，其中R为烷基、烷氧基、二烷基胺或环胺)可以根据流程10中所述方法制备。本发明的化合物10-1或10-3(其中环A、Ar、R1、R2、X和Y如本文中或者权利要求中所定义，其中卤素优选为碘或溴)可以根据流程6或7中所述方法制备。在碱(例如NaOt-Bu、KOt-Bu等)、钯或镍催化剂以及配体(例如2-(二-叔-丁基膦基)联苯等)存在下，在适当的溶剂(例如甲苯、THF、二氧六环等)中，于升高的温度下，可以在化合物10-1或10-3和适当的醇、胺或烷基Grignard试剂之间进行偶合反应，获得相应的偶合产物10-2或10-4。
流程11.
本发明的化合物11-2、11-3、11-4和11-5(其中Ar、R1、R4、R5、X和Y如本文中或者权利要求中所定义，p为如本文中或者权利要求中所定义的整数)可以根据流程11中所述方法制备。本发明的化合物11-1(其中Ar、R1、R4、R5、X和Y如本文中或者权利要求中所定义，p为如本文中或者权利要求中所定义的整数)可以根据流程6或7中所述方法制备。根据Peter G，M Wuts和Theodora W.Greene“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”.第4版，Wiley以及其中所述参考文献中所述方法，将化合物11-1(Pro为醇的适当的保护基团，例如苄基、四氢吡喃基等)去保护可以获得醇11-2。在适当的溶剂中，通过采用氧化试剂(例如PCC、PDC、KMnO4)的氧化反应，或者通过Swern氧化反应、Dess-Martin氧化反应、TEMPO氧化反应等，可以将化合物11-2转化为醛11-3或羧酸11-4。在适当的溶剂中，通过采用氧化试剂(例如KMnO4)的氧化反应，或者通过亚氯酸钠氧化反应(ex.NaClO2/NaH2PO4/2-甲基-2-丁烯)、TEMPO氧化反应等，也可以将醛11-3转化为羧酸11-4。在偶合试剂(例如DCC、EDC、BOP、HATU等)和碱(例如三乙胺等)存在下，在适当的溶剂(例如CH2Cl2、THF等)中，采用NH4Cl处理羧酸11-4，可以获得酰胺11-5。或者，在适当的溶剂(例如甲苯、CH2Cl2等)中，通过与亚硫酰氯、草酰氯等的反应，羧酸11-4可以转化为酰氯，随后与氨在适当的溶剂(例如THF、CH2Cl2等)中反应，得到酰胺11-5。
考虑到新的化合物的游离形式与其盐形式之间的紧密关系，在上下文中，游离化合物或其盐也可以相应地和方便地理解为是指相应的盐或游离形式的化合物。
根据所选择的原料和方法，新化合物可以以可能的异构体或其混合物之一的形式存在，例如纯光学异构体，如对映体，或者例如异构体混合物，如外消旋体、非对映异构体混合物或外消旋混合物，这取决于不对称碳原子的数目。
本发明也涉及所述方法的实施方案，根据这些实施方案，在所述方法的任何步骤中可获得的作为中间体的化合物可以用作原料并进行省略的步骤，或者采用衍生物或盐和/或其外消旋体或对映体形式的原料，或者特别是在反应条件下形成的化合物。
在本发明的方法中，优选那些能够形成在起始阶段就特别使用的化合物的原料。本发明还涉及新的原料，它们是特别研发出来用于制备本发明化合物的，本发明还涉及这些原料的用途和制备它们的方法。
本发明还涉及式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(II)化合物或其药学上可接受的盐分别与其它活性成分的联合应用。
所述联合应用可以采用例如选自下列的活性成分 (i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐， (ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐， (iii)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐， (iv)钙通道阻断剂或其药学上可接受的盐， (v)醛固酮合成酶抑制剂或其药学上可接受的盐， (vi)醛固酮拮抗剂或其药学上可接受的盐， (vii)双向血管紧张素转换酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐， (viii)内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐， (ix)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐， (x)利尿剂或其药学上可接受的盐， (xi)ApoA-I模拟物，和 (Xii)DGAT抑制剂。
血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐可以理解为是能够与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但又不会导致受体激活的活性成分。因为可以抑制AT1受体，所以这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药物，或者用于治疗充血性心衰。
AT1受体拮抗剂的种类包括具有不同结构特征的化合物，主要优选那些非肽类化合物。例如，所述化合物可以选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、名称为E-1477的下式化合物
名称为SC-52458的下式化合物
以及名称为ZD-8731的下式化合物
或者，在任何情况下，其药学上可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已经上市的药物，最优选缬沙坦或其药学上可接受的盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂)是指那些能够降低血液中脂质水平(包括胆固醇水平)的活性成分。
HMG-Co-A还原酶抑制剂的种类包括具有不同结构特征的化合物，例如所述化合物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、达伐他汀、二氢美伐他汀(dihydrocompactin)、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、辛伐他汀和velostatin，或者，在任何情况下，其药学上可接受的盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是那些已经上市的药物，最优选氟伐他汀和匹伐他汀，或者，在任何情况下，其药学上可接受的盐。
采用ACE-抑制剂(也称为血管紧张素转换酶抑制剂)阻断血管紧张素I向血管紧张素II转化的酶的降解是调节血压的成功的变通方法，因此也可以作为治疗充血性心衰的治疗方法。
ACE抑制剂的种类包括具有不同结构特征的化合物，例如所述化合物选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或者，在任何情况下，其药学上可接受的盐。
优选的ACE抑制剂是那些已经上市的药物，最优选贝那普利和依那普利。
CCBs的种类主要包括二氢吡啶类(DHPs)和非-DHP类，例如地尔硫卓类和维拉帕米类CCBs。
用于所述联合应用的CCB优选DHP，具有代表性的药物选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，优选的非-DHP的具有代表性的药物选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、加洛帕米、米贝地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，并且在任何情况下，其药学上可接受的盐。所有的这些CCBs均可以在治疗上使用，例如作为抗高血压药物、抗心绞痛药物或抗心律失常药物。
优选的CCBs包括氨氯地平、地尔硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者取决于特定的CCB及其药学上可接受的盐。特别优选的DHP为氨氯地平或其药学上可接受的盐，特别是其苯磺酸盐。特别优选的具有代表性的非-DHPs为维拉帕米或其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐。
醛固酮合成酶抑制剂为能够将皮质酮转化为醛固酮的酶，所述转化通过将皮质酮羟基化形成18-OH-皮质酮、然后18-OH-皮质酮形成醛固酮而进行。已知的用于治疗高血压和原发性醛甾酮症的醛固酮合成酶抑制剂的种类包括甾体和非甾体类醛固酮合成酶抑制剂，最优选后者。
优选得自商业的醛固酮合成酶抑制剂或那些经过健康机构批准的醛固酮合成酶抑制剂。
醛固酮合成酶抑制剂的种类包括具有不同结构特征的化合物。例如，所述化合物选自非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映体)，以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦，或者，在任何情况下，其药学上可接受的盐。
最优选的非甾体醛固酮合成酶抑制剂为下式的盐酸法倔唑的(+)-对映体(美国专利4617307和4889861)
优选的甾体醛固酮拮抗剂为下式的依普利酮
螺内酯。
优选的双向血管紧张素转换酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂为例如奥帕拉特(omapatrilate)(cf.EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate，或者，如果可用的话，其药学上可接受的盐。
优选的内皮素拮抗剂为例如波生坦(bosentan)(cf.EP 526708 A)，还包括替唑生坦(tezosentan)(cf.WO 96/19459)，或者，在任何情况下，其药学上可接受的盐。
肾素抑制剂为例如非肽类肾素抑制剂，例如下式化合物
化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。该典型药物特别公开于EP 678503 A。特别优选其半富马酸盐。
利尿剂为例如噻嗪类衍生物，选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮。最优选为氢氯噻嗪。
ApoA-I模拟物为例如D4F肽，特别是式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F。
DGAT抑制剂为例如一或多个公开于WO2005072740和美国临时申请号60/787859中的化合物。
优选，本发明的联合应用的活性成分的共同治疗有效量可以同时或者按照任何顺序给药，可以在不同的产品中或者在固定的组合产品中给药。
根据通用名或商品名所确定的活性成分的结构可以得自现行版的“The Merck Index(默克索引)”标准目录，或得自数据库，例如IMSLifeCycle(例如IMS World Publications(IMS国际公开))。其相应的内容在此引入作为参考。根据这些参考，本领域技术人员完全能够确定活性成分，同样能够在标准体外和体内实验模型中制备和实验所述药物的适应症和性能。
本发明特别涉及用于人类或动物机体治疗的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式I化合物或具有成盐性能的此类化合物的药学上可接受的盐的用途，特别是作为药理学(主要是CETP抑制剂)的活性物质。为此，它们可以优选以药学上可接受的制剂的形式使用，用于预防和/或治疗动物或人类，特别是作为CETP抑制剂使用。
本发明特别涉及式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以及任选与之组合的至少一种用于治疗心血管疾病及相关疾病和上下文中所列出的疾病的组合物的用途，用于生产预防或治疗与CETP相关的疾病或延缓其发展的药物，所述疾病包括例如高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、血栓形成、冠状动脉栓塞形成例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症等，特别是用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化性疾病的药物。
本发明还涉及预防或治疗与CETP相关的疾病或延缓其发展的方法，所述疾病包括例如高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、血栓形成、冠状动脉栓塞形成例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症等，特别是用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化性疾病的药物，所述方法包括分别给予需要此类治疗的动物包括人类式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以及任选与之组合的至少一种用于治疗心血管疾病及相关疾病和上下文中所列出的疾病的组合物。
本发明还涉及分别含有式(I)、(IA)、(IB)、(IC)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以及任选与之组合的至少一种用于治疗心血管疾病及相关疾病和上下文中所列出的疾病的组合物的药用组合物，用于预防或治疗与CETP相关的疾病或延缓其发展的方法，所述疾病包括例如高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、血栓形成、冠状动脉栓塞形成例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症等，特别是用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化性疾病的药物。
含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的本发明的药物制剂是那些可以经胃肠道(例如经口以及经直肠)和胃肠外给药于温血动物的制剂，所述药理学活性成分可以单独给药，或者与药学上可接受的载体一起给药。活性成分的日剂量取决于年龄和个体情况，也取决于给药的模式。
活性成分的剂量取决于温血动物的种类、年龄和个体情况，也取决于给药的模式。
下列实施例阐明了上述本发明，然而，它们并非以任何形式限定其范围。温度均以摄氏度表示。
实施例 实施例1N-[(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺的合成
将甲磺酰氯(MsCl，15mg，0.13mmol)滴加至{2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]喹啉-3-基}甲醇(25mg，0.088mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23mg，0.18mmol)的甲苯(1mL)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌2小时。向混合物中加入1N HCl aq和乙酸乙酯。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。向残留物中加入N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(29mg，0.089mmol)和DMF(1mL)，将混合物搅拌，然后加入叔丁醇钾(11mg，0.098mmol)，将混合物再搅拌1小时。加入1N HCl aq后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的混合物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.03-1.10(m，2H)，1.08(t，3H)，1.37-1.60(m，6H)，2.03-2.20(m，1H)，3.18(q，2H)，3.23(d，2H)，4.22(s，3H)，4.67(s，2H)，4.83(s，2H)，7.32(m，1H)，7.56(d，1H)，7.57(m，1H)，7.66(s，2H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)，7.85(d.1H)。
ESI-MS m/z592[M+1]+ 实施例2根据实施例1的方法，采用取代的{2-[N-(环烷基甲基)-N-乙基氨基]喹啉-3-基}甲醇和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺，制备下列化合物。





实施例3根据实施例1的方法，采用取代的喹啉-3-基-甲醇和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺，制备下列化合物。



实施例4反式-[4-({N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹啉-2-基]-N-乙基氨基}甲基)环己基]乙酸的合成
向反式-[4-({N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹啉-2-基]-N-乙基氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯(39mg，0.056mmol)的THF-甲醇(2∶1，0.9mL)混合物中加入2N LiOH(0.1mL)，将混合物于40℃搅拌3小时。将混合物用1N HCl和乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到反式-[4-({N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹啉-2-基]-N-乙基氨基}甲基)环己基]乙酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.80-0.93(m，4H)，1.05-1.80(m，9H)，2.16(2H，d)，3.00-3.55(br，4H)，4.21(s，3H)，4.72(brs，2H)，4.79(brs，2H)，7.57(d，1H)，7.65(s，2H)，7.73(s，1H)，7.73-8.10(br，4H)。
ESI-MS m/z664[M+1]+ 实施例5根据实施例4的方法，采用反式-[4-({N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)取代的喹啉-2-基]-N-乙基氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯，制备下列化合物。



实施例63-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2-[N’-(环戊基甲基)-N’-乙基氨基]喹啉-7-甲腈的合成
将N-[(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-7-溴代喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺(140mg，0.21mmol)和CuCN(110mg，1.23mmol)的DMF悬浮液于165℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后用氨水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2-[N’-(环戊基甲基)-N’-乙基氨基]喹啉-7-甲腈。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.03-1.12(m，2H)，1.10(t，3H)，1.41-1.60(m，6H)，2.11-2.20(m，1H)，3.23(q，2H)，3.26(d，2H)，4.23(s，3H)，4.67(s，2H)，4.80(s，2H)，7.44(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.63(s，2H)，7.71(s，1H)，7.78(s，1H)，8.18(s，1H)。
ESI-MS m/z617[M+1]+ 实施例73-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2-[N’-(环戊基甲基)-N’-乙基氨基]喹啉-7-甲酸的合成
将3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2-[N’-(环戊基甲基)-N’-乙基氨基]喹啉-7-甲腈(40mg，0.06mmol)和2NLiOH水溶液(2.0mL)的EtOH(2mL)的悬浮液于回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用1N HCl和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2-[N’-(环戊基甲基)-N’-乙基氨基]喹啉-7-甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.03-1.15(m，2H)，1.12(t，3H)，1.41-1.60(m，6H)，2.12-2.22(m，1H)，3.22-3.30(m，4H)，4.23(s，3H)，4.70(s，2H)，4.83(s，2H)，7.62(d，1H)，7.70(s，2H)，7.73(s，1H)，7.83(s，1H)，7.95(dd，1H)，8.66(s，1H)。
ESI-MS m/z636[M+1]+ 实施例83-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2-[N’-(环戊基甲基)-N’-乙基氨基]喹啉-7-甲酸二甲基酰胺的合成
将3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2-[N’-(环戊基甲基)-N’-乙基氨基]喹啉-7-甲酸(30mg，0-047mmol)、草酰氯(10ul)和催化量的DMF的CH2Cl2(2mL)混合物于室温下搅拌3小时并真空浓缩。将残留物溶于THF，用2M二甲基胺的THF处理，将得到的THF混合物于室温下搅拌3小时。将混合物用1N HCl淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-2-[N’-(环戊基甲基)-N’-乙基氨基]喹啉-7-甲酸二甲基酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.02-1.11(m，2H)，1.09(t，3H)，1.65-1.38(m，6H)，2.08-2.18(m，1H)，3.05(s，3H)，3.16(s，3H)，3.00-3.26(m，4H)，4.23(s，3H)，4.68(s，2H)，4.81(s，2H)，7.36(d，1H)，7.59(d，1H)，7.64(s，2H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，7.89(s，1H)。
ESI-MS m/z663.7[M+1]+ 实施例9N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-7-N”，N”-二甲基氨基喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺的合成
将N-[(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-7-溴代喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺(110mg，0.16mmol)、二甲胺(2M的THF溶液，0.18mL，0.36mmol)、NaOt-Bu(25mg，0.26mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)和2-(二-叔-丁基膦基)联苯(5mg，0.017mmol)在甲苯(1mL)中的悬浮液于100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-7-N”，N”-二甲基氨基喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.02-1.11(m，2H)，1.04(t，3H)，1.37-1.63(m，6H)，2.11-2.20(m，1H)，3.07(s，6H)，3.15(d，2H)，3.86(d，2H)，4.21(s，3H)，4.63(s，2H)，4.80(s，2H)，6.95-6.98(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.63(s，1H)，7.66(s，2H)，7.72(s，1H)。
ESI-MS m/z635.7[M+1]+ 实施例10根据实施例9的方法，采用N-[(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-7-溴代喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺，制备下列化合物。


实施例11N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基}甲基)-7-氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺的合成
将N-(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基氨基]甲基}-7-氟喹啉-2-基)-N-(环戊基甲基)乙胺(610mg，1.2mmol)、5-溴-2-氯代嘧啶(449mg，2.3mmol)和K2CO3(321mg，2.3mmol)在甲苯中的悬浮液于回流下搅拌5天。将反应混合物冷却至室温，然后用水和CH2Cl2稀释。有机层经相分离器过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基}甲基)-7-氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺。
Rf值＝0.69(己烷/AcOAt＝9/1) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.04-1.12(m，2H)，1.10(t，3H)，1.41-1.61(m，6H)，2.13-2.20(m，1H)，3.21(dd，2H)，3.25(d，2H)，4.80(s，2H)，4.95(s，2H)，7.08(ddd，1H)，7.48(ddd，1H)，7.52(s，1H)，7.65(s，2H)，7.72(s，1H)，8.42(s.2H)。
实施例12N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)氨基}甲基)-7-氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺的合成
将N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(5-溴代嘧啶-2-基)氨基}甲基)-7-氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺(420mg，0.61mmol)、吗啉(80μL，0.93mmol)、NaOt-Bu(94mg，0.98mmol)、Pd2(dba)3(28mg，0.031mmol)和2-(二-叔-丁基膦基)联苯(18mg，0.060mmol)在甲苯(4mL)中的悬浮液于100℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)氨基}甲基)-7-氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.87-1.11(m，2H)，1.09(t，3H)，1.38-1.62(m，6H)，2.13-2.20(m，1H)，3.07-3.09(m，4H)，3.18-3.27(m，4H)，3.87-3.90(m，4H)，4.81(s 2H)，4.93(s，2H)，7.55-7.60(m，1H)，7.60(s，1H)，7.66(s，2H)，7.70(s，1H)，8.18(s.2H)。
ESI-MS m/z691[M+1]+ 实施例13根据实施例11和12的方法，采用N-(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基氨基]甲基}-取代的喹啉-2-基)-N-(环戊基甲基)乙胺，制备下列化合物。



实施例14N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]氨基}甲基)-5，7-二氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺的合成
步骤1 根据实施例1和A的方法，N-{3-[(N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-四唑-5-基}氨基)甲基]-5，7-二氟喹啉-2-基}-N-(环戊基甲基)乙胺可以采用2-氯代-5，7-二氟喹啉-3-甲醛、N-(环戊基甲基)-N-乙胺和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-四唑-5-基}胺制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.03-1.12(m，2H)，1.11(t，3H)，1.41-1.79(m，12H)，2.12-2.22(m，1H)，3.20-3.26(m，4H)，3.43-3.49(m，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.97(ddd，1H)，4.20(ddd，1H)，4.58-4.61(m，1H)，4.63-4.69(m，4H)，4.80(s，2H)，6.75-6.80(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.64(s，2H)，7.71(s，1H)，7.93(d，1H)。
ESI-MS m/z742[M+1]+ 步骤2 将5N HCl(0.2mL)水溶液滴加至N-{3-[(N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-四唑-5-基}氨基)甲基]-5，7-二氟喹啉-2-基}-N-(环戊基甲基)乙胺(0.25g，0.34mmol)的MeOH/THF(1/4，2.5mL)中，将混合物于室温下搅拌12小时。反应混合物通过加入NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]氨基}甲基)-5，7-二氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.03-1.12(m，2H)，1.10(t，3H)，1.41-1.62(m，6H)，2.12-2.22(m，1H)，2.29(t，1H)，3.21-3.26(m，4H)，4.14-4.16(m，2H)，4.62-4.65(m，2H)，4.67(s，2H)，4.81(s，2H)，6.76-6.81(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.64(s，2H)，7.72(s，1H)，7.95(d，1H)。
ESI-MS m/z658[M+1]+ 实施例15N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基]氨基}甲基)-5，7-二氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺的合成
将NaH(60％的油溶液，5mg，0.13mmol)加至N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]氨基}甲基)-5，7-二氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺(70mg，0.11mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，于0℃搅拌30分钟。向混合物中加入MeI(10μL，0.16mmol)，将得到的混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取。有机层经相分离器过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基]氨基}甲基)-5，7-二氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺。
Rf值＝0.63(己烷/AcOEt＝4/1) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.04-1.11(m，2H)，1.09(t，3H)，1.40-1.63(m，6H)，2.12-2.20(m，1H)，3.24(t，3H)，3.35(s，3H)，3.90(t，2H)，4.63-4.66(m，4H)，4.80(s，2H)，6.75-6.80(m，1H)，7.64(s，2H)，7.70(s，1H)，7.95(s.1H)。
实施例16N-{3-[(N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-{2-[2-(N”，N”-二甲基氨基)乙基]-2H-四唑-5-基}氨基)甲基]-5，7-二氟喹啉-2-基}-N-(环戊基甲基)乙胺的合成
将MsCl(20mg，0.17mmol)采用N-[3-({N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-[2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]氨基}甲基)-5，7-二氟喹啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺(70mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(25mg，0.19mmol)的甲苯(2mL)混合物处理，于室温下搅拌14小时。将混合物采用1N HCl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品甲磺酸盐。得到的甲磺酸盐溶于2M二甲基胺的THF(1.0mL)溶液，将混合物于70℃搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，用水和CH2Cl2稀释。有机层经相分离器过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到N-{3-[(N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-{2-[2-(N”，N”-二甲基氨基)乙基]-2H-四唑-5-基}氨基)甲基]-5，7-二氟喹啉-2-基}-N-(环戊基甲基)乙胺。
Rf值＝0.22(己烷/AcOEt＝3/1) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.02-1.13(m，2H)，1.10(t，3H)，1.39-1.65(m，6H)，2.12-2.20(m，1H)，2.29(s，6H)，2.88-2.98(m，2H)，3.21-3.26(m，4H)，4.57-4.60(m，2H)，4.65(s，2H)，4.80(s，2H)，6.75-7.00(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.64(s，2H)，7.71(s，1H)，7.95(s.1H)。
实施例17反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)甲醇的合成
于0℃，向反式-N-(2-{(R)-2-[4-(2-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-6，7-二氟喹啉-3-基甲基)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(7.47g，9.7mmol)的CH2Cl2(80mL)搅拌溶液中滴加BBr3(1.0MCH2Cl2溶液，11.6mL，11.6mmol)，于室温下搅拌1小时。反应混合物于0℃通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-2-(4-{(R)-1-[3-({[N-3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)甲醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.73-0.95(m，2H)，1.00-1.13(m，2H)，1.21(t，1H)，1.34-1.44(m，1H)，1.57-1.61(m，1H)，1.64-1.79(m，6H)，1.83-1.92(m，1H)，1.98-2.02(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.39(t，2H)，3.48-3.57(m，1H)，4.21(s，3H)，4.56(d，1H)，4.57(d，1H)，4.62-4.70(m，1H)，4.78(d，1H)，4.99(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.63(s，2H)，7.73(s.1H)。
ESI-MS m/z684[M+1]+ 实施例18根据实施例17的方法，采用反式-N-(2-{(R)-2-[4-(2-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-取代的喹啉-3-基甲基)-N-[取代的苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)胺，制备下列化合物。

实施例19反式-4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己烷甲醛的合成
于0℃将戴斯-马丁试剂(4.07g，9.6mmol)加至反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)甲醇(6.25g，9.1mmol)的CH2Cl2(75mL)悬浮液中，将得到的混合物于室温下搅拌20min。反应混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，采用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己烷甲醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.04-1.28(m，4H)，1.65-2.15(m，10H)，3.19-3.25(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，4.20(s，3H)，4.56(d，1H)，4.60(d，1H)，4.66-4.73(m，1H)，4.81(d，1H)，4.97(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.65(s，2H)，7.74(s，1H)，9.55(d.1H)。
ESI-MS m/z682[M+1]+ 实施例20根据实施例19的方法，采用反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[取代的苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-取代的喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)甲醇制备下列化合物。

实施例21反式-4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己烷甲酸的合成
于0℃将NaClO2(2.20g，24mmol)和NaH2PO4(2.19g 18mmol)的水(40mL)混合物滴加至反式-4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己烷甲醛(4.15g，6.1mmol)的2-甲基-2-丁烯(6.4mL)/t-BuOH(40mL)溶液中，将得到的混合物于室温下搅拌1.5小时。反应混合物于0℃通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己烷甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.01-1.14(m，2H)，1.22-1.43(m，2H)，1.55-1.80(m，5H)，1.85-2.05(m，4H)，2.21(tt，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.49-3.56(m，1H)，4.19(s，3H)，4.57(d，1H)，4.60(d，1H)，4.64-4.70(m，1H)，4.79(d，1H)，4.95(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.64(s，2H)，7.74(s.1H)。
ESI-MS m/z698[M+1]+ 实施例22根据实施例21的方法，采用反式-(4-{(R)-1-[3-({N-取代的苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-取代的喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)甲醇制备下列化合物。

实施例23反式-4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己烷甲酰胺的合成
将反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[取代的苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-取代的喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙酸(135mg，0.19mmol)、NH4Cl(21mg，0.38mmol)、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，56mg，0.29mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，26mg，0.19mmol)和三乙胺(0.054mL，0.38mmol)在DMF(1mL)中的混合物于室温下搅拌3h。加入水后，反应混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化得到反式-4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己烷甲酸酰胺，为无色浆状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.03-1.16(m，2H)，1.24-1.35(m，2H)，1.35-1.45(m，2H)，1.63-1.81(m，5H)，1.87-1.97(m，3H)，1.99-2.11(m，2H)，3.20-3.26(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，4.19(s，3H)，4.58(d，1H)，4.60(d，1H)，4.66(dd，1H)，4.79(d，1H)，4.95(d，1H)，5.14(s，1H)，5.34(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.65(s，2H)，7.74(s，1H)。
ESI-MS m/z697[M+1]+ 实施例24反式-2-(4-{(R)-1-[3-({[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙醇的合成
于0℃向反式-N-[2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-6，7-二氟喹啉-3-基甲基]-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(11.0g，14.0mmol)的CH2Cl2(120mL)搅拌溶液中滴加BBr3(1.0MCH2Cl2溶液，18.0mL，18.0mmol)，于室温下搅拌10min。反应混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-2-(4-{(R)-1-[3-({[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.72-0.93(m，2H)，1.01-1.18(m，3H)，1.26-1.36(m，1H)，1.39-1.44(m，2H)，1.47-1.55(m，1H)，1.63-1.77(m，6H)，1.83-1.90(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.48-3.55(m，1H)，3.62-3.67(m，2H)，4.21(s，3H)，4.24(d，1H)，4.56(d，1H)，4.61-4.67(m，1H)，4.79(d，1H)，4.99(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.63(s，2H)，7.73(s.1H)。
ESI-MS m/z698[M+1]+ 实施例25根据实施例24的方法，采用反式-N-(2-{(R)-2-[4-(2-苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷-1-基}-取代的喹啉-3-基甲基)-N-[取代的苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)胺制备下列化合物。

实施例26反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙醛(acetoardehyde)的合成
于0℃将戴斯-马丁试剂(6.40g，15mmol)加至反式-2-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙醇(8.80g，12.6mmol)的CH2Cl2(160mL)悬浮液中，将得到的混合物于室温下搅拌40min。反应混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用CH2Cl2萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.80-1.01(m，2H)，1.04-1.16(m，2H)，1.55-1.83(m，8H)，1.85-1.93(m，1H)，1.98-2.04(m，1H)，2.24(dd，2H)，3.18-3.24(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，4.21(s，3H)，4.54(d，1H)，4.57(d，1H)，4.63-4.69(m，1H)，4.79(d，1H)，4.98(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.63(s，2H)，7.73(s，1H)，9.72(t，1H)。
ESI-MS m/z696[M+1]+ 实施例27根据实施例26的方法，采用反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[取代的苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-取代的喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙醇制备下列化合物。

实施例28反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙酸的合成
于室温下，将NaClO2(4.60g，51mmol)和NaH2PO4(4.30g，36mmol)的水(20mL)混合液滴加至反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙醛(7.10g，10.2mmol)的2-甲基-2-丁烯(15mL)/t-BuOH(115mL)溶液中，将得到的混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物于0℃通过加入饱和的氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.78-1.00(m，2H)，1.03-1.17(m，2H)，1.60-1.80(m，8H)，1.83-1.93(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，2.17(d，2H)，3.15-3.24(m，1H)，3.46-3.54(m，1H)，4.20(s，3H)，4.54(d，1H)，4.57(d，1H)，4.60-4.68(m，1H)，4.79(d，1H)，4.98(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.63(s，2H)，7.72(s.1H)。
ESI-MS m/z712[M+1]+ 实施例29根据实施例28的方法，采用反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[取代的苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-取代的喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙醛制备下列化合物。

实施例30反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙酰胺的合成
向反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙酸(85mg，0.12mmol)的DMF(3mL)混合物中加入NH4Cl(10mg，0.18mmol)、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl 41mg，0.18mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，24mg，0.18mmol)和小量的三乙胺。于室温下搅拌2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水顺序洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，经硅胶柱纯化，采用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到反式-(4-{(R)-1-[3-({N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-6，7-二氟喹啉-2-基]吡咯烷-2-基}环己基)乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.79-0.98(m，2H)，1.05-1.14(m，2H)，1..47-1.81(m，8H)，1.87-1.93(m，1H)，2.02-2.07(m，3H)，3.19-3.27(m，1H)，3.50-3.59(m，1H)，4.20(s，3H)，4.55(d，2H)，4.57-4.68(m，1H)，4.78(d，1H)，4.97(d，1H)，5.30(bs，2H)，7.20-7.24(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.63(s，2H)，7.73(s，1H)。
ESI-MS m/z710[M+1]+ 实施例31N-[(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹喔啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺的合成
于5℃将叔丁醇钾(11mg，0.098mmol)加至N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(46mg，0.14mmol)的DMF(1mL)溶液中，将混合物于同样的温度下搅拌20min。3分钟内向混合物中滴加N-[3-(溴甲基)喹喔啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺(38mg，0.11mmol)的DMF(1mL)溶液，将混合物再搅拌30min。加入1N HCl aq后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的混合物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[(3-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)喹喔啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.03-1.10(m，2H)，1.14(t，3H)，1.37-1.68(m，6H)，2.11-2.21(m，1H)，3.31(q，2H)，3.31(d，2H)，4.13(s，3H)，4.93(s，4H)，7.45(ddd，1H)，7.57(ddd，1H)，7.71(s，1H)，7.77(s，2H)，7.75-7.80(m，2H)。
ESI-MS m/z593[M+1]+ 实施例32N-(6-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-N-(环戊基甲基)乙胺
于室温下，向{5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}甲醇(85mg，0.30mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.062mL，0.35mmol)和甲磺酰氯(0.027mL，0.35mmol)。搅拌1小时后，加入H2O。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。于0℃向N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(106mg，0.33mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入叔丁醇钾(54mg，0.44mmol)。搅拌30min后，缓慢加入残留物的DMF(1mL)溶液，将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用水淬灭，将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到N-(6-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-N-(环戊基甲基)乙胺，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.96-1.12(m，5H)，1.34-1.58(m，6H)，1.94-2.13(m，1H)，2.95-3.15(m，2H)，3.65-3.80(m，4H)，4.13-4.23(m，4H)，4.71(s，2H)，4.85-5.00(m，2H)，6.60(s，1H)，7.20(s，1H)，7.41(s，1H)，7.68(s，2H)，7.75(s，1H)。
ESI-MS m/z595[M+1]+ 实施例33根据实施例32的方法，N-(6-{N’-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)-N-(环戊基甲基)乙胺采用{5-[N-(环戊基甲基)乙基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}甲醇和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺制备。

1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.99(t，3H)，1.03-1.12(m，2H)，1.34-1.56(m，6H)，1.94-2.08(m，1H)，2.32(s，3H)，3.00-3.09(m，4H)，3.59(s，3H)，4.20(s，3H)，4.66(s，2H)，4.94(s，2H)，6.93(d，1H)，7.33(s，1H)，7.67(s，2H)，7.72(s，1H)。
ESI-MS m/z609[M+1]+ 实施例34化合物的抑制活性 原料可以例如制备如下 实施例A{2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]喹啉-3-基}甲醇的制备
步骤1 将2-氯代喹啉-3-甲醛(50mg，0.26mmol)、N-(环戊基-甲基)-N-乙胺(50mg，0.39mmol)和碳酸钾(54mg，0.39mmol)的甲苯悬浮液在微波反应器中照射30min。反应混合物经硅胶柱色谱纯化，得到2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]喹啉-3-甲醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.11-1.23(m，2H)，1.21(t，3H)，1.45-1.60(m，4H)，1.65-1.74(m，2H)，2.34(m，1H)，3.48(d，2H)，3.53(q，2H)，7.32(ddd，1H)，7.66(ddd，1H)，7.76(dd，1H)，7.79(dd，1H)，8.45(s，1H)，10.15(s，1H)。
步骤2 向2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]喹啉-3-甲醛(25mg，0.088mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(5mg，0.13mmol)，将混合物搅拌1小时。加入饱和的氯化铵和水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到{2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]喹啉-3-基}甲醇，它可以无需进一步纯化直接使用。
实施例B{2-[N-(环己基甲基)-N-乙基氨基]-7-氟喹啉-3-基}甲醇的制备
步骤1 将于0-10℃自DMF(23mL)和磷酰氯(78.4mL)制备的Vilsmeier试剂缓慢滴加至3-氟乙酰苯胺(18.5g，0.12mol)中，将得到的混合物于100℃搅拌14小时。将混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。收集结晶，采用二氯甲烷洗涤，得到2-氯代-7-氟喹啉-3-甲醛，为褐色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.45(ddd，1H)，7.72(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.76(s，1H)，10.55(s，1H)。
步骤2 将2-氯代-7-氟喹啉-3-甲醛(200mg，0.95mmol)、N-(环己基甲基)-N-乙胺(140mg，0.99mmol)和碳酸钾(140mg，1.0mmol)的甲苯(3mL)悬浮液于回流下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水和乙酸乙酯稀释。有机层用1N HCl、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到2-[N-(环己基甲基)-N-乙基氨基]-7-氟喹啉-3-甲醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.83-0.93(m，2H)，1.08-1.20(m，4H)，1.22(t，3H)，1.62-1.81(m，5H)，3.40(d，2H)，3.52(q，2H)，7.08(ddd，1H)，7.38(dd，1H)，7.73(dd，1H)，8.40(s，1H)，10.09(s，1H)。
步骤3 向2-[N-(环己基甲基)-N-乙基氨基]-7-氟喹啉-3-甲醛(230mg，0.73mmol)的乙醇(2mL)混合物中加入硼氢化钠(30mg，0.79mmol)，将混合物搅拌2小时。加入饱和的氯化铵和水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]喹啉-3-基}甲醇，它可以无需进一步纯化直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.85-0.95(m，2H)，1.10-1.20(m，3H)，1.15(t，3H)，1.56-1.71(m，4H)，1.73-1.79(m，4H)，3.21(d，2H)，3.28(q，2H)，3.48(brs，1H)，4.82(s，2H)，7.14(ddd，1H)，7.48(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.98(s，1H)。
实施例C{2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-6，7-二氟喹啉-3-基}甲醇的制备
步骤1 将磷酰氯(147.1mL)于0-15℃小心地加至DMF(32.5mL)中制备vilsmeier试剂的磷酰氯溶液，将混合物温热至30℃得到澄清的浅黄色混合物。向混合物中加入3，4-二氟乙酰苯胺(30g，0.12mol)，将得到的混合物于80℃搅拌30min，90℃搅拌30min，100℃搅拌18小时，最后于120℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，倒入冰-水(1500mL)中，用CH2Cl2萃取7次(总量3000mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。收集褐色结晶，用二氯甲烷洗涤，得到2-氯代-6，7-二氟喹啉-3-甲醛，为浅黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)7.73(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.69(s，1H)，10.55(s，1H)。
步骤2 将2-氯代-6，7-二氟喹啉-3-甲醛(0.13g，0.56mmol)、N-(环戊基甲基)-N-乙胺(0.15g，1.2mmol)和碳酸钾(0.15g，1.1mmol)的甲苯(2.0mL)悬浮液于回流下搅拌15小时。反应混合物经硅胶柱色谱纯化，得到2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-6，7-二氟喹啉-3-甲醛。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.11-1.23(m，2H)，1.23(t，3H)，1.47-1.63(m，4H)，1.67-1.76(m，2H)，2.33(sep，1H)，3.47(d，2H)，3.54(q，2H)，7.49(dd，1H)，7.63(dd，1H)，8.36(s，1H)，10.12(s，1H)。
步骤3 向2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-6，7-二氟喹啉-3-甲醛(0.10g，0.31mmol)的乙醇(2.0mL)混合物中加入硼氢化钠(14mg，0.37mmol)，将混合物搅拌2小时。加入饱和的氯化铵和水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到{2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-6，7-二氟喹啉-3-基}甲醇，它可以无需进一步纯化直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.11-1.20(m，2H)，1.17(t，3H)，1.48-1.63(m，4H)，1.67-1.76(m，2H)，2.13(sep，1H)，3.23-3.28(m，4H)，3.85(brs，1H)，4.83(brs，2H)，7.43(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.91(s，1H)。
实施例D反式-[4-({N-乙基-N-[3-(羟基甲基)喹啉-2-基]氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯的制备
将2-氯代喹啉-3-甲醛(93mg，0.49mmol)、反式-{4-[(N-乙基氨基)甲基]环己基}乙酸乙酯(165mg，0.73mmol)和碳酸钾(134mg，0.97mmol)的甲苯(2mL)悬浮液于回流下搅拌3天。将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗品残留物溶于乙醇(1.5mL)，采用硼氢化钠(18mg，0.48mmol)处理。将混合物于室温下搅拌2小时。加入饱和的氯化铵和水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-[4-({N-乙基-N-[3-(羟基甲基)喹啉-2-基]氨基}甲基)环己基]乙酸乙酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.86-1.02(m，4H)，1.14(t，3H)，1.22(t，3H)，1.48-1.53(m，1H)，1.65-1.87(m，5H)，2.13(d，2H)，3.21(d，2H)，3.25(q，2H)，3.87(brs，1H)，4.85(s，2H)，7.39(ddd，1H)，7.60(ddd，1H)，7.71(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.99(s，1H)。
实施例E(R)-2-环己基吡咯烷的制备 根据(S)-2-环戊基吡咯烷相同的方法制备(R)-2-环己基吡咯烷，但是采用((S)-(+)-苯基甘氨醇代替(R)-(-)-苯基甘氨醇，参见下面所示的J.Org.Chem.，1992，57，1656-1662)。

实施例F乙基[(四氢吡喃-4-基)甲基)]胺的制备
步骤1 于室温下，将PS-DIEA(Argonaut Technologies，1.35g，4.5mmol)加至C-(四氢吡喃-4-基)甲基胺(345mg，3.0mmol)的CH2Cl2(20ml)混合物中。向混合物中加入乙酸酐(367mg，3.6mmol)。于室温下搅拌18小时后，加入异氰酸甲酯聚苯乙烯(Novabiochem，1.84g，3.0mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(Novabiochem，1.07g，3.0mmol)。于室温下搅拌4h，过滤除去树脂，将树脂用二氯甲烷洗涤。滤液和洗涤液合并，真空蒸发除去溶剂，得到N-(四氢吡喃-4-基甲基)乙酰胺。
ESI-MS m/z158[M+1]+ UPLC保留时间0.94min。
步骤2 在氮气环境中、于室温下，将1M硼烷THF复合物的THF(10.2ml，10.2mmol)溶液加至N-(四氢吡喃-4-基甲基)乙酰胺(235mg，1.50mmol)的THF(15ml)中。搅拌2天后，于室温下向反应混合物中加入甲醇(5ml)。搅拌1小时后，向混合物中加入1N HCl(50ml)，真空蒸发除去部分THF。将混合物用乙醚洗涤，向混合物中加入5N NaOH。产物采用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩得到N-乙基-N-[(四氢吡喃-4-基)甲基)]胺。
ESI-MS m/z144[M+1]+ HPLC保留时间0.58min。
实施例GN-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺的制备 <方法1>
步骤1 将甲基碘(45mL，，1.2eq.，0.72mol)加至5-氨基四唑(51.1g，0.60mol)和Cs2CO3(235.0g，1.2eq.，0.72mol)的乙腈(500mL)混合物中，将得到的混合物于50℃搅拌18小时。将混合物(于50℃)过滤，残留物用热乙腈洗涤(50℃)。滤液浓缩得到需要的5-氨基-2-甲基四唑和5-氨基-1-甲基四唑的混合物。
步骤2 将5-氨基-2-甲基四唑和5-氨基-1-甲基四唑的粗品混合物采用3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(48mL，71g，0.29mol)的甲苯(780mL)溶液处理，将混合物搅拌并回流5小时。将得到的混合物过滤除去不溶性固体(5-氨基-1-甲基四唑)，将残留物用热甲苯洗涤。将滤液浓缩得到粗品2-甲基-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基亚甲基]-2H-四唑-5-胺(70.1g)。
步骤3 于0℃将NaBH4(8.2g，0.22mol)分次缓慢加至粗品2-甲基-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基亚甲基]-2H-四唑-5-胺的EtOH(700mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌1小时。于0℃加入饱和的氯化铵水溶液和水后，将混合物浓缩以除去300mL EtOH，用CH2Cl2萃取(300mL ×4次)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺，为白色结晶固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.61(s，3H)，4.66(d，2H)，5.03(t，1H)，7.79(s，1H)，7.83(s，1H)。
<方法2>
步骤1 将5-氨基-2-甲基四唑(5.00g，50mmol)和3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(19.5g，81mmol)的甲苯(100mL)混合物搅拌并回流3小时。将得到的混合物浓缩得到粗品2-甲基-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基亚甲基]-2H-四唑-5-胺。
步骤2 于0℃将NaBH4(1.2g，64mmol)分次缓慢加至2-甲基-N-[3，5-二(三氟甲基)苯基亚甲基]-2H-四唑-5-胺的EtOH(100mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌1小时。于0℃加入饱和的氯化铵水溶液和水后，将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺，为白色结晶固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.61(s，3H)，4.66(d，2H)，5.03(t，1H)，7.79(s，1H)，7.83(s，1H)。
实施例HN-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-四唑-5-基}胺的制备
步骤1 将5-氨基四唑(10.0g，0.12mol)、溴代乙酸乙酯(20.0g，0.12mol)和Cs2CO3(40.0g，0.13mol)的乙腈(220mL)混合液搅拌并回流5小时。将混合物为冷却至50℃并过滤。得到的滤液浓缩得到粗品偶合产物。将粗品产物和3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(25.0g，0.10mol)的甲苯(220mL)混合物搅拌并回流5小时。冷却至室温后，将得到的混合物浓缩。将NaBH4(4.4g，0.12mol)分次缓慢加至得到的残留物的EtOH(220mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌2天。加入饱和的氯化铵水溶液和水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到2-(5-{N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}四唑-2-基)乙醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)2.43-2.55(m，1H)，4.08-4.12(m，2H)，4.55-4.58(m，2H)，4.67(d，2H)，5.07-5.12(m，1H)，7.80(s，1H)，7.84(s，2H)。
步骤2 将2-(5-{N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}四唑-2-基)乙醇(0.68g，1.9mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(DHP，0.35g，4.2mmol)和催化量的对-甲苯磺酸吡啶盐(PPTS，0.050g，0.20mmol)的CH2Cl2(10mL)混合物于室温下搅拌10小时。将得到的混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-{2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-2H-四唑-5-基}胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.42-1.76(m，6H)，3.43-3.48(m，1H)，3.68(ddd，1H)，3.89-3.95(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，4.57-4.58(m，1H)，4.61(t，2H)，4.67(d，2H)，4.89-4.97(m，1H)，7.79(s，1H)，7.84(s，2H)。
实施例I反式-(R)-2-[(4-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷的制备
步骤1 采用迪安-斯达克(Dean-Stark)设备，将4-乙氧基羰基环己酮(175g，1.03mol)、乙二醇(ethylenegrycol)(70mL)和对-甲苯磺酸(2.1g)的甲苯(700mL)混合物搅拌并回流6小时，同时不断除去水。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(1500mL)和EtOAc(800mL)。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗品1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-甲酸乙基酯(220g)，为黄色油状物，它可以无需进一步纯化直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.24(t，3H)，1.50-1.60(m，2H)，1.75-1.86(m，4H)，1.90-1.98(m，2H)，2.29-2.35(m，1H)，3.94(s，4H)，4.12(q，2H)。
步骤2 在氩气环境中、于0℃，在2.5小时内向氢化铝锂(50.5g，1.06mol)的THF(800mL)混合物中小心地加入粗品1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-甲酸乙基酯(220g)的THF(700mL)溶液。于室温下搅拌1小时后，于0℃加入Na2SO4-10H2O(175g)，将混合物再搅拌10min。滤除不溶物，滤液真空浓缩得到粗品(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)甲醇，为无色油状物，它可以无需进一步纯化直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.22-1.33(m，2H)，1.45-1.60(m，3H)，1.75-1.83(m，4H)，3.49(d，2H)，3.91-3.98(m，4H)。
步骤3 于10℃、氩气环境下，向NaH(60％的油分散液，60.9g，1.52mol)的DMF(1500mL)混合物中小心地加入粗品(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)甲醇(150g)的DMF(50mL)溶液，于室温下将混合物搅拌1小时。于10℃向混合物中加入苄基溴(181mL)，于室温下再搅拌3小时。10分钟内加入H2O(70mL)后，将混合物倒入H2O(4500mL)和EtOAc(2000mL)的混合物中。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗品8-苄基氧基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷，为黄色油状物。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.22-1.33(m，2H)，1.50-1.59(m，2H)，1.62-1.74(m，1H)，1.73-1.86(m，4H)，3.31(d，2H)，3.90-3.97(m，4H)，4.50(s，2H)，7.26-7.35(m，5H)。
步骤4 于室温下，向粗品8-苄基氧基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(297g)的THF(600mL)溶液中加入3N HCl(900mL)，将混合物搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液后，将混合物用EtOAc萃取。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品混合物经硅胶柱色谱纯化得到4-苄基氧基甲基环己酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.41-1.53(m，2H)，2.03-2.18(m，3H)，2.28-2.43(m，4H)，3.39(d，2H)，4.53(s，2H)，7.26-7.38(m，5H)。
步骤5 将4-苄基氧基甲基环己酮(168g，0.77mol)溶于乙醇(2000mL)，然后加入原甲酸三乙基酯(350mL)和对-甲苯磺酸(13.3g)。将得到的混合物于回流下搅拌6小时。于室温下加入三乙胺(10.5mL)后，将混合物浓缩(500mL)。加入饱和NaHCO3水溶液后，将得到的混合物用EtOAc萃取。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品混合物经短硅胶柱色谱纯化，得到(4，4-二乙氧基环己基甲氧基甲基)苯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.12-1.19(m，2H)，1.16(t，3H)，1.17(t，3H)，1.31-1.42(m，2H)，1.62-1.75(m，3H)，1.97-2.04(m，2H)，3.31(d，2H)，3.41(q，2H)，4.50(q，2H)，4.50(s，2H)，7.25-7.37(m，5H)。
步骤6 于-56至-47℃，在40min内向四氯化锡(199g，0.77mol)的CH2Cl2(1800mL)混合物中加入(4，4-二乙氧基环己基甲氧基甲基)苯(225g)和1，2-二(三甲基硅烷氧基)环丁烯(176g，0.77mol)的CH2Cl2(900mL)溶液。将混合物于-50℃搅拌15min。将冷却的反应混合物倒入水(5000mL)中，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品混合物经短硅胶柱色谱纯化，得到4-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-4-氧代丁酸乙酯(顺式/反式＝1/1)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，顺式∶反式1∶1混合物)，δ(ppm)0.97-1.08(m，1H)，1.24(t，3H)，1.33-1.44(m，2H)，1.55-1.67(m，3H)，1.77-1.98(m，3H)，2.34(tt，0.5H)，2.51-2.58(m，0.5H)，2.57(t，2H)，2.74(t，1H)，2.75(t，1H)，3.29(d，1H)，3.32(d，1H)，4.12(q，2H)，4.48(s，1H)，4.49(s，1H)，7.25-7.37(m，5H)。
步骤7 将氢氧化钾(17.0g，0.30mol)加入4-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-4-氧代丁酸乙酯(顺式/反式＝1/1，33.0g，0.10mol)EtOH(300mL)的溶液中，将混合物于85℃搅拌2小时。冷却至0℃后，将5N HCl加至混合物(使得pH达到2-3)，将混合物浓缩以除去乙醇。粗品混合物用EtOAc萃取。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗品4-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-4-氧代丁酸(顺式/反式＝约1/6)。将乙醚-己烷混合物(约1∶4，120mL)加至得到的固体中并超声处理。过滤收集结晶，用少量的乙醚-己烷(1∶4)洗涤并干燥，得到反式-4-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-4-氧代丁酸，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.97-1.09(m，2H)，1.31-1.43(m，2H)，1.56-1.68(m，1H)，1.89-1.98(m，4H)，2.34(tt，1H)，2.62(t，2H)，2.76(t，2H)，3.29(d，2H)，4.49(s，2H)，7.26-7.38(m.5H)。
步骤8 向(S)-(+)-苯基甘氨醇(6.85g，50mmol)的甲苯(150mL)搅拌溶液中加入反式-4-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-4-氧代丁酸(15.2g，50mmol)，将得到的混合物采用迪安-斯达克设备于回流下加热4小时，同时不断除去水。将得到的混合物浓缩，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-(3S，7aS)-7a-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.73-0.89(m，2H)，1.08-1.21(m，2H)，1.51(tt，1H)，1.53-1.63(m，1H)，1.83-2.97(m，4H)，1.98(tt，1H)，2.43(ddd，1H)，2.58(ddd，1H)，2.75(dt，1H)，3.23(d，2H)，4.07(dd，1H)，4.46(s，2H)，4.64(t，1H)，5.19(t，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.24-7.38(m.8H)。
步骤9 向冷却的(0℃)无水AlCl3(4.70g，35mmol)的THF(120mL)混合物中缓慢加入氢化铝锂(4.34g，115mmol)，将得到的混合物于相同温度下搅拌30min。30分钟内，向得到的搅拌并冷却的(-78℃)THF混合物中加入反式-(3S，7aS)-7a-[4-(苄基氧基甲基)环己基]-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5-酮(15.5g，38mmol)的THF(80mL)溶液。将得到的混合物于相同温度下搅拌1.5小时，然后温热至室温并再搅拌15min。将得到的混合物冷却至0℃，小心地加入Na2SO4-10H2O(5.0g)淬灭，再于室温下搅拌30min。将不溶物过滤，滤液真空浓缩，得到粗品反式-(S)-2-{(R)-2-[4-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-2-苯基乙醇，它可以无需进一步纯化直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.95-1.16(m，4H)，1.40-1.66(m，6H)，1.67-1.76(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，1.86-1.94(m，2H)，2.20-2.28(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，3.31(dd，2H)，3.59-3.65(m，1H)，3.96-4.04(m，2H)，4.51(s，2H)，7.15-7.17(m，2H)，7.25-7.49(m.8H)。
步骤10 向无水甲酸铵(6.87g，0.11mol)和反式-(S)-2-{(R)-2-[4-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-2-苯基乙醇(10.7g，0.027mol)的MeOH(135mL)搅拌混合物中加入10％披钯炭(0.54g)，将得到的混合物于室温下、氮气环境中搅拌2小时。加入无水甲酸铵(3.45g)和10％披钯炭(0.54g)，于室温下、氮气环境中再搅拌3小时。过滤反应混合物，滤液浓缩。粗品产物(18.26g)溶于1N HCl，用乙醚萃取以除去苯乙醇。水层通过加入2N NaOH中和，采用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品反式-(R)-2-[4-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷(6.54g)。向粗品反式-(R)-2-[4-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷的EtOH(20mL)混合物中加入L-酒石酸(3.59g，0.024mol)。将混合物温热至60℃直到混合物变得澄清，然后将混合物缓慢冷却至室温。将得到的沉淀物过滤并加入乙醇洗涤，得到纯的反式-(R)-2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷酒石酸盐，为灰白色结晶。将酒石酸盐溶于1N NaOH水溶液，采用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到纯的反式-(R)-2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.89-1.06(m，4H)，1.11-1.20(m，1H)，1.24-1.34(m，1H)，1.46-1.78(m，4H)，1.80-1.89(m，3H)，1.95-2.00(m，1H)，2.62(dt，1H)，2.81(ddd，1H)，2.99(ddd，1H)，3.27(d，2H)，4.49(s，2H)，7.22-7.36(m.5H)。
实施例J反式-N-(2-{(R)-2-[4-(2-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-6，7-二氟喹啉-3-基甲基)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)胺的制备
步骤1 将2-氯代-6，7-二氟喹啉-3-甲醛(4.97g，18mmol)、反式-(R)-2-[(4-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷(5.39g，20mmol)和碳酸钾(2.97g，21mol)的甲苯(100mL)和水(10mL)混合物于回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水和乙酸乙酯稀释。有机层用水、柠檬酸水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到2-{(R)-2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-6，7-二氟喹啉-3-甲醛，为黄色浆状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.81-1.04(m，2H)，1.08-1.21(m，2H)，1.55-1.74(m，3H)，1.76-1.90(m，4H)，1.91-2.07(m，3H)，3.18-3.24(m，1H)，3.25(d，2H)，3.69(dt，1H)，4.47(s，2H)，4.66-4.74(m，1H)，7.26-7.34(m，5H)，7.40-7.47(m，2H)，8.31(s，1H)，10.13(s，1H)。
步骤2 将2-{(R)-2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-6，7-二氟喹啉-3-甲醛(7.25g，16mmol)溶于乙醇(80mL)，采用硼氢化钠(0.30g，7.9mmol)于0℃处理，将得到的混合物于室温下搅拌30min。加入水和乙酸乙酯后，将混合物部分浓缩以除去乙醇。将混合物用EtOAc萃取，用盐水、饱和NH4Cl水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到(2-{R)-2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-6，7-二氟喹啉-3-基)甲醇，为黄色浆状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.74-0.97(m，2H)，1.00-1.14(m，2H)，1.49-1.63(m，2H)，1.69-1.84(m，6H)，1.88-2.05(m，2H)，2.44(dd，1H)，3.21(d，2H)，3.27-3.33(m，1H)，3.60(dt，1H)，4.45(s，2H)，4.62-4.66(m，1H)，4.73(dd，1H)，4.87(dd，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.37(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.93(s，1H)。
步骤3 于0℃，将甲磺酰氯(1.52mL，20mmol)滴加至(2-{(R)-2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-6，7-二氟喹啉-3-基)甲醇(7.03g，15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，3.41mL，15mmol)的甲苯(75mL)混合物中。将反应混合物于室温下搅拌1小时。向混合物中加入水和乙酸乙酯，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶于甲苯并真空浓缩，得到粗品2-{(R)-2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-3-(氯代甲基)-6，7-二氟喹啉。于0℃，向N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(5.88g，18mmol)的DMF(60mL)的混合物中加入叔丁醇钾(2.03g，18mmol)，将得到的混合物于相同温度下搅拌30min。将溶于DMF(30mL)的粗品2-{(R)-2-[4-(苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-3-(氯代甲基)-6，7-二氟喹啉于0℃滴加至混合物中，将得到的混合物于相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入叔丁醇钾(1.70g，14mmol)，将混合物于室温下再搅拌1小时。加入水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的混合物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-N-(2-{(R)-2-[4-(2-苄基氧基甲基)环己基]吡咯烷-1-基}-6，7-二氟喹啉-3-基甲基)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)胺，为黄色无定形固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.74-0.95(m，2H)，0.99-1.12(m，2H)，1.48-1.59(m，2H)，1.64-1.83(m，6H)，1.84-1.90(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.22(d，2H)，3.49-3.55(m，1H)，4.20(s，3H)，4.46(s，2H)，4.55(d，1H)，4.57(d，1H)，4.60-4.65(m，1H)，4.78(d，1H)，4.98(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.25-7.33(m，5H)，7.47(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.63(s，2H)，7.72(s.1H)。
实施例K反式-(R)-2-[4-(2-苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷的制备
步骤1 于0-5℃，将磷酰基乙酸三乙酯(146mL，0.74mol)加至NaH(60％的油分散液，29.5g，0.74mol)的THF(2500mL)的混合物中，将混合物于相同温度下搅拌30min。于0-5℃，向混合物中滴加1，4-环己烷二酮单乙二醇缩醛(100g，0.64mol)的THF(700mL)溶液，继续于相同温度下搅拌1小时。加入H2O(1500mL)后，将混合物用EtOAc萃取(3000mL)。水层用EtOAc萃取(1500mL×2)，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到8-乙氧基羰基亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(172.9g)，为无色油状物。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.28(t，3H)，1.74-1.80(m，4H)，2.38(ddd，2H)，3.00(ddd，2H)，3.98(s，4H)，4.15(q，2H)，5.67(s，1H)。
步骤2 将8-乙氧基羰基亚甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(粗品，172.9g)、10％Pd-C(53.2％湿的，6.5g)的EtOAc/MeOH(1250mL和400mL)混合物在氢气环境中、于室温下搅拌4小时。过滤反应混合物，滤液真空浓缩得到粗品8-乙氧基羰基甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.25(t，3H)，1.27-1.37(m，2H)，1.57(ddd，2H)，1.70-1.78(m，4H)，1.80-1.90(m，1H)，2.22(d，2H)，3.91-3.95(m，4H)，4.13(q，2H)。
步骤3 于0℃、氩气环境中，向氢化铝锂(42.5g，1.12mol)的THF(1200mL)混合物中小心地加入粗品8-乙氧基羰基甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(174.7g)的THF溶液(640mL)。于室温下搅拌10min后，于0℃加入Na2SO4-10H2O(360.9g)，将混合物再搅拌3小时。过滤不溶物，采用乙酸乙酯洗涤，滤液真空浓缩，得到粗品2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇(139.5g)。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.22-1.36(m，4H)，1.44-1.58(m，4H)，1.70-1.78(m，4H)，3.69(dt，2H)，3.94(s，4H)。
步骤4 于0-5℃，向NaH(60％的油分散液，43.6g，1.09mol)的DMF(900mL)混合物中小心地加入2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇(139.5g)的DMF(300mL)溶液，将混合物于相同温度下搅拌30min。于0-5℃向混合物中滴加苄基溴(129.6mL，1.09mol)，于相同温度下再搅拌1小时。加入H2O(1000mL)后，将混合物用EtOAc-己烷(3∶1，1200mL)萃取。水层用EtOAc-己烷(3∶1，1200mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗品8-[2-(苄基氧基)乙基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.25(m，2H)，1.52(m，5H)，1.74(m，4H)，3.50(t，2H)，3.93(s，4H)，4.49(s，2H)，7.34(m，5H)。
步骤5 于室温下，向粗品8-[2-(苄基氧基)乙基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(227.8g)的THF(500mL)混合物中加入5N HCl(600mL)，将混合物于相同温度下搅拌10小时。加入NaHCO3水溶液(300g溶于500mL水中)后，将混合物用EtOAc(1500mL)萃取。水层用EtOAc萃取(1000mL×2)，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品混合物经硅胶柱色谱纯化得到4-(2-苄基氧基乙基)环己酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.35-1.46(m，2H)，1.63(dt，2H)，1.87-2.00(m，1H)，2.01-2.09(m，2H)，2.28-2.42(m，4H)，3.54(t，2H)，4.52(s，2H)，7.27-7.36(m，5H)。
步骤6 将4-(2-苄基氧基乙基)环己酮(133.0g，0.57mol)溶于乙醇(1200mL)，然后加入原甲酸三乙基酯(296mL)和对-甲苯磺酸单水合物(10.9g，0.057mol)。将得到的混合物于回流下搅拌2小时。于室温下加入三乙胺(8.8mL，0.063mol)后，将混合物浓缩。加入饱和NaHCO3水溶液(500mL)后，将得到的混合物用EtOAc(1000mL)萃取。水层用EtOAc(1000mL×2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品混合物经短硅胶柱色谱纯化，得到[2-(4，4-二乙氧基环己基)乙氧基甲基]苯，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.12-1.17(m，2H)，1.16(t，3H)，1.17(t，3H)，1.36(ddd，2H)，1.42-1.48(m，1H)，1.52-1.64(m，4H)，1.93-2.01(m，2H)，3.40(q，2H)，3.49(q，2H)，3.50(t，2H)，4.50(s，2H)，7.25-7.38(m，5H)。
步骤7 于-70℃，向四氯化锡(131mL，1.23mol)的CH2Cl2(2600mL)混合物中加入[2-(4，4-二乙氧基环己基)乙氧基甲基]苯(344g，1.12mol)和1，2-二(三甲基硅烷氧基)环丁烯(317mL，1.23mol)的CH2Cl2(1500mL)溶液。将混合物于-40℃搅拌2小时。将冷却的反应混合物倒入水(1000mL)中，用CH2Cl2(1000mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。粗品混合物经硅胶柱色谱纯化，得到4-{[4-(2-苄基氧基)乙基]环己基}-4-氧代丁酸乙酯(顺式/反式＝1/1)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，顺式∶反式＝1/1)，δ(ppm)0.90-1.02(m，1H)，1.25(t，3H)，1.33-1.44(m，2H)，1.50-1.67(m，5H)，1.79-1.94(m，3H)，2.33(tt，0.5H)，2.47-2.53(m，0.5H)，2.56(t，1H)，2.57(t，1H)，2.74(t，2H)，3.47(t，1H)，3.50(t，1H)，4.12(q，2H)，4.48(s，1H)，4.49(s，1H)，7.25-7.37(m，5H)。
步骤8 将氢氧化钾(192g，3mol)加至4-{[4-(2-苄基氧基)乙基]环己基}-4-氧代丁酸乙酯(346.2g，1.0mol)的EtOH(2000mL)溶液中，将得到的混合物搅拌并回流3小时。于0℃加入5N HCl(使得pH达到2)后，将混合物用EtOAc(4000mL)萃取。水层用EtOAc(1000mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到褐色固体。将固体悬浮于Et2O-己烷(1∶4)，过滤收集得到反式-4-{[4-(2-苄基氧基)乙基]环己基}-4-氧代丁酸，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.90-1.02(m，2H)，1.22-1.45(m，3H)，1.54(dt，2H)，1.80-1.94(m，4H)，2.32(tt，1H)，2.62(t，2H)，2.76(t，2H)，3.50(t，2H)，4.49(s，2H)，7.26-7.36(m，5H)。
步骤9 向(S)-(+)-苯基甘氨醇(16.4g，0.12mol)的甲苯(450mL)搅拌溶液中加入反式-4-{[4-(2-苄基氧基)乙基]环己基}-4-氧代丁酸(38.0g，0.12mol)。将得到的混合物采用迪安-斯达克设备加热至回流5小时，同时不断除去水。将混合物浓缩，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-(3S，7aS)-7a-[4-(苄基氧基乙基)环己基]-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5-酮，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.67-0.84(m，2H)，1.06-1.21(m，2H)，1.30-1.52(m，4H)，1.73-1.93(m，4H)，1.96(dt，1H)，2.43(ddd，1H)，2.58(ddd，1H)，2.75(dt，1H)，3.47(t，2H)，4.06(dd，1H)，4.48(s，2H)，4.64(t，1H)，5.19(t，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.24-7.36(m.8H)。
步骤10 向冷却的(0℃)无水AlCl3(6.30g，47mmol)的THF(300mL)混合物中缓慢加入氢化铝锂(5.95g，157mmol)，将得到的混合物于相同温度下搅拌10min。30分钟内，向得到的搅拌并冷却的(-65℃)THF混合物中加入溶于THF(150mL)的反式-(3S，7aS)-7a-[4-(苄基氧基乙基)环己基]-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5-酮(22.0g，52mmol)。将得到的混合物于相同温度下搅拌2小时，然后温热至室温，再搅拌1小时。将得到的混合物冷却至0℃，通过小心地加入Na2SO4-10H2O淬灭，于室温下再搅拌30分钟。过滤不溶物，滤液真空浓缩，得到粗品反式-(S)-2-{(R)-2-[4-(苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷-1-基}-2-苯基乙醇，它可以无需进一步纯化直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.94-1.13(m，4H)，1.35-1.88(m，12H)，2.20-2.29(m，1H)，2.58-2.63(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.52(t，2H)，3.61-3.66(m，1H)，3.95-4.04(m，2H)，4.51(s，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.28-7.52(m.8H)。
步骤11 向无水甲酸铵(15.8g，0.25mol)和反式-(S)-2-{(R)-2-[4-(苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷-1-基}-2-苯基乙醇(20.5g，0.050mol)的MeOH(200mL)搅拌混合液中加入10％披钯炭(1.00g)，将得到的混合物在氮气环境中、于室温下搅拌2小时，然后于35℃搅拌3小时。过滤反应混合物，滤液浓缩。粗品残留物溶于1N HCl，用乙醚萃取以除去苯乙基醇。水层通过加入2.5NNaOH中和，采用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品反式-(R)-2-[4-(苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷。向粗品反式-(R)-2-[4-(苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷的EtOH(65mL)混合物中加入L-酒石酸(7.60g，0.050mol)。将得到的混合物温热至60℃，然后缓慢冷却至室温。过滤沉淀物，用另外的乙醇洗涤，得到反式-(R)-2-[4-(苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷酒石酸盐，为灰白色结晶。将该酒石酸盐溶于1NNaOH水溶液中，用CH2Cl2萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到纯的反式-(R)-2-[4-(苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.86-1.05(m，4H)，1.09-1.19(m，1H)，1.21-1.43(m，2H)，1.51(dt，2H)，1.60-1.94(m，7H)，2.62(dt，1H)，2.80(ddd，1H)，2.99(ddd，1H)，3.50(t，2H)，4.49(s，2H)，7.22-7.36(m.5H)。
实施例L反式-N-[2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-6，7-二氟喹啉-3-基甲基]-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)胺的制备
步骤1 将2-氯代-6，7-二氟喹啉-3-甲醛(8.30g，36mmol)、反式-(R)-2-[4-(苄基氧基乙基)环己基]吡咯烷(10.5g，36mmol)和碳酸钾(7.60g，55mmol)的甲苯(90mL)和水(12mL)悬浮液于回流下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用1N HCl水溶液和乙酸乙酯稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-6，7-二氟喹啉-3-甲醛，为黄色浆状物，它可以无需进一步纯化直接使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.77-1.00(m，2H)，1.07-1.20(m，2H)，1.30-1.43(m，1H)，1.49(dt，2H)，1.51-1.88(m，6H)，1.91-2.04(m，3H)，3.18-3.24(m，1H)，3.48(t，2H)，3.69(dt，1H)，4.49(s，2H)，4.66-4.73(m，1H)，7.24-7.35(m，5H)，7.40-7.47(m，2H)，8.31(s，1H)，10.12(s，1H)。
步骤2 将粗品2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-6，7-二氟喹啉-3-甲醛溶于乙醇-THF(120mL/20mL)中，采用硼氢化钠(1.33g，36mmol)于5℃处理，将得到的混合物于相同温度下搅拌30min，加入饱和NH4Cl水溶液和乙酸乙酯后，将混合物部分浓缩以除去乙醇。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到[2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-6，7-二氟喹啉-3-基]甲醇，为黄色浆状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.74-0.92(m，2H)，0.98-1.13(m，2H)，1.26-1.39(m，1H)，1.45(dt，2H)，1.55-1.82(m，7H)，1.90-2.04(m，2H)，2.44-2.49(m，1H)，3.26-3.33(m，1H)，3.45(t，2H)，3.60(dt，1H)，4.47(s，2H)，4.61-4.67(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.87(d，1H)，7.23-7.33(m，5H)，7.37(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.93(s，1H)。
步骤3 于5℃，将甲磺酰氯(5.5mL，71mmol)滴加至[2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-6，7-二氟喹啉-3-基]甲醇(13.7g，28.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，12.4mL，71mmol)的甲苯(150mL)混合物中，将反应混合物于室温下搅拌2小时。向混合物中加入水和乙酸乙酯，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗品2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-3-(氯代甲基)-6，7-二氟喹啉。于5℃向2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-3-(氯代甲基)-6，7-二氟喹啉和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)胺(13.9g，43mmol)的DMF(120mL)混合物中加入叔丁醇钾(4.80g，43mmol)。将得到的混合物于相同温度下搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的混合物经硅胶柱色谱纯化，得到反式-N-[2-((R)-2-{4-[2-(苄基氧基)乙基]环己基}吡咯烷-1-基)-6，7-二氟喹啉-3-基甲基]-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)胺，为黄色无定形物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)0.69-0.93(m，2H)，0.97-1.11(m，2H)，1.25-1.38(m，1H)，1.43-1.54(m，3H)，1.60-1.76(m，6H)，1.82-1.93(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.46(t，2H)，3.45-3.54(m，1H)，4.20(s，3H)，4.47(s，2H)，4.54(d，1H)，4.56(d，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.78(d，1H)，4.99(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.26-7.34(m，5H)，7.47(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.63(s，2H)，7.72(s.1H)。
实施例MN-[3-(溴代甲基)喹喔啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺的制备
步骤1 将2-氯代-3-甲基喹喔啉(500mg，2.8mmol)、N-(环penthyl甲基)-N-乙胺(900mg，7.1mmol)、碳酸钾(970mg，7.0mmol)的甲苯(2.5mL)悬浮液于150℃搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经反相HPLC纯化(0.1％TFA至乙腈)，得到N-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(环戊基甲基)乙胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.15-1.20(m，2H)，1.19(t，3H)，1.45-1.73(m，8H)，2.21(m，1H)，2.69(s，3H)，3.37(d，2H)，3.39(q，2H)，7.47(ddd，1H)，7.55(ddd，1H)，7.79(dd，1H)，7.86(dd，1H)。
步骤2 将N-(3-甲基喹喔啉-2-基)-N-(环戊基甲基)乙胺(160mg，0.59mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(130mg，0.73mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(10mg)的CCl4混合物搅拌并回流1小时。反应混合物经硅胶柱色谱纯化，得到N-[3-(溴代甲基)喹喔啉-2-基]-N-(环戊基甲基)乙胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.10-1.25(m，2H)，1.22(t，3H)，1.45-1.73(m，8H)，2.22(m，1H)，3.42(d，2H)，3.49(q，2H)，4.73(s，2H)，7.51(ddd，1H)，7.62(ddd，1H)，7.81(dd，1H)，7.94(dd，1H)。
实施例N{5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}甲醇的制备
步骤1 将2-氯代-6-甲基-5-硝基烟腈(997mg，5.05mmol)、N-(环戊基甲基)-N-乙胺(770mg，6.05mmol)和K2CO3(1.7g，12.3mmol)的甲苯(20mL)混合物于110℃加热。搅拌3小时后，过滤反应混合物以除去产生的沉淀物。滤液采用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化，得到2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-6-甲基-5-硝基烟腈，为橙色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.30(t，3H)，1.22-1.33(m，2H)，1.55-1.64(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，2.32(ddt，1H)，2.78(s，3H)，3.77(d，2H)，3.88(dd，2H)，8.54(s，1H)。
步骤2 向2-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-6-甲基-5-硝基烟腈(1.22g，4.23mmol)的DMF(10mL)混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(1.09mL，6.35mmol)。于85℃搅拌30min后，将反应混合物冷却至室温，然后加入H2O。将混合物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的固体用甲醇洗涤，得到橙色固体。将固体溶于MeOH(200mL)和EtOAc(200mL)，用活性钯炭乙二胺复合物(Pd/C(en)，470mg)处理。将混合物在氢气环境中、于室温下搅拌2.5小时。过滤反应混合物，滤液真空浓缩。将残留物溶于EtOAc/己烷，通过硅胶垫过滤。将得到的混合物真空浓缩，将残留物溶于DMF(10mL)。于0℃向该混合物中加入NaH(0.54g，13.5mmol)，30min后，加入碘甲烷(0.28mL，4.50mmol)。搅拌1小时后，反应物用水淬灭。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化，得到5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲腈，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.19(t，3H)，1.16-1.26(m，2H)，1.44-1.55(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，2.24(ddt，1H)，3.46(d，2H)，3.58(dd，2H)，3.76(s，3H)，6.47(d，1H)，7.31(d，1H)，7.76(s，1H)。
步骤3 将5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲腈(0.30g，1.06mmol)的甲氧基乙醇(6mL)溶液采用5N NaOH水溶液(6mL)处理。反应混合物于130℃搅拌60小时。冷却至室温后，将混合物采用1NHCl酸化。将混合物用CH2Cl2萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩。于室温下，向获得的残留物的THF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.14mL，1.00mmol)和氯代甲酸乙酯(0.10mL，1.00mmol)。搅拌1h后，过滤分离产生的沉淀，滤液真空浓缩。于0℃向残留物的EtOH(3mL)溶液中加入硼氢化钠(41mg，1.08mmol)。搅拌1h后，反应物采用水淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化，得到{5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}甲醇，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.08(t，3H)，1.14-1.23(m，2H)，1.42-1.50(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，3.12-3.22(m，4H)，3.78(s，3H)，4.87(s，2H)，5.98(s，1H)，6.60(d，1H)，7.21(d，1H)，7.42(s，1H)。
实施例O{5-[N-(环戊基甲基)乙基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}甲醇的制备
步骤1 于0℃，向5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲腈(105mg，0.37mmol)的DMF(2mL)混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，66mg，0.37mmol)。搅拌30min后，加入水，反应混合物用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到3-溴-5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲腈，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.26(t，3H)，1.20-1.30(m，2H)，1.48-1.54(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，2.31(ddt，1H)，3.57(d，2H)，3.68(d，2H)，3.74(s，3H)，7.32(s，1H)，7.73(s，1H)。
步骤2 于0℃，将3-溴-5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲腈(1.05g，2.91mmol)和[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯代钯(II)二氯甲烷复合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2，0.24g，0.29mmol)的THF(20mL)混合物采用甲基溴化镁(0.93M的THF溶液，7.8mL)处理。反应混合物于75℃搅拌22小时。冷却至室温后，加入水，反应混合物用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化，得到5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲腈，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.23(t，3H)，1.19-1.29(m，2H)，1.46-1.52(m，2H)，1.58-1.65(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，2.22-2.33(m，4H)，3.49(d，2H)，3.60(dd，2H)，3.68(s，3H)，7.09(s，1H)，7.68(s，1H)。
步骤3 根据实施例N(步骤3)的方法，{5-[N-(环戊基甲基)乙基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}甲醇采用5-[N-(环戊基甲基)-N-乙基氨基]-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲腈制备。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)1.09(t，3H)，1.13-1.23(m，2H)，1.42-1.51(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，.1.99-2.10(m，1H)，2.33(s，3H)，3.12-3.19(m，4H)，3.70(s，3H)，4.85(s，2H)，6.98(s，1H)，7.32(s，1H)。
通用UPLC(超高效液相色谱)条件 柱Waters ACQUITY UPLC BEH C18，1.7μM 流动相CH3CN/H2O(0.1％TFA)。
权利要求
1.以游离形式或盐形式或其盐存在的式(I)化合物
其中
与环B稠合的环A代表未取代的或取代的碳环芳族基团或未取代的或取代的杂环芳族基团；
其中Ar代表未取代的或取代的碳环芳族基团；
R1为基团-C(＝O)-R3、-C(＝O)-O-R3、-C(＝O)-NR4R5、-S(O)m-R3、-S(O)m-N(R4)(R5)，m在任何情况下均为整数0、1或2，或者R1为Z，
Z选自下列基团(i)未取代的或取代的单环环烷基或未取代的或取代的单环环烯基，(ii)未取代的或取代的碳环芳族基团或未取代的或取代的杂环基团；
R2选自下列基团-C(＝O)R3、-C(＝O)-O-R3、-N(R4)(R5)、-S(O)m-N(R4)(R5)和-NR3-S(O)m-N(R4)(R5)，m在任何情况下均为整数0、1或2；
R3独立代表氢、烷基、卤代烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基、其中环烷基部分为未取代的或取代的环烷基-烷基、其中环烯基部分为未取代的或取代的环烯基-烷基、未取代的或取代的碳环芳族基团，未取代的或取代的杂环基团或其中芳基部分为未取代的或取代的芳烷基；
R4和R5彼此互相独立代表氢、烷基或环烷基，所述烷基被一或多个选自下列基团的取代基取代未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基和未取代的或取代的杂环基团；
R7和R8彼此互相独立代表未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基或未取代的或取代的碳环芳族基团、未取代的或取代的杂环基团；或者
R4和R5一起为未取代的或取代的亚烷基或其中插有O、NR3’或S的未取代的或取代的亚烷基；R3’为R3或-C(＝O)-OR3；并且
m为整数0、1或2；
X为CR6或N，Y为N；或X为N，Y为CR6；
R6为氢、卤素、NO2、CN、OH、烷基、烷氧基-烷基、羟基-烷基、卤代-烷基、烷氧基、烷氧基-烷氧基、卤代烷氧基、-C(＝O)-R3、-C(＝O)-O-R3、-N(R4)(R5)、-C(＝O)-NR4R5、-S(O)m-R3、-S(O)m-N(R4)(R5)、-NR3-S(O)m-N(R4)(R5)，m在任何情况下均为整数0、1或2；烷酰基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基；其中芳基部分为未取代的或取代的芳烷基和其中杂环基部分为未取代的或取代的杂环基-烷基；并且
其中取代的环烷基或取代的环烯基或取代的亚烷基每一个均被一或多个选自下列基团的取代基取代烷基、烷氧基、-C(＝O)-O-R3、-C(＝O)-N(烷基)(烷基)、-N(烷基)(烷基)、H2N-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-烷基-、甲酰基、甲酰基-烷基-、环烷基-烷基、碳环芳族基团、杂环基团、芳烷基和杂环基-烷基；并且
其中在芳基部分为未取代的或取代的芳烷基、杂环基部分为未取代的或取代的杂环基-烷基中，碳环芳族基团或杂环芳族基团或杂环基团或环A或Ar彼此互相独立为未取代的或被一或多个选自下列基团的取代基取代卤素、NO2、CN、OH、烷基、烷氧基-烷基、羟基-烷基、卤代-烷基、烷氧基、烷氧基-烷氧基、卤代烷氧基、-C(＝O)-R3、-C(＝O)-O-R3、-N(R4)(R5)、-C(＝O)-NR4R5、-S(O)m-R3、-S(O)m-N(R4)(R5)、-NR3-S(O)m-N(R4)(R5)和烷酰基，m在任何情况下均为整数0、1或2；未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基；其中芳基部分为未取代的或取代的芳烷基以及其中杂环基部分为未取代的或取代的杂环基-烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，具有式(IA)或(IB)
其中X为N，Y为CH或N；
R1为选自下列基团的杂环
它们在任何情况下均为未取代的或被选自下列基团的取代基N或C-取代C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、(R4)(R5)N-C1-C7-烷基-、-N(R4)(R5)和苯基-C1-C7-烷基-；
R2选自下列基团-C(＝O)R3、-C(＝O)-O-R3、-N(R4)(R5)、-S(O)m-N(R4)(R5)和-NR3-S(O)m-N(R4)(R5)，m在任何情况下均为整数0、1或2；或R2为Z；
Z选自下列基团(i)未取代的或取代的C3-C7-环烷基或未取代的或取代的C3-C7-环烯基，和(ii)未取代的或取代的碳环苯基、萘基或联苯基或未取代的或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、二氢-或四氢-噻吩基、二氢-或四氢-呋喃基、二氢-或四氢-吡啶基、咪唑啉基或咪唑烷基、吡唑啉基或吡唑烷基、噻唑啉基或噻唑烷基、噁唑啉基或噁唑烷基、二氢-或四氢-吡啶基或哌啶基或者二氢-或四氢-吡喃基；
R3独立代表氢、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、未取代的或取代的C3-C7-环烷基、未取代的或取代的C3-C7-环烯基、其中环烷基部分为未取代的或取代的C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基、其中环烷基部分为未取代的或取代的C3-C7-环烷基-C2-C7-链烯基、未取代的或取代的苯基或萘基、未取代的或取代的杂环芳族基团或其中芳基部分为未取代的或取代的苯基-C1-C7-烷基；
R4和R5彼此互相独立代表C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基，所述C1-C7-烷基被一或二个选自下列基团的取代基取代未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的环烯基以及未取代的或取代的杂环基团；
其中取代的环烷基或取代的环烯基或取代的亚烷基每一个均被一或二个选自下列基团的取代基取代烷基、烷氧基、-C(＝O)-O-R3、-C(＝O)-N(烷基)(烷基)、-N(烷基)(烷基)、H2N-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-烷基-、甲酰基、甲酰基-烷基-、环烷基-烷基、碳环芳族基团、杂环基团、芳烷基和杂环基-烷基；或者
R9和R10彼此互相独立为氢、卤素、NO2、CN、OH、C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吡啶基-C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷氧基、萘基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、C3-C7-环烷基-C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基、C1-C7-烷氧基-羰基、C1-C7-烷基-S(O)m-、苯基-C1-C7-烷基-S(O)m、萘基-C1-C7-烷基-S(O)m、吡啶基-C1-C7-烷基-S(O)m、卤代-C1-C7-烷氧基和C2-C7-烷酰基(氧基)，m在任何情况下均为整数0、1或2；C3-C7-环烷基、C3-C7-环烯基；其中苯基部分为未取代的或取代的苯基-C1-C7-烷基以及其中吡啶基部分为未取代的或取代的吡啶基-C1-C7-烷基；并且
其中相应的环烷基、环烯基、碳环芳族基团、杂环基团或杂环芳族基团任选被一或多个选自下列基团的取代基取代卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基；
其中p为0或1或2或3；
其中n为0或1或2或3；
R11为C1-C7-烷基；
在Z中连接的取代基彼此互相独立为氢或一或多个选自下列基团的取代基卤素、OH、NH2、羰基(＝O)、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-、C3-C7-环烷基氧基-C1-C7-烷基-、苯基-C1-C7-烷氧基-、C3-C7-环烷基-C1-C7-烷氧基-、卤代-C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基-、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-、羧基-、C1-C7-烷氧基-羰基-、C1-C7-烷基-S(O)m-、苯基-C1-C7-烷基-S(O)m-、卤代-C1-C7-烷氧基和C2-C7-烷酰基-、C1-C7-烷氧基-C3-C7-环烷基-、苯基-C1-C7-烷氧基-C3-C7-环烷基-、羟基-C3-C7-环烷基-、羟基-C1-C7-烷基-C3-C7-环烷基-、甲酰基-C3-C7-环烷基-、甲酰基-C1-C7-烷基-C3-C7-环烷基-、羧基-C3-C7-环烷基-、羧基-C1-C7-烷基-C3-C7-环烷基-、H2NC(＝O)-C3-C7-环烷基-、H2NC(＝O)-C1-C7-烷基-C3-C7-环烷基-。
3.权利要求1的化合物或其盐，具有式(IC)
其中X为N，且Y为CH或N；
R1为2-C1-C7-烷基-2H-四唑-5-基；
基团-N(R4)(R5)为吡咯烷-1-基，它被一或二个选自下列基团的取代基取代C1-C7-烷基-、C3-C7-环烷基-、C3-C7-环烷基-甲基-、C1-C7-烷氧基-甲基-、羟基-C1-C2-烷基-C3-C7-环烷基-、甲酰基-C3-C7-环烷基-、甲酰基-C1-C2-烷基-C3-C7-环烷基-、HO2C-C3-C7-环烷基-、HO2C-C1-C2-烷基-C3-C7-环烷基-、H2NC(＝O)-C3-C7-环烷基-或H2NC(＝O)-C1-C2-烷基-C3-C7-环烷基-；
R9为一或二个选自下列基团的取代基氢、-CN、C1-C7-烷基-、C1-C7-烷氧基、(C1-C7-烷基)(C1-C7-烷基-)胺-、卤代-C1-C7-烷基或卤素；
R12和R13彼此互相独立为卤代-C1-C7-烷基或为卤素；其中p为0或1或2；或者
R4为(C1-C4)烷基-或(C3-C5)环烷基-；并且
R5为(C3-C7)环烷基-(C1-C2)烷基-，它任选被一或二个选自下列基团的取代基取代羟基、烷氧基、HO2C-、HO2C-(C1-C3)烷基-、羟基-(C1-C3)烷基-、(C1-C6)烷氧基-羰基-或(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C3)烷基-。
4.式(II)化合物或其盐
其中p为0或1或2；
Ra为卤素或(C1-C4)-烷氧基或卤代-(C1-C4)烷基；
R12和R13独立为卤素或卤代-(C1-C4)烷基；
R2为式(III)
其中R6为(C1-C4)烷基-或(C3-C5)环烷基-；Rb为-(CH2)n-Rc；n为0或1或2或3；Rc为羧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧基羰基。
5.权利要求4的化合物或其盐，具有式(II)
其中p为0或1或2；
Ra为卤素或(C1-C4)-烷氧基或卤代-(C1-C4)烷基；
R12和R13独立为卤素或卤代-(C1-C4)烷基；
R2为式(IIIA)
其中R6为(C1-C4)烷基-或(C3-C5)环烷基-；Rb为-(CH2)n-Rc；n为0或1或2或3；Rc为羧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基或(C1-C4)-烷氧基羰基。
6.式(II)化合物或其盐
其中p为0或1或2或3；
Ra为卤素或(C1-C4)-烷氧基或卤代-(C1-C4)烷基；
R12和R13独立为卤素或卤代-(C1-C4)烷基；
R2为式(IV)
其中Rb为-(CH2)n-Rc；n为0或1或2或3；Rc为羧基、羟基、甲酰基、(C1-C4)-烷氧基、H2NC(＝O)-、H2NC(＝O)-(C1-C4)烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基或卤代-(C1-C4)-烷氧基羰基。
7.权利要求6的化合物或其盐，其中R2为式(IVA)
其中Rb为-(CH2)n-Rc；n为0或1或2或3；Rc为羧基、羟基、甲酰基、(C1-C4)-烷氧基、H2NC(＝O)-、H2NC(＝O)-(C1-C4)烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基或卤代-(C1-C4)-烷氧基羰基。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1或2；Ra为卤素；R12和R13为卤代-(C1-C4)烷基；Rb为-(CH2)n-Rc，其中n为0或1；Rc为羧基或(C1-C4)-烷氧基羰基或卤代-(C1-C4)-烷氧基羰基。
9.选自下列的化合物
或者，在任何情况下，它们的盐。
10.用于治疗人类或动物的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
11.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
12.与选自下列的活性成分的联合应用的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
(ii)血管紧张素II受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(iii)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或其药学上可接受的盐，
(iv)钙通道阻断剂或其药学上可接受的盐，
(v)醛固酮合成酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
(vi)醛固酮拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(vii)双向血管紧张素转换酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其药学上可接受的盐，
(viii)内皮素拮抗剂或其药学上可接受的盐，
(ix)肾素抑制剂或其药学上可接受的盐、
(x)利尿剂或其药学上可接受的盐、
(xi)ApoA-I模拟物，以及
(xii)DGAT抑制剂。
13.权利要求1-11中任一项的化合物在生产用于预防或治疗与CETP明显相关的疾病或延缓其发展的药物中的用途(所述疾病例如高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、血栓形成、冠状动脉栓塞形成例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症等)，所述药物特别作为高脂血症或动脉硬化性疾病的预防或治疗药物，也用于治疗血吸虫感染(或卵胚)。
14.预防或治疗与CETP明显相关的疾病或延缓其发展的方法(所述疾病例如高脂血症、动脉硬化、动脉粥样硬化、外周血管病、血脂异常、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状血管疾病、心绞痛、局部缺血、心脏局部缺血、血栓形成、冠状动脉栓塞形成例如心肌梗塞、中风、外周血管病、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、高血压、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并发症、肥胖或内毒素血症等)，所述药物特别作为高脂血症或动脉硬化性疾病的预防或治疗药物，也用于治疗血吸虫感染(或卵胚)，所述方法包括给予哺乳动物包括人类有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物或其药用组合物，其中所有的变量均如本文中所定义。本发明还涉及本文中所述化合物在预防或治疗与CETP明显相关的疾病或延缓其发展中的用途。
文档编号C07D401/12GK101622242SQ200780020590
公开日2010年1月6日 申请日期2007年5月8日 优先权日2006年5月10日
发明者岸田雅司, 松浦尚子, 今濑英智, 岩城雪, 梅村一郎, 大森修, 川原荣治 申请人:诺瓦提斯公司