化合物的制作方法

专利名称：化合物的制作方法
化合物
本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A): 二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT1)活性的化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物作为 活性组分的药物组合物，治疗与DGAT1活性有关的疾病的方法，所述 化合物作为药物的应用，以及所述化合物在制备用于在温血动物例如人 中抑制DGAT1的药物中的应用。本发明特别涉及用于在温血动物例如 人中治疗II型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖的化合物，
病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常和肥胖的药物中的应用。
在细胞的微粒体部分中发现了乙酰CoA: 二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT)。该酶通过促进二酰基甘油与脂肪酰基CoA的结合而催化磷酸 甘油途径中的最终反应一该途径被认为是细胞中甘油三酯合成中的主 要途径，导致形成甘油三酯。虽然尚不清楚DGAT对于甘油三酯合成来 说是否是限速性的，但是其催化生成这类分子的途径中的唯一步骤 [Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201]。
已经克隆和表征了两个DGAT基因。两种编码蛋白都催化相同反 应，虽然这两种蛋白没有序列同源性。DGAT1基因是从序列数据库检 索中鉴定的，因为其与乙酰CoA:胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因类似 [Cases等人(1998)Identification of a gene encoding an acyl CoA: diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023]。已经在很多哺乳动物组织， 包括脂肪细胞中发现了 DGAT1活性。
因为以前缺乏分子探针，所以对于DGAT1的调控了解的很少。已 知DGAT1在脂肪细胞分化期间是显著上调的。
基因剔除小鼠中的研究已经表明了 DGAT1活性调节剂在II型糖尿 病和肥胖的治疗中将有价值。DGAT1剔除(Dgatl:)小鼠是存活的，并且 能够合成甘油三酯，这是通过正常禁食血清甘油三酯水平和正常脂肪组 织组成而得以证实的。D gat rA小鼠比基准野生型小鼠具有少的脂肪组 织，并且抗饮食诱导的肥胖。对于正常饮食和高脂肪饮食，Dgatl;小鼠的代谢速度比野生型小鼠高大约20% [Smith等人(2000)Obesity
resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice
lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90]。 Dgatr 、鼠的提高的身体活 动是其能量消耗增加的原因。DgatrN、鼠还表现出胰岛素敏感性增加， 以及葡萄糖消耗速度增加了 20%。在Dgatl一小鼠中，瘦素(Leptin)水平 降4氐了 50%,并且相应地，月旨肪质量减少了50%。
当将Dgatr 、鼠与ob/ob小鼠交配时，这些小鼠表现出ob/ob表型 [Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA: diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest 109: 1049-1055], 这表明Dgatr〃表型需要完整的瘦素途径。当Dgatl一小鼠与Agouti小鼠 交配时，观察到正常葡萄外唐水平时体重减少了 ，并且与野生型agouti或 ob/ob/Dgatl:小鼠相比，胰岛素水平降低了 70%。
将脂肪组织从Dgatl;小鼠移植到野生型小鼠中，在这些小鼠中赋予 了抗饮食诱导的肥胖以及改善的葡萄糖代谢[Chen等人(2003)Obesity
resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA: diacylglycerol acyltransferase J. Clin.
Invest. Ill: 1715-1722]。
国际专利申请WO2004/047755(Tulank and Japan Tobacco)和 WO2005/013卯7(Japan Tobacco and Amgen)描述了稠合的双环含氮杂环 化合物，其是DGAT-l的抑制剂。JP2004-67635(Otsuka Pharmaceuticals) 描述了噻唑酰氨基取代的苯基化合物，所述化合物被烷基膦酸酯进一 步 取代，并且抑制DGAT-1。 WO2004/100881(Bayer)描述了被咪唑、^恶唑 或p塞唑取代的联苯氨基化合物，所述化合物抑制DGAT-1 。本申请人的 未决国际申请PCT/GB2005/004726描述了抑制DGAT-1的嚙二唑化合 物。
因此，本发明提供式(I)化合物或其盐，其中
r^是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中该任选取代基是 一个或多个选自以下的基团基团-Za、基团-X、(cr"r"VZa、基团
-x2-(cr52r53)a-x3-za 、基团-(CRWR^aXS-Z2^者官能团(其不同于基团
-乂2-(01521153)沐画23或基团-x2-(cr52r53)a-x3-za);
y是直接键，或者基团(CR4GR")s或-X6(CR4GR")t-其中R4G和r"各 自独立地选自氢、(l-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰 基、(l-4c)烷氧基、(l-4c)卣代烷氧基或((l-3c)烷基)CONH-, s是l-6的 整数，并且t是l-6的整数，条件是基团-X、CR"R")r的XS原子与R2 基团连接，并且单个spS杂化碳原子不携带两个或多个与杂原子形成的 键，除非该杂原子是面素；
r"是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，其 中任选的取代基是一个或多个选自以下的基团基团-z、基团 -x-(cr42r43)u-z、基团-乂-(0142114\-乂1-2或基团-(01421143》乂1-2或者官能 团(其不同于-X隱(CR42r43)u陽Z或腸X画(CR42r43)v-X^Z);
其中Z和Za独立地选自烃基或杂环基或其组合，其中基团Z和Za在任
何适合的原子上任选被一个或多个官能团或者被基团-x7-(cr62r63)br64 取代；
x、 x1、 x2、 x3、 乂6和乂7是独立地选自以下的连接基团-c(0)x-、 -o-、國s(o)y-、 -nr44-、画c(0)nr气、画oc(o)nr44画、画ch-no-、 -NR44C(0)x-、 -nr44conr45-、 -8(0)^1144-或^11448(0)2-,其中x是l或2的整数，y是0、 1或2,并且r"和r"独立地选自氢或(1-6c)烷基，
u和w独立地选自0或者l-6的整数；
v、 a和b独立地选自l-6的整数；
r42、 r43、 r52、 r53、 R62和r"各自独立地选自氢、(l-4c)烷基、羟 基、囟素、卣代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)卣代 烷氧基、((l-3c)烷基)CONH-、羧基或者其羧酸模拟体或生物电子等排 体，并且
1164是官能团。
如本文所用，术语"官能团"包括羧基、卣素、卣代(1-6c)烷基、 氰基、硝基、-c(0)r2g、其羧酸模拟体或生物电子等排体、-or2q、 -s(o)mr20、 -os(o)2r20、 -nr21r22、 -c(0)nr21r22 、 -oc(0)nr21r22 、—CH:NOR』、画NR^G(Oy^"、画NR^CONR"R" 、 -N=CRZ1R"、 -S(0)2NR"r22或-NR"S(0)2R22;其中R20、尺21和1122独立地选自氢或任选 取代的烃基或任选取代的杂环基，或者1121和1122与其连接的氮原子一起 形成任选取代的具有3-10个原子的环，所述环还任选含有杂原子例如 S(0)m、氧和氮，n是l或2的整数，m是0或者l-2的整数。
烃基或杂环基R2、 R"和R，包括由NR"R"形成的环)的适宜的任选 取代基包括卣素、卣代(1-4C)烷基(例如三氟甲基、二氟曱基或氟曱基)、 巯基、羟基、烷氧基、氧代基、杂芳基氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷 氧基烷氧基、芳基氧基(其中芳基可以被以下基团取代卣素、氰基、硝 基、羟基(1-4C)烷基、卣代(1-4C)烷基、氨基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)卤 代烷氧基、((l-3C)烷基)CONH-、羧基或者其羧酸模拟体或生物电子等 排体)、氰基、硝基、氨基、 一-或二-烷基氨基、烷基酰氨基、肟基(例如 羟基亚氨基或烷基氧基亚氨基)、氨基曱酰基、羧基或其羧酸模拟体或生 物电子等排体、或-S(0)mR"其中m如上文所定义并且R"是烷基(任选被 一个或多个选自以下的基团取代羟基、卣素、氨基、氰基、((l-3C)烷 基)CONH-、羧基或其羧酸模拟体或生物电子等排体)、(l-6C)烷氧基、 (1-6C)烷氧基羰基、氨基曱酰基、N-((1-6C)烷基)氨基甲酰基、卤代 (l-6C)烷基(例如三氟曱基)、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基亚磺酰基。 杂环基R， R"和R"也可以任选被一个或多个烃基例如(1-4C)烷基取代。
在本说明书中，术语"烷基"包括直链和支链烷基，但是对于单独 的烷基例如"丙基"仅特指直链形式。类似约定适用于其它一般术语。 除非另外说明，否则术语"烷基"有利地意指具有l-10个碳原子、适宜 地l-6个碳原子、优选l-4个碳原子的链。
在本说明书中，术语"烷氧基"是指与氧原子连接的前文定义的烷基。
可以理解，除非另外说明，否则任何基团上的任选取代基可以与包 括杂原子在内的任何适合的原子连接，条件是其不因此被季铵化。
在本说明书中，术语"杂原子"是指非碳原子例如氧、氮或硫原 子。另外，在杂原子可以具有一个单价的情况下，其可以包括面素。术 语"烯基"和"炔基"是指不饱和直链或支链结构，其除非另外说明， 否则含有例如2-10个、优选2-6个碳原子。环状部分例如环烷基和环烯基 在性质上是类似的但是具有至少3个碳原子。下文给出烷基、烯基和环烷基的实例，例如(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基的实例等。
所谓芳基，包括芳族碳环基团，例如苯基和萘基，以及部分芳族基
团例如茚基和茚满基。术语"芳烷基"是指芳基取代的烷基例如千基。 术语"杂环基"或"杂环"包括饱和或不饱和环，其可以是芳族、
非芳族环或者部分芳族，例如含有3-20、适宜地4-10个环原子，其中至
少一个是杂原子例如氧、硫或氮。它们可以是单或双环系，其中一个或
两个环可以是饱和的或不饱和的，例如其可以是芳族的。尤其是，双环
系可以包含稠合的5,6-元或6,6-环环。
"杂芳基"是指具有芳香特性的上文定义的杂环基。在"杂芳基"
是双环系的情况下，那么至少 一个环是芳族的并且一个或两个环含有环
杂原子。
一般情况下，单环杂环基环的杂芳基实例包括呋喃基、噻吩基、吡 咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噹唑基、异噹唑基、吡唑基、 p比咬基、嘧咬基、p比。秦基、峻漆基和三漆基。
非杂芳基单环杂环的实例包括吗啉代、硫代吗啉代(和其中硫原子被 氧化的形式)、吡咯烷基、四氲呋喃基、四氩瘗吩基、哌溱基和哌啶基， 2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基、四氬吡喃基、二氢吡喃基、氮杂环丁 烷基、高吗啉基(homomorpholmyl)、 二氮杂萆基和氮杂革基。
双环杂芳基环的适宜的实例包括吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔 啉基、苯并噻唑基、苯并噹唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑 基、苯并苯并二氧戊环基、吡咯并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基和萘啶基。 可以理解，属于术语杂芳基的定义范围内的诸如2-氧代-2,3-二氢-lH-苯 并咪唑基和氧代噻二唑之类的结构，由于互变异构现象而在两个环中保 持其芳香性。双环杂环的适宜的实例包括l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、 苯并二氪吡喃基和异苯并二氲吡喃基。
用于本说明书中的其它术语包括"烃基"，其是指包含碳和氢原子 的任何结构。这些原子排列在环或链中，或者排列在其中环与链连接或 与另外的环连接或者与另外的环稠合的组合中。通常，烃基含有l-20个、 例如1-12个碳原子。所述烃基可以是烷基、烯基，炔基，芳基，芳烷 基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基，其中任何环部分例如芳基、芳 烷基、环烷基或环蹄基任选被烷基、烯基、炔基取代和/或被另外的环状 部分取代，并且其中任何烷基、烯基或炔基任选被环烷基或环烯基取
10代。术语环烷基还包括二-和三-环烷基环，例如金刚烷基和二环[2.2.2] 辛基。
术语烃基包含的环与链的适宜的组合包括
a) 与(1-6C)烷基连接的环烷基(尤其环己基曱基、环戊基甲基、环丁 基甲基、环己基乙基)、或两个(1-6C)烷基连接的环烷基(例如甲基环丁基
甲基)；
b) 通过直接键或者(1-6C)烷基连接基团与笫二个环己基或环戊基 连接的环己基；
c) 通过直接键或者(1-6C)烷基连接基团与第二个苯基连接的苯基；
d) 通过直接键或者(1-6C)烷基连接基团与苯基连接的(3-8C)环烷基 (例如环己基或环戊基)；
e) 千基或曱基苯基(例如曱苯基)。
所谓烃基和杂环基的"组合"是指含有一个或多个连接在一起的 杂环基，或者与一个或多个烃基连接的一个或多个杂环基的部分。
烃基和杂环基的适宜的组合的实例，包括与烃基(例如(1-6C)烷基和 /或(3-8C)环烷基、尤其(1-6C)烷基)连接的(被其取代的)杂环基(例如吡啶 基、吗啉代、硫代吗啉代、哌。秦基或哌啶基)。例如，曱基吡啶基(其中 曱基可以另外被官能团例如羧基取代)、节基哌。秦、(曱基)氧代哒。秦、(曱 基)氧代噻二唑、(任选羧基取代的)甲基哌啶基、(任选羧基取代的)甲基 哌咬基曱基、(任选羧基取代的)二甲基哌啶基、(任选羧基取代的)乙基哌 啶基和(环丙基甲基)哌嗪基。
除非另外说明，否则术语"囟代烷基"是指携带至少一个卣素取代 基的烷基。其包括所有氪原子皆被卣素例如氟替代的全卣代基团。
应当理解，除非另外说明，否则任何基团上的任选取代基可以与包 括杂原子在内的任何适合的原子连接，条件是其并不因此被季铵化。
在本说明书内，合成术语被用来描述包含一个以上官能团的基团例 如-(l-6C)烷基NHS02(1-6C)烷基。这样的术语应当按照本领域技术人员 对于每一个组成部分的理解的意义来解释。例如-(l-6)烷基NHS02(l-6C) 烷基包括-甲基氨基磺酰基曱基、-曱基氨基磺酰基乙基、乙基氨基磺酰 基甲基和丙基氨基磺酰基丁基。
在任选取代基是从"0、 1、 2或3"个基团选择的情况下，应当理解， 该定义包括从所规定的基团中选择的一个取代基或者从所规定的基团中选择的两个或多个取代基的所有取代基。类似约定适用于从"0、 l或
2"个基团和"1或2"和任何其它类似基团中选择的取代基。
取代基可以存在于例如烷基上的任何适宜的位置上。因此，羟基取 代的(1-6C)烷基包括羟基甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。 (l-4C)烷基的实例包括曱基、乙基、丙基和异丙基；(l-6C)烷基的实 例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基、异戊基、1-2-二曱 基丙基和己基；(2-6C)烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-曱基丙烯基和己烯基；(2-6C)炔基的实 例包括乙炔基、丙炔基、2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基和己炔基；(1-4C) 烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基；(1-6C) 烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和戊 氧基；(l-6C)烷氧基(l-6C)烷基的实例包括曱氧基甲基、乙氧基曱基、曱 氧基乙基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、戊氧基乙基、曱氧基己基叔丁 氧基丁基；(3-8C)环烷基的实例包括(3-6C)环烷基(环丙基、环丁基、环 戊基、环己基)、环庚基和环辛基；(3-8C)环烷氧基的实例包括环丙氧 基、环丁氧基、环戊氧基、环己基氧基、环戊基氧基和环辛基氧基； (3-8C)环烷基(l-6C)烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基 丁基、环丁基曱基、环戊基甲基、环己基曱基、环戊基乙基和环辛基 丙基；(3-8C)环烷氧基(l-6C)烷基的实例包括环丙氧基曱基、环丙氧基 乙基、环丙氧基丁基、环丁氧基甲基、环戊氧基曱基、环己基氧基甲 基、环戊氧基乙基和环辛基氧基丙基；(3-8C)环烷氧基(l-6C)烷氧基的 实例包括环丙氧基甲氧基、环丙氧基乙氧基、环丙氧基丁氧基、环丁 氧基甲氧基、环戊氧基曱氧基、环己基氧基曱氧基、环戊氧基乙氧基和 环辛基氧基丙氧基；(3-8C)环烷氧基(l-6C)烷氧基(l-6C)烷基的实例包 括环丙氧基甲氧基曱基、环丙氧基乙氧基甲基、环丙氧基丁氧基甲 基、环丁氧基曱氧基乙基、环戊氧基甲氧基丙基、环己基氧基甲氧基 甲基环戊氧基乙氧基甲基和环辛基氧基丙氧基曱基；卣素是氯、溴、 碘和氟；囟代(1-6C)烷基的实例包括囟代(1-4C)烷基例如氯甲基、氟乙 基、氟曱基、氟丙基、氟丁基、二氯甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基和 1,1 -二氟乙基以及全卣代(1 -6C)烷基(包括全卣代(14C)烷基)例如三氟甲 基、五氟乙基、和七氟丙基；卣代(1-6C)烷氧基的实例包括卣代(1-4C) 烷氧基例如氯甲氧基、氟乙氧基和氟甲氧基、二氟甲氧基、以及全卣代烷氧基例如五氟乙氧基、三氟曱氧基和七氟丙氧基；羟基(1-6C)烷基 的实例包括羟基(1-4C)烷基例如羟基甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基和 3-羟基丁基；羧基(1-6C)烷基的实例包括羧基(1-4C)烷基、例如羧基甲 基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基；氨基(1-6C)烷基的实例包括氨基 曱基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基异-丙基、氨基丁基 和2-氨基叔丁基；(l-6C)烷基氨基的实例包括(l-4C)烷基氨基例如甲基 氨基、乙基氨基和丙基氨基；二-((l-6C)烷基)氨基的实例包括二-(l-4C) 烷基氨基例如二甲基氨基、N-乙基-N-曱基氨基、二乙基氨基、N-甲基 -N-丙基氨基和二-异丙基氨基；(l-6C)烷基羰基的实例包括(1-4C)烷基 羰基例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异-丙基羰基和叔丁基羰 基；(l-6C)烷基羰基氧基的实例包括(l-4C)烷基羰基氧基例如甲基羰基 氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异-丙基羰基氧基和叔丁基羰基 氧基；(l-6C)烷氧基羰基(N-(l-6C)烷基氨基甲酰基)的实例包括(1-4C)烷 氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异-丙氧基羰基 和叔丁氧基羰基；(l-6C)烷氧基羰基氨基的实例包括(l-4C)烷氧基羰基 氨基例如曱氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异-丙 氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基；(1 -6C)烷氧基羰基(N-甲基)氨基的 实例包括(l-4C)烷氧基羰基(N-曱基)氨基例如甲氧基羰基(N-曱基)氨 基、乙氧基羰基(N-曱基)氨基、丙氧基羰基(N-甲基)氨基、异-丙氧基羰 基(N-甲基)氨基和叔丁氧基羰基(N-曱基)氨基；(l-6C)烷基硫基的实例 包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基和丁基硫基；(l-6C) 烷基亚磺酰基的实例包括曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰 基、异丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基；(l-6C)烷基磺酰基的实例包括曱 基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和丁基磺酰基； (l-6C)烷氧基磺酰基的实例包括甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、丙氧基 磺酰基、异丙氧基磺酰基和丁氧基磺酰基；(l-6C)烷基羰基氨基的实例 包括(14C)烷基羰基氨基例如(1 -3。)烷基(3€^}1)(曱基羰基氨基、乙基羰 基氨基、丙基羰基氨基、异-丙基羰基氨基)和叔丁基羰基氨基；(l-6C) 烷基氨基羰基的实例包括(1-4C)烷基氨基羰基例如曱基氨基羰基、乙基 氨基羰基、丙基氨基羰基、异-丙基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二 (l-6C)烷基氨基羰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基羰基例如二曱基氨基 羰基、N-曱基-N-乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-丙基氨基羰基和二-异丙基氨基羰基；(l-6C)烷基氨基羰基氧基的实例包括(l-4C) 烷基氨基羰基氧基例如甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、丙基 氨基羰基氧基、异-丙基氨基羰基氧基和叔-丁基氨基羰基氧基； -S(O)p(l-4C)烷基(其中p是0、 1或2)的实例包括(1-6C)烷基硫基、(l-6C) 烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基；(l-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括 -S02NH(1-4C)烷基例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基 磺酰基、异-丙基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基；二(1-6C)烷基氨基 磺酰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基磺酰基例如二甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-曱基-N-丙基氨基磺酰 基和二-异丙基氨基磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基氨基的实例包括(1-4C)烷 基磺酰基氨基例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨 基、异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。
式(I)化合物中的可变基团的特定值如下。所述值在适当的情况下可 以与前文或下文描述的任何其它值、定义、方面、权利要求或实施方案 一起使用。
在特定的实施方案中，R/是任选取代的芳基例如任选取代的苯基或 萘基。作为任选取代的芳基的W也可以是茚满基。可以理解，如果W是 部分饱和的芳基，例如茚满基，那么是R^的芳环部分直接与连接氮原子 连接的。
或者，R^是任选取代的杂芳基，并且尤其是任选取代的单环杂芳基 例如吡啶基。作为杂芳基环的W的适宜的值包括嘧啶基、吡啶基、吡唑 基、吡嗪基、噻唑基、嚅二唑基、异哺唑基和噻二唑基。
可以理解，如果W是部分饱和的双环杂芳基，例如苯并二氧戊环基， 那么是W的芳环部分与连接氮原子直接连接的。
作为双环杂芳基环的W的适宜的值包括吡咯并吡咬基、苯并二氧戊 环基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和喹啉基。
Ri的更适宜的值包括苯基、萘基，茚满基、嘧啶基、吡咬基、吡唑 基、吡嗪基、噻唑基、嚅二唑基、异，恶唑基、噻二唑基、吡咯并吡啶基、 1,3-苯并二^恶烷-5-基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和喹啉基。
在一个实施方案中，R^不可以是吡咯并(l,2-b)哒溱。
R1的适宜的任选取代基包括官能团或(1七C)烷基例如甲基。R1上的 作为取代基的特定官能团包括卣素、-C(O)nR2、^-OR20，其中R加如上文所定义，并且尤其是芳基或芳烷基。
W上的作为取代基的适宜的官能团包括囟素、-0112()(其中112[)是 氢、苯基或(1-4C)烷基，其任选被一个或多个卣素取代，例如R^是二氟 甲基或三氟曱基，或者任选被(1-4C)烷氧基取代)、氰基、卣代(1-4C)烷 基、-3(0)111112()(其中112()是苯基或(1-4(:)烷基，尤其甲基或乙基，m是0、 1 或2,尤其0或2)、三氟甲基硫基、画NR2。CONR"r22(其中R20、 R"和R22 适宜地都是氢)、-(:(0)11112()(其中11是1或2,尤其2,并且R"是(1-4C)烷基 或苯基)、-0802112()(其中112°适宜地是(1-4(:)烷基)、-302忖11211122(其中1121 和R"适宜地都是氬)、^1121(:(0)11112()(其中11是1或2,尤其l, R"适宜地 是氢并且R加适宜地是苯基或(l-4C)烷基)和-CONR"R，其中R"和R"适 宜地是氢)。
Za的适宜的值包括苯基(任选被前文定义的官能团取代，例如被 -C02Me或羧基取代)、千基、环己基、吡啶基、嘧啶基(任选被(1-4C)烷 基取代)、三唑基、吗啉代、(2-4C)炔基(例如乙炔基)和(l-4C)烷基(任选 被选自-C02Me、羧基、甲氧基、羟基和氰基的取代基取代)。
在R^被基团-X、(CR"R")w-Za取代的情况下，适宜的w是0或l; Za 选自上文给出的适宜的值，尤其烃基(例如任选取代的烷基、苯基或千 基)或吡啶基，并且更适宜地是任选取代的苯基；XZ适宜地是-S(V、 -CO-、 NHCO-、 -NH-、 -O-,并且1152和1153适宜地是都是氢。
在另一方面，R^上的任选取代基是l、 2或3个独立地选自以下的取 代基烷基(例如(1-6C)烷基例如甲基或乙基)、卣素、卣代烷基(例如卣 代(1-6C)烷基，例如卣代甲基，例如三氟曱基)、卣代烷氧基(例如卣代 (l-6C)烷氧基，例如卣代曱氧基，例如三氟曱氧基)和氰基。
在另一方面，R^上的任选取代基是l、 2或3个独立地选自以下的取 代基氟、氯、溴、三氟曱基、甲氧基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、氰 基、曱基、乙基、乙炔基、苄基氧基、3-氯千基氧基、苯氧基，4-氯苯 氧基、苯基、苯曱酰基和苯胺基。
在另一方面，R^上的任选取代基是l、 2或3个独立地选自以下的取 代基氟、氰基和三氟曱基。如果W是二或三取代的，那么尤其至少一 个取代基是氟。如果W是二或三取代的，那么优选每一个取代基是氟。 在这个方面，尤其W是苯基。
在一个方面，R^是在相对于与NH形成的键的3位上单取代的；在另
15一方面，Ri在4位上是单取代的。在另一方面，；r^被前文或下文任何可
能的取代基、而尤其上文那些优选的任选取代基、更优选二-面素例如二
-氟2,4-二取代、2,6-二取代、3,4-二取代、2,4-二取代或2,5-二取代。在另 一方面，Ri是三取代的，例如2,4,5-三取代，2,4,5-三卤代(例如2,4,5-三氟 代)。
如果W是二-或三-取代的，那么取代基适宜地独立地选自官能团、 Z^n-X2-(CR52R53)W-Za,例如本文对这些基团给出的这些值中的任何值。 例如，R^可以被二-卤素(例如二氟、二氯、 一-氟一-氯和一-氯一-溴)、三 -卤素(例如三氟)、 一-卤素一-烷基(例如一-甲基一-氯)、 一-囟素(例如氟 或氯)一-三氟曱基、 一-烷基(例如甲基)一-氰基、二-甲氧基、 一-氯一-曱 氧基、二-卣素一-羟基(例如2-F、 4-Cl、 5-OH)取代，或者可以是例如二-囟素一-0-Za(例如-OCH2C02Me)。如果W是二-取代的，那么在一个方面， 至少一个取代基选自卣素、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、三氟曱基和氰 基。如果W是三取代的，那么在一个方面，至少一个例如至少两个取代 基选自卤素、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、三氟曱基和氰基。
在R1被基团-X2-(CR52R53)W-Za 、基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za或基团 -(01521153)^3-23取代的情况下，那么尺52和1153适宜的是氢。
如果R^被Za取代，其中Za是杂环基环例如吗啉代环，则ZM尤选不
连接在R1的与连接氮原子的键呈邻位的碳原子上。 在一个实施方案中，Y是直接键。
在Y是基团-X、CR"R")t的情况下，XS适宜地是氧，并且t适宜地 是1-6的整数。
或者，Y是基团(CH2)s或更优选-0(CH2)t-,其中s是l-6的整数，并 且t是2-6的整数，且尤其s或t是3。
如果R"是未取代的芳基或未取代的环烷基，那么Y优选不是直接键。
W适宜地是取代的苯基或取代的杂芳基(例如前文所列的任何杂芳 基)。f的适宜的实例包括苯基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、环己基、哌 啶基和苯并噻唑基。
如果R 是任选取代的环烷基，那么其优选是单环基团例如(3-8C)环 烷基或(3-6C)环烷基。
如果W是取代的基团，那么其适宜地被至少 一个且任选一 个以上的 取代基基团-Z、基团-X-(CR42R43)U-Z,基团-X-(CR42R")v-Xi-Z或基团-(0尺421143)^1^取代，其中一个或多个另外的取代基可以选自卣素、氰 基、硝基、氨基、羟基或卣代(1-6C)烷基。优选地，W被l或2个独立地 选自上文或下文定义的的基团取代，更优选被l个基团取代。如果R^皮2 个基团取代，那么优选 一个是上文定义的官能团，例如囟素、-。02112()(其 中R^是氢、(l-4C)烷基或烯丙基)或氰基，或者一个取代基是(1-4C烷 基)。
基团Z或za的具体实例包括亚式(x)、 (y)或(z)的基团。
(z)
其中每一个环A或A，独立地选自任选取代的杂环、任选取代的环烷基 环或任选取代的芳基环，每一个R6G是任选取代的(1-6C)烷基、任选取 代的(2-6C)烯基或任选取代的(2-6C)炔基，并且R"是任选取代的(1-6C) 亚烷基、任选取代的(2-6C)亚烯基或任选取代的(2-6C)亚炔基。
A、 A，、 R^和R"的适宜的任选取代基是官能团。
基团Z或Za的另外的具体实例包括亚式(zz)的基团，其中A、 R^和R61 以及其中的适宜的任选取代基如上文亚式(x)、 (y)和(z)中所定义。
(zz:
在特别优选的实施方案中，Z是上文亚式(x)的基团。在一个实施方 案中，f是亚结构(a)的5-或6-元芳环(a)
Z1、 Z2、 Z3和Z4独立地选自-CH腸、隱cr6-或选自-0匿、-S-、 -N(R50)r-的杂原子，其中r根据芳环的需要是O或l,并且R"是氢或(1-6C)烷基，并 且Z"可以另外是直接键；
R4是基团-Z、基団-X-(CR42r43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X^Z或基团
-(CR^R^vXLz,其中Z、 X、 X1、 R42、 R43、 u和v如上文所定义；
每一个rs独立地选自卣素、氰基、硝基、氨基、羟基、面代Cw烷
基、基团-Z、基团-X-(CR42R43)U-Z 、基团-X^CR^R^v-X^Z或基团
-(CR42^43)^1^,其中Z、 X、 X1、 R42、 R43、 u和v如上文所定义。
适宜地，如果24是直接键，那么Z^戈ZZ中的一个是杂原子，尤其是
氧或石危。
优选ZA不是直接键。
适宜地在该情况下，zZ和Z、虫立地选自-CH-, -0124-或氮原子。
适宜地21是-01-基团。
优选的基团RS在下文中列为R"。
适宜地，Z1、 Z2、 z4。Z4A-CH-。
适宜地R"和R"是氬。
在zLzA中之一是N(R,r的情况下，优选其为ZZ或Z3。在Z^Z"中之一 是-016的情况下，优选其为Z"或Z3。
在另外的实施方案中，W是环烷基例如亚式(b)的环己基
(b)
其中R"如上文所定义，并且Ra、 Rb、 Re和Rd独立地选自氪或者上文所
定义的基团R6。在还另外的实施方案中，112是双环，其可以是双环芳基环或双环杂
环。例如，尺2包括稠合的6,6-元环或稠合的5,6-元环，所述环的一个或两 个可以是不饱和的。所述环的实例包括苯并咪唑(优选通过苯环与基团 -y-nh-连接)、茚满基、茚基。特别适宜的双环是部分不饱和的，以致 与基团-y-nh-连接的环是饱和的并且其与芳环稠合。所述环的特别的实 例是茚满基环，例如2-茚满基。在一个实施方案中，W不可以是吡咯并 (1,2-b)喊口秦。
尤其，r"是基团z。
适宜地z是芳基、杂环基或环烷基，所述基团中的任何一个基团任 选被官能团或者(1 -6c)烷基、(2-6c)烯基或(2-6c)炔基取代。
优选z被官能团或被(1-6c)烷基取代，所述(1-6c)烷基被官能团取 代。所述官能团的具体实例包括-c(0)2R^或其羧酸模拟体或生物电子等 排体、-c(0)nr21r2^^nr21c(0)nr20,其中r20、 1121和尺22如上文所定义。
在另一实施方案中，r"被z取代，并且z是任选取代的杂环基。作为 任选取代的杂环基的z的适当的实例包括前文给出的杂环基的任何适宜 的值，且尤其包括吡咯烷基、哌。秦基、哌啶基、吡。定基、吗啉代、硫代 吗啉代、高哌嗪基、噻二唑基、(氧代)哒嗪基和(氧代)噻二唑基。
在另 一实施方案中，r"被z取代且z是任选取代的烃基。作为任选取 代的烃基的z的适当实例包括(全部任选取代的)(1-6c)烷基(例如(1-4c) 烷基)、苯基、环烷基(例如金刚烷基、环丁基、环戊基和环己基)、与(1-4c) 烷基结合的环烷基(例如曱基环己基、乙基环己基、异丙基环己基、环己 基甲基、乙基环丁基、环丁基曱基和甲基环戊基)和与(1-4c)烷基结合的 苯基(例如千基和曱基苯基(例如甲苯基))。
在另一实施方案中，r 被z取代且z是任选取代的烃基和杂环基的 组合。作为任选取代的烃基和杂环基的组合的z的适当实例包括非芳族 杂环例如被(14c)烷基(例如曱基、乙基和异丙基)取代的哌。秦基或哌啶 基、千基或环烷基(1-4c)烷基(例如环丙基曱基)；氧化杂环例如被一个或 两个(1-4c)烷基(例如甲基)取代的氧代哒。秦或氧代遙二。秦；被一个或两个 (l-4c)烷基(例如曱基)取代的芳族杂环(例如吡啶基)。例如吡啶基甲基(其 中甲基可以另外被官能团例如羧基取代)、千基哌溱基、(甲基)氧代哒。秦 基、(甲基)氧代噻二唑基、(任选羧基取代的)曱基哌啶基、(任选羧基取 代的)曱基哌啶基甲基、(任选羧基取代的)二甲基哌啶基、(任选羧基取代的)乙基哌啶基和(环丙基曱基)哌嗪基。
在另一实施方案中，R、皮Z取代且Z是任选取代的两个杂环基的组 合，例如与哌。秦基组合的吡啶基。
在z上的适宜的取代基包括卣素、羟基、羧基、-(:〇11112()[其中112()是
氢、任选取代的烃基(例如(1-4C)烷基、千基、苯基、甲基苯基、苯乙基) 或任选取代的杂环基(例如吡啶基)并且其中n是1或2] 、 -CONH2 、 -001^^21(其中1121选自氢、烷基和千基)、氰基、氨基、-NHC02(1-4C) 烷基和-CONR"R，其中NR"R"形成任选取代的杂环基环)。
由NR"R"形成的适宜的环含有0或1个另外的选自O、 N和S的杂原 子，并且可以是例如哌啶基、哌溱基、吡咯烷基或吗啉代。由NR"R22 形成的环也可以与另 一个环稠合，例如因此包含与二氧戊环稠合的吡咯 烷基环。
一般情况下，适宜地R^是氢或选自(全部任选取代的)(1-4C)烷基、 苯基、吡啶基、千基、苯乙基、曱基苯基和烯丙基。
一般情况下，1121和1122适宜地各自独立地是氢或者选自(任选取得的) 苯基、(l-4C)烷基和苄基。
适宜地R， R"和R^和由NR"R"形成的环)是未取代的或者被l或2 个取代基取代。R2Q、 R"和R^的适当的任选取代基包括卣素、氰基、羟 基、(l-4c)烷氧基、羧基和-c02(l-4c)烷基。R^和R"的特别取代基是羟 基。用NR"R^形成的环的特别取代基是羟基、羧基和-c02(l-4c)烷基。
在另一个实施方案中，r2被-X-(CR"R")uZ取代，其中X优选是O、 -NH-、 -NMe-或-s02nh-, u是0、 l或2， 1142和1143各自是氢，并且Z选自 前文提及的任何值，尤其吗啉代或任选取代的苯基(例如甲氧基苯基)或 甲基苯基。
在另一实施方案中，112仅被前文定义的官能团取代。尤其，所述官 能团可以选自(1-4C)烷氧基、(l-4C)烷基硫基和(l-4C)烷基磺酰基，其中 前述(14C)烷基可以任选被羧基或(14C)烷氧基羰基取代。
如本文所用，关于羧酸模拟体或生物电子等排体包括The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth C.G. Ed.: Academic Press: New York, 1996, p203中定义的基团。所述基团的特别实例包括-S03H、 S(0)2NHR13 、 -S(0)2NHC(0)R13 、 -CH2S(0)2R13 、 -C(0)NHS(0)2R13 、 隱C(O)NHOH、 -C(O)NHCN、 -CH(CF3)OH、 C(CF3)2OH、 - (〇)(〇印2和以下亚式(a)-(i，)的基团其中R"是(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；并且R^是氢或(1-4C)烷基。可 以理解，在上文亚式(a)-(i，)中，酮-烯醇互变异构体是可能的，并且亚式 (a)-(r)应当包括其所有互变异构体形式。
在本发明的另一方面，提供式(IZA)化合物或其盐，
其中Ri选自苯基(任选被l、2或3个独立地选自以下的取代基取代氟、
22
H
O
(IZA)氯、溴、三氟甲基、甲氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、氰基、甲基、 乙基、乙炔基、苄基氧基、3-氯苄基氧基、苯氧基、4-氯苯氧基、苯基、 苯曱酰基和苯胺基)、2-他啶基(任选被氯苯氧基、氯千基氧基或曱氧基
苯氧基取代，和/或被选自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、(l-4C) 烷基、(l-4C)烷氧基和氰基)、3-吡啶基(如同2-吡咬基那样任选被取代)、 离代嘧啶基和三氟甲基噻唑基； Z2是N或CH;
rZM和rZ^各自独立地是氲或甲基； R^是氢或甲基； R^A是氪、氟、氯或甲基； A是N或CH;
XZA是直接键、-CHr或-O-(如果A是N时除外)；
m是0、 l或2;
n是0或l;
条件是m+nK)、 l或2; p是0或l。
在式(IZA)化合物的一个方面，其中A是-CH-，含有A的环(即xZA-他 啶基/苯基和羧基(烷基))上的取代基彼此呈反式。
在式(IZA)化合物的一个方面，其中A是-CH-，含有A的环(即xZA-外匕 啶基/苯基和羧基(烷基))上的取代基彼此呈顺式。
在一个实施方案中，提供式(IZA)化合物或其盐，其中
R!如前文所定义；
RZ^和RZ^都是氬；
R^是氩；
R"A是氬、氟，氯或甲基； A是CH;
xZA是直接键或-0-;
m是l;
n是l;
p是0或l。
在另 一实施方案中，提供紧接上面定义的式(IZA)化合物或其盐，其中W是苯基并且P是1。
在另一实施方案中，提供紧接上面定义的式(IZA)化合物或其盐，其
中XZA是直接键并且R"A是氢或氟。
为免生疑问，在本说明书中使用"如上文定义"或"如前面所定义，， 来表述一个基团的地方应当理解为包含所说的基团第 一次出现之处和 最宽的定义，这也适用于该基团的每个和全部的具体定义。
应当理解，如果某取代基在烷基链上包含着两个取代基，其中两者 用 一个杂原子连接(例如两个烷氧基取代基)的取代基团，那么这两个取 代基不在所述烷基链上的同 一个碳原子上进行取代。
如果没有另外的规定，用于特定基团的合适的任选取代基是本文 规定的用于类似基团的那些取代基。
式oo的化合物可以形成稳定的酸式盐或碱式盐，并且在这些情况
中所述的化合物作为盐来使用是适合的，且可药用盐可以使用常规的 方法例如下述的那些方法来制备。
合适的可药用盐包括酸加成盐例如曱磺酸盐、曱苯磺酸盐、a-甘油 磷酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(不太 优选的)氢溴酸盐。同样合适的是由磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面 合适的盐是碱式盐例如I族(碱金属)盐，II族(碱土金属)盐，有机胺盐如 三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二千基胺、N,N-二千基乙胺、三-(2-轻乙基)胺、N-曱基d-葡糖胺和氨基酸如赖氨酸。可 以有一个以上的阳离子或阴离子，其取决于带电荷官能团的数量和所 述阳离子或阴离子的价数。
然而，为了在制备过程中有利于盐的分离，在所选择溶剂中比较 不容易溶解的盐是优选的，无论其是否为药学上可接受的。
在本发明中，可以理解，式(I)的化合物或其盐可以表现出互变异构 现象，且本说明书中的图式仅仅能够代表所述可能的互变异构形式中的 一种。应当理解，本发明包含抑制DGAT1活性的任何互变异构形式，并 且不仅仅局限于所述图式中使用的任何一种互变异构形式。
式(I)化合物的前药或其盐也属于本发明的范围之内。
不同形式的前体药物是本领域已知的，例如这样的前体药物衍生 物，参见二
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard编辑，(Elsevier, 1985)andMethods in Enzymology, Vol. p. 309-396, K. Widder等人编辑 (Academic Press, 1985);
A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 禾口 H. Bundgaard编辑,Chapter 5 " Design and Application of Prodrugs" , by H. Bundgaard p. 113-191(1991);
c) H. Bundgaard , Advanced Drug Delivery Reviews , 1, 1-38(1992);
d) H. Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences, 2Z, 285(1988); and
e) N. Kakeya等人，Chem Pharm Bull ， ^， 692(1984).
这样的前药的实例是本发明化合物的体内可裂解的酯。含有羧基的 本发明化合物的体内可裂解的酯的实例是，例如在人或动物体内裂解以 产生母酸的可药用酯。羧基的适宜的可药用酯包括(1-6C)烷基酯，例如 曱基或乙基；(l-6C)烷氧基甲基酯，例如曱氧基甲基；(l-6C)烷酰基氧基 甲基酯，例如新戊酰氧基曱基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)环烷氧基 羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如l-环己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊环-2-基曱基酯，例如5-曱基-l,3-二氧戊环-2-基甲基；(l-6C)烷氧基羰基氧基 乙基酯，例如l-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基曱基酯及其单-或二 -^((1-6。)烷基)形式，例如N,N-二甲基氨基羰基曱基酯和N-乙基氨基羰 基曱基酯；并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。含有羟基的本 发明化合物的体内可裂解酯是，例如在人或动物体内裂解以产生母羟基 的可药用酯。羟基的适宜的可药用酯包括(1-6C)烷酰基酯，例如乙酰基 酉旨；和苯甲酰基酯，其中苯基可以被氨基甲基或N-取代的单-或二-(l-6C) 烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯曱酰基酯和4-N,N-二甲基氨基甲 基苯曱酰基酯。
本领域技术人员能够认识到，某些式(I)的化合物包含不对称取代的 碳原子和/或硫原子，因此可以旋光性和外消旋形式存在和被分离。 一些 化合物可以表现出多晶现象。可以理解本发明包含任何外消旋、旋光性、 多晶型或立体异构形式或它们的混合物，所述形式具有在抑制DGAT1 活性中有用的性质。如何制备旋光性形式(例如，通过用再结晶技术拆分 外消旋形式，通过旋光活性起始原料合成，通过手性合成，通过酶拆分， 通过生物转化，或用手性固定相色谦法分离)和如何使用下述的常规测定方法测量对DGAT1活性的抑制作用效果是本领域众所周知的。
还应当理解，例如，某些式(I)化合物及其盐可以溶剂化物形式以及
非溶剂化物形式存在，例如水合形式。应当理解本发明包括全部这样能
够抑制DGAT1活性的溶剂化物形式。
如前所述，我们已经发现具有良好DGAT1活性抑制作用的一类化
合物。它们一般具有良好的物理和/或药物动力学特性。下述化合物具有
优选的药学和/或物理和/或药物动力学特性。
在本发明的一个实施方案中提供式(I)化合物，在另一实施方案中提
供式(I)化合物的可药用盐。在另一实施方案中，提供式(I)化合物的前药，
尤其体内可裂解酯。在另一实施方案中，提供式(I)化合物的前药的可药
本发明;外;乙选的化合物是实施;j中的每一个:合物，每个实施例
提供本发明的另一独立的方面。在另外的方面，本发明也包含任何两个 或者更多的所述实施例的化合物。 方法
式(I)的化合物及其可药用盐可以使用任何已知适用相关化合物的 化学制备的方法来进行制备。当用于制备式(I)的化合物，或它的可药 用盐时，提供这样的方法作为本发明的另外一个特征。
在另外的方面，本发明还提供通过如下的方法a)-f)来制备式(I)化合 物及其可药用盐(其中所有变量如有关式(I)化合物中所定义，除非另外说 明)
a) 将式(I)化合物反应以形成另一种式(I)化合物；
b) 将式(2)胺与式(3)羧酸化合物反应；
<formula>formula see original document page 26</formula>
(2) (3)
c)如果W被哌溱基取代，则通过将哌。秦氮与R、LG反应，其中LG 是合适的离去基团例如卣素，RS是烃基或者合适的官能团例如酰基，例 如(5)
d)如果RS是芳基并且被芳基取代，则通过过渡金属催化的芳族取 代(在需要时进行NH保护)，例如
Pd(pph3),
e)如果R 被哌溱基取代，则通过用R5-CHO将哌。秦氮还原烷基化 (其中RS是例如烃基)，例如
(5)
f)卣代(例如碘代取2与式(7)酰胺进行反应，然后除去保护基P1,其 中P是例如千基或三曱基曱硅烷基乙氧基曱基(SEM),例如；
O、 ,N R2-Y-Hal + H" oAN' 2 P， (7)
其中Hal是卣素；
其后如果需要，除去任何保护基，并且/或形成其盐。 在上面的反应方案中，R1、 R2、 Y和RS如上文所定义。可以理解，
在Y是直接键的情况下，方法a、 b和f适用于式(IZA)化合物。 方法a)式(i)的化合物转化为另外 一种式(i)的化合物的实例对本领域技术 人员来说是众所周知的，包括官能团相互转换例如水解(特别是酯水解)， 氧化或还原(例如酸还原成醇，或N保护基团的消去)，和/或另外通过常 规反应例如酰胺或金属催化偶联的官能化，或亲核取代反应。
方法b)
其中Y不是直接键或者其中r2不是芳族的式(2)化合物，可以通过 使用本领域众所周知的标准方法来制备。例如，氨(或适宜的胺例如千基 胺或N,N-二千基胺)与酮或醛R2Y=0的还原性烷基化(然后进行适当的 脱保护)形成R、Y-NH2。或者，胺或胺相当物质(例如Gabriel试剂或胍) 用面化物R2-Y-X的烷基化(其中X是卣化物)(然后进行适当的N-脱保护 或水解)形成所需的式(2)化合物。
Y或R2的其它定义的式(2)的化合物，除其它方法外，可以通过金 属催化偶联或亲核取代反应来制备。尤其，式(2)的化合物可以通过式(2A) 化合物的还原来制备。
R2-Y-N02 (2A)
式(2A)化合物可以通过金属催化的偶联或亲核取代反应来制备，其 取决于W基团和Y的性质。例如式(2A)的化合物的制造可以表示如下
其中Y是直接键的方法(b)的实例显示于反应方案l-3(其中W代表R 上 的任选取代基)反应方案1
反应方案3
有些式(2)化合物也可以具有手性中心或者能够以不同异构形式例
29
、 OH
HO iPrOH / 80°C
K3P04
o\ 1/NH如顺/反异构体存在，并且可以制备为单个异构体，如下面反应方案4 中所列举。
(2)
反应方案4
也可以用方案4中列举的方法，用环已烯酮作为原料。相反的立体 化学可以通过使用已知的可选择的手性催化剂和/或手性配位体来获得。 双环酮中间体的构建可以通过本领域公知的方法来进行，例如通过 Wittig反应或烯醇化/烯醇醚化学，任选随后根据需要通过官能化(例如 烷基化)和官能团相互转变来得到式(2)的化合物(其中Ra和Rb各自可以 是例如氬或(任选取代的)烷基基团)。非对映异构体的混合物可以使用常 头见的方法进行分离。
如方案5中所列举(其中R是例如一种烷基基团，X是例如Br或Cl, n是例如0到4,基团A可以是一种(杂)芳环，饱和环或烷基链，并且 116代表f上的任选的取代基)，SNAr化学可以用于制备某些式(2)的化 合物(在本领域公知的条件下)。<formula>formula see original document page 31</formula>
反应方案5
式(3)化合物可以通过酉旨(8)的碱解来制备。酯(8)可以通过将式(9)化 合物与式(10)化合物例如在高温下(例如U0。C)反应来制备。或者，可以 将式(9)化合物与式(11)化合物反应来形成噹唑环，然后与式R、X化合 物反应，其中X是离去基团例如卣素，例如使用过渡金属催化，形成式 (8)化合物。<formula>formula see original document page 31</formula>
可以将式(2)化合物在用于形成酰胺键的标准条件下与式(3)化合物 偶联。例如使用适当的偶联条件，例如任选在DMAP存在下，在适宜的 溶剂例如DCM、氯仿或DMF中，在室温下，用EDAC进行;友二亚胺偶 联反应。
对于除了 R^是芳基并且Y是直链(即除了化合物例如苯胺基化合物) 的式(2)的化合物， 一种式(Sa)(或等价物)的酯衍生物可以用来代替式(3) 的化合物来与式(2)的化合物进行偶联。这样一种反应可以通过本领域中 任何已知的方法来完成，例如通过在合适的溶剂中加热(受热或使用微波) 来冗成。
方法c)可以将(5)化合物，在碱例如三乙胺或吡咬存在下，在适宜的溶剂例
如DMF中，与酰基氯或^黄酰基氯反应。 方法d)
例如四(三苯基膦)把(0)和适宜的碱例如磷酸钾存在下，在适宜的溶剂例 如DME-水(2:1),在孩b皮下于0-110。C加热。 方法e)
可以将式(5>^合物，在适宜的酸例如乙酸和还原剂例如硼氬钠存在 下，在适宜的溶剂例如DCM中，与醛反应。 方法f)
可以将式(7)化合物与芳基溴、芳基碘、芳基三氟曱磺酸酯、杂芳基 溴或杂芳基碘在以下条件下反应在适宜的催化剂例如碘化铜(i)、适宜 的二胺配体例如顺-N,N，-二曱基-l,2-环己基二胺和适宜的碱例如磷酸钾 存在下，在适宜的溶剂例如DMF或二哺烷中，在80-110。C加热。
可以想到的是，本发明化合物中某些不同的环取代基，例如Z、 Za、 和/或R3,可以通过常规芳族取代反应来引入或通过在上面提到的制备 方法之前或紧随其后使用常规官能团修饰来产生，这同样包括在本发明 方法方面。这样的反应可以将一种式(I)的化合物转化为另外 一种式(I)的 化合物。这样的反应和修饰包括，例如，使用芳香取代反应，取代基还 原，取代基的烷基化和取代基的氧化而引入取代基。用于这样的过程的 试剂和反应条件是化学领域公知的。芳香取代反应具体的实例包括使用 浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卣和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德-克莱夫特(Friedel Crafts)条件下引入酰基基团；使用卤代烷和路易斯酸 (例如三氯化铝)在弗瑞德-克莱夫特(Friedel Crafts)条件下？ 1入烷基基团； 以及引入卣素基团。修饰反应的具体实例包括通过例如用镍催化剂催化 加氢反应或用铁在盐酸存在时加热处理来将硝基基团还原成为氨基基 团；烷硫基氧化成为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
如果无法从市场上得到，例如上述方法必需的原料可以通过选自常 规有机化学技术，已知的类似合成技术，结构相似的化合物，上面描述 或列举的作为参考的技术或与上述描述的过程或实施例描述的过程类 似的技术来制备。读者另外可以参考"Advanced Organic Chemistry,第 五章，Jenymarch禾口 Michael Smith著，John Wiley &sons2001出版"作为反应条件和反应物的通用指导。
本发;单独-独l方面。 、 ,、、、'曰- 、
还可以理解，在本文提到的一些反应中，有必要/需要将化合物中任 何敏感性的基团保护起来。必要/需要保护的实例是本领域熟练技术人员 公知的，用于这样保护的合适的方法同样也是本领域熟练技术人员公知 的。常规保护性基团可以根据常规的实践而使用(为了说明，参见
T.W.greene, Protective groups in Organic synthesis, John Wiley and sons, 1991)。
可以使用文献中描述的或熟练的化学技术人员公知的任何适合用 于除去上述保护基的合宜方法来除去保护基，对这样的方法进行选择， 以便除去保护性基团并对分子中其它的基团影响最小。
因此，如果反应物包括，例如基团如氨基、羧基、或羟基，那么此 中提到的某些反应中保护所述基团是合乎需要的。
羟基的合适的保护基的实例是例如酰基(例如烷酰基基团如乙酰 基)、芳酰基(例如苯曱酰基)、曱硅烷基(例如三曱基甲硅烷基)或芳曱基 基团(例如千基)。上述保护基的脱保护条件将根据保护基的选择而进行 必要的变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基)或芳酰基可以，例如，通 过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氬氧化钠)水解而 除去。或者，曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基或SEM)可以，例如，通过 氟化物或通过酸水溶液而除去，或芳甲基基团(例如千基)可以，例如， 通过在催化剂如披钯碳存在下的氬化反应除去。
例如，氨基的合适的保护基是酰基(例如烷酰基基团如乙酰基)、烷 氧基羰基基团(例如曱氧羰基、乙氧羰基或叔-丁氧基羰基基团)、芳基甲 氧羰基基团(例如苄氧基羰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)。用于上述保护基 的脱保护条件根据保护基的选择进行必要的变化。因此，例如，酰基(例 如烷酰基)或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以，例如，通过用合适的碱 (例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氪氧化钠)水解而除去。或者， 酰基基团(例如叔-丁氧基羰基)可以，例如，通过用合适的酸(例如盐酸、 硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去，并且芳基曱氧羰基基团(例如千氧 基羰基基团)可以，例如，通过在催化剂如披钯碳存在下的加氢反应或用 路易斯(例如三(三氟醋酸)硼)处理来除去。合适的用于伯氨基的供选择的
33保护基团是，例如，邻苯二曱酰基，其可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙 胺或2-幾基乙胺)或用肼处理来除去。
用于羧基的合适的保护基是，例如，酯化基团c例如曱基或乙基，其
可以用碱例如氢氧化钠水解除去)，或例如叔-丁基(其可以，例如，用酸 (例如有机酸如三氟乙酸)处理除去)，或例如千基(其可以，例如，用催化 剂(例如披钯碳)存在下的氲化反应来除去)。 树脂也可以用作保护基。
所述保护基可以用化学领域公知的常规技术在合成的任何合宜的 阶段除去，或它们可以在稍后反应步骤或后处理过程中被除去。
熟练的有机化学技术人员可以使用和采取上面述及的和参考文献
获^f必需的原料和产i^。 、、 a '
任何保护基的除去和可药用盐的形成属于使用常规技术的普通有 机化学技术人员的能力范围内。而且，前文已经提供了关于这些步骤的 详细内容。
如果需要本发明化合物的旋光活性形式，那么可以通过使用旋光活 性起始原料(通过例如适当反应步骤的不对称诱导而形成的)进行上述一 种方法，或者通过使用常规方法拆分化合物或中间体的外消旋形式，或 者通过色谱法分离(所产生的)非对映异构体来获得。酶技术也可以用来 制备旋光活性化合物和/或中间体。
同样，如果需要本发明化合物的纯区域异构体，那么可以通过使用 纯区域异构体作为原料进行上述一种方法，或通过使用常规方法拆分区 域异构体或中间体的混合物来获得。
按照本发明的另 一方面，提供包含前文定义的式(I)和(IZA)化合物或 其可药用盐以及与之结合的可药用赋形剂或载体的药物组合物。
用于上述方法中的某些中间体是新颖的，因此其形成本发明的另一 方面。尤其，式(4)化合物形成本发明的另一方面。
本发明的组合物可以是适用于口服使用的形式(例如药片、锭剂、硬 或软胶嚢、水或油悬浮液、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆或酏剂)， 适用于局部使用的形式(例如作为乳膏、软膏、凝胶体、或水或油溶液或 悬浮液)，适用于吸入给药的形式(例如作为细粉末或液体气雾剂)，适用 于吹入法给药的形式(例如作为细粉末)用于肠胃外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内给药的无菌水或油溶液剂或作为直肠给药的 栓剂)。
本发明组合物可以通过使用本领域众所周知的常规方法、使用常头见 药物赋形剂来获得。因此，口服使用的组合物可以含有例如一种或多种 着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的合适的可药用的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如乳
糖、碳酸钠、磷酸4丐或碳酸钓)、粒化或崩解剂(例如玉米淀粉或褐藻酸)； 粘接剂(例如淀粉)；润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)；防腐剂(例 如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯)，和抗氧化剂(例如抗坏血酸)。药片形式 可以是无包衣的或有包衣的，以改变它们的分解和随后活性成份在胃肠 道中的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在每种情况下，使用常规 的包覆剂和本领域公知的方法。
用于口服的组合物可以是硬凝胶胶嚢形式的，其中活性成份与 一种 惰性固体稀释剂例如碳酸钓、磷酸4丐或高岭土相混合，或是软凝胶胶嚢 形式的，其中活性成份与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。
水性悬浮液剂通常包含细粉末形式的活性成份和 一种或多种悬浮 剂，例如羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、轻丙基曱基纤维素、藻酸钠、 聚乙烯-吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；崩解或润湿剂，例如卵磷脂或 氧化烯和脂肪酸的缩合产物(例如聚氧亚乙基硬脂酸酯)，或环氧乙烷和 长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷和衍生 自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧亚乙基山梨醇单油酸 酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙氧基十六醇， 或环氧乙烷和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，如聚氧 亚乙基山梨聚糖单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸与己糖醇的部分 酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。所述的水性的悬浮液也可 以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙基或丙基酯)、抗氧化剂(如
抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝 麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中形成。所述油悬浮液也可以含有 增稠剂如蜂蜡、硬质石蜡、鲸蜡醇。可以加入甜味剂(如上面提到的那些) 和矫p未剂以l是供美p木的口力良制剂。这些组合物也可以通过加入抗氧化剂 如抗坏血酸来防腐。适于通过加入水来制备的水悬浮液的可分散粉末和颗粒剂通常含 有活性成分和分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散 或润湿剂和悬浮剂是上面举例提到的那些试剂。也可以存在另外的赋形 剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以是水包油的乳剂形式。油相可以是才直物 油，如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。合适的 乳化剂可以是，例如，天然胶如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然磷脂如大豆， 卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如山梨聚糖单油酸酉旨) 和所述的部分酯和环氧乙烷的缩合产物，如聚氧亚乙基山梨聚糖单油酸 酯。所述乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂也可以用甜P未剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬氨酰苯 丙氨酸甲酯或蔗糖来制成，并且也可以含有緩和剂、防腐剂、调味剂和 /或着色剂。
所述的药物组合物也可以是无菌可注射水或油悬浮液，其可以根据 已知的方法使用 一种或多种上文提及的合适的分散或润湿剂和悬浮剂 来配制。无菌可注射悬浮液制剂也可以是在无菌肠胃外可接受的稀释剂
或溶剂中的一种无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇溶液。
用于吸入给药的组合物可以是将活性组分分散为 一种含有细分散 固体或液体小滴的气雾的常规加压气雾剂。可以使用常规气雾推进剂如 挥发性的氟化烃或烃，所述气雾剂设备通常用于分散计量的活性组分。
对于制剂方面的进一步的信息，读者可参考Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。
与 一种或多种赋形剂相混合以制备单个剂型的活性组分的量，将根 据被治疗的宿主和特定的给药途径而变化。例如用于人的口服给药制剂 通常含有，例如，与适当和方便量的赋形剂混合的0.5 mg-2 g活性剂化 合物，所述赋形剂占全部组合物重量的约5%-约98%。单位剂型通常含 有约1 mg-约500 mg的活性组分。对于给药途径和用药方案的进一步的 信息,读者可参考Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。
按照本发明的另 一方面，提供前文定义的式(I)化合物或其可药用盐在人或动物体的治疗的方法中的应用。
本文涉及的式(I)化合物应当理解为同等地是指式(I)和(IZA)化合物。
我们已经发现本发明的化合物能够抑制DGAT1活性，因此引起了 对它们降血糖效果的注意
本发明的另 一特征是式(I)化合物或其可药用盐作为药物的应用。
通常这是式(I)化合物或其可药用盐作为在温血动物如人体内产生 DGAT1活性抑制作用的药物的用途。
尤其这是式(I)化合物或其可药用盐作为一种治疗温血动物如人的 糖尿病和/或肥胖的药物的用途。
因此根据本发明的另 一 方面，提供式(I)化合物或其可药用盐在制备 用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用的药物中的用途。
因此根据本发明的另 一方面，提供式(I)化合物或其可药用盐在制备 用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖的药物中的用途。
按照本发明的另 一方面，提供包含上文定义的式(I)化合物或其可药 用盐以及与之接合的可药用赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合 物用于在温血动物如人体内产生DGAT1活性抑制作用。
按照本发明的另 一方面，提供包含上文定义的式(I)化合物或其可药 用盐以及与之接合的可药用赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合 物用于治疗温血动物如人的糖尿病和/或肥胖。
按照本发明的另 一方面，提供用于在需要这样治疗的温血动物如人 体内产生DGAT1活性抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效 量的上文中定义的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的另 一方面，提供一种用于在需要这样治疗的温血动物 如人的糖尿病和/或肥胖的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文 中定义的式(I)化合物或其可药用盐。
如上所述，用于治疗或预防性治疗特定病例所必需的剂量大小将根 据受治主体、给药途径和所治疗的疾病的严重性而变化。优选日剂量在 1-50 mg/kg范围内使用。但是所述日剂量将根据被治疗个体、具体给药 途径和所治疗的疾病的严重性必要地进行变化。因此最佳剂量可以由治 疗任何具体病人的医师来决定。
如上所述，本发明中定义的化合物有意义的是其抑制DGAT1的活 性的能力。本发明化合物因此可以用于防止、延迟或治疗多种疾病包括
37糖尿病，更具体地是II型糖尿病(T2DM)和由此引起的并发症(例如视网
膜病、神经病变和肾病)，葡萄糖耐量异常(IGT),空腹葡萄糖减弱的情
况，代谢性酸中毒，酮症，代谢紊乱综合症，关节炎，骨质疏松症，肥 胖和肥胖相关的病症，(其包括体表血管病(包括间歇性跛4亍)，心力衰竭 和某些心肌病，心肌缺血，脑缺血和再灌注，高脂血症，动脉硬化症， 不孕和多嚢卵巢综合症)；本发明化合物也有利于治疗肌肉萎缩，皮肤病
如痤疮，阿尔茨海默(Alzheimer)病，多种免疫疾病(如牛皮癣)，HIV传 染，炎症性肠病综合症和炎症性肠疾病如局限性回肠炎(Crohn，s disease) 和溃疡性结肠炎。
尤其，本发明化合物的意义用于防止、延迟或治疗糖尿病和/或肥胖 和/或与肥胖相关的病症。在一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或 治疗糖尿病。在另一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或治疗肥胖。 在另一个方面，本发明化合物用于防止、延迟或治疗与肥胖相关的病症。
本文描述的DGAT1活性抑制作用可以用作单独的治疗或者与一种 或多种其它物质和/或一皮治疗的病症的治疗联合。所述联合治疗可以通过 同时、依次或分别给药治疗的单个组分来实现。同时治疗可以是单一药 片或者分开的药片。例如这样的联合治疗在代谢综合症[定义如腹部肥胖 (根据人种和性别测量腰围来具体划分)加上以下任何^Jj高甘油三脂 血症(〉150 mg/dl; 1.7 mmol/l);低HDLc(男性<40 mg/dl或<1.03 mmol/l; 女性〈50mg/dl或1.29mmol/l)或低HDL(高密度脂蛋白)的治疗中；高 血压(SBP〉130 mmHg DBP〉85 mmHg)或高血压的治疗中；和高血糖症 (空腹血糖>100 mg/dl或5.6 mmo1/1或葡萄糖耐量异常或先天性糖尿 病)-International diabetes Federation & input from IAS/NCEP]的治疗中是 很有用的。
这样的联合治疗可以包括下述主要种类
1) 抗肥胖治疗，例如那些通过影响食物摄入、营养吸收或能量消耗 来促成体重减轻，如奥利司他、西布曲明等。
2) 胰岛素促分泌素，包括磺酰基脲(例如格列本脲、格列甲嗪)、膳 食葡萄糖调整剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3) 改进肠降血糖素作用的药物(例如二缩氨酸肽酶IV抑制剂，和 G1P-I激动剂)；
4) 胰岛素激活药物，包括PPAR伽马受体激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)，和具有组合的PPARa和y活性的药物；
5) 调整肝葡萄糖平衡的药物(例如曱福明二甲双胍、果糖1,6双磷酸酶抑制剂。肝糖磷酸基酶抑制剂、肝糖合酶激酶抑制剂、葡萄糖激酶促进剂)；
6) 设计用来减少从肠道的葡萄糖吸收的药物(例如阿卡波糖)；
7) 防止通过肾的葡萄糖再吸收的药物(SGLT抑制剂)；
8) 设计用来治疗慢性高血糖症并发症的药物(例如搭糖还原酶抑制
剂)；
9) 抗血脂肪异常药物例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类)；PPARa-受体激动剂(贝特类药物，如吉非贝齐)；胆汁酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(plant stanols,合成的抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸以及类似物(尼亚新和緩释制剂)；
10) 抗高血压药物如，p-受体阻滞剂(例如阿替洛尔、盐酸普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；鈣拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧缩素接受器拮抗剂(例如坎地沙坦)，a拮抗剂和利尿试剂(例如利尿磺胺、噻溱类)；
11) 止血调节剂如，抗凝剂，纤维蛋白溶解促进剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；Vila因子抑制剂)；抗血小板剂(例如阿斯匹林，氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及低分子量类似物、水蛭素)和华法林；
12) 拮抗胰高血糖素作用的药物；和
13) 抗炎症药物，如非类固醇抗炎症药(例如阿斯匹林)和类固醇抗炎症试剂(例如可的爭>)。
除了其作为治疗药物的用途以外，式(I)4t合物及其可药用盐还可以作为药理学工具，用于生物体外和生物体内评价试验动物(例如猫、狗、兔子、猴子，鼠和老鼠)的DGATl活性抑制剂效果的试验体系的发展和标准化，作为新的治疗剂的研究的部分。
如上面所述，全部所述化合物及其相应的可药用盐可用于抑制DGAT1。式(I)化合物及其相应的可药用酸加成盐抑制DGATl的能力可以用下面的酶冲全测来驺，证
人酶检测
鉴别DGATl抑制剂的体外检测使用表达在昆虫细胞膜的人类DGAT1作为酶源(Proc. Natl. Acad.sci.1998, 95， 13018-13023)。简单而 言，sf9细胞用包含人类DGAT1编码序列的重组杆状病毒进行感染，48 小时后采集。细胞通过超声降解法溶解并通过在4。C下在41%蔗糖梯度 中以28000 rpm转速离心分离1小时分离所述隔膜。收集，清洗细胞间 的所述隔膜的碎片并在液氮中储存。
DGAT1活性;险测可以通过一种^奮正的科尔曼(Coleman)所描述的方 法进行(methods inEnzymology 1992, 209, 98-102)。将1-10]liM化合物 用0.4 iug膜蛋白质，5mMMgCl2，和100 |uM的1,2 二油酰-sn-丙三醇在 总检测体积200 fiL的塑料管中进行培养，所述反应通过加入14C油酰合 酶A(最终浓度30 )uM)而开始进行并在室温中培养30分钟。所述反应通 过加入1.5 mL 2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)中止。通过加入1 mL庚烷和0.5 mL O.IM碳酸酯緩冲液pH 9.5,将放射性三油精产物分离到有机相中。 用液体闪烁照相法通过计算上层庚烷层的等分试液来量化DGAT1活 性。
使用这种检测，所述化合物通常显示具有IC50〈20 ^M的活性，尤 其〈10juM,更尤其<1 iuM。实施例1显示IC5(H).1 )aM。
式(I)化合物及其相应的可药用酸加成盐抑制DGAT1的能力，可以进 一步用下面的完整细胞检测1)和2)来验证
1)测定3T3细I包中的甘油三酸酯合成
将小鼠脂肪细胞3T3细胞在含有新生小牛血清的介质的6孔板中培 养至铺满。所述细月包的分化可以通过在含有10%胎牛血清、1 iug/mL胰 岛素、0.25 iuM地塞米;^和0.5 mM异丁基曱基黄噤呤的介质中培养而产 生。48小时后将所述细l包在含有10%胎牛血清和1 lug/mL胰岛素的介质 中保持另外4-6天。对于该试验，将所述培养基变成不含血清的培养基， 并将细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1%)预培养30分钟。 通过将0.25 fiM乙酸钠和1 luCi/mLMC-醋酸钠加到每个孔另外2小时， 来测定新的脂肪生成(J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464)。将细胞用 磷酸盐緩冲的盐水洗涤，并溶解在P/。十二烷基硫酸钠中。移取可分量， 使用 一种基于Lowry方法的蛋白质评估工具包(Perbio),进行蛋白质的测 量(J. Biol. Chem， 1951, 193, 265-275)。按照Coleman(Methods in Enzymology, 1992, 209， 98-104)的方法，用庚烷丙-2-醇水(80:20:2) 混合物，然后用可分量的水和庚烷，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，并将溶剂在氮气流下蒸发。按照Silversand和Haux方法(1997)，把萃取物溶解在异己烷乙酸(99:1)中，通过正常相高效液相色谱法(HPLC)分离脂质，使用Lichrospher二醇-5,4 x 250 mm柱和异-己烷乙酸(99:1)以及异-己烷:丙烷-2-醇乙酸(85:15:l)的梯度溶剂体系，流速1 mL/分钟。使用与HPLC设备相连的Radiomatic Flo-one探测器(Packard)分析用放射性同位素标记的甘油三酸酯级分。
2)测定MCF7细月包中的甘油三酸酯合成
将人乳腺上皮(MCF7)细胞在含有胎牛血清的培养基的6孔板中培养至铺满。对于该试验，将所述培养基变成不含血清的培养基，并将细胞用溶解在DMSO中的化合物(最终浓度0.1%)预培养30分钟。通过将50 |uM乙酸钠和3 luCi/mL"C-醋酸钠加到每个孔另外3小时，来测定新的脂肪生成(J. Bio. Chem. 1976, 251, 6462-6464)。将细胞用石粦酸盐緩冲的盐水洗涤，并溶解在1%十二烷基硫酸钠中。移取可分量，使用基于Lowry方法的蛋白质评估工具包(Perbio),进行蛋白质的测量(J. Biol.Chem, 1951, 193, 265-275)。 4姿照Coleman(Methods in Enzymology,1992, 209, 98-104)的方法，用庚烷:丙-2-醇:水(80:20:2)混合物，然后用可分量的水和庚烷，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，并将溶剂在氮气流下蒸发。按照Silversand和Haux方法(J. Chromat. B, 1997， 703,7-14),把萃取物溶解在异己烷:乙酸(99:1)中，通过正常相高效液相色语法(HPLC)分离脂质，使用Lichrospher 二醇-5，4 x 250 mm柱和异-己烷:乙酸(99:l)以及异-己烷:丙烷-2-醇乙酸(85:15:l)的梯度溶剂体系，流速1mL/分钟。使用与HPLC设备相连的Radiomatic Flo-one探测器(Packard)分析用放射性同位素标记的甘油三酸酯级分。
在上述其它药物组合物、步骤、方法、用途和药物制备方面中，本文描述的本发明化合物的另外的和优选的实施方案也是适用的。
实施例
除非另有说明，将通过以下实施例对本发明进行例证说明，其中
(i) 所给的温度单位为摄氏度rc);操作是在室温或环境温度下进行
的，即在18-25。C的温度范围且在惰性气体如氩气氛下；
(ii) 有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发是使用旋转蒸发器在减压(600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg)下、浴温最高至60。C进行的。(iii) 色谱是指快速硅胶色谱；其中Biotage筒是指含有由Biotage, DyaxCorp.公司，1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA提供的KP-SIlJM硅胶，60A,粒径32-63 mM的筒；
(iv) 反应之后一般进行TLC,并且给出反应时间仅是为了举例说
明；
(v) 给出产率仅为例证说明目的，而非必要地是通过工艺开发而获 得的产率；如果需要更多的材料可以重复进行制备；
(vi) 当给出时，NMR数据(^H)是呈主要鉴别性质子的S值的形式， 以相对于四曱基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)给出，除非另有说明，是用 全氖化二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在300或400 MHz(除非另有说明) 测定的；由此表示峰多样性s,单峰；d,双峰；dd,双双峰；dt,双 三重峰；dm,双多重峰；t,三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br,宽
峰；
(vii) 化学符号具有其通常含意；使用SI单位和符号；
(viii) 给出的溶剂比率为体积比(v/v);
(ix) 质谱(MS)(环)是在装配有HP 1100检测器的Micromass Platform LC上记录的；除非另有说明，引用的离子质量是(MH+);
(x) LCMS(液相色谱-质谱)是在包括装配有Waters 996光电二级管 阵列探测器的Waters 2790 LC和Micromass ZMD MS的系统上记录的， 其使用Phenomenex Gemini 5u CI8 110A 50 x 2 mm柱，并且用5%(水/ 乙腈(1:1)+1%曱酸)，以0-95%梯度增加的乙腈在开始的4分钟内以1.1 mL/mm流速进行洗脱，所述平衡量(95-0%)为水，在这个系统中除非另 有说明，所报告的HPLC保留时间单位是分钟；除非另有说明，所引用 的质量离子是(MH+);
(xi) 当提到相分离筒时，则使用ISOLUTE Phase Separator 70 ml柱， 其由Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF82 8AU, United Kingdom提供；
(xii) 当提到SiliCycle筒时，这是指含有Ultra Pure硅胶的筒，所述 珪胶的粒径为230-400目，40-63 um孔径，由SiliCycle Chemical Division, 1200 Ave St-Jean-Baptiste, Suite 114, Quebec City, Quebec, G2E5E8, CANADA提供；
(xiii) 当提到Isco Companion时，则使用Combiflash配对色谱装置，由ISOC Inc. Address Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street, Lincoln,NE 68504, USA提供；
(xiv) 当提到微波装置时，这是指Biotage Initiator sixty或SmithCreator孩i波炉，由Biotage, Dyax Corpy^司，1500 Avon Street Extended,Charlottesville, VA 22902, USA提供；
(xv) 当提到GCMS时，则气相色谱-质谱分析是在QP-2010 GC-MS系统上进行的，该系统装配有AOC20i自动取样仪，并且通过'GCMSsolutions，软件，2.0版本控制，由Shimadzu, Milton Keynes,區12 5RE，UK提供；GC柱是长度为25m,内径为0.32 mm的DB-5MS,具有0.52pm的膜厚度，由J& WScientific， Folsom, CA, USA提供；
(xvi) 当才是到离心才几时，这是指Genevac EZ-2plus,由GenevacLimited, The Soveriegn Centre, Farthing Road, Ipswich, IP1 5AP, UK
提供；
(xvii) 当提到手性色i普时，这 一 般是用20 |um Merck 50 mmChiralpak AD柱(Chiral Stationary Phas， 由Chiral Technologies Europe,Pare d，Innovation, Bd. Gonthier d'Andernach, 67404 Illkirch Cedex, France提供)，使用MeCN/2-丙醇/AcOH(90/10/0.1)作为洗脱剂，以80mL/min的流速，在300 nm波长，采用Gilson prep HPLC装置(200 ml头级份)进行的；
(xviii) 熔点是用Buchi 530装置测定的，并且是未爭支正的；
(xix) 反相制备HPLC分离separations were run on standard是在标准Gilson HPLC装置上，使用150x21.2 mm Phenomenex Luna IO微米C18(2)100A柱运转的，并且在Unipoint软件控制下运转标准梯度洗脱方法(5-95%乙腈梯度，含有水作为共溶剂，以及含有0.2%三氟乙酸作为改性剂，12.5分钟梯度，在95%乙腈保持2.5分钟)。
(xx) 下面的缩写可以用在下面或上文的制备方法部分中
Et20或醚 乙醚
DMF 二曱基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
MeOH 曱醇
EtOH 乙醇
H20 水TFA 三氟乙酸
THF 四氲p夫喃
DMSO 二曱基亚砜
HOBt 1-羟基苯并三唑
EDCI(EDAC)1 -乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DIPEA 二异丙基乙基胺
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
NaHC03 碳酸氬钠
K3P04 ;寿酸钾
PS 聚合物为载体的
BINAP 2,2，-二(二苯基膦基)-1,1，联萘基
Dppf 1,1 ，-二(二苯基膦基)二茂铁
dba 二亚千基丙酮
PS-CDI 聚合物为载体的羰基二咪唑
CHgCN或MeCN 乙腈
H 小时
Mm 分钟
HATU 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲六
氟磷酸盐
NaOH 氬氧4^钠
AcOH 乙酸
DMA 二曱基乙酰胺
nBuLi 正丁基4里
MgS04 硫酸镁
Na2S04 錄u酸钠
CDC13 含氘氯仿
CD3OD 全氖化甲醇
Boc ^又丁氧基羰基
HC1 盐酸
所有最终化合物的名称是使用ACD NAME计算机包得出的。
44实施例1: 「4-(4-{「(2-苯胺基-1,3-喝唑-5-基)羰基1氨基}苯基)环己基l
乙酸
把一水合氲氧化锂(16 mg, 0.38 mmol)加到搅拌着的[4-(4-([(2-苯胺基-1,3-噹唑-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸乙酉旨(中间体1, 93 mg，0.21 mmol)溶液中，并将反应混合物于85。C搅拌5小时。把混合物冷却至室温，并用2N HC1水溶液酸化。将所得沉淀物过滤，获得本标题化合物，为白色固体(60mg, 68%).
'H NMR (400 MHz, DMSO) 51.07 - 1.23 (m， 2H), 1.44 - 1.59 (m, 2H)， 1.76 - 1.96 (m,5H), 2.13 (d， 2H), 2.44 - 2.53 (m, 1H)， 7.02 - 7.09 (m， 1H)， 7.23 - 7.31 (m， 2H), 7.35 - 7.43(m， 2H), 7.61 - 7.78 (m, 4H), 7.88 - 7.94 (m， 1H)， 10.03 (s， 1H)， 10.21 (s, 1H), 10.81 (s，1H); MSm/eMH+ 420.
中间体i: 「4-(4-W2-苯胺基-U-喁唑-5-基)羰基l氨基)苯基)-环己基l乙酸乙酯
i) 2-苯胺基-1,3-嗜唑-5-曱酸乙酯
把2-氯-3-氧代丙酸乙酯(Ref: Heterocycles, 1991, 32(4), 693， 520mg, 3.47 mmol)—次性加到在水(l mL)中的N-苯基脲(566 mg,4.16 mmol)
中，并将所得混合物用微波加热至150。C 5分钟。所得沉淀物用水洗涤，然后用EtOAc研制。将滤液真空浓缩，并通过反相制备HPLC纯化，获得产物，为白色固体(130mg, 16%)。丄HNMR5 1.26(t, 3H), 4.21(q, 2H), 7.07(t, 1H), 7.33(t, 2H)， 7.46(d, 2H), 8.19(s, 1H)， 9.42(s, 1H); MSm/eMH+233. ii) 2-苯胺基-U-嚅唑-5-甲酸
把一水合氬氧化锂(167 mg, 3.97 mmol)—次性加到搅拌着的2-苯胺 基-1,3-噹唑-5-甲酸乙酯(184 mg, 0.79 mmol)在THF(2 mL)和水(2 mL)中 的溶液内，并将反应混合物于7(TC搅拌1小时。将混合物用2N HC1水溶 液酸化，并将所得悬浮液过滤，获得粗产物，为白色固体(57mg, 35%). !HNMRS 6.95-7.06(m， 1H)， 7.27画7.39(m， 2H), 7.60(d, 2H), 7.72(s, 1H)， 10.71(s, 1H), 12.98(s, 1H); MS m/e MH+205.
hi) 「4-〖4-U(2-苯胺基-l,3-嗜唑-5-基)羰基l氨基)苯基)环己基l乙酸乙
酯
<formula>formula see original document page 46</formula>
把EDCI(175 mg, 0.91 mmol)—次性加到2-苯胺基-1,3J恶唑-5-曱酸 (93 mg, 0.46mmo1)、 HOBt(123 mg, 0.91 mmol)、 [4-(4-氨基苯基)环己 基]乙酸乙酯(178 mg, 0.68 mmol)和DIPEA(238 |uL， 1.37 mmol)在DMF(5 mL)中的溶液内。将反应混合物于室温在氮气氛下搅拌16小时。加入水 (10 mL),将所得沉淀物过滤，并用乙醚(IO mL)洗涤，获得本标题化合 物(中间体l),为白色固体(120mg, 59%)。
iHNMR5 1.20(t, 3H), 1.38隱1.53(m, 2H), 1.54隱1.69(m， 2H)， 1.70-1.87(m, 5H), 2.21(d, 2H), 2.36-2.46(m, 1H)， 4.07(q, 2H), 7.00(t, 1H), 7.18(d,2H), 7.34(t, 2H), 7.53画7.69(m, 4H)， 7.87(s, 1H)， 9.93(s, 1H), 10.65(s,1H); MSm/eMH+448.
中间体2: 「4-(4-氨基苯基)环己基l乙酸乙酯
于5。C把硝酸(65。/。， 3.5 mL)和硫酸(95。/。， 4.4 mL)在四氯化碳(5 mL)中的混合物用10分钟滴加到2-(4-苯基环己基)乙酸乙酯(如W02004/047755中所述的化合物3,4.43 g, 18.0 mmol)在四氯化碳(10 mL)中的溶液内。把该溶液加热至室温并搅拌16小时。把水(50 mL),冷却至5°C,和DCM(40 mL)加到反应混合物中。将层分离，并将水层用DCM(40 mL)萃取。把有才几层合并，用盐水(50 mL)洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩，获得油状物。该油状物通过快速色i普法纯化，用在异己烷中的0%-20% EtOAc的梯度作为洗脱剂，获得中间体硝基苯基化合物，为粗制固体(4.68 g)，将其在不加进一步纯化的情况下使用。于室温把10%披钯碳(500 mg)加到该粗制硝基苯基中间体(4.66 g)在EtOAc(30 ml)中的溶液内。将反应混合物于室温在氲气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤并真空浓缩，获得固体，将其通过快速色谱法纯化，用在异己烷中的0-60% EtOAc的梯度作为洗脱剂，获得本标题化合物，为固体(2.20 g, 47%)。
^NMR(CDCl3) 5 1.07陽1.18(m, 2H), 1.27(t, 2H), 1.39-1.70(m, 4H),1.78-1.94(m, 2H), 2.18-2.55(m, 3H)， 3.52(宽的s, 2H), 4.13(四重峰，2H), 6.63(d, 2H), 7.01(d, 2H); MSm/eMH+262.
权利要求
1. 式(I)化合物或其盐，其中R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选的取代基是一个或多个选自以下的基团基团-Za、基团-X2-(CR52R53)w-Za、基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za、基团-(CR52R53)aX3-Za、或官能团(其不同于基团-X2-(CR52R53)w-Za或基团-X2-(CR52R53)a-X3-Za)；Y是直接键，或者基团(CR40R41)s或-X6(CR40R41)t-，其中R40和R41各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基或((1-3C)烷基)CONH-，s是1-6的整数，并且t是1-6的整数，条件是基团-X6(CR40R41)t-的X6原子与R2基团连接，并且单个sp3杂化碳原子不携带两个或多个与杂原子形成的键，除非该杂原子是卤素；R2是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基，其中所述任选的取代基是一个或多个选自以下的基团基团-Z、基团-X-(CR42R43)u-Z、基团-X-(CR42R43)v-X1-Z或基团-(CR42R43)vX1-Z或者官能团(其不同于基团-X-(CR42R43)u-Z或基团-X-(CR42R43)v-X1-Z)；其中Z和Za独立地选自烃基或杂环基或其组合，其中基团Z和Za在任何适合的原子上任选被一个或多个官能团或者被基团-X7-(CR62R63)bR64取代；X、X1、X2、X3、X6和X7是独立地选自下列的连接基团-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR44-、-C(O)NR44-、-OC(O)NR44-、-CH＝NO-、-NR44C(O)x-、-NR44CONR45-、-S(O)2NR44-或-NR44S(O)2-，其中x是1或2的整数，y是0、1或2，并且R44和R45独立地选自氢或(1-6C)烷基，U和w独立地选自0或1-6的整数；v、a和b独立地选自1-6的整数；R42、R43、R52、R53、R62和R63各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、羟基、卤素、卤代(1-4C)烷基、氨基、氰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)卤代烷氧基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基或其羧酸模拟体或生物电子等排体，并且R64是官能团。
2. 权利要求l的化合物或其盐，所述化合物是[4-(4-{[(2-苯胺基-1,3-嚙唑-5-基)羰基]氨基}苯基)环己基]乙酸。
3. 用作药物的前述权利要求中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐。
4. 在需要这样治疗的温血动物例如人类中产生抑制DGAT1活性的方法，该方法包括给药所述动物有效量的权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
5. 在需要这样治疗的温血动物例如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症的方法，该方法包括给药所述动物有效量的权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐。
6. 权利要求l-2中任何一项权利要求的化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人类中产生抑制DGAT1活性的药物方面的应用。
7. ^L利要求6中的应用，其中所述药物用于在温血动物例如人类中治疗糖尿病和/或肥胖症。
8. 包含权利要求1-2中任何一项权利要求的式(I)化合物或其可药用盐以及与之相结合的可药用赋形剂或载体的药物组合物。
9. 制备权利要求l的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一(其中所有变量同上文式(I)化合物中的定义，另有规定除外)a) 将式(I)化合物反应形成另一种式(I)化合物；b) 将式(2)胺与式(3)羧酸化合物反应；<formula>formula see original document page 3</formula>(2)c) 如果R 被哌。秦基取代，则通过将哌。秦氮与RS-LG反应，其中LG是适宜的离去基团例如卣素，并且RS是烃基或适宜的官能团例如酰基，例如<formula>formula see original document page 4</formula>(5)<formula>formula see original document page 4</formula>d)如果W是芳基并且被芳基取代，则通过过渡金属催化的芳族取 代(在需要时进行NH保护)，例如<formula>formula see original document page 4</formula>(6) e)如果R 被哌溱基取代，则通过用R5-CHO将哌溱氮还原烷基化 (其中115是例如烃基)，例如<formula>formula see original document page 4</formula>(5)<formula>formula see original document page 4</formula>f)将卤代(例如碘代)R2与式(7)的酰胺反应，然后除去保护基P1,其 中P工是例如苄基或三甲基甲硅烷基乙氧基曱基(SEM),例如<formula>formula see original document page 4</formula>其中Hal是卣素；其后如果需要，除去任何保护基，并且/或形成其盐。
10.制备权利要求9中描述的式(3)化合物的方法，所述方法包括将式(9)化合物与式(10)化合物在高温(例如150。C)下反应，其中W同权利 要求1中的定义(尤其苯基)。<formula>formula see original document page 5</formula>(9)<formula>formula see original document page 5</formula> (10)
全文摘要
本发明提供抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物或其盐，如上所示，其中，例如，R¹是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，Y是直接键或定义的连接基团，并且R²是任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；以及制备它们的方法，含有它们的药物组合物及其作为药物的应用。
文档编号C07D263/48GK101460469SQ200780020676
公开日2009年6月17日 申请日期2007年6月4日 优先权日2006年6月6日
发明者R·J·巴特林, R·戴维斯, W·麦克考尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司