抗病毒化合物的固体形式的制作方法

本申请要求2014年6月11日提交的美国临时申请序列号62/010,919的优先权，该申请的全部内容在此通过引用并入本文中。
背景技术：
：本公开总地涉及化合物{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(本文中被称为化合物I)的结晶固体形式，这些结晶固体形式的制备方法以及使用其的治疗方法。丙肝被公认为是一种肝脏的慢性病毒性疾病。尽管靶向肝脏的药物广泛使用并且已经显示出有效性，但毒性和其它副作用限制了它们的实用性。丙肝病毒(HCV)的抑制剂可用于限制HCV感染的建立和进展以及可用于HCV的诊断试验中。技术实现要素：已知表现出抗病毒特性的化合物I可根据WO2013/075029中所描述的方法合成。化合物I具有下式：本公开提供了化合物I的结晶形式以及其盐、共晶(co-crystal)、水合物和溶剂化物。本公开还描述了制备化合物I的中间相和结晶形式的方法以及它们在治疗丙肝中的使用方法。因此，一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(化合物I形式I)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.8、5.2和6.0°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。本文中提供的一些实施方案涉及化合物I的双-盐酸盐——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(“化合物I双-HCl”)——的结晶形式：化合物I双-HCl可提供本文中进一步描述的5种形式:化合物I双-HCl形式II、化合物I双-HCl形式III、化合物I双-HCl形式IV、化合物I双-HCl形式V和化合物I双-HCl形式VI。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式II)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：6.1、7.3和9.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式III)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：7.2和7.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式IV)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：7.5、11.2和14.5°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式V)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：7.1、10.6和14.1°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式VI)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：6.7和7.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。本文中提供的一些实施方案涉及化合物I的磷酸盐络合物——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(“化合物I磷酸盐”)——的结晶形式：其中X可为2至3.5。化合物I磷酸盐可以本文中进一步描述的几种形式出现：化合物I磷酸盐形式VII、化合物I磷酸盐形式VIII、化合物I磷酸盐形式IX、化合物I磷酸盐形式X、化合物I磷酸盐形式XI、化合物I磷酸盐形式XII、化合物I磷酸盐形式XIII、化合物I磷酸盐形式XIV和化合物I磷酸盐形式XV。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式VII)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：7.5、14.6和21.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式VIII)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.2、8.3和16.0°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式IX)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.4、16.1和16.3°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式X)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：6.6、9.5和10.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XI)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.9、13.1和18.1°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XII)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：3.8、7.5和16.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XIII)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.1、15.9和22.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XIV)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：3.5和6.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XV)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.0、23.0和24.2°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。本文中提供的一些实施方案涉及化合物I的L-酒石酸盐络合物——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸盐(“化合物IL-酒石酸盐”)——的结晶形式：其中X可为约2.5至约3。在一些实施方案中，X可为约2.5或约2.9。化合物IL-酒石酸盐可以本文中进一步描述的几种形式出现：化合物IL-酒石酸盐形式XVI和化合物IL-酒石酸盐形式XVII。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸盐(化合物IL-酒石酸盐形式XVI)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.1、8.1和15.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸盐(化合物IL-酒石酸盐形式XVII)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.2、15.8和22.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。本文中提供的一些实施方案涉及化合物I的双-氢溴酸盐——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-氢溴酸盐(“化合物I双-HBr”)——的结晶形式：再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-氢溴酸盐(化合物I双-HBr形式XVIII)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：6.7、7.6和18.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。一个实施方案是包含化合物I形式I、化合物I双-HCl形式II至VI、化合物I磷酸盐形式VII至形式XV、化合物IL-酒石酸盐形式XVI至XVII、和化合物I双-HBr形式XVIII中任一种的组合物。此外,在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗患有HCV的受试者的方法。该方法包括将治疗有效量的通常如上所述的化合物I形式I至XVIII中的任一种给药予受试者。另一个实施方案是化合物I形式I、化合物I双-HCl形式II至VI、化合物I磷酸盐形式VII至形式XV、化合物IL-酒石酸盐形式XVI至XVII和化合物I双-HBr形式XVIII中的任一种用于预防性或治疗性治疗丙肝或丙肝相关疾病的用途。还有另外的实施方案是化合物I形式I、化合物I双-HCl形式II至VI、化合物I磷酸盐形式VII至形式XV、化合物IL-酒石酸盐形式XVI至XVII和化合物I双-HBr形式XVIII中的任一种在制造用于治疗受试者的丙肝或丙肝相关疾病的药物中的用途。本文中提供的一些实施方案涉及化合物I的D-酒石酸盐络合物——具有下式的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸盐(“化合物ID-酒石酸盐”)——的结晶形式：其中X为约2至约4。在一些实施方案中X为约2、2.5、3.0、3.5或4.0。在其它具体实施方案中X为约2.5、3.0或3.5。化合物ID-酒石酸盐可以本文中进一步描述的几种形式出现：化合物ID-酒石酸盐形式I和化合物ID-酒石酸盐形式II。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯D-酒石酸盐(化合物ID-酒石酸盐形式I)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.2、8.0和15.3°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。再另一个实施方案是结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯D-酒石酸盐(化合物ID-酒石酸盐形式II)，特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.2、8.2和15.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。附图说明图1示出了化合物I形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)。图2示出了化合物I形式I的差示扫描量热法(DSC)曲线。图3示出了化合物I形式I的热解重量分析(TGA)。图4示出了化合物I双-HCl形式II的X-射线粉末衍射(XRPD)。图5示出了化合物I双-HCl形式II的差示扫描量热法(DSC)曲线。图6示出了化合物I双-HCl形式II的热解重量分析(TGA)。图7示出了化合物I双-HCl形式III的X-射线粉末衍射(XRPD)。图8示出了化合物I双-HCl形式III的差示扫描量热法(DSC)曲线。图9示出了化合物I双-HCl形式III的热解重量分析(TGA)。图10示出了化合物I双-HCl形式IV的X-射线粉末衍射(XRPD)。图11示出了化合物I双-HCl形式IV的差示扫描量热法(DSC)曲线。图12示出了化合物I双-HCl形式IV的热解重量分析(TGA)。图13示出了化合物I双-HCl形式V的X-射线粉末衍射(XRPD)。图14示出了化合物I双-HCl形式V的差示扫描量热法(DSC)曲线。图15示出了化合物I双-HCl形式V的热解重量分析(TGA)。图16示出了化合物I双-HCl形式VI的X-射线粉末衍射(XRPD)。图17示出了化合物I双-HCl形式VI的差示扫描量热法(DSC)曲线。图18示出了化合物I双-HCl形式VI的热解重量分析(TGA)。图19示出了化合物I双-HCl形式VI的动态水分吸附(DVS)曲线。图20示出了化合物I磷酸盐形式VII的X-射线粉末衍射(XRPD)。图21示出了化合物I磷酸盐形式VIII的X-射线粉末衍射(XRPD)。图22示出了化合物I磷酸盐形式VIII的差示扫描量热法(DSC)曲线。图23示出了化合物I磷酸盐形式VIII的热解重量分析(TGA)。图24示出了化合物I磷酸盐形式IX的X-射线粉末衍射(XRPD)。图25示出了化合物I磷酸盐形式IX的差示扫描量热法(DSC)曲线。图26示出了化合物I磷酸盐形式IX的热解重量分析(TGA)。图27示出了化合物I磷酸盐形式X的X-射线粉末衍射(XRPD)。图28示出了化合物I磷酸盐形式XI的X-射线粉末衍射(XRPD)。图29示出了化合物I磷酸盐形式XI的差示扫描量热法(DSC)曲线。图30示出了化合物I磷酸盐形式XI的热解重量分析(TGA)。图31示出了化合物I磷酸盐形式XII的X-射线粉末衍射(XRPD)。图32示出了化合物I磷酸盐形式XII的差示扫描量热法(DSC)曲线。图33示出了化合物I磷酸盐形式XII的热解重量分析(TGA)。图34示出了化合物I磷酸盐形式XIII的X-射线粉末衍射(XRPD)。图35示出了化合物I磷酸盐形式XIV的X-射线粉末衍射(XRPD)。图36示出了化合物I磷酸盐形式XIV的热解重量分析(TGA)。图37示出了化合物IL-酒石酸盐形式XVI的X-射线粉末衍射(XRPD)。图38示出了化合物IL-酒石酸盐形式XVI的差示扫描量热法(DSC)曲线。图39示出了化合物IL-酒石酸盐形式XVI的热解重量分析(TGA)。图40示出了化合物IL-酒石酸盐形式XVII的X-射线粉末衍射(XRPD)。图41示出了化合物I双-HBr形式XVIII的X-射线粉末衍射(XRPD)。图42示出了化合物I双-HBr形式XVIII的差示扫描量热法(DSC)曲线。图43示出了化合物I双-HBr形式XVIII的热解重量分析(TGA)。图44示出了来自丙酮的中间相化合物I双-HCl固体的X-射线粉末衍射(XRPD)。在32°2θ处的峰来自NaCl杂质。图45示出了来自丙酮的中间相化合物I双-HCl(在室温下经真空干燥的)的差示扫描量热法(DSC)曲线。图46示出了来自丙酮的中间相化合物I双-HCl(在室温下经真空干燥的)的热解重量分析(TGA)。图47示出了化合物I双-HCl形式II(MeOH溶剂化物)(左上角图)、化合物I双-HCl形式III(EtOH溶剂化物)(左下角图)、化合物I双-HCl形式IV(1-丙醇溶剂化物)(右上角图)和化合物I双-HCl形式V(EtOH溶剂化物)(右下角图)的偏振光显微照片(PLM)。图48示出了化合物I磷酸盐形式XV的X-射线粉末衍射(XRPD)。图49示出了化合物I磷酸盐形式XV的差示扫描量热法(DSC)曲线。图50示出了化合物ID-酒石酸盐形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)。图51示出了化合物ID-酒石酸盐形式II的X-射线粉末衍射(XRPD)。图52A示出了化合物ID-酒石酸盐形式II的差示扫描量热法(DSC)曲线。图52B示出了化合物ID-酒石酸盐形式II的热解重量分析(TGA)。图53示出了化合物ID-酒石酸盐形式II的动态水分吸附(DVS)曲线。具体实施方式化合物{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(本文中称作化合物I)具有下式:本公开涉及化合物I的无定形、中间相和结晶形式以及制备所述中间相和结晶形式的方法。化合物I还提供了在本文中被进一步描述为“化合物I形式I”的形式。本文中还进一步描述了化合物I的另外的结晶形式。化合物I的盐酸盐——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯盐酸盐(“化合物IHCl”)——具有下式:在一些实施方案中,X可为1或2。化合物I的双-盐酸盐——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯双-盐酸盐(“化合物I双-HCl”)——可提供本文中进一步描述的5种形式：化合物I双-HCl形式II、化合物I双-HCl形式III、化合物I双-HCl形式IV、化合物I双-HCl形式V和化合物I双-HCl形式VI。化合物I的磷酸盐络合物——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯磷酸盐(“化合物I磷酸盐”)——具有下式：在一些实施方案中，X可为2至3.5。化合物I磷酸盐可以本文中进一步描述的几种形式出现：化合物I磷酸盐形式VII、化合物I磷酸盐形式VIII、化合物I磷酸盐形式IX、化合物I磷酸盐形式X、化合物I磷酸盐形式XI、化合物I磷酸盐形式XII、化合物I磷酸盐形式XIII、化合物I磷酸盐形式XIV和化合物I磷酸盐形式XV。化合物I的L-酒石酸盐络合物——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯L-酒石酸盐(“化合物IL-酒石酸盐”)——具有下式：在一些实施方案中，X可为约2.5。化合物IL-酒石酸盐可以本文中进一步描述的几种形式出现：化合物IL-酒石酸盐形式XVI和化合物IL-酒石酸盐形式XVII。化合物I的D-酒石酸盐络合物——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯D-酒石酸盐(“化合物ID-酒石酸盐”)——具有下式：其中X为约2至约4。在一些实施方案中，X为约2、2.5、3.0、3.5或4.0。在其它具体实施方案中，X为约2.5、3.0或3.5。化合物ID-酒石酸盐可以本文中进一步描述的几种形式出现：化合物ID-酒石酸盐形式I和化合物ID-酒石酸盐形式II。化合物I的氢溴酸盐——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯氢溴酸盐(“化合物IHBr”)——具有下式：在一些实施方案中，X可为1或2。化合物I的双-氢溴酸盐——{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯双-氢溴酸盐(“化合物I双-HBr”)——可提供本文中进一步描述的化合物I双-HBr形式XVIII。定义本申请说明书中所用以下词语和短语通常意欲具有下述含义，除非它们所处的上下文表明为其它含义。术语“络合物”是指由化合物I和另一分子之间的相互作用得到的形成形式。术语“溶剂化物”是指通过化合物I和溶剂的结合形成的复合物。术语“共晶”是指通过化合物I或者本文中所公开的任何式子的化合物与一种或多种共晶形成体(即，分子、离子或原子)的结合形成的结晶材料。在某些情况下，与母体形式(即，游离分子、两性离子等)或母体化合物的盐相比，共晶可具有改善的特性。改善的特性可为提高的溶解度、提高的溶解、提高的生物利用度、提高的剂量反应、降低的吸湿性、通常无定形化合物的结晶形式、难以成盐或不可成盐的化合物的结晶形式、降低的形式多样性、更想要的形态等。制备和表征共晶的方法是本领域技术人员已知的。本文中给出的任何式子或结构，包括化合物I，还意欲表示该化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记化合物具有由本文中给出的式子描绘的结构，但其中一个或多个原子由具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可以结合至本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘,D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的多种同位素标记的化合物，例如，其中结合了同位素(例如3H、13C和14C)的那些。这样的同位素标记的化合物可用于包括药物或基质组织分布试验或在病人放疗中的代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(如，正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机化断层扫描(SPECT))中。本公开还包括其中1至“n”个连接碳原子的氢被氘替代的化合物I，其中n是分子中氢的数量。这样的化合物呈现出提高的代谢抵抗力并且因此在给药予哺乳动物时可用于提高化合物I的半衰期。参见，例如，Foster，“药物代谢研究中的氘同位素作用(DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism)”，TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域公知的方式来合成这样的化合物，例如通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始材料。本公开的氘标记的或取代的化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药物动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重同位素(如，氘)的取代可以获得源自更高代谢稳定性的特定治疗优势，例如，提高的体内半衰期或降低的剂量需求。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过采用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂而进行所述路线图或以下实施例和制备中公开的程序来制备。此外，使用较重同位素，特别是氘(即，2H或D)的取代可以获得源自更高代谢稳定性的特定治疗优势，例如，提高的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的提高。应理解本上下文中的氘被认为是化合物I中的取代基。这样的较重同位素(尤其是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来限定。在本公开的化合物中，没有特意指定为特定同位素的任何原子打算用来表示该原子的任何稳定同位素。除非另外指出，将位置特意指定为“H”或“氢”时，应理解该位置的氢具有天然同位素组成中的丰度。因此，在本公开的化合物中，任意特意指定为氘(D)的原子意指代表氘。术语“治疗有效量”是指如以下限定的，在给药予需要这样的治疗的哺乳动物时，足以实现治疗的量。治疗有效量将根据被治疗的受试者、受试者的体重和年龄、病症的严重程度、给药方式等而改变，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。此外，本文中使用的缩写具有如下的代表性含义：化合物I的形式如以上一般性地描述，本公开提供了化合物I和化合物I的盐/共晶的中间相和结晶形式(其被指定为形式I至XVI)。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(化合物I形式I)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰:4.8、5.2和6.0°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在2.9和3.6°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I形式I还通过基本上如图1中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I形式I的特征是其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约109℃处的吸热峰和约177℃处的吸热峰。化合物I形式I还通过基本上如图2中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式II)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：6.1、7.3和9.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在3.6和10.9°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I双-HCl形式II还通过基本上如图4中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I双-HCl形式II的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约186℃处的吸热峰。化合物I双-HCl形式II还通过基本上如图5中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式III)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：7.2和7.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在3.8和11.4°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I双-HCl形式III还通过基本上如图7中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I双-HCl形式III的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约189℃处的吸热峰。化合物I双-HCl形式III还通过基本上如图8中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式IV)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：7.5、11.2和14.5°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在3.7和9.8°2θ±0.2°2θ的峰。化合物I双-HCl形式IV还通过基本上如图10中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I双-HCl形式IV通过包括约193℃处的吸热峰的差示扫描量热法(DSC)曲线来表征。化合物I双-HCl形式IV还通过基本上如图11中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式V)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：7.1、10.6和14.1°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在6.3和12.6°2θ±0.2°2θ的峰。化合物I双-HCl形式V还通过基本上如图13中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I双-HCl形式V的特征是差示扫描量热法(DSC)曲线包括约188℃处的吸热峰。化合物I双-HCl形式V还通过基本上如图14中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-盐酸盐(化合物I双-HCl形式VI)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：6.7和7.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在3.8和11.4°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I双-HCl形式VI还通过基本上如图16中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I双-HCl形式VI的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约205℃处的吸热峰。化合物I双-HCl形式VI还通过基本上如图17中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式VII)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：7.5、14.6和21.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在7.2和19.3°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式VII还通过基本上如图20中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式VIII)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.2、8.3和16.0°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在10.1、11.5和13.1°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式VIII还通过基本上如图21中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I磷酸盐形式VIII的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约181℃处的吸热峰。化合物I磷酸盐形式VIII还通过基本上如图22中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式IX)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.4、16.1和16.3°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在10.2、20.5和21.7°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式IX还通过基本上如图24中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I磷酸盐形式IX的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约177℃处的吸热峰和约204℃处的吸热峰。化合物I磷酸盐形式IX还通过基本上如图25中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式X)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：6.6、9.5和10.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在3.4和4.3°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式X还通过基本上如图27中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XI)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.9、13.1和18.1°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在4.0和17.5°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式XI还通过基本上如图28中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I磷酸盐形式XI的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约172℃处的吸热峰和约198℃处的吸热峰。化合物I磷酸盐形式XI还通过基本上如图29中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XII)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：3.8、7.5和16.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在8.5、10.0和12.4°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式XII还通过基本上如图31中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I磷酸盐形式XII的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约205℃处的吸热峰和约229℃处的吸热峰。化合物I磷酸盐形式XII还通过基本上如图32中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XIII)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.1、15.9和22.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在7.9、10.0和17.9°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式XIII还通过基本上如图34中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XIV)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：3.5和6.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在8.3和12.0°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式XIV还通过基本上如图35中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯磷酸盐(化合物I磷酸盐形式XV)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.0、23.0和24.2°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图进一步包括在7.8和15.9°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I磷酸盐形式XV还通过基本上如图48中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸盐(化合物IL-酒石酸盐形式XVI)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：4.1、8.1和15.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在10.0、12.9和14.6°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物IL-酒石酸盐形式XVI还通过基本上如图37中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物IL-酒石酸盐形式XVI的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约103℃处的吸热峰、约148℃处的吸热峰和约178℃处的吸热峰。化合物IL-酒石酸盐形式XVI还通过基本上如图38中所示的其完整的DSC曲线来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯L-酒石酸盐(化合物IL-酒石酸盐形式XVII)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：8.2、15.8和22.6°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在4.3、10.1和17.9°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物IL-酒石酸盐形式XVII还通过基本上如图40中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。结晶的{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异吡喃[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯双-氢溴酸盐(化合物I双-HBr形式XVIII)的特征是，其X-射线粉末衍射图包括以下峰：6.7、7.6和18.9°2θ±0.2°2θ，其在衍射仪上用波长为的Cu-Kα照射测定。所述衍射图包括在11.3、15.1和21.8°2θ±0.2°2θ的另外的峰。化合物I双-HBr形式XVIII还通过基本上如图41中所示的其完整的X-射线粉末衍射图来表征。在一些实施方案中，化合物I双-HBr形式XVIII的特征是，其差示扫描量热法(DSC)曲线包括约203℃处的吸热峰。化合物I双-HBr形式XVIII还通过基本上如图42中所示的其完整的DSC曲线来表征。使用方法将本文中所描述的化合物I的固体形式给药用于治疗HCV。给药途径包括例如在通过引用并入的任何专利和专利申请中所描述的那些，如直肠、颊、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、非肠道、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂，或经由浸渍或涂覆的装置，如支架，例如动脉插入的圆柱状聚合物。可以通过胶囊或肠包衣片剂等递送任一种化合物I型来进行口服给药。化合物优选配制于单位剂型中。术语“单位剂型”是指适宜作为用于人和其它哺乳动物受试者的单位剂量的物理上分来的单位，每个单位含有预定量的计算能产生所需治疗作用的活性材料。化合物通常以药物学上有效的量来给药。对于口服给药，每个剂量单位通常含有0.1mg至2g的本文中所述的化合物。然而，应理解，实际给药的化合物的量通常将由医师根据相关的情况来决定，所述相关情况包括待治疗的病症、选择的给药途径、给药的实际化合物以及其相对活性、个体患者的年龄、体重和应答、患者症状的严重程度等。在一个实施方案中，活性成分(即本文中所述的化合物I以及化合物I的盐和络合物)或包含所述活性成分的药物组合物可有效地用于治疗感染基因型IHCV的受试者、感染基因型2HCV的受试者、感染基因型3HCV的受试者、感染基因型4HCV的受试者、感染基因型5HCV的受试者和/或感染基因型6HCV的受试者中的一种或多种。在一个实施方案中，活性成分或包含所述活性成分的药物组合物可有效地用于治疗感染基因型1HCV的受试者,包括基因型1a和/或基因型1b。在另一个实施方案中，活性成分或包含所述活性成分的药物组合物可有效地用于治疗感染基因型2HCV的受试者,包括基因型2a、基因型2b、基因型2c和/或基因型2d。在另一个实施方案中,活性成分或包含所述活性成分的药物组合物可有效地用于治疗感染基因型3HCV的受试者，包括基因型3a、基因型3b、基因型3c、基因型3d、基因型3e和/或基因型3f。在另一个实施方案中,活性成分或包含所述活性成分的药物组合物可有效地用于治疗感染基因型4HCV的受试者，包括基因型4a、基因型4b、基因型4c、基因型4d、基因型4e、基因型4f、基因型4g、基因型4h、基因型4i和/或基因型4j。在另一个实施方案中，活性成分或包含所述活性成分的药物组合物可有效地用于治疗感染基因型5HCV的受试者，包括基因型5a。在另一个实施方案中，活性成分或包含所述活性成分的药物组合物可有效地用于治疗感染基因型6HCV的受试者，包括基因型6a。在一些实施方案中，可将活性成分或包含所述活性成分的药物组合物单独或者与一种或多种用于治疗HCV的治疗剂(例如HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5B聚合酶的抑制剂)结合给药达约24周、达约16周或达约12周或更短。在另一些实施方案中，可将活性成分或包含所述活性成分的药物组合物单独或者与一种或多种用于治疗HCV的治疗剂(例如HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5B聚合酶的抑制剂)结合给药达约24周或更短、达约22周或更短、达约20周或更短、达约18周或更短、达约16周或更短、达约12周或更短、达约10周或更短、达约8周或更短、或达约6周或更短、或达约4周或更短。可将活性成分或包含所述活性成分的药物组合物每天一次、每天两次、每隔一天一次、一周两次、一周三次、一周四次或一周五次给药。在另一些实施方案中，持续的病毒反应在约4周、6周、8周、12周或16周、或在约20周、或在约24周、或在约4个月、或在约5个月、或在约6个月、或在约1年、或在约2年实现。实施例实施例1.稳定形式筛选化合物I可根据WO2013/075029或U.S.临时申请序列号62/010,813(与本申请的优先权申请同时提交且发明名称为“ProcessesforPreparingAntiviralCompounds”)中描述的方法合成，这两篇专利申请的全部内容通过引用并入本文中。实施稳定形式筛选以尝试通过使用10至20体积的主要溶剂和5至10体积的反溶剂(如果适用)获得化合物I的结晶形式。1.1化合物I形式I通过使用如上所描述的但包括结晶中间体(以下所述的化合物II)作为晶种的相同程序实施另外的稳定形式筛选。化合物II化合物II可根据WO2013/075029或U.S.临时申请序列号62/010,813中描述的方法合成。针状颗粒在丁腈、丙腈、MEK/甲苯、MEK/IPE和2-戊酮/甲苯中形成。湿固体的XRPD图案彼此大部分一致，仅在峰中具有较小的位移。新的形式被命名为化合物I形式I，其被认为是具有各自溶剂的同构通道的溶剂化物。在风干后所有固体均提供无定形的XRPD图案。另一种稳定形式的筛选通过使用经碳(DarcoG-60)处理的化合物I、溶剂、反溶剂(二异丙醚(IPE))以及化合物I形式I的晶种来实施。这种筛选从表1中所总结的另外的溶剂中提供了结晶固体。所有这些溶剂化物的XRPD图案与形式I一致。观测到溶剂化物在干燥后转化为无定形固体。化合物I的XRPD图案在如下的试验设定中获得:45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间:15.875s。表1.经碳处理的化合物I的稳定形式筛选溶剂PLM评论水无定形浆液水/EtOH无定形粘性相涂层ACN/IPE双折射的针状物的浆液MeOH/IPE溶液晶种溶解EtOH/IPE溶液晶种溶解丙酮/IPE双折射的针状物的稠浆液IPA/IPE无定形粘性涂料MEK/IPE双折射的针状物的稠浆液MIBK/IPE双折射的白色膏状物DCM/IPE双折射的小针状物的稠浆液THF/IPE溶液晶种溶解2-MeTHF/IPE无定形浆液EtOAc/IPE双折射的针状物的稠浆液IPAc/IPE无定形浆液甲苯无定形粘性涂层化合物I形式I的结晶度可通过使用丁腈/丁醚(BN/BE)混合物根据以下程序而改善。结晶试验用1.1至3.0mLBN/BE中的40至75mg化合物I以7:4(无水溶剂)的比例开始。将样品在RT下于不搅拌的情况下用P2O5保持23天，在溶液中形成晶体。之后，将液相用丁醚代替，并通过离心获得固体。这些固体(对应于化合物I形式I)用于后续步骤作为晶种。经纯化的化合物I(709.8mg)通过用DarcoG-60对乙醇溶液的回流制备，并将其经过滤器加入到新的小瓶中。在搅拌下，加入7mL无水丁腈(BN)。获得澄清橙色溶液。在搅拌下，缓慢加入4mL的无水丁醚(BE)。向该溶液中加入7.7mg的化合物I形式I(来自之前的BN:BE结晶试验)作为晶种。该溶液变得浑浊并且晶种不溶解。在搅拌停止之前将样品搅拌～10分钟。将小瓶加盖，并将其在室温下置于具有一些P2O5固体的大口瓶中。在6天后，在小瓶的壁和底部上观察到亮黄色沉淀的薄层。取出液体相并加入3mL无水丁醚。将固体用刮勺从小瓶中刮下。将悬浮液加热至约30℃达半小时以上，并将其在以约0.1℃/分钟冷却至20℃之前保持～1小时(在不搅拌的情况下)。将样品储存在具有P2O5固体的大口瓶中达5天。将样品通过使用0.22μm尼龙过滤器真空过滤，用2×200μL无水丁醚洗涤，并减压风干约5分钟。样品的XRPD分析示出了如图1中所示的良好的十分尖锐的峰。XRPD分析设定如下：45kV，40mA，扫描范围1-40°，步长0.0167°，计数时间:36.83s。结晶化合物I形式I的特征峰包括:2.9、3.6、4.8、5.2、6.0°2θ(图1)。形式I的XRPD图案得以成功解析，这表明形式I主要由单晶相构成。观测到在晶胞中包含不大于～60个API分子的极大的晶胞体积。在XRPD图案中观测到的无定形晕可能是晶胞尺寸的结果。丁醚的化学计量无法评估。发现两种可替换的解析方式：单斜晶的和斜方晶的。DSC和TGA数据证实了形式I为溶剂化的形式。DSC示出了在109℃开始的宽的吸热峰和在177℃开始的小的吸热峰(图2)。TGA示出了在150℃以下的重量损失是22％(图3)。实施例2.化合物I盐/共晶筛选盐/共晶筛选提供与盐酸、磷酸、L-酒石酸和氢溴酸的4种结晶盐或络合物。在那些盐中，化合物I双-HCl具有多种结晶和中间相形式，化合物I磷酸盐具有八种独特的XRPD图案，化合物IL-酒石酸盐具有两种独特的XRPD图案，并且化合物I双-HBr具有一种结晶形式。2.1化合物I双-HCl中间相固体由乙腈在使用10体积溶剂和2当量HCl形成盐的期间获得。这种中间相物质在丙酮(10体积)中的二次浆液(re-slurry)提供片状晶体。然而，XRPD示出尽管来自丙酮的固体(图44)比来自乙腈的那些在XRPD图案中具有更多的峰，但峰的强度和数目不满足晶体的预期，因此其仍然被认为是中间相。这些XRPD图案在如下的试验设定中获得：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0084°，计数时间:8.26s。使用10℃/min加热速率在25–400℃范围内对来自丙酮的化合物I双-HCl进行DSC分析，其示出了多个吸热事件(图45)。通过使用10℃/min加热速率在25–400℃范围内获得来自丙酮的化合物I双-HCl的TGA数据，其示出了在60℃以下的重量损失为3.6％，在170–220℃的重量损失为6.7％(图46)。通过使用20种溶剂(5–10体积)实施化合物I双-HCl的稳定形式筛选以尝试发现所有结晶形式，如表2中所总结的。在浆液中发现四种结晶的溶剂化物，所述浆液利用醇例如甲醇、乙醇和1-丙醇。当采用乙醇时，最初的沉淀为化合物I双-HCl形式III固体；在搅拌两周之后，固体变为化合物I双-HCl形式V。这些晶体的形状以针状物出现，如图47中所示。在真空干燥之后，这些溶剂化物容易失去溶剂并且变为化合物I双-HCl形式VI。作为去溶剂化形式，化合物I双-HCl形式VI在与空气接触时快速吸收水。例如，化合物I双-HCl形式VI在干燥甲醇溶剂化物之后通过KF含有8.8％的水，在干燥乙醇溶剂化物之后含有5.2％的水。各种形式通过XRPD、DSC和TGA来表征(图4-19)。在将样品在室温下于真空烘箱中干燥1小时之后进行TGA和DSC分析。表2.来自化合物I双-HCl的稳定形式筛选的结果2.1.1化合物I双-HCl形式II结晶的化合物I双-HCl形式II由MeOH浆液(10体积)获得。实施XRPD分析，同时用kapton膜覆盖样品以避免溶剂挥发。XRPD试验设定为:45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0084°，计数时间:8.26s。化合物I双-HCl形式II的特征峰包括：3.6、6.1、7.3、9.6、10.9°2θ(图4)。通过使用2.1mg化合物I双-HCl形式II样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图5)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在100℃以下的溶剂损失和在186℃开始的熔点。通过使用1.2mg化合物I双-HCl形式II以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图6)。化合物I双-HCl形式II的TGA温谱图示出了在60℃以下的重量损失为3.2％，以及在60-190℃的重量损失为8.3％。热数据表明化合物I双-HCl形式II为甲醇溶剂化物。2.1.2化合物I双-HCl形式III结晶的化合物I双-HCl形式III由EtOH浆液(10体积)获得。使用以下程序来放大这种形式：将乙醇(12.5ml)中化合物I(1.0g)的溶液与37％HCl(0.28ml)在45℃混合，随后添加化合物I双-HCl形式III晶种(5mg)，所述晶种根据以上部分2.1中所描述的方法制备。将该混合物从45℃冷却至20℃。将固体通过过滤分离，用乙醇(2×2ml)冲洗，并干燥以提供化合物I双-HCl形式III(0.91g)。通过使用以下试验设定进行XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0084°，计数时间:8.26s。化合物I双-HCl形式III的特征峰包括:3.8、7.2、7.6、11.4°2θ(图7)。通过使用2.1mg化合物I双-HCl形式III样品和10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图8)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在100℃以下的溶剂损失和在189℃开始的熔化。通过使用1.2mg化合物I双-HCl形式III以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图9)。化合物I双-HCl形式III的TGA温谱图示出了在60℃以下的重量损失为3.6％，以及在60-190℃的重量损失为7.8％。热分析数据表明化合物I双-HCl形式III为乙醇溶剂化物。2.1.3化合物I双-HCl形式IV结晶的化合物I双-HCl形式IV由1-丙醇浆液(10体积)获得。通过使用以下试验设定进行XRPD分析:45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0084°，计数时间:8.26s。化合物I双-HCl形式IV的特征峰包括：3.7、7.5、9.8、11.2、14.5°2θ(图10)。通过使用3.4mg化合物I双-HCl形式IV样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图11)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在100℃以下的溶剂损失和在193℃开始的熔化。通过使用3.5mg化合物I双-HCl形式IV以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图12)。化合物I双-HCl形式IV的TGA温谱图示出了在60℃以下的重量损失为5.8％，以及在60-190℃的重量损失为7.7％。热分析数据表明化合物I双-HCl形式IV为1-丙醇溶剂化物。2.1.4化合物I双-HCl形式V结晶的化合物I双-HCl形式V由EtOH浆液(10体积)在两周后获得。通过使用以下试验设定进行XRPD分析:45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0084°，计数时间:8.26s。化合物I双-HCl形式V的特征峰包括：6.3、7.1、10.6、12.6、14.1°2θ(图13)。通过使用2.1mg化合物I双-HCl形式V样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图14)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在100℃以下的溶剂损失和在188℃开始的熔化。通过使用2.2mg化合物I双-HCl形式V以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图15)。化合物I双-HCl形式V的TGA温谱图示出了在60℃以下的重量损失为5.9％，以及在60-190℃的重量损失为8.7％。热分析数据表明化合物I双-HCl形式V为乙醇溶剂化物。2.1.5化合物I双-HCl形式VI结晶的化合物I双-HCl形式VI在干燥溶剂化形式II至V之后获得。通过使用以下试验设定进行化合物I双-HCl形式VI的XRPD分析:45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间:15.875s。化合物I双-HCl形式VI的特征峰包括:3.8、6.7、7.6、11.4°2θ(图16)。通过使用1.4mg化合物I双-HCl形式VI样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图17)。DSC温谱图示出了两个宽的吸热事件，包括在100℃以下的溶剂损失和在205℃开始的熔化。通过使用2.2mg化合物I双-HCl形式VI以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图18)。化合物I双-HCl形式VI的TGA温谱图示出了在60℃以下的重量损失为5.8％，以及在60-190℃的重量损失为7.6％。KF分析示出了5.2％的水。DVS分析示出了该形式是吸湿的，其解释了5.2％的含水量(图19)。2.2化合物I磷酸盐结晶的化合物I磷酸盐形式VII最先由具有显著过量的磷酸(10当量)的EtOH/水溶液获得。在稳定形式筛选中稍后发现八种结晶形式(表3)。在来自EtOH/水的湿固体中观测到化合物I磷酸盐形式VII，并将其经真空干燥转化为化合物I磷酸盐形式VIII。化合物I磷酸盐形式IX在风干形式VII后获得。化合物I磷酸盐形式X通过在水中或者在具有0.9水分活度的水和乙醇的溶液中浆化2周形成。这种形式在干燥后转化为化合物I磷酸盐形式XI。化合物I磷酸盐形式XII由甲醇获得，且在干燥后具有相同的XRPD图案。化合物I磷酸盐形式XIII在丙酮或MEK中形成，其经干燥后转化为化合物I磷酸盐形式VIII。化合物I磷酸盐形式XIV由9:1丙酮/水混合物或10:12-MeTHF/水混合物获得，且在风干后具有相同的XRPD图案。发现这些形式中的大多数为水合物，除了化合物I磷酸盐形式XIII(其为通道溶剂化物)。化合物I磷酸盐形式XII(湿的)可为水合物或溶剂化物，并且在环境条件下干燥之后转化为同构水合物。表3.化合物I磷酸盐的结晶形式2.2.1化合物I磷酸盐形式VII通过使用以下试验设定对获自EtOH/水(1:3)的湿固体进行化合物I磷酸盐形式VII的XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间:15.875s。化合物I磷酸盐形式VII的特征峰包括：7.2、7.5、14.6、19.3、21.6°2θ(图20)。化合物I磷酸盐形式VII在经真空干燥后转化为化合物I磷酸盐形式VIII。2.2.2化合物I磷酸盐形式VIII使用以下程序以获得化合物I磷酸盐形式VIII：将包含化合物I(1.0g)和85％磷酸(1.3g)、水(9.0ml)和乙醇(3.0ml)的溶液加热至30℃，并用化合物I磷酸盐晶种(5mg)接种。将该混合物从30℃冷却至0℃。将固体通过过滤分离，用包含72.5％水、19％乙醇和8.5％磷酸的溶液冲洗(3x2ml)，并干燥以提供化合物I磷酸盐形式VIII(1.4g)。通过使用以下试验设定对干燥固体进行化合物I磷酸盐形式VIII的XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间：15.875s。化合物I磷酸盐形式VIII的特征峰包括：4.2、8.3、10.1、11.5、13.1、16.0°2θ(图21)。通过使用2–3mg化合物I磷酸盐形式VIII样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图22)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在100℃以下的溶剂损失和在181℃开始的熔化。通过使用2–3mg化合物I磷酸盐形式VIII以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图23)。化合物I磷酸盐形式VIII的TGA温谱图示出了在100℃以下的重量损失为5.7％，其对应于残余溶剂的损失。KF分析示出了5.4％的含水量。IC分析示出了化合物I磷酸盐形式VIII中有3-3.5当量的磷酸。2.2.3化合物I磷酸盐形式IX在环境条件下干燥化合物I磷酸盐形式VII之后获得化合物I磷酸盐形式IX。通过使用以下试验设定进行化合物I磷酸盐形式IX的XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间：15.875s。化合物I磷酸盐形式IX的特征峰包括:8.4、10.2、16.1、16.3、20.5、21.7°2θ(图24)。通过使用2–3mg化合物I磷酸盐形式IX样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图25)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在150℃以下的溶剂损失和在177℃和204℃开始的两个宽的吸热峰。通过使用5–6mg化合物I磷酸盐形式IX以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图26)。化合物I磷酸盐形式IX的TGA温谱图示出了在120℃以下的重量损失为9.7％，其对应于残余溶剂的损失。KF分析示出了约11.4％的含水量，对应于6-7当量的水。2.2.4化合物I磷酸盐形式X化合物I磷酸盐形式X由化合物I磷酸盐形式VIII在水或0.9水分活度的EtOH/水中的浆液(在1mL溶剂中～50mg的化合物I磷酸盐形式VIII)2周后获得。通过使用以下试验设定进行化合物I磷酸盐形式X的XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间:15.875s。化合物I磷酸盐形式X的特征峰包括:3.4、4.3、6.6、9.5、10.6°2θ(图27)。化合物I磷酸盐形式X经风干或真空干燥转化为化合物I磷酸盐形式XI。化合物I磷酸盐形式X看起来为水合形式。2.2.5化合物I磷酸盐形式XI在干燥化合物I磷酸盐形式X之后获得化合物I磷酸盐形式XI。通过使用以下试验设定进行化合物I磷酸盐形式XI的XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间:15.875s。化合物I磷酸盐形式XI的特征峰包括：4.0、8.9、13.1、17.5、18.1°2θ(图28)。通过使用2–3mg化合物I磷酸盐形式XI样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图29)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在150℃以下的溶剂损失和在172℃和198℃开始的两个宽的吸热峰。通过使用3–4mg化合物I磷酸盐形式XI以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图30)。化合物I磷酸盐形式XI的TGA温谱图示出了在120℃以下的重量损失为7.1％，其对应于残余溶剂的损失(～4当量的水)。2.2.6化合物I磷酸盐形式XII化合物I磷酸盐形式XII由化合物I磷酸盐形式VIII在MeOH中的浆液(在1mL溶剂中～50mg的化合物I磷酸盐形式VIII)获得。通过使用以下试验设定进行XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间：15.875s。化合物I磷酸盐形式XII的特征峰包括：3.8、7.5、8.5、10.0、12.4、16.9°2θ(图31)。在干燥化合物I磷酸盐形式XII之后并未观测到显著变化。由于具有通过KF测得的4％的含水量和不含通过NMR测得的残余MeOH，化合物I磷酸盐形式XII看起来为水合形式。通过使用2–3mg化合物I磷酸盐形式XII样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图32)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在120℃以下的溶剂损失和在191℃开始且峰分别位于205℃和229℃的两个宽的吸热峰。通过使用3–4mg化合物I磷酸盐形式XII以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图33)。化合物I磷酸盐形式XII的TGA温谱图示出了在120℃以下的重量损失为3.8％，其对应于残余溶剂的损失(～2.5当量的水)。2.2.7化合物I磷酸盐形式XIII化合物I磷酸盐形式XIII由化合物I磷酸盐形式VIII在丙酮或MEK中的浆液(在1mL溶剂中～50mg的化合物I磷酸盐形式VIII)获得。通过使用以下试验设定进行XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间：15.875s。化合物I磷酸盐形式XIII的特征峰包括：4.1、7.9、10.0、15.9、17.9、22.9°2θ(图34)。化合物I磷酸盐形式XIII经风干后转化为化合物I磷酸盐形式VIII。化合物I磷酸盐形式VIII看起来为通道溶剂化物。2.2.8化合物I磷酸盐形式XIV化合物I磷酸盐形式XIV由无定形磷酸盐络合物在丙酮/水(10:1)中、在2-MeTHF/MeOH/水(10:1:1)中、或者在IPA/MeOH/水(10:1:1)中的浆液(在～1mL溶剂中～50mg)获得。通过使用以下试验设定进行XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间:15.875s。化合物I磷酸盐形式XIV的特征峰包括：3.5和6.9°2θ(图35)。化合物I磷酸盐形式XIV看起来是通过KF测得的基于～4.5％水的水合物，其还包含一些残余有机溶剂。通过使用3–4mg化合物I磷酸盐形式XIV以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图36)。化合物I磷酸盐形式XIV的TGA温谱图示出了在100℃以下的重量损失为4.6％，其对应于残余水的损失(～3当量的水)，以及在100–150℃的重量损失为3.4％，其最可能对应于残余溶剂的损失。2.2.8化合物I磷酸盐形式XIV化合物I磷酸盐形式XIV通过使用以下程序获得：将100mg化合物I磷酸盐形式VIII在约50℃溶解于950微升乙醇和50微升85％磷酸中。将溶液冷却并在环境温度下搅拌。在5天之后，形成化合物I磷酸盐形式XIV的浆液。通过使用以下试验设定进行XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2–40°，步长0.0167°，计数时间:15.875s。化合物I磷酸盐形式XIV的特征峰包括：4.0、7.8、15.9、23.0和24.2°2θ(图48)。通过使用2.3mg化合物I磷酸盐形式XIV以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图49)。化合物I磷酸盐形式XIV的TGA温谱图示出，在100℃以下的重量损失为约7％。化合物I磷酸盐形式XIV看起来是溶剂化物。2.3化合物IL-酒石酸盐结晶的化合物IL-酒石酸盐通过使用具有显著过量的L-酒石酸(10当量)的与用于磷酸盐络合物形成的条件类似的条件获得。将经干燥的形式指定为化合物IL-酒石酸盐形式XVI。在将化合物IL-酒石酸盐形式XVI在水中搅拌之后观测到化合物IL-酒石酸盐形式XVII的湿固体。化合物IL-酒石酸盐形式XVII经干燥后转化为化合物IL-酒石酸盐形式XVI。2.3.1化合物IL-酒石酸盐形式XVI使用以下程序以获得化合物IL-酒石酸盐形式XVI：将包含化合物I(1.0g)和L-(+)-酒石酸(1.6g)在乙醇(10ml)和水(1.6ml)中的溶液在20℃搅拌，并将其用化合物IL-酒石酸盐晶种(5mg)接种。在搅拌3天之后，将固体通过过滤分离，用乙醇冲洗(2×1ml)，并干燥以提供化合物IL-酒石酸盐形式XVI(0.47g)。通过使用以下试验设定进行化合物IL-酒石酸盐形式XVI的XRPD分析:45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间:15.875s。化合物IL-酒石酸盐形式XVI的特征峰包括：4.1、8.1、10.0、12.9、14.6、15.6°2θ(图37)。通过使用1.4mg化合物IL-酒石酸盐形式XVI样品和10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图38)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在100℃以下的溶剂损失和分别在103、148和178℃开始的吸热峰。通过使用2.2mg化合物IL-酒石酸盐形式XVI以10℃/min的加热速率在20-350℃的范围内获得TGA数据(图39)。化合物IL-酒石酸盐形式XVI的TGA温谱图示出了在60℃以下的重量损失为3.5％，并且在60-120℃的重量损失为2.0％，其对应于残余溶剂的损失。KF分析示出了3.1％的含水量。1HNMR与化合物IL-酒石酸盐(含有2-3当量的L-酒石酸)的结构一致，并且示出了0.5当量的残余EtOH。2.3.2化合物IL-酒石酸盐形式XVII通过使用以下试验设定对来自水浆液的湿固体进行化合物IL-酒石酸盐形式XVII的XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0167°，计数时间：15.875s。化合物IL-酒石酸盐形式XVII的特征峰包括：4.3、8.2、10.1、15.8、17.9、22.6°2θ(图40)。化合物IL-酒石酸盐形式XVII经风干后转化为化合物IL-酒石酸盐形式XVI。2.4化合物I双-HBr因为发现化合物I双-HCl为结晶的，所以进行类似的尝试以使化合物I双-HBr结晶。通过将50mg化合物I投入在0.5ml包含MeOH和MTBE的混合物中的和19mgHBr(48％溶液)进行试验。在2小时后没有晶体沉淀出来。在用化合物IHCl形式II接种后，于1小时后形成稠的浆液。XRPD示出了经沉淀的结晶固体的图案类似于化合物IHCl形式II的图案，但它们具有实质上的不同。2.4.1化合物I双-HBr形式XVIII通过XRPD、DSC、TGA、KF和IC分析化合物I双-HBr形式XVIII的结晶固体。通过使用以下试验设定进行化合物I双-HBr形式XVIII的XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0084°，计数时间：8.26s。化合物I双-HBr形式XVIII的特征峰包括：6.7、7.6、11.3、15.1、18.9、21.8°2θ(图41)。通过使用1.9mg化合物I双-HBr形式XVIII样品以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内进行DSC分析(图42)。DSC温谱图示出了多个吸热事件，包括在100℃以下的溶剂损失和在203℃开始的熔化。通过使用2.1mg化合物I双-HBr形式XVIII以10℃/min的加热速率在20-300℃的范围内获得TGA数据(图43)。化合物I双-HBr形式XVIII的TGA温谱图示出，在60℃以下的重量损失为4.2％，并且在60-130℃的重量损失为2.7％，其对应于残余溶剂的损失。KF分析示出了2.5％的含水量。进行IC分析以确定盐的化学计量，并且所述IC分析示出了约2当量的HBr。2.5化合物ID-酒石酸盐结晶的化合物ID-酒石酸盐通过使用与用于化合物IL-酒石酸盐的条件类似的条件获得。通过以下简述的方式实施化合物ID-酒石酸盐的筛选：将无定形化合物ID-酒石酸盐固体在6种溶剂(IPA、EtOAc、丙酮、MTBE、THF和甲苯)中于约21℃下搅拌约2周。没有获得结晶的固体。2.5.1化合物ID-酒石酸盐形式I使用以下程序以获得化合物ID-酒石酸盐形式I：将包含化合物I(100mg)和D-酒石酸(10当量)在乙醇(0.5ml)和水(0.5ml)中的溶液在约21℃搅拌约2周。将等分的浆液离心，并通过使用以下试验设定进行湿固体的XRPD分析：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.0084°，计数时间:8.26s；其示出化合物ID-酒石酸盐形式I的特征峰在4.2、8.0、9.9、15.3和17.4°2θ(图50)。2.5.2化合物ID-酒石酸盐形式II在约40℃于真空下干燥化合物ID-酒石酸盐形式I过夜之后，形式I开始变为形式II，从而得到不同的XRPD图案，其具有在4.2、8.2、10.1、15.9和17.8°2θ有特征峰(图51)；所述XRPD图案基于以下试验设定：45kV，40mA，扫描范围2-40°，步长0.084°，计数时间:8.26s。还通过使用3.06mg化合物ID-酒石酸盐形式II以10℃/min的加热速率在25-300℃的范围内进行DSC分析，其示出在约29、116和132℃开始的吸热峰；其中前两个吸热事件看起来对应于两步重量损失(图52A)。此外，TGA温谱图示出了化合物ID-酒石酸盐形式II在80℃以下的重量损失为6.95％，和在约80与132℃之间的另外1.4％的重量损失(图52B)。考虑到图53中所示的动态水分吸附(DVS)数据中在约10-50％RH之间的明显水分吸收(例如约7％)，TGA温谱图中所指出的重量损失最可能由水的损失造成。当前第1页1 2 3