专利名称：从生产三氯蔗糖的工艺流程中回收二甲基甲酰胺和其他溶剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及从生产三氯蔗糖(Trichlorogalactosucrose,又名三氯半乳蔗 糖)，即r-6'-二氯-r-6'-双脱氧-(3-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-fl比喃半乳糖苷 (TGS)的工艺流程中回收N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的方法。
背景技术：
本发明描述了一种从生产TGS的工艺流程中回收DMF最经济的方法。 在该方法中，将叔酰胺吸附在亲和层析树脂上，洗掉其它杂质，然后用适当 的溶剂洗脱即得到纯净的DMF。
生产TGS涉及蔗糖的主要位置6位的保护，完成这步首先是将蔗糖溶解在适 当溶剂中，优选溶剂为叔酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺(DMF) ， 二甲基乙 酰胺等；蔗糖的6-0-酯保护产物生成后，进一歩用Vilsmder-Haack试剂
(Vilsmeier试剂)进行氯化反应。该VUsmeier试剂是由氯反应试剂例如二 氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷等，和叔酰胺如DMF等反应产生的。反应中 DMF过量，所以DMF本身也作为该氯化反应的介质。
该氯化反应生成人造甜味剂TGS，和其它多种氯化糖衍生物杂质。在 TGS分离过程中，需要从反应液混合物中回收溶剂DMF。 DMF是TGS生产 成本中一个重要的影响因素。溶剂回收最经济的方式成为工艺设计中的一部 分，其中回收的溶剂无杂质并可以进一步被下一批次循环再利用。省去从污 染控制的角度考虑废液中DMF如何处理的问题也是必要的。
然而，DMF或其它叔酰胺都具有高沸点和加热超过80-100°C时分解的 性质，这使得在常规蒸馏系统中回收DMF很困难。
当DMF在真空条件较低温度下馏出或在较高温度下蒸馏时，伴随的能 量消耗是巨大的。因此，通过常规蒸馏方法以经济节约的方式回收DMF是 不切实际的。
本发明的目的是找到从工艺流程中回收DMF更有效、更简便的方法。
5现有技术
在美国专利No.5530106中Navia等人(19%a)和美国专利No.5498709 中Navia等人(1996b)采用蒸汽气提法从生产TGS工艺流程的其它成分中回 收到DMF。然而，这种方法一方面不能总体除去DMF,使得留在工艺流程 中反应物的体积大量增加，此外，被除掉的DMF还需要再进一步回收。
在专利申请No. PCT/IN2004/000142中，Ratoam等人通过在温和条件下 干燥，包括使用搅动薄膜干燥器的方法也完成了DMF的回收。但是，该方 法是以水溶液的形式回收DMF，从中再回收纯净的DMF还要在较高温度下 蒸馏，这意味着该珍贵溶剂的损失。该申请发明人的另一个专利申请的主题 是在共沸蒸馏的基础上改进的一种方法，包括反复蒸馏直到工艺流程中剩下 约5。/。的DMF;但是，这也意味着蒸馏要反复进行，共沸混合物中的DMF 需要进一歩处理回收。
急需一种更简单的方法，能在步骤最少的情况下回收到纯净的DMF。
发明内容
本发明的方法是通过将叔酰胺选择性吸附到吸附剂上，实现了叔酰胺， 尤其是DMF，与工艺流程中其它水溶性和无机成分相分离。洗掉那些没有被 吸附的成分后，用非水洗脱溶剂将叔酰胺从所述吸附剂上解吸。该非水洗脱 剂可通过常压或减压蒸馏从洗脱混合物中除去。
本发明一个优选实施方式是用于从生产TGS的工艺流程中回收叔酰胺， 包括回收DMF。其中DMF被吸附在层析柱的树脂床上，洗掉杂质后，用适 当的溶剂洗脱得到纯净的DMF。
所述亲和层析树脂含有某些基团，其能够选择性地/优先地吸附有机溶剂 包括DMF，大于其对水和/或无机成分的吸附力，接着用适当的洗脱剂洗 脱，回收得到纯净的被吸附溶剂。此时溶剂回收的直接能量消耗明显下降， 回收的溶剂质量也有更高的纯度。此处公开的Diaion HP20树脂(三菱化学公 司，日本东京都港区芝五丁目33番8号，108-0014)作为一个示例对层析树脂 进行说明，其对叔酰胺尤其是DMF具有选择性亲和力，优于对工艺流程中 的水溶性和/或无机成分的亲和力。本发明所述的亲和层析的实施方式也可用于从其它合成反应的工艺流程 中回收叔酰胺。例如，由红霉素合成罗红霉素抗生素的反应中，DMF作溶
剂，此时DMF也可以用基于层析方法的树脂回收。
发明详细描述
本发明说明书全文中，提及的单数形式也包括其复数形式，除非文中明 确否定。提及的反应物或反应条件不应解释为对权利要求书的限制，而只是 为了说明本发明最优选的实施方式。那些发挥相同作用的因子和其它替代方 式，以及在权力要求书范围内的替代方式，都应解释为被该公开内容所涵
盖。因此，提及的"叔酰胺"包含所有的任意一种叔酰胺；提及的"DMF" 包含其他任意叔酰胺，如包括可用于替代DMF发挥相同作用的二甲基乙酰 胺、N-甲基吡咯烷等；提及的"亲和层析树脂"包含各种类型的层析树脂， 其对上下文中所描述的工艺流程中某种化学物质的吸附优于对其它化学成分 的吸附。本说明书中，优选和详细说明亲和层析树脂，对工艺流程中叔酰胺 的吸附优于对其它水溶性和/或无机成分。
本发明的一种实施方式包括从工艺流程中经吸附剂选择性吸附来回收叔 酰胺，尤其是DMF。该工艺流程是生产DMF时得到的，其中包含DMF，水 和无机盐。
因此，本发明的一种实施方式包括确定一种吸附剂作为亲和吸附树脂， 其能从工艺流程中选择性吸附优选的叔酰胺DMF。吸附方法优选实施方式是 填装了优选吸附剂的柱层析法。
在该方法的一种优选实施方式中，生产TGS时含有DMF的工艺流直接 通过不锈钢(SS)柱中的层析树脂。该含DMF的工艺流以设计好的特定流 速通过。DMF被选择性吸附在树脂上，其它杂质和水通过出口流到柱外。然 后，洗涤树脂除掉上面吸附的所有杂质。用适当的溶剂如甲醇、丙酮等将树 脂上吸附的DMF洗脱下来，然后，该DMF溶剂混合物经低温蒸馏回收得到 纯净的DMF。
本发明中用于亲和层析的树脂的具体实施方式
是合成的芳香族吸附剂。 基本的合成材料是与二乙烯基苯偶联的苯乙烯。这些特殊的交联树脂有高多 孔性，能吸附大分子，并且易于洗脱。这些树脂可用于回收和纯化各种溶剂，其功能基选择性或优先吸附特定大分子(此处措叔酰胺)，达到了选择 性吸附和纯化应用的目的。。
实施本发明所用的吸附剂的一种具体实施方式
是DiakmHP20树脂(三菱 化学公司，日本东京都港区芝五丁目33番8号，108-0014)的。HP20树脂是标 准级的芳香型吸附剂。芳香型吸附剂以交联聚苯乙烯为基质，可用于不同的 工业领域包括从发酵液中提取抗生素中间体，多肽或食品添加剂的分离，脱 柑橘汁的苦味等。HP20树脂是与苯环偶联的聚苯乙烯基质，这使它具有强疏 水性。
本发明所述亲和层析的实施方式也可用于从其它有机合成反应的工艺流 程中回收叔酰胺。例如，在红霉素合成罗红霉素抗生素时，DM.F作溶剂，在 这个过程中DMF也可以用基于层析方法的树脂回收。
TGS生产的工艺流可以是含DMF的以下任意混合物
含DMF的水溶液；
含DMF和无机盐的水溶液。
本发明所述的适用于从含DMF的工艺流中回收DMF的方法，其实施方 式第一步是获得DMF的混合水溶液。该混合水溶液是TGS生产中的一步或 多步过程产生的反应混合物，在美国专利No. 4801700,4,826,962， 4889928， 4980463, 5023329, 5089608, 5498709和5530106中都有描述。列出的专利仅 为解释说明，不代表列出所有或限制与此。可以认为许多工艺流程的实施方 式都适用本发明的方法来回收DMF和所有被认为属于本发明公开范围的物 质。
本发明以亲和层析柱洗脱得到混合物的形式回收DMF，通常DMF在优 选洗脱剂甲醇中含量约为40-50%。与上述引用的现有技术常规方法从得到的 DMF:水混合物中回收DMF相比，本发明从混合物/溶液中回收DMF更容 易，更方便，能量消耗更少。现有技术的常规方法中，水溶液混合物中DMF 含量通常不超过15-18%。该DMF:水混合物如果常压蒸馏，温度需达到 100°C，而此温度下DMF会缓慢分解；还有一定比例的DMF和水形成共沸 混合物，即产生水/DMF混合物，水中含有约80-85y。的DMF。这就需要在精 馏塔中进一步精制，使DMF含量达到令人满意的95。/。和95。/。以上。在较低 温度下蒸馏除水不如除甲醇合算。甲醇和DMF之间的沸点相差很大，不会形成共沸混合物；而DMF和水则需要经过两歩蒸馏才能回收得到高比率的 DMF，与回收的DMF的价值相比，这些操作的能量消耗令人不敢问津。
同样的方法应涵盖可在反应中替代DMF的叔酰胺，比如在制备 Voltmeter试剂时使用的二甲基乙酰胺。
实施例l
从蔗糖-6-酯经Vilsmeier试剂(由二氯亚砜和DMF生成)氯化后的工艺 流程中回收DMF
将475LDMF置于GLR (搪玻璃反应器)中，加入i6kg活性炭，搅 拌。通入N2，缓慢滴加344L 二氯亚砜，温度控制在40-45。C,持续搅拌。二 氯亚砜滴加完毕，反应液于45°C搅拌60min，然后冷却至0-5。C，将80kg含 88%蔗糖-6-酯的DMF溶液缓慢滴加到反应液中，反应液温度控制在5°C以 下。
然后，反应液温度升高至室温(30-35°C)，搅拌3h，再加热至85。C保 持60min，然后加热至100°C保持6h，进一步加热至114°C保持90min。然 后在持续淬灭系统中用7%的氨水中和反应液调节PH至7.0。
中和后反应液体积为3500L， DMF含量为18。/。，还含有氯化蔗糖衍生物 和溶解其中的无机盐。
实施例2
从包含无机盐的水性工艺流中回收DMF，该工艺流是亲和层析法分离 TGS及相关化合物过程中产生的洗脱物。
工艺流的产生由实施例1生产TGS得到的3000L工艺流中回收 DMF，该工艺流中含18%DMF以及溶解于其中的由氯化反应产生的无机
所得溶液通过SS柱中的ADS600树脂(来自Thermax公司)，流过柱中 的含DMF、无机盐、水、6-乙酰基TGS的流动液与树脂柱结合。然后用水洗 掉树脂上吸附的DMF以及无机盐，收集流出液以及洗涤用水以备回收 DMF,总体积为3500L，含15.7%DMF。经亲和层析法回收DMF: 800L收集的液体通过SS柱中1200L DiaionHP20树脂(三菱化学公司，日本东京都港区芝五丁目33番8号，108-0014),流速为450L/H。柱中流动液含有溶在水中的无机盐。基于疏水相互 作用层析法DMF被选择性吸附在树脂上。收集流出液并进行废液处理。
溶液通过层析柱后，用2400L DM水以450L/H的流速洗涤树脂柱。然后 用1500 L甲醇洗脱树脂上吸附的DMF。
从层析柱底部收集含有甲醇的DMF，真空条件下45°C蒸馏除去甲醇， 所得DMF经GC检测纯度为97.8%，回收液得到的DMF总收率为95%。
实施例3
生产TGS过程中，从经搅拌薄膜干燥器干燥的含有无机盐的水性工艺流 中回收DMF
工艺流的产生由实施例1所得的500L中和的液体经搅拌薄层干燥器真 空下干燥，温度保持在45。C以下。所得固体是由无机盐与含有6-乙酰基-TGS的氯化蔗糖衍生物组成的混合物。用适当方法提取和分离固体中的 TGS。
从到达ATFD的原料流中回收的溶剂经高效浓縮系统浓縮得到溶于水的 DMF溶液，溶液中含16%DMF，以备回收DMF。
经亲和层析法回收DMF:上述所得溶液以通过SS柱中550L HP20树脂 (详细情况见实施例2)，流速为175L/H，柱中流出液为水，收集后直接进 行废水管理。DMF被选择性吸附在树脂上。溶液流出后，用1200LDM水以 175L/H流速洗柱，然后用550L甲醇洗脱树脂上吸附的DMF。
从层析柱底部收集含有甲醇的DMF，真空条件下45°C蒸馏除去甲醇。 所得DMF经GC检测纯度为96.2%。回收液中得到的DMF总收率为94%。
实施例4
从蔗糖-6^酯经VHsmeier试剂(由二氯亚砜和DMF生成)氯化后的工艺 流程中回收二甲基乙酰胺(DMA)
工艺流的产生将4.85L DMA置于GLR中，加入0.18kg活性炭，搅 拌。通入N2，滴加3.44L二氯亚砜，温度控制在40-45°C，持续搅拌。二氯
10亚砜滴加完毕，反应液在45。C下搅拌60分钟，冷却至O-5°C。将0.8kg含 82%蔗糖-6-酯的DMA溶液缓慢滴加到反应液中，温度控制在5°C以下。
然后，反应液室温下搅拌3h，再加热至85°C保持60min，然后加热至 100。C保持6h，进一步加热至114。C保持90min。然后用7%的氨水中和该氯 化反应液，PH调节至7.0。
中和后的反应液体积为38L， DMA含量为16%，还含有氯化蔗糖衍生物 和溶解其中的无机盐。
38L所得中和后的溶液通过装填于SS柱中的来自Themax的ADS600树 脂，溶液中含16y。DMF和溶解的无机盐。流过柱中的含有DMF、无机盐和 水以及6-乙酰基TGS的流动液与树脂柱结合。然后用水洗掉树脂上吸附的 DMF以及无机盐，收集流出液以及洗涤用水以备回收DMF，总体积42L， 含DMF140/。。
经亲和层析法回收DMA:所述收集的流出液通过装填于SS柱中来自 Diaion的60L HP20树脂(三菱化学公司，日本东京都港区芝五丁目33番8 号，108-0014)，流速为42L/H。柱中流动液含有溶在水中的无机盐。基于疏 水相互作用层析法DMA被选择性吸附在树脂上。收集流出液并进行废液处 理。
在溶液通过层析柱后，用120LDM水以45L/H的流速洗涤树脂柱。然后 用15L甲醇洗脱树脂上吸附的DMA。
从层析柱底部收集含有甲醇的DMA,真空条件下45°C蒸馏除去甲醇， 所得DMA经GC检测纯度为96.2%,回收液得到的DMF总收率为93%。
实施例6
从罗红霉素制备中回收DMF
工艺流程的产生将37.5g (0.05mol)红霉素A肟溶解在100mlDMF 中，冷却到0-5。C，加入3.24g C0.062mo1)甲醇钠，然后加入溶解在 12.5mlDMF中的6.85g (0.055mol)甲氧基乙氧基甲基氯，温度0-5。C下缓慢 搅拌2-3h。 TLC跟踪反应直到红霉素A肟消失。然后，反应液温度升至室 温，用lh多的时间加入350ml水。浆液搅拌2h后，过滤收集晶状沉淀，并 用200ml水充分洗涤。
ii滤液为含18%DMF的水溶液，用DiaionHP20树脂回收溶液中的DMF。 经亲和层析法回收DMF:上述溶液通过SS柱中的100ml DiaionHP20树 脂(详细情况见实施例2)，流速为100ml/H。通过柱子的流动液为水，收集 后直接进行废水处理。DMF被选择性吸附在树脂上。溶液流出后，用 250mlDM水以100ml/H流速洗柱，然后用100ml甲醇洗脱树脂上吸附的 DMF。
从层析柱底部收集含有甲醇的DMF， 45。C下减压蒸馏除去甲醇。所得 DMF经GC检测纯度为96.2%。回收流中得到的DMF的总回收率为98%。
权利要求
1. 一种从水性液体组合物中回收和纯化叔酰胺的方法，所述组合物含有叔酰胺、一种或多种水溶性成分，含有或不含有一种或多种无机杂质，所述方法包括以下步骤a. 将所述水性液体组合物与一种对所述叔酰胺具有选择性亲和力的吸附剂接触；b. 通过用适当的洗涤溶剂洗涤，使杂质脱离所述吸附剂且不会使叔酰胺解吸附；c. 将被吸附的叔酰胺用适当的溶剂作为洗脱剂解吸附，并收集从吸附剂分离的叔酰胺；d. 用分离方法从所述解吸附的叔酰胺中分离所述洗脱剂并回收基本纯形式的叔酰胺。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中a. 所述水性液体组合物为含叔酰胺的水溶液，该物质为需要从一种或多 种水性成分中除去后回收；b. 所述水性液体组合物为来源于生产有机合成反应产物时， 一步或多步 化学工艺中产生的工艺流；c. 所述叔酰胺是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷等；d. 所述吸附剂为基于与芳香疏水基团，尤其是苯环，偶合的交联聚苯乙 烯基质的芳香型吸附剂，优选来自Diabn的HP20树脂；e. 所述洗涤溶剂是水等；f. 所述洗脱剂是极性醇溶剂或有机溶剂等；g. 所述分离方法是减压蒸馏等。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述的化学工艺包括制备4,1'，6'-三氯蔗糖或TGS-6-酯的工艺。
4. 根据权利要求3所述的方法包括a.作为优选蔗糖-6-酯的蔗糖-6-乙酸酯迸行氯化反应产生的工艺流，随 后可选择地脱乙酰基；产生含作为叔酰胺优选方式的DMF、和TGS-6-乙酸酯、TGS、有机杂质、无机杂质的一种或多种和反应混合物中添加的其它成 分的工艺流；b. 使所述工艺流通过对除DMF以外的TGS-6-乙酸酯或TGS以及其它 有机成分有选择性亲和力的树脂，已吸附除DMF外的有机成分且允许DMF 和无机杂质不被吸附而流出；该树脂优选Thermax的ADS600树脂；c. 用水洗掉层析柱中的DMF和无机杂质；d. 收集含有DMF、无机杂质和水的流出液，为水性工艺流；e. 将所述水性工艺流经装填有HP20树脂床的层析柱，DMF被吸附剂选 择性吸附，所述工艺流的其它成分未被吸附而洗掉；f. 用水洗涤所述层析柱以洗掉未被吸附的杂质/其它成分残余物；g. 用洗脱剂洗脱层析柱使DMF解吸附并流出；优选洗脱剂包括甲醇， 或选择性含有丙酮、乙腈、乙醇、异丙醇等的一种或多种；h. 通过蒸馏除掉所用洗脱剂从洗脱出的DMF:洗脱剂的混合物中分离 DMF;其中，洗脱剂优选甲醇，蒸馏在减压200mmHg和大气压760mmHg 之间进行，留下的DMF纯度约95。/。或以上。
5.根据权利要求4所述的方法，其中作为蔗糖-6_酯优选方式的蔗糖-6-乙酸酯的氯化反应的工艺流经以下述步骤得到 a .制备具有以下通式的Vilsmeier试剂；i. HClC=N.sup.+ R.sub.2 ]Cl.sup.其中，R表示垸基，代表性地为甲基或乙基；经过一种或多种方法， 由叔酰胺，优选DMF，和酰氯或[双(三氯甲基)碳酸酯](C303C16)反 应，包括由DMF和含五氯化磷、二氯亚砜、光气等的酰氯反应制备得到； 或者ii.制备具有以下通式的Vilsmeier试剂 [HPOCl.sub.2.0.C.sup+=N.sup+.R.sub.2Cl.sup,其中，R表示烷基，代表性地为甲基或乙基；经过一种或多种方法，由 叔酰胺，优选DMF，和三氯氧磷反应制备得到；b. 在步骤(a)所述的Vilsmeier试剂中，加入优选用DMF溶解的蔗糖-6-乙酸酯溶液，c. 加热该反应液到约85°C，并保持一段时间，优选保持约60min;d. 然后进一步加热至约100。C，并保持一段时间，优选保持约5h;和e. 然后进一步加热至约115°C，并保持一段时间，优选保持约90min;f. 将该氯化反应液冷却至较低温度，优选60。C;g. 所述冷却的氯化反应液用碱中和至PH为7.0，优选用氢氧化钙水浆 液；然后，可选择地进行浓縮得到工艺流，优选用非蒸发浓縮法，包括逆渗 透法；h. 将步骤(g)所得的工艺流减压浓縮，不进行进一步纯化。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的包括作为蔗糖-6-酯优选方式 的蔗糖-6-乙酸酯氯化反应的生产过程，还包括一种或多种工艺，例如使用二 氯亚砜迸行氯化反应，通过下述步骤a. 将DMF置于搪玻璃反应器中搅拌；b. 加入抗暴沸物质，优选活性炭；c. 反应液中通入N2;d. 滴加二氯亚砜，温度控制在40-45。C，持续搅拌；e. 二氯亚砜滴加完毕，反应液于45。C下搅拌60min，然后冷却至0-5。C;f. 在反应液中缓慢加入蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液，控制温度优选约5。C 以下；g. 然后反应液升至室温并搅拌，优选搅拌3h;h. 加热反应液至85。C，并保持该温度，优选保持60min;i. 进一步加热至约100。C并保持该温度，优选保持6h; j.进一步加热至约114。C，并保持约90min;k.然后用碱中和上述反应液，优选7%的氨水溶液，优选调节PH约为7， 反应淬灭后产生的中和反应液含有约15。/。DMF、氯化的蔗糖衍生物、有机杂 质以及溶解其中的无机盐。
全文摘要
本发明涉及一种改进的从含DMF、含有或不含有无机杂质的水性液体工艺流程中，尤其是从生产高强度甜味剂三氯蔗糖的工艺流程中回收和纯化DMF的方法。该方法是经吸附剂选择性吸附DMF、然后用适合的洗脱剂(包括甲醇)洗脱得到纯净形式的DMF。
文档编号C07C209/82GK101460447SQ200780020622
公开日2009年6月17日 申请日期2007年5月16日 优先权日2006年5月23日
发明者拉克什·拉南, 森迪普·奥萝拉, 萨布拉曼亚姆 申请人:V.B.医疗保险私人有限公司