制备埃索美拉唑的铵盐的新方法

专利名称：制备埃索美拉唑的铵盐的新方法
制备埃索美拉唑的铵盐的新方法
发效资键
本发明涉及纯的和分离形式的(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-p比啶基)-曱基]亚硫酰基]-lH-苯并咪唑(埃索美拉唑)盐的合成方法。
发'银^;f弄應^V乂^
化合物5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-lH-苯并咪唑(具有通用名奥美拉唑)和其治疗可接受的盐描述在EP 0 005 129中。
奥美拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是立构中心。因此，奥美拉唑是其两个单一对映体，奥美拉唑的i -和5"-对映体，本文称为R-奥美拉唑和S-奥美拉唑，的外消旋混合物，后者具有一般名称埃索美拉唑。通过i -对映体的N-烷基化衍生物的X射线法研究，已经确定了奥美拉唑的对映体的绝对构型。
奥美拉唑和埃索美拉唑是质子泵抑制剂，并且用作抗溃疡药剂。以更一般意义来说，奥美拉唑和埃索美拉唑可以在哺乳动物(特别是人)中用于预防和治疗胃酸相关的疾病。奥美#立唑的具体石咸性盐7>开在EP 0124 495中。在这当中7>开了奥美4立唑的季4妄盐和胍盐。文献WO97/41114公开了制备苯并咪唑的镁盐的方法，包括制备奥美拉唑的4美盐的方法。
奥美拉唑的单 一对映体的某些盐和它们的制备方法公开在WO94/27988中，例如，提及了埃索美拉唑的季铵盐。
所描述的埃索美拉唑的盐具有提高的药物动力学和代谢性能，其给予了提高的治疗特性，例如降低了个体间差异的程度。WO 96/02535和WO 98/54171公开了制备埃索美拉唑和其盐的优选方法。
在药物组合物的制剂中，重要的是活性药学组分的形式必须方便操作和加工。不但从获得商业上适宜的制造工艺的观点看、而且从随后的包含活性药学组分的药学制剂(例如口服剂型，例如片剂)制备的观点看，这都是重要的。
进一步的，在口服药物组合物的制备中，重要的是，在给予患者之后，可提供活性药学组分的可靠、可再现和恒定的血浆浓度分布。
活性药学组分的化学稳定性、固态稳定性和"保存期限"对于药学活性化合物来说是重要的性能。活性药学组分和含有它的组合物应该能够有效地储藏相当长的时间周期，同时在活性药学组分的物理化学特征例如它的化学成分、密度、吸湿性和溶解性方面不会显示出显著的变化。
本发'银^说效
本发明涉及式I的埃索美拉唑的季铵盐的制备方法
<formula>formula see original document page 11</formula>Ri、 R2、 Rg和R4独立选自
(A) Crd4烷基，该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨基，羟基，卣素，R50-， C3-Cu环烷基(该环烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代d-C3烷基，羟基，d-C3烷氧基，卣素，氧代，R23aOC(0)-, (R23b)(R23c)NC(0>,R23dC(0)N(R23e)- ， R23iC(0)0-,R23gOC(0)-NH-， (R23h)(R23j)NC(0)O),芳基或Het乂两个基团任选被一个至三个选自下列的基团取代d-C7烷基，羟基，-CH2OH,面素，氧代，硝基，C广C7烷氧基，R24aOC(0)-， (R24b)(R24C)NC(0)-， R24dC(〇)N(R24e)-,R24fC(0)0-， R24gOC(0)-NH-, (R24h)(R24j)NC(0)0-, 芳基， Het3或R25C(O)-(该芳基和HetM壬选被一或两个下列基团取代卣素，d-Q烷基，羟基d-C4烷基，d-Ct烷氧基，羟基CVC4烷氧基，硝基)；R6-0-(CH2)m—0-,R7aOC(0)-, (R7b)(R7c)NC(0)-, R7dC(0)N(R7e)-,R7AO)0- ， R7gC(。)S- ， R7hOC(0)N(R7j)- , (R7k)(R71)NC(〇)0-,R7mOC(0)〇-,R8-S02-NH-，邻苯二甲酰亚胺基(phtalimido ),琥珀酰亚胺基，R9C(0)-, R!。-(CH2)n-C(0)画或(Ri h)(Ri lb)(Ri ic)C画C(O)O-;
(B) 芳基或Het、两个基团任选被一个至三个选自下列的基团取代d-C 烷基，羟基，d國C7烷氧基，囟素，R12aOC(0)-， (R12b)(Ri2C)NC(0)-，R12dC(0)N(R12e)-， R12AO)0-， R12gOC(0)NR12h-， (R12j)(R12k)NC(0)0-，芳基，苯甲酰基或Het4), R13C(0)"^(R14a)(R14b)N-);
或Ri与R2—起可以表示含有5-14个成员的环状结构，其任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，氧代，d-C7烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，卤素，芳基或Het7), R150-，R16aOC(0)- ， (R16b)(R16c)NC(0)-,R16dC(0)N(R16e)-, R16fC(0)0-,R16gOC(0)NR16h-， (R16j)(Ri6k)NC(0)0-， R17C(0)-，芳基或Het5(该芳基或HetM壬选被一个或多个下列基团取代d-C7烷基，羟基，氧代，d-C7烷氧基，卣素，R26aOC(0)-,(R26b)(R26c)NC(0)-， R26dC(0)N(R26e)-,R26fC(0)0-， R26gOC(〇)NH-， (R26h)(R26》NC(0)0-，苯基或苯甲酰基(该苯基或苯曱酰基任选被一或两个卣素或d-C5烷基C(O)O-取代))，邻苯二甲酰亚胺基 (phtalimido ),坡珀酰亚胺基，或(R18a)(Ri8b)(Ri8C)C-C(0)0-;
或Ri、 112与Rg—起可以表示含有5-16个成员的环状结构，其任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，氧代，d-C7烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，囟素，氧代，芳基或Het8)，R190-， R2QC(0)-, 芳基或Het6(该芳基或Het6任选被一个至三个选自下列的基团取代CrC7烷基，羟基，d-C7烷氧基，卣素，氧代，R27aOC(0)-, (R27b)(R27c)NC(0)-, R27dC(0)N(R27e)-, R27A〇)0-,R27gOC(0)-NH-， (R27h)(R27j)NC(0)0-，苯基或苯曱酰基)，R21aOC(0)-，(Rm)DNC(O)- , R21dC(0)N(R21e> , R21iC(0)0-,
R21gOC(0)-NR21h- , (R21》(R2ik)NC(0)0-, 邻苯二甲酰亚胺基(phtalimido),琥珀酰亚胺基，或(R22a)(R22b)(R22c)C-C(0)0-;
#t
R5选自d-C6烷基、芳基、Het、这些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，卣素，d-C6烷氧基)；
R6选自芳基或Het，两个基团任选被一个或多个选自下列的基团取代d-Cs烷基，羟基，d-C7烷氧基，卣素，R28aOC(0)-，(R28b)(R28c)NC(0)-, R28dC(0)N(R28e)-，R28fC(0)0-， R28gOC(0)-NH-，(R28h)(R28j)NC(0)0-,芳基，苯曱酰基或Het");
R7a至R7m在每次出现时独立地选自氩，(^-。7烷基，芳基或HeP(该d-C7烷基、芳基和Het"任选被一个或多个选自下列的基团取代CrC6 烷基，羟基，d-C3烷氧基，卤素，R29aOC(0)-， (R29b)(R29c)NC(0)-， R29dC(0)N(R29e)-，R29fC(〇)0-， R29gOC(0)-NH-， (R29h)(R29j)NC(0)0-， 芳基，苯甲酰基或Het");
Rs选自d-C6烷基、芳基或Het"(该基团任选被一个或多个选自下 列的基团取代C广C6烷基)；
R9选自直链或支链CrC12烷基(任选被R3oOC(0)-取代)，C3-C12环 烷基(该环烷基任选进一步被一个或多个选自下列的基团取代CrC3烷 基，羟基，d-Cs烷氧基，卣素，R31aOC(0)-， (R31b)(R3ic)NC(0)-， R3ldC(0)NR3le-, R3lfC(0)0-, R3lgC(0)N(R3lh)-, (R3uXR3lk)NC(0)0-)， 芳基，苯曱酰基或Het15),芳基或Het"(该芳基和Het"任选被一个至三 个选自下列的基团取代CrC6烷基，羟基，d-Cs烷氧基，亚乙基二氧 基，卣素，R32aOC(〇)-,(R32b)(R32c)NC(0)- , R32dC(0)NR32e-, R32fC(0)0-， R32gOC(0)NH-， (R32h)(R32》NC(0)0-)，芳基，苯曱酰基或 Het17);
R10选自芳基和Het，这些基团任选被一个至三个选自下列的基团 取代C广C3烷基，羟基，C!-Cs烷氧基，卣素，-COOH,亚乙基二氧基)； Rna选自羟基或-CH20H;
Rllb是苯基(任选被一个至三个选自下列的基团取代CrC3烷基， 羟基，d画C3烷氧基，卤素，R33aOC(0)- , (R33b)(R33c)NC(0)-, R33dC(0)N(R33e)-，R33A〇)〇-，R33gOC(0)-NH-， (R33h)(R33j)NC(0)0-;
Rllc选自氢，C5-C6环烷基或苯基(这些基团任选被一个至三个选自 下列的基团取代d-C3烷基，羟基，d-C3烷氧基，卣素，R34aOC(0)-， (R34b;KR34c0NC(CO-, R34dC(0)N(R34e)- ， R34fC(0)0-, R34gOC(0)NH-, (R34h)(R34》NC(0)0-);
Rl2a至Rl2k在每次出现时独立地选自氲，C广C7烷基，芳基，Het"(这
些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代d-C6烷基，羟基，CrC3 烷氧基，卣素，R35aOC(0)-， (R35b)(R35c)NC(0)-， R35dC(0)N(R35e)-， R35fC(0)0-，R35gOC(0)-NH-， (R35h)(R35》NC(0)0-，芳基，苯曱酰基 或Het20);
Ru选自氬或d-C6烷基；
R14a至R14b在每次出现时独立地选自氢或d-Qs烷基；
13Ru选自d-C6烷基、芳基或Het"(这些基团任选被一个或多个选自 下列的基团取代羟基，卣素，或d-C6烷氧基)；
Ri6a至Ri6k在每次出现时独立地选自氢，Q-C7烷基，芳基或HeP(这 些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代d-C6烷基，羟基，CrC3 烷氧基，卣素，R36aOC(0)-， (R36b)(R36c)NC(0)-， R36dC(0)N(R36e)-， R36iC(0)〇-，R36gOC(0)-NH-， (R36h)(R36》NC(0)0-,芳基，苯曱酰基 或Het23);
Ri7选自氢或Ce烷基；
Rm选自羟基或-CH20H;
Ri8b是苯基(任选被一个至三个选自下列的基团取代d-C3烷基， 羟基，CrC3烷氧基，卤素，R37aOC(0)- , (R37b)(R37c)NC(0)-, R37dC(0)N(R37e)-，R37fC(0)0-， R37gOC(0)-NH-， (R37h)(R37j)NC(0)O);
R18c选自氲，C5-C6环烷基或苯基(这些基团任选被一个至三个选自 下列的基团取代d-C3烷基，羟基，d-C3烷氧基，卣素，R38aOC(0)-，
CR38b;Kii38c:)Ncxo:)-， ii38dQ:o)Nai38e)-, R38icccoo-, R38gocxo:)-NH-,
(R38h)(R38j)NC(0)0-;
Rw选自d-C6烷基、芳基或Het，该基团任选被一个或多个选自下 列的基团取代羟基，卣素，Q-C6烷氧基)；
R2o选自氢和CVC6烷基；
R2ia至R2ik在每次出现时独立地选自氢，C广C7烷基，芳基或Het"(这 些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代CrQs烷基，羟基，d-C3 烷氧基，卣素，R39aOC(0)-， (R39b)(R39C)NC(0)-, R39dC(0)N(R39e)-， R39iC(0)0-，R39gOC(0)-NH-， (R39h)(R39j)NC(0)0-，芳基，苯甲酰基 或Het26);
R22a选自羟基或-CH20H;
R22b是苯基(任选被一个至三个选自下列的基团取代d-C3烷基， 羟基，d-C3烷氧基，卤素，R他OC(O)- , (R40b)(R40c)NC(O)-, R40dC(O)N(R4。e)-，R4。fC(0)0-， R4。gOC(〇)NH-， (R她)(R,)NC(O)O-);
R22c选自氢，C5-C6环烷基或苯基(该基团任选被取代一个至三个选 自下列的基团取代C!-C3烷基，羟基，d-C3烷氧基，卤素，R41aOC(0)-， (R41b)(R41c)NC(0)-, R41dC(〇)N(R41e)-, R41 A〇)〇-,R4igOC(0)NH-， (R桃)(R4u)NC(O)O-);R23a至R23j在每次出现时独立地选自氢或C^C6烷基；
R24a至R24j在每次出现时独立地选自氢或C广C6烷基；
R25选自CrC4烷基、芳基或Het，该芳基和Het"任选被一或两个
下列基团取代卣素，CVC4烷基，羟基C广C4烷基，d-C4烷氧基，羟
基d-C4烷氧基，硝基)；
R26a至R26j在每次出现时独立地选自氢或d-C6烷基； R27a至R27j在每次出现时独立地选自氢或C广C6烷基；
R28a至R28j在每次出现时独立地选自氢或Ci-C6烷基；
R29a至R29j在每次出现时独立地选自氢或C广C6烷基； R3o选自氳或d-C6烷基；
R3ia至R3ik在每次出现时独立地选自氢或C广C6烷基
R32a至R32c在每次出现时独立地选自氢或C广Qi烷基 R33a至R均在每次出现时独立地选自氢或d-Q;烷基
R34a至R34j在每次出现时独立地选自氢或CrC6烷基
R35a至R35j在每次出现时独立地选自氢或C^-C6烷基
R36a至R36j在每次出现时独立地选自氢或d-C6烷基
R37a至R37j在每次出现时独立地选自氢或CrC6烷基
R38a至R38j在每次出现时独立地选自氢或d-C6烷基
R39a至R39,在每次出现时独立地选自氢或C!-C6烷基 R40a至R40,在每次出现时独立地选自氢或C广C6烷基 Rzna至R化在每次出现时独立地选自氢或C广Qs烷基
m是选自1至5的整数； n是选自1至3的整数。
本文将式I所定义的式I化合物定义为本发明的化合物。 制备式I的季铵盐埃索美拉唑的方法包括下列步骤 (i):将埃索美拉唑与N+(R!)(R2)(R3)(R4)X-在基本上用碳酸钾饱和的 水溶剂系统中混合；
其中Ri、 R2、 R3和R4如上所述；X-选自CK、 Bf、 r、羧酸根、磺 酸根、HS(V和OH-;
加入与水不相溶的氯化烃溶剂；
分离有才几相； 回收式I的化合物。在本发明的 一 个实施方案中，如上所述的埃索美拉唑与
N+(R0(R2)(R3)(R4)X-的反应在水溶剂(基本上用碳酸钾(K2C03)饱和)中进行。
"基本上饱和"是指在水溶剂中包含等于或大于40%重量的碳酸 钾，例如大于45、 50或55%重量。
在本发明的 一 个实施方案中，将步骤(i)的水溶剂系统用碳酸钾饱 和，即包含大约56%重量碳酸钾。
在本发明的一个实施方案中，埃索美拉唑和式N+(R!)(R2)(R3)(R4)X— 的季铵盐在步骤(i)中以等摩尔数量加入。
水溶剂系统可以选自水或水溶性的溶剂，例如可溶于水的醇、醚、
酰胺、腈；或其混合物。水溶性溶剂的例子是曱醇、乙醇、二噁烷、四 氲p夫喃、乙腈和DMF。
在一个实施方案中，水溶剂系统是水。
形成有机相的不溶于水的溶剂选自适于相转移的溶剂例如氯化溶 剂类。溶剂还必须在碱的存在下稳定，即对于本发明，溶剂在碳酸钾的 存在下不应该降解至大于某种程度。氯化溶剂类的例子是二氯曱烷、 三氯曱烷和1,2-二氯乙烷。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式I的埃索美拉唑季烷基铵
盐，其中R4选自
(A)d-d4烷基，该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨 基，羟基，卤素，R50-， C3-d2环烷基(该环烷基任选被一个或多个选自 下列的基团取代d-C3烷基，羟基，d—C3烷氧基，卣素，氧代， R23aOC(0)-, (R23b)(R23c)NC(0)-,R23dC(〇)N(R23e)-, R23 A〇)〇-, R23gOC(0)-NH-或(R23h)(R23》NC(0)0-)，芳基或Het乂两个基团任选被一 个至三个选自下列的基团取代d-C7烷基，羟基，-CH2OH，卣素，氧 代，硝基，d-C7烷氧基， R24aOC(0)- , (R24b)(R24e)NC(0)-, R24dC(0)N(R24e)-，R24fC(0)0-， R24gOC(0)-NH-， (R24h)(R24j)NC(0)0-, 芳基，Het3或R25C(0)-G*芳基和Het3任选被一或两个下列基团取代
卣素，d-C4烷基，羟基d-C4烷基，d-Q烷氧基，羟基d-C4烷氧基，
硝基)； R6-〇-(CH2)m.O- ， R7aOC(0)- , (R7b)(R7c)NC(0)-,
R7dC(0)N(R7e)- ，R7AO)0- , R7gC(〇)S- , R7h〇C(0)N(R7j)-, (R7k)(R71)NC(0)0-， R7mOC(0)0, R8-S02-NH-， 邻苯二曱酰亚胺基
16(phtalimido )，琥珀酰亚胺基，R9C(0)-, R4。画(CH2)n-C(0)-或 (Rm)(Riib)(Riic)C陽C(O)O-;
(B)芳基或He一(两个基团任选被一个至三个选自下列的基团取代 d-C 烷基，羟基，d-C 烷氧基，卣素，R12aOC(〇)-，(R12b)(Ri2C)NC(0)-， R12dC(0)N(R12e:>-,R12fC(0)0-， R12gOC(0)NR12h-, (R12》(R12k)NC(0:)0-, 芳基，苯甲酰基或Het4), RuC(0)-或(R^)(R他)N-);
R2、 R3和R4独立选自直链或支链d-Cw烷基(该烷基任选一皮一个或
多个选自下列的基团取代氨基，羟基，卣素，苯基和R50-)或芳基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中R4、 R2和R3独立选自
(A) d-d4烷基，该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨 基，羟基，卤素，R50-， C3-d2环烷基(该环烷基任选被一个或多个选自 下列的基团取代CrCs烷基，羟基，d-C3烷氧基，囟素，氧代， R23aOC(0)- ， (R23b)(R23c)NC(。)-,R23dC(0)N(R23e)-, R23fC(0)0-, R23gOC(0)-NH-， (R23h)(R23》NC(0)0-),芳基或Het乂两个基团任选被一个 至三个选自下列的基团取代d-C7烷基，羟基，-CH2OH,卤素，氧代， 硝基，C!-C7烷氧基，R24aOC(0)-， (R24b)(R24C)NC(0)-, R24dC(0)N(R24e)-， R24fC(0)0-，R24gOC(0)-NH-, (R24h)(R24j)NC(0)0-, 芳基，Het3或 R25C(0)-(该芳基和HetM壬选被一或两个下列基团取代卣素，CrC4烷 基，羟基CVC4烷基，d-Ct烷氧基，羟基d-C4烷氧基，硝基)； R6-0-(CH2)m-0-,R7aOC(0)-, (R7b)(R7c)NC(0)- ， R7dC(0)N(R7e)-, R7fC(0)0- , R7gC(0)S- ， R7hOC(0)N(R7》-,(R7k)(R7i)NC(0)0-， R7mOC(0)0-，R8-S02-NH-，邻苯二甲酰亚胺基(hptalimido ),琥珀 酰亚胺基，R9C(0)-, R4。画(CH2)n-C(0)-或la)(Ri ib)(Ri ic)C陽C(O)O國；
(B) 芳基或Het、两个基团任选被一个至三个选自下列的基团取代 C广C 烷基，羟基，d-C7烷氧基，卤素，R12aOC(0)-， (R2b)(Ri2c)NC(0)-, R12dC(0)N(R12e)-, R12fC(0)0-, R12gOC(0)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(0)0-, 芳基，苯甲酰基或Het4), R!3C(0)-或(R!4a)(Ri4b)N-); 114选自直链或支链
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物，
其中R4、 R2和R; 如以上所定义，R4是甲基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物，其中Ri和R2独立选自
(A) d-d4烷基，该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨
基，羟基，囟素，R50-， C3-d2环烷基(该环烷基任选被一个或多个选自
下列的基团取代CrC3烷基，羟基，d-C3烷氧基，卣素，氧代， R23aOC(0)-, (R23b)(R23c)NC(0)- ，R23dC(0)N(R23e)-, R23fC(0)0-, R23gOC(O)-NH-, (R23h)(R23》NC(0)0-)，芳基或Het乂两个基团任选被一个 至三个选自下列的基团取代d-C7烷基，羟基，-CH2OH,卣素，氧代， 硝基，d-C7烷氧基，R24aOC(0>, (R24b)(R24c)NC(0)-， R24dC(0)N(R24e)-, R24fC(0)0-， R24gOC(0)-NH-， (R24h)(R24_j)NC(0)0-, 芳基， Het3或 R25C(OH该芳基和Hef任选被一或两个下列基团取代卣素，CrC4烷 基，羟基CrC4烷基，d-C4烷氧基，羟基CVC4烷氧基，硝基)； R6-0-(CH2)m-0-,R7aOC(0)-, (R7b)(R7c)NC(0)-, R7dC(〇)N(R7e)-, R7iC(0)0- , R7gC(〇)S- , R7hOC(0)N(R7j)- ， (R7k)(R71)NC(〇)0-, R7m〇C(0)0-，R8-S02-NH-，邻苯二曱酰亚胺基(phtalimido),琥珀 酰亚胺基，R9C(0)-， R4。画(CH2)n画C(0)-或(Rua)(Riib)(Riic)C-C(0)0画；
(B) 芳基或Het2(两个基团任选被一个至三个选自下列的基团取代 C!-C7烷基，羟基，d-C7烷氧基，卤素，R12aOC(0)-， (R12b)(Ri2c)NC(0)-， R12dC(0)N(R12e)-,R12fC(0)0-, R12gOC(0)NR12h-, (R12》(R12k)NC(0)0-, 芳基，苯甲酰基或Het4), RnC(0)-或(R44a)(Ri4b)N-); 且R3和R4在每次 出现时独立选自直《连或支链CrQs烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中R!和R2如以上所定义；且R3和R4是甲基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中Ri如上所述，R2、 R3和R4在每次出现时独立选自直链或支链CrC6 烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中R!如上所述，R2和R3在每次出现时独立选自直链或支链CrQ;烷 基；且R4是曱基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中R!如上所述，R2选自直链或支链d-C6烷基；且R3和R4是曱基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中R!如上所述，R2、 R3和R4是曱基。
18在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物，
其中Ri如上所述，R2、 R3和R4独立地选自C广Cr烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中R^和R2—起可以表示含有5至10个成员的环状结构，其任选4皮一 个或多个选自下列的基团取代直链或支链d-C5烷基，氨基，羟基， 卤素或RsO-; R3和R4选自直链或支链d-C4烷基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中Ri选自直链或支链烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列 的基团取代氨基，羟基，卤素，R50-或芳基)。R2、 R3和R4独立地选 自直链或支链CrC4烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取 代氨基，羟基，卣素或RsO-)或芳基。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是按照式I的化合物， 其中R4选自直链或支链CVC8烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列 的基团取代氨基，羟基，卤素，R50-或苯基)。R2、 R3和R4独立地选 自直链或支链CrC4烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取 代氨基，羟基，卣素或R50-)或苯基。
在一个实施方案中，R4选自直链或支链d-Cs烷基，该烷基任选被 一个或多个选自下列的基团取代苯基，氨基，羟基，卤素或R50-。
R2、 R3和R4选自直链或支链d-C4烷基，例如曱基、乙基、正丙基或异
丙基。'
在一个实施方案中，R!和R2—起可以表示含有5至10个成员的环 状结构，其任选被一个或多个选自下列的基团取代直链或支链d-C5
烷基，氨基，羟基，卣素或1150-。 R3和R4选自直链或支链d-C4烷基，
例如曱基、乙基、正丙基或异丙基。
在一个实施方案中，R^、 R2、 R3和R4如上所述，条件是，Ri、 R2、 R3和R4不能同时是d烷基(甲基)。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是式I的S-5-甲氧基 _2-[[(4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基]-lH-苯并咪唑(埃索 美拉唑)的季烷基铵盐。N+R柳3R4 I
^巾
R4、 R2、 R3和R4如本申请的任何3也方所定义，可通过如上所述方 法获得。
除非另作说明，本文所定义的烷基和烷氧基可以是直链或当有足够 数目(即最少三个)碳原子时，其可以是支链和/或环状的。
本文使用的术语"Crd4烷基是具有1至14个碳原子的烷基。所述 基团的例子包括但不局限于曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基， 庚基，辛基，壬基和癸基(dekanyl)，并且当烷基是支链时，包括异丙 基，异丁基，仲丁基，叔丁基，仲戊基，异戊基和新戊基。
术语"CVd2环烷基"是具有3至12个碳原子的环状烷基。环状基 团可以是一、二或多环基团，并且它可以任选被l、 2或3个曱基取代。 所述环状烷基的例子包括但不局限于环丙基，环丁基，环戊基，环己 基和金刚烷基。
除非另作说明，烷基和烷氧基可以被一个或多个氟原子取代。所述 取代的烷基或烷氧基的例子是三氟曱基、三氟曱氧基和三氟乙基。
本文所定义的亚烷基是二价基团，并且可以是直链或当有足够数目 (即最少三个)的碳原子时，其可以是支链的。除非另作说明，亚烷基还 可以被一个或多个卣素原子取代，特別是氟原子。
本文使用的术语"芳基"包括CVCk)芳基，例如苯基、萘基，等等。 除非另作说明，芳基可以被一个或多个取代基取代，包括-OH，氰基， 硝基，CVC7烷氧基，d-C7烷基，卣素例如氟。实例是被一个、两个或 三个面素例如氟取代的苯基。
除非另作说明，术语"苯甲酰基"还包括可以被一个或多个卤素例 如氟取代的苯曱酰基。
可以提及的Het基团(Het1至Het")包括在环系中具有5和12个原 子之间的总原子数目并且含有1至5个杂原子(选自N、0和S)的那些环系。Het基团在性质上可以是完全饱和的、完全芳香的、部分芳香的和/ 或二-或多环的。可以提及的杂环基团包括苯并二嗜烷基，苯并二氧杂 环庚烷基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并吗啉 基，苯并嗜溱酮基，苯并噻吩基，苯并二氲吡喃基，噌琳基，二嶠烷基， 呋喃基，咪唑基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，"引哚基，异喹啉基，异嶠唑基， 吗啉基，w恶唑基，酞。秦基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡溱基， p比哇基，口比"定基，嘧咬基(pyrimindinyl),吡咯烷酮基，外匕咯步克基，吡 咯啉基，p比口各基，p奎唑啉基，p奎啉基，四氢吡喃基，四氩p夫喻基，p塞唑 基，噻吩基，硫代色满基(thiochromanyl),三唑基，苍耳烷基等等。如 果合适的话，Het基团上的取代基可以位于环系中的任何原子(包括杂 原子)上。Het基团的连结点可以通过环系中的任何原子，包括(如果合 适的话)杂原子，或可以作为环系的 一 部分存在的任何稠合碳环上的原 子。Het基团还可以是N-或S-氧化形式。除非另作说明，Het基团可以 被一个或多个取代基取代，包括-OH,氰基，硝基，d-C7烷氧基，d-C7 烷基，面素例如氟。
本文使用的术语"卣素"包括氟、氯、溴和碘。
短语"R4和R2—起可以表示含有5-14个成员的环状结构"是指形 成含有5-14个原子的单、二-、三-或多环结构，其中任选1至5个是杂 原子(选自N、 O和S)。环状结构可以含有一个或多个双键，并且该 环状结构可以具有一个或多个缩合的芳基或Het。环状结构可以进一步 被取代。所包括的化合物例子是吡咯烷，哌啶，氮杂环庚烷，哝啶酮， 哌嗪，吗啉，四氩他咬，咪唑，咪唑啉，异二氢吲哚，四氬异p套啉，咔 唑，6,7-二氲-5H-双苯并[c,e]氮杂萆，8-氮杂-二环[3,2,l]辛烷，去甲基莨 菪碱，3-氧杂-9-氮杂-三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷和去曱基農菪品碱。
短语"R:、 R2和R3—起可以表示含有5-16个成员的环状结构，，是 指Ri、 112和Rg—起形成含有5-16个原子的三-、四-或多环结构，其中 任选1至5个是杂原子(选自N、 O和S)。环状结构可以含有一个或 多个双键，并且该环状结构可以具有缩合的芳基或Het,且该环状结构 可以任选进一步被一个或多个基团取代。包括的结构的例子是六亚甲基 四胺和查宁环。
将步骤(i)中加入的N+(R!)(R2)(R3)(R4)X—定义为Cl—、 Br\ r、羧酸 根、磺酸根、HSCV和Off的盐。羧酸盐的例子是脂肪族羧酸，例如C广C(s烷基羧酸，例如乙酸和丙酸；磺酸盐的例子是烷基磺酸盐，例如d-C6
烷基磺酸盐，例如甲、乙或丙磺酸
在本发明的一个实施方案中，通过上面方法提供的本发明化合物
曰
疋
埃索美拉唑的四-正丁基铵盐；
埃索美拉唑的胆》咸盐；
埃索美拉唑的千基三甲基铵盐；
埃索美拉唑的(1 S)-N,N,N,三曱基-1 -苯乙基铵盐；
埃索美拉唑的(1 R,2 S)-N,N-二曱基麻黄碱铵盐；
埃索美拉唑的(1 S,2R)-N,N-二曱基麻黄碱铵盐；
埃索美拉唑的(lR,2S)-N-千基-N-甲基麻黄碱铵盐；
埃索美拉唑的(13,211)-;^-节基-:^-甲基麻黄碱馁盐，或
埃索美拉唑的顺式-2,6-二曱基-N，N-二曱基哌啶鎩盐。
由于互变异构现象，化学名称(S)-5-曱氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二曱基 -2-吡啶基)曱基]亚硫酰基]-111-苯并咪唑铵盐未必是指两个苯并咪唑部 分的曱氧基在5位上，但也可以在6位，或可能是两个的混合物。
可以以溶剂化物、水合物和无水形式制备本发明的化合物。
在本发明方法的步骤(i)中混合的埃索美拉唑是中性形式的埃索美 拉唑，或是埃索美拉唑的钠盐或钾盐。
由于简单，本发明的方法是有利的。本发明的方法定义为提高的容 易操作性，包括在步骤(iii)中改进的相分离和固有的干燥作用。在相转 移期间，最通常的情况是在有机相中残留少量的水。然而，在本方法中 碳酸钾的存在可以降低或甚至消除有机相中水溶剂系统的残留的部分， 由此还需要后面的干燥步骤。这可以进一步得到高纯度的产物。
本发明的化合物可有效作为胃酸分泌抑制剂，并由此用作抗溃疡药 剂。从更通常的意义来说，它们可以用于预防和治疗哺乳动物(特别是 人)的胃酸相关的病症，包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、 胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它们可以用于治疗需要胃酸抑制效果 的其它胃肠机能紊乱，例如进行NSAID治疗的患者，患有非溃疡性消 化不良的患者，患有症状性胃食管回流疾病的患者，和患有胃泌素瘤的 患者。它们还可以在特护状况的患者、患有急性上消化道出血的患者 中使用，在手术前和手术后使用，以预防胃酸的抽吸，预防和治疗应激性溃烂和哞喘，并且改善睡眠。进一步的，本发明的化合物可以用于治 疗牛皮癣以及治疗幽门螺旋菌感染和相关疾病。本发明的化合物还可以 用于治疗哺乳动物(包括人)的炎症性病症。
可以使用任何合适给药途径，给患者提供有效剂量的埃索美拉唑的 季铵盐。例如可以使用口服或肠胃外制剂，包括i.v.等等。剂型包括胶 嚢、片剂、分散体、悬浮液、溶液等等。
进一步提供的是药物组合物，其包含本发明化合物作为活性组分， 与可药用载体、稀释剂或赋形剂和任选其它活性药学组分结合。包含其 它治疗组分的组合物在治疗上列病症中是重要的。本发明还提供了本发 明化合物在制备用于所述病症的药物中的用途，以及治疗胃酸相关病症 的方法，该方法包括给予患有所述病症的患者药学有效量的本发明化合 物。
本发明的组合物包括适于口服或肠胃外给药的组合物。该组合物可
以方便地呈现为单位剂型，并且可以通过盖伦(galenic)药学领域已知 的任何方法来制备。
在本发明的实践中，最合适的给药途径以及治疗剂量的幅度将取决 于所治疗疾病的性质和严重程度。剂量和给药频率还可以按照独立患者 的年龄、体重和响应来变化。对于患有卓-艾氏综合征的患者可能需要特 殊要求，例如需要比正常患者高的剂量。儿童和患有肝脏疾病的患者通 常会受益于比平均剂量稍微低的剂量。由此，在一些病症中，需要使用 下面陈述的剂量范围以外的剂量，例如长期治疗可能要求低剂量。这种 高和低剂量在本发明的范围之内。这种日剂量在5 mg至300 mg之间变 化。
通常，本发明化合物的合适口服剂型包括5 mg至300 mg的总日剂 量范围，以一个单剂量或平均分开的剂量形式给予。优选的剂量范围是 10 mg至80 mg。
可以按照传统方法，将本发明化合物可作为活性组分结合在与药学 载体混合的密切混合物中，例如描述在WO 96/01623和EP 0 247 983中 的口服制剂，本文？ 1入其全部公开内容作为参考。
性组分的例子包括但不局限于抗细菌化合物，非甾族的消炎药，抗酸 剂，海藻酸盐和促进肠胃蠕动的药剂。可以进一 步加工本发明的化合物，而后配制为合适的药学制剂。 对于避免引起疑问，"治疗"包括病症的治疗以及预防。
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如上限定的式N^R0(R2)(R3)(R4)Cr的季铵盐可以商业购买，或者按 照下面实施例A至实施例F所描述的方法合成。
(1 S)-N,N,N-三曱基-1 -苯乙基氯化铵的制备
将(lS)-N,N-二曱基-l-苯乙胺(0.61g, (4 mmol))溶于丙酮(20ml)中， 加入曱基碘(2g(14mmo1))。密封烧瓶，并将混合物在环境温度下放置过 夜，而后用乙醚(50ml)稀释。滤出晶体盐，用乙醚洗涤。将季铵碘化物 溶于水(去离子)中，通过阴离子交换剂(50ml Amberhte IRA-400; 20-50 目；Cr-形式)过滤溶液，用去离子水洗脱。将洗脱液减压浓缩至大约20 ml,冷冻干燥，得到600 mg(3mmol)晶体(lS)-N,N,N-三甲基-l-苯乙基氯 化铵。
H-NMR(400 MHz; CDC13): S 7.59(m, 1H), 7.43(m, 3H), 5.33(q, 2H), 3.34(s, 9H), 1.81 (5, 3H )。
(1R,2S)-N,N-二甲基麻黄碱氯化物的制备
将(lR,2S)-N-曱基麻黄碱(0.72g, (4mmol))溶于丙酮(20ml)中，并加 入甲基碘(2g(14mmo1))。密封烧瓶，并将混合物在环境温度下放置过夜， 而后用乙醚(50ml)稀释。滤出晶体盐，用乙醚洗涤。将季铵碘化物溶于 水(去离子)中,通过阴离子交换剂(50ml Amberlite IRA-400; 20-50目; Cr-形式)过滤溶液，用去离子水洗脱。将洗脱液减压浓缩至大约20ml, 冷冻干燥，得到685 mg(3 mmol)的晶体(lR,2S)-N,N-二曱基麻黄碱氯化 物。
!H-丽R(400 MHz; CDC13): 5 7,27(m, 2H), 7.22(m, 2H), 5.42(s, 1H), 3.46(m, 1H)， 3.19(m, 1H)， 3.16(s， 9H)， 1.08(m, 3H)。(1 S,2R)-N,N-二曱基麻黄石咸氯化物的制备
将(lS,2R)-N-甲基麻黄碱(0.72g, (4mmol))溶于丙酮(20ml)中，并加 入曱基碘(2g(14mmo1))。密封烧瓶，并将混合物在环境温度下放置过夜， 而后用乙醚(50ml)稀释。滤出晶体盐，用乙醚洗涤。将季铵碘化物溶于 水(去离子)中，通过阴离子交换剂(50ml Amberlite IRA-400; 20-50目； Cr-形式)过滤溶液，用去离子水洗脱。将洗脱液减压浓缩至大约20ml， 冷冻干燥，得到850 mg(3.7 mmol)的晶体(lS,2R)-N,N-二曱基麻黄碱氯化 物。
iH-雇R(400 MHz; CDC13): 5 7.27(m, 2H), 7.22(m, 2H), 5.42(s, 1H), 3.46(m， 1H), 3.19(m, 1H), 3.16(s, 9H), 1.08(m, 3H)。
(1R,2S)-N-千基-N-甲基麻黄碱溴化物的制备
将(lR,2S)-N-曱基麻黄碱(0.5 g, (2.79mmol))溶于二曱氧基乙烷(5ml) 中，并力口入千基溴(0.6 g(3.5 mmol))。密封烧瓶，并将混合物在环境温度 下放置过夜，而后用乙醚(10ml)稀释。滤出晶体盐，用乙醚洗涤。在室 温下空气千燥，得到0.74 g(2.11 mmol)标题化合物。
工H-NMR(400 MHz;CDC13》5 7.60(d, 2H), 7.40(bm, 5H), 7.19(m, 2H), 7.12(m, IH)， 5.95(d， 1H), 5.37(d, 1H), 5.20(d, 1H), 4.91(d, 1H), 3.98(q, 1H), 3.30(s, 3H), 3.19(s, 3H), 1.24(d, 3H)。
(1S,2R)-N-千基-N-甲基麻黄碱溴化物的制备
将(lS，2R)-N-曱基麻黄碱(0.5 g, (2.79 mmol))溶于二甲氧基乙烷(5ml) 中，并加入千基溴(0.6 g(3.5 mmol))。密封烧瓶，并将混合物在环境温度 下放置过夜，而后用乙醚(10ml)稀释。滤出晶体盐，用乙醚洗涤。在室 温下空气干燥，得到0.75 g(2.14 mmol)标题化合物。
^陽NMR(400 MHz;CDC13): S 7.60(d， 2H), 7.40(bm, 5H), 7.19(m, 2H), 7.12(m, 1H), 5.95(d, 1H), 5.37(d， 1H), 5.20(d， 1H), 4.91(d， 1H), 3.98(q, 1H), 3.30(s, 3H), 3.19(s, 3H), 1.24(d, 3H)。顺式-2,6-二甲基-N,N-二甲基碘化哌啶镞的制备
将曱基碘(2 g(14 mmol))加入到顺式-2,6-二曱基哌啶(0.46 g(4 mmol》、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的二氯曱烷(8 ml)混合物 中。将混合物仔细地摇动10分钟，由此分离各相。将有机相减压浓缩 至干，并用丙酮处理晶体残余物。过滤并空气干燥，得到0.92 g(3.42 mmol) 标题化合物。
丽R(400 MHz; CDC13): S 4.20(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.86(s, 3H), 1.86(m, 6H), 1.47(d, 6H)。
埃索美拉唑的四-正丁基铵盐的制备
将埃索美拉唑钠盐(0.37 g(l mmol))加入到四-正丁基氯化铵(0.28 g(l mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol)和水(l ml)的混合物中。加入二 氯曱烷(8ml),并用手摇动混合物(l分钟)。分离之后，用Na2S04干燥有 机相，过滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.58g(0.98mmol)埃索美拉唑 的四-正丁基4妄盐(油)。
^-NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.21(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.18(m, 1H), 6.74(dm, 1H), 4.94(d, IH)， 4.65(D, 1H), 3.82(s, 3H)， 3.63(s, 3H), 2.97(bm, 8H), 2.19(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.29(bm, 16H), 0.93(bt， 12H)。
埃索美拉唑的胆碱盐的制备
将埃索美拉唑钠盐(0.37 g(l mmol))加入到氯化胆碱(0.14 g(l mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol)和水(l ml)的混合物中。加入二氯甲 烷(8ml),并摇动混合物(l分钟)。分离之后，用Na2S04干燥有机相，过 滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.44 g(0.9S mmol)埃索美拉唑的胆碱盐 (非晶形泡沫)。
工H-丽R(400 MHz; CDC13): 5 8.14(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.79(dm， 1H)， 4.83(d, 1H), 4.57(d, 1H), 3.84(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.27(m, 1H)， 3.10(m, 1H), 2.93(s, 9H), 2.20(s， 3H), 2.19(s, 3H)。的制备
将埃索美拉唑钠盐(0.37 g(l mmol))加入到苄基三曱基氯化铵(0.19 g(l mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol)和水(l ml)的混合物中。加入二 氯甲烷(8ml),并摇动混合物(l分钟)。分离之后，用Na2S04干燥有机相， 过滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.48g(0.97mmol)埃索美拉唑的千基 三甲基铵盐(油)。
iH-丽R(400 MHz; CDC13): 5 8,12(s， 1H), 7.52(d, 1H), 7.38(bm, 3H), 7.21(bd, 2H), 7.14(m， 1H), 6.74(dm, 1H), 4.91(d, 1H), 4.62(d, 1H), 4.13(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.65(s, 3H), 2.74(s, 9H), 2.20(s, 3H)， 2.15(s, 3H)。
埃索美拉唑的(1S)-N,N,N,三曱基-l-苯乙基铵盐的制备 将埃索美拉唑钠盐(0.37 g(l mmol))加入到(lS)-N,N,N,三甲基-l-苯 乙基铵氯化物(0.2 g(l mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml) 的混合物中。加入二氯曱烷(8ml),并摇动混合物(l分钟)。分离之后， 用Na2S04干燥有机相，过滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.50 g(0.98 mmol)埃索美拉唑的(lS)-N,N,N,三曱基-l-苯乙基铵盐(油)。
力-NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.15(s, 1H), 7.54(d, 1H)， 7.35(bm, 5H)， 7.15(m, IH), 6.77(dm, 1H), 4.92(d, 1H), 4.66(d, 1H), 3.78(s, 3H), 4.57(q, lH)3.65(s, 3H), 2.84(s, 9H), 2.20(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.54(d, 3H)。
埃索美拉唑的(1 R,2S)-N,N-二曱基麻黄碱盐的制备 将埃索美拉唑钠盐(0.37 g(l mmol))加入到(lR,2S)-N,N-二曱基麻黄 碱氯化物(0.23 g(l mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混 合物中。加入二氯曱烷(8ml),并摇动混合物(l分钟)。分离之后，用Na2S04 干燥有机相，过滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.505 g(0.98mmol)埃索 美拉唑的(lR,2S)-N,N-二甲基麻黄碱盐(非晶形泡沫)。
!H画NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.06(s, 1H), 7.38(bm, 3H), 7.26(bm, 2H), 7.19(m， 1H), 6.88(m, 1H), 6.68(dm, 1H), 5.83(s, 1H), 4.65(d, 1H)， 4.42(d, 1H), 3.65(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.10(q, 1H)， 2.86(s, 9H), 2.14(s, 3H),
271.93(s, 3H), 1.10(d, 3H)。 ,滋條
埃索美拉唑的(1 S,2R)-N,N-二曱基麻黄碱盐的制备 将埃索美拉唑钠盐(0.37 g(l mmol))加入到(lS,2R)-N,N-二甲基麻黄 碱氯化物(0.23 g(l mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混 合物中。加入二氯曱烷(8ml)，并摇动混合物(l分钟)。分离之后，用Na2S04 干燥有^/L相，过滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.53 g(0.98 mmol)埃索 美拉唑的(lS,2R)-N,N-二甲基麻黄碱盐(非晶形泡沫)。
iH画NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.09(s, 1H), 7.35(bm, 3H), 7.28(bm, 2H), 7.22(m， 1H), 6.79(m, 1H), 6.66(dm, 1H), 5.60(s, 1H), 4.76(d, 1H), 4.52(d, 1H), 3.62(s, 3H), 3.57(s， 3H), 3.13(q， 1H), 2.96(s, 9H), 2.17(s, 3H), 2.09(s， 3H), 1.12(d, 3H)。
埃索美拉唑的(lR,2S)-N-苄基-N-曱基麻黄碱盐的制备 将埃索美拉唑钠盐(0.185 g(0.5 mmol))加入到(lR,2S)-N-苄基-N-甲 基麻黄碱溴化物(0.175 g(0.5 mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混合物中。加入二氯曱烷(8ml),并摇动混合物(l分钟)。分离之后， 用Na2S04干燥有机相，过滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.265 g(0.43 mmol)埃索美拉唑的(lR,2S)-N-千基-N-曱基麻黄碱盐(非晶形泡沫)。
丄H-NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.00(s, IH), 7.49(d, IH), 7.44(d, 2H), 7.39(t, 1H), 7.27(bm, 3H), 7.13(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.70(dd， 1H), 6.2(s, IH), 4.64(d, IH), 4.52(s, 2H), 4.49(d, IH), 3.71(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.49(q, 1H)， 2.92(s， 3H), 2.92(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.34(d, 3H)。
#滋細
埃索美拉唑的(i 8,211)-:^-苄基-:^-甲基麻黄碱盐的制备
将埃索美拉唑钠盐(0.185 g(0.5 mmol))加入到(lS,2R)-N-苄基-N-曱 基麻黄碱溴化物(0.175 g(0.5 mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混合物中。加入二氯甲烷(8ml),并摇动混合物(l分钟)。分离之后， 用Na2S04干燥有机相，过滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.260 g(0.42mmol)埃索美拉唑的(13,211)-:^-节基-:^-曱基麻黄碱盐(非晶形泡沫)。
H-丽R(400 MHz; CDC13): 5 8.01(s, 1H), 7.40(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.27(bm, 3H), 7.18(d, 2H), 6.86(d, 1H), 6.66(dd, IH), 5.83(s, 1H), 4.79(d, IH), 4.54(d, IH), 4.51(d, IH), 4.39(d, IH), 3.62(s, 6H), 3.45(q, 1H), 2.95(s, 3H)， 2.92(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.29(d, 3H)。
埃索美拉唑的顺式-2,6-二甲基-N,N-二甲基哌啶镲盐的制备 将埃索美拉唑钠盐(0.368 g(l mmol))加入到顺式-2，6-二甲基-N,N-二 曱基碘化哌咬餘(0.270 g(0.5 mmol))、碳酸钾(无水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混合物中。加入二氯曱烷(8ml),并摇动混合物(l分钟)。分离之后， 用Na2S04干燥有机相，过滤。将滤液减压浓缩至干。获得0.470 g(0.96 mmol)埃索美拉唑的顺式-2,6-二甲基-N,N-二甲基哌啶镥盐(非晶形泡 沫)。
工H陽NMR(400 MHz; CDC13): 5 7.90(s, 1H), 7.43(d, IH), 7.04(d, IH), 6.66(dd, IH), 4.61(d, IH), 4.44(d, IH), 3.68(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.41(bm, 2H), 2.84(s, 3H), 2.41(s， 3H)， 2.13(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.58(m, 4H), 1.48(m， 2H), U5(dd, 6H)。
29
权利要求
1. 制备(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(埃索美拉唑)的季铵盐的方法，其中R1、R2、R3和R4独立地选自(A)C1-C14烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨基，羟基，卤素，R5O-，C3-C12环烷基(该环烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，氧代，R23aOC(O)-，(R23b)(R23c)NC(O)-，R23dC(O)N(R23e)-，R23fC(O)O-，R23gOC(O)-NH-，(R23h)(R23j)NC(O)O-)，芳基或Het1(两个基团任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C7烷基，羟基，-CH2OH，卤素，氧代，硝基，C1-C7烷氧基，R24aOC(O)-，(R24b)(R24c)NC(O)-，R24dC(O)N(R24e)-，R24fC(O)O-，R24gOC(O)-NH-，(R24h)(R24j)NC(O)O-，芳基，Het3或R25C(O)-(该芳基和Het3任选被一或两个下列基团取代卤素，C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基，硝基))；R6-O-(CH2)m-O-，R7aOC(O)-，(R7b)(R7c)NC(O)-，R7dC(O)N(R7e)-，R7fC(O)O-，R7gC(O)S-，R7hOC(O)N(R7j)-，(R7k)(R71)NC(O)O-，R7mOC(O)O-，R8-SO2-NH-，邻苯二甲酰亚胺基(phtalimido)，琥珀酰亚胺基，R9C(O)-，R10-(CH2)n-C(O)-，(R11a)(R11b)(R11c)C-C(O)O-)；(B)芳基或Het2(两个基团任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C7烷基，羟基，C1-C7烷氧基，卤素，R12aOC(O)-，(R12b)(R12c)NC(O)-，R12dC(O)N(R12e)-，R12fC(O)O-，R12gOC(O)NR12h-，(R12j)(R12k)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het4)，R13C(O)-，(R14a)(R14b)N-)；或R1与R2一起可以表示含有5-14个成员的环状结构，其任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，氧代，C1-C7烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，卤素，芳基或Het7)，R15O-，R16aOC(O)-，(R16b)(R16c)NC(O)-，R16dC(O)N(R16e)-，R16fC(O)O-，R16gOC(O)NR16h-，(R16j)(R16k)NC(O)O-，R17C(O)-，芳基或Het5(该芳基和Het5任选被一个和多个下列基团取代C1-C7烷基，羟基，氧代，C1-C7烷氧基，卤素，R26aOC(O)-，(R26b)(R26c)NC(O)-，R26dC(O)N(R26e)-，R26fC(O)O-，R26gOC(O)NH-，(R26h)(R26j)NC(O)O-，苯基或苯甲酰基(该苯基或苯甲酰基任选被一或两个卤素或C1-C5烷基C(O)O-取代))，邻苯二甲酰亚胺基(phtalimido)，琥珀酰亚胺基，或(R18a)(R18b)(R18c)C-C(O)O-；或R1、R2与R3一起可以表示含有5-16个成员的环状结构，其任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，氧代，C1-C7烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，卤素，氧代，芳基或Het8)，R19O-，R20C(O)-，芳基和Het6(该芳基和Het6任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C7烷基，羟基，C1-C7烷氧基，卤素，氧代，R27aOC(O)-，(R27b)(R27c)NC(O)-，R27dC(O)N(R27e)-，R27fC(O)O-，R27gOC(O)-NH-，(R27h)(R27j)NC(O)O-，苯基或苯甲酰基)，R21aOC(O)-，(R21b)(R21c)NC(O)-，R21dC(O)N(R21e)-，R21fC(O)O-，R21gOC(O)-NR21h-，(R21j)(R21k)NC(O)O-，邻苯二甲酰亚胺基(phtalimido)，琥珀酰亚胺基，或(R22a)(R22b)(R22c)C-C(O)O-；R5选自C1-C6烷基、芳基、Het9(该基团任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，卤素，C1-C6烷氧基)；R6选自芳基或Het10(两个基团任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-C8烷基，羟基，C1-C7烷氧基，卤素，R28aOC(O)-，(R28b)(R28c)NC(O)-，R28dC(O)N(R28e)-，R28fC(O)O-，R28gOC(O)-NH-，(R28h)(R28j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het11)；R7a至R7m在每次出现时独立地选自氢，C1-C7烷基，芳基或Het12(该C1-C7烷基、芳基和Het12任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-C6烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R29aOC(O)-，(R29b)(R29c)NC(O)-，R29dC(O)N(R29e)-，R29fC(O)O-，R29gOC(O)-NH-，(R29h)(R29j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het13)；R8选自C1-C6烷基、芳基或Het14(该基团任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-C6烷基)；R9选自直链或支链C1-C12烷基(任选被R30OC(O)-取代)，C3-C12环烷基(该环烷基任选进一步被一个或多个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R31aOC(O)-，(R31b)(R31c)NC(O)-，R31dC(O)NR31e-，R31fC(O)O-，R31gC(O)N(R31h)-，(R31j)(R31k)NC(O)O-)，芳基，苯甲酰基或Het15)，芳基或Het16(该芳基和Het16任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C6烷基，羟基，C1-C3烷氧基，亚乙基二氧基，卤素，R32aOC(O)-，(R32b)(R32c)NC(O)-，R32dC(O)NR32e-，R32fC(O)O-，R32gOC(O)NH-，(R32h)(R32j)NC(O)O-)，芳基，苯甲酰基或Het17)；R10选自芳基和Het18(该基团任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，-COOH，亚乙基二氧基)；R11a选自羟基或-CH2OH；R11b是苯基(任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R33aOC(O)-，(R33b)(R33c)NC(O)-，R33dC(O)N(R33e)-，R33fC(O)O-，R33gOC(O)-NH-，(R33h)(R33j)NC(O)O-)；R11c选自氢，C5-C6环烷基，苯基(该基团任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R34aOC(O)-，(R34b)(R34c)NC(O)-，R34dC(O)N(R34e)-，R34fC(O)O-，R34gOC(O)NH-，(R34h)(R34j)NC(O)O-)；R12a至R12k在每次出现时独立地选自氢，C1-C7烷基，芳基，Het19(这些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-C6烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R35aOC(O)-，(R35b)(R35c)NC(O)-，R35dC(O)N(R35e)-，R35fC(O)O-，R35gOC(O)-NH-，(R35h)(R35j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het20)；R13选自氢或C1-C6烷基；R14a至R14b在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R15选自C1-C6烷基、芳基或Het21(这些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，卤素，或C1-C6烷氧基)；R16a至R16k在每次出现时独立地选自氢，C1-C7烷基，芳基或Het22(这些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-C6烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R36aOC(O)-，(R36b)(R36c)NC(O)-，R36dC(O)N(R36e)-，R36fC(O)O-，R36gOC(O)-NH-，(R36h)(R36j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het23；R17选自氢或C1-C6烷基；R18a选自羟基或-CH2OH；R18b是苯基(任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R37aOC(O)-，(R37b)(R37c)NC(O)-，R37dC(O)N(R37e)-，R37fC(O)O-，R37gOC(O)-NH-，(R37h)(R37j)NC(O)O-)；R18c选自氢，C5-C6环烷基或苯基(其任选被取代一个至三个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R38aOC(O)-，(R38b)(R38c)NC(O)-，R38dC(O)N(R38e)-，R38fC(O)O-，R38gOC(O)-NH-，(R38h)(R38j)NC(O)O-)；R19选自C1-C6烷基、芳基或Het24(这些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基，卤素或C1-C6烷氧基)；R20选自氢和C1-C6烷基；R21a至R21k在每次出现时独立地选自氢，C1-C7烷基，芳基或Het25(这些基团任选被一个或多个选自下列的基团取代C1-C6烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R39aOC(O)-，(R39b)(R39c)NC(O)-，R39dC(O)N(R39e)-，R39fC(O)O-，R39gOC(O)-NH-，(R39h)(R39j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het26)；R22a选自羟基或-CH2OH；R22b是苯基(任选被一个至三个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R40aOC(O)-，(R40b)(R40c)NC(O)-，R40dC(O)N(R40e)-，R40fC(O)O-，R40gOC(O)NH-，(R40h)(R40j)NC(O)O-)；R22c选自氢，C5-C6环烷基或苯基(其任选被一个或三个选自下列的基团取代C1-C3烷基，羟基，C1-C3烷氧基，卤素，R41aOC(O)-，(R41b)(R41c)NC(O)-，R41dC(O)N(R41e)-，R41fC(O)O-，R41gOC(O)NH-，(R41h)(R41j)NC(O)O-)；R23a至R23j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R24a至R24j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R25选自C1-C4烷基、芳基或Het27(该芳基和Het27任选被一或两个下列基团取代卤素，C1-C4烷基，羟基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基，硝基)；R26a至R26j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R27a至R27j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R28a至R28j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R29a至R29j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R30选自氢或C1-C6烷基；R31a至R31k在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R32a至R32j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R33a至R33j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R34a至R34j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R35a至R35j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R36a至R36j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R37a至R37j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R38a至R38j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R39a至R39j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R40a至R40j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；R41a至R41j在每次出现时独立地选自氢或C1-C6烷基；m是选自1至5的整数；n是选自1至3的整数。该方法包括下列步骤(i)将埃索美拉唑与N+(R1)(R2)(R3)(R4)X-在包含大于40％w/w碳酸钾的水溶剂系统中混合；其中R1、R2、R3和R4如上所述；X-选自Cl-、Br-、I-、C1-C6烷基羧酸根、C1-C6烷基磺酸根、HSO4-和OH-；(ii)加入与水不相溶的氯化烃溶剂；(iii)分离有机相；(iv)回收式I的化合物。
2. 按照权利要求1的方法，其中步骤(i)的水溶剂系统包含大于50% 重量的碳酸钾。
3. 按照权利要求1的方法，其中将步骤(i)的水溶剂系统用碳酸钾饱和。
4. 按照权利要求l的方法，其中氯化的与水不相溶的溶剂选自1,2二氯甲-克、氯仿和1,2陽二氯乙烷(dichloretane)。
5. 按照权利要求l的方法，其中氯化的与水不相溶的溶剂是二氯曱坑o
6. 按照权利要求1的方法，其中步骤(i)中的埃索美拉唑是埃索美拉 唑的钠盐或钾盐。
7. 按照权利要求l的方法，其中R4选自(A) CrC14烷基(该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨基，羟基，卤素，R50-， C3—d2环烷基(该环烷基任选被一个或多个选自 下列的基团取代CrC3烷基，羟基，CrC3烷氧基，卣素，氧代， R23aOC(0)-, (R23b)(R23c)NC(0)-,R23dC(0)N(R23e)- ， R23fC(〇)0-, R23gOC(0)-NH-, (R23h)(R23》NC(0)0-)，芳基或Het乂两个基团任选被一个 至三个选自下列的基团取代d-C7烷基，羟基，-CH2OH,卤素，氧代， 硝基，d-C7烷氧基，R24aOC(0)-， (R24b)(R24C)NC(0)-, R24dC(0)N(R24e)-， R24fC(0)0-，R24gOC(0)-NH-, (R24h)(R24j)NC(0)0-,芳基，Het3或 R25C(0)-(该芳基、He^和R25任选被一或两个下列基团取代卣素，d-C4 烷基，羟基CrC4烷基，d-C4烷氧基，羟基CrC4烷氧基或硝基)， R6-0-(CH2)m-0-,R7aOC(〇)-,(R7b)(R7c)NC(〇)-, R7dC(0)N(R7e)-, R7fC(〇)0- , R7gC(0)S- , R7hOC(0)N(R7》-,(R7k)(R71)NC(0)0-, R7mOC(0)0, R8-S02-NH-，邻苯二甲酰亚胺基(phtalimido),琥珀酰亚胺基，R9C(0)-， R10-(CH2)n-C(O)-， (R!!a)(R!lb)(R"c)C-C(0)0-;(B) 芳基或Het、两个基团任选被一个至三个选自下列的基团取代 C!-C7烷基，羟基，C广C7烷氧基，卣素,R12aOC(0)-， (R12b)(Ri2c)NC(0)-， R12dC(0)N(R12e)-，R12fC(0)0-， R12gOC(0)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(0)0-， 芳基，苯曱酰基或Het4),RnC(0)-, (R14a)(Ri4b)N-);R2、 R3和R4在每次出现时独立地选自直链或支《连d-Cu烷基(该烷 基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨基，羟基，卣素，苯基和 R50-)或芳基。
8. 按照权利要求1和7的任一项的方法，其中R4选自直链或支链 Ci-C^坑基。
9. 按照权利要求8的方法，其中R4是甲基。
10. 按照权利要求1和7的任一项的方法，其中Rs和R4在每次出现时独立地选自直链或支链d-C6烷基。
11. 按照权利要求10的方法，其中Rg和R4是甲基。
12. 按照权利要求1和7的任一项的方法，其中R2、 R3和R4在每 次出现时独立地选自直链或支链d-Cs烷基。
13. :按照权利要求1和7的任一项的方法，其中R2和R3在每次出现时独立地选自直链或支链d-C6烷基；且R4是曱基。
14. 按照权利要求1和7的任一项的方法，其中R2选自直链或支链 C广C6烷基；且Rg和R4是曱基。
15. 按照权利要求1和7的任一项的方法，其中R2、 R3和R4是甲基。
16. 按照权利要求1和7的任一项的方法，其中R2、 Rg和R4独立地选自d-C4烷基。
17. 按照权利要求1的方法，其中R4选自直链或支链d-C8烷基(该 烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨基，羟基，卣素，R50-或芳基)；R2、 R3和R4独立地选自直链或支链CrC4烷基(该烷基任选被 一个或多个选自下列的基团取代氨基，羟基，卣素或RsO-)或芳基。
18. 按照权利要求l的方法，其中R4选自直链或支链CVQ烷基，该烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代氨基，轻基，卣素，R50-或苯基；R2、 R3和R4在每次出现时独立地选自曱基、乙基、正丙基或 异丙基(该基团任选被一个或多个选自下列的基团取代氨基，羟基，卣素或1150-)或苯基。
19. 按照权利要求1的方法，其中&和R2—起可以表示含有5至 IO个成员的环状结构，其任选被一个或多个选自下列的基团取代直链 或支链d-Cs烷基，氨基，轻基，卣素或1150-; R3和R4选自直链或支链d-C4烷基。
20. 式I的S-5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)-甲基]亚 硫酰基]-lH-苯并咪唑(埃索美拉唑)的季烷基铵盐，<formula>formula see original document page 9</formula>其中R^、 R2、 Rg和R4如权利要求1至19的任一项所定义。
21. 按照权利要求20的季铵盐，所述盐是 埃索美拉唑的四-正丁基铵盐； 埃索美拉唑的胆》咸盐； 埃索美拉唑的千基三曱基铵盐；埃索美拉唑的(1 S)-N,N,N，三甲基-1 -苯乙基铵盐； 埃索美拉唑的(lR,2S)-N,N-二甲基麻黄碱盐； 埃索美拉唑的(lS,2R)-N,N-二甲基麻黄碱盐； 埃索美拉唑的(lR，2S)-N-千基-N-曱基麻黄碱盐； 埃索美拉唑的(lS,2R)-N-T基-N-曱基麻黄碱盐，或 埃索美拉唑的顺式-2,6-二曱基-N,N-二甲基哌啶镱盐。
22. 按照权利要求20和21的任一项的化合物用于制备药物的用途， 该药物用于给予哺乳动物或人，用于治疗胃肠机能紊乱。
23. 药学制剂，包含权利要求20和21的任一项所定义的埃索美拉 唑的季铵盐与至少 一种可药用赋形剂的混合物。
24. 治疗方法，包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求20和 21的任一项所定义的埃索美拉唑的季铵盐。
全文摘要
本发明涉及制备埃索美拉唑的季铵盐的方法。进一步的，本发明还涉及埃索美拉唑的季铵盐治疗胃肠机能紊乱的用途，含有它们的药物组合物以及埃索美拉唑的季铵盐，等等。
文档编号C07D401/12GK101460481SQ200780020611
公开日2009年6月17日 申请日期2007年6月7日 优先权日2006年6月7日
发明者C·弗雷格勒, P·林德伯格, R·伯格曼 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司