一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法与流程

本发明涉及药物合成技术领域，具体是一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。

背景技术：

富马酸替诺福韦酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)复制的强力体外体内抑制剂，一种核苷酸类抗病毒药。它不仅能抑制病毒复制所需要酶的合成，而且能作为底物类似物参与竞争，掺入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制，是近年来发展较快的一类抗病毒药，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。

富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是比富马酸替诺福韦酯(TDF)更新一代的替诺福韦(TFV)前药。临床数据显示：TAF比TDF剂量小10倍而清除病毒的能力相当，且有更高的安全性与耐受性。目前，含有TAF的四种治疗艾滋病的复方药物已经先后获得美国FDA的批准上市；另外，单方以TAF为活性成分的乙肝（HBV）治疗药物也在2016年11月获得美国FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的治疗乙肝（HBV）的药物。

替诺福韦艾拉酚胺是富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)的游离碱形式，目前文献报道过的合成路线主要有三条。

合成路线1(参见CN103732594，CN100402539，US7390791B)：

；

合成路线2(参见WO2012053917(US20130316970))：

；

合成路线3（参见CN201510206002）：

，

；

路线1以亚磷酸二乙酯为原料，经与多聚甲醛缩合、酯化制得中间体(C)，在烷氧基镁催化下与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤缩合得中间体(F)，经水解得中间体(G)(替诺福韦)，再经酯化得半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体(3)，再经氯化、缩合、结晶制得替诺福韦艾拉酚胺。操作步骤较为繁琐，收率也不高。

路线2提及以亚磷酸二苯酯为原料，经与氯甲基苄醚缩合，再经水解、氯化、缩合、拆分、脱保护、酯化，制得酰氧基甲基膦酸酯，在碱性条件下与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤缩合得到替诺福韦艾拉酚胺，但无具体的说明实例。

路线2中所用到脱保护条件需要使用贵金属催化氢化，对设备要求较高。

路线3中主要对替诺福韦艾拉酚胺的关键中间体的合成方法进行了改进，将得到的磷酸二苯酯水解一个苯酯得到关键中间体。该方法有一定的借鉴意义，但是起始物料（1）并没有规模化的供应，需要通过两步反应合成。

研究开发新的、更适合产业化、低碳环保的制备替诺福韦艾拉酚胺的方法十分必要。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种原料易得、成本较低的替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：

（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：

（1）；

（2）PMPA-2Cl通过一锅法先后与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到TAF-RS；化学反应式如下：

（2）；

（3）TAF-RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；化学反应式如下：

（3）。

作为本发明进一步的方案：所述步骤（1）在有机溶剂或无溶剂的体系中反应。

作为本发明进一步的方案：所述有机溶剂为乙腈、甲苯或苯。

作为本发明进一步的方案：所述步骤（1）中的氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯中的一种。

作为本发明进一步的方案：所述步骤（2）中一锅法是在-40～-10℃温度条件下，在有机溶剂中将PMPA-2Cl在有机碱存在下先与苯酚反应后，再加入L-丙氨酸异丙酯反应。

作为本发明进一步的方案：所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷或乙腈。

作为本发明再进一步的方案：所述一锅法的温度为-30～-20℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明的合成工艺，避免繁琐的操作流程，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。

附图说明

图1为本发明得到产物替诺福韦艾拉酚胺的H-NMR谱图。

图2为本发明得到产物替诺福韦艾拉酚胺的HPLC图谱。

图3为本发明得到产物替诺福韦艾拉酚胺的MS谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。

请参阅图1，一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：

（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：

（1）；

（2）PMPA-2Cl通过一锅法先后与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到TAF-RS；化学反应式如下：

（2）；

（3）TAF-RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；化学反应式如下：

（3）。

所述步骤（1）在有机溶剂或无溶剂的体系中反应；所述有机溶剂为乙腈、甲苯或苯。

所述氯化试剂可以选用氯化亚砜、三氯化磷、无氯化磷、草酰氯中的一种；进一步的，优选氯化亚砜；

所述步骤（2）中一锅法是在-40～-10℃温度条件下，在有机溶剂中将PMPA-2Cl在有机碱存在下先与苯酚反应后，再加入L-丙氨酸异丙酯反应。

所述步骤（2）中由PMPA-2Cl合成TAF-RS的工艺中，有机溶剂选用二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、乙腈等溶剂；进一步的，有机溶剂优选二氯甲烷。

所述步骤（2）中由PMPA-2Cl合成TAF-RS的工艺中，反应温度控制在-40～-10℃；进一步的，优选反应温度-30～-20℃。

下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。

实施例1

一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：

（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：

（1）；

将PMPA(5g，17.8mmol)加入至25ml乙腈中，在室温下加入氯化亚砜10ml，搅拌并升温至回流反应2小时后，体系中固体溶解，取样加入至无水甲醇中监控原料转化完全；将反应液减压浓缩，除去溶剂得到泡沫状固体PMPA-2Cl重为6.5g；

（2）PMPA-2Cl通过一锅法先后与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到TAF-RS；化学反应式如下：

（2）；

在干净的250ml三口瓶中加入二氯甲烷60ml，加入5g的PMPA-2Cl以及三乙胺5.6g（55.2mmol），加完后在氮气氛围下搅拌降温至-30℃。控温在-30～-20℃下滴加苯酚1.3g（13.8mmol）与40ml二氯甲烷形成的混合溶液，加完后搅拌反应1h。继续控温在-30～-20℃下滴加2.6g的L-丙氨酸异丙酯与20ml二氯甲烷形成的混合溶液。加完后缓慢升温至10～15℃搅拌反应2h，向反应液中加入10%氯化铵水溶液100ml，搅拌后分液。下层有机相用10%磷酸二氢钠水溶液100ml洗涤三次后，收集有机相用无水硫酸镁干燥5h，滤去干燥剂，滤液浓缩至干，得到TAF-RS为4.2g粘稠泡沫状固体；

（3）TAF-RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；化学反应式如下：

（3）；

在100ml三口瓶中加入4.0g的TAF-RS，加入乙腈10ml升温至40℃搅拌溶解后，缓慢降温至10～15℃搅拌5h逐渐析出固体后过滤，得到固体经45℃真空干燥10h，得到白色固体TAF为2.0g。LCMS:M+1显示477.5，HNMR（D6-DMSO）1HNMR(400MHz，D2O):δ1.05～1.15(m，12H)，3.75～3.86(m，4H)，4.13(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.79～4.86(m，1H)，5.60～5.66(t，1H)，7.01～7.28(m，7H)，8.07(dd，2H)。见附图1。

实施例2

一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具体步骤如下：

（1）PMPA经过与氯化试剂加热反应得到PMPA-2Cl；化学反应式如下：

（1）；

将PMPA(5g，17.8mmol)加入至20ml氯化亚砜中，搅拌并升温至回流反应1.5小时后，体系中固体溶解，取样加入至无水甲醇中监控原料转化完全。将反应液减压浓缩至干，得到泡沫状固体PMPA-2Cl，重为6.7g；

（2）PMPA-2Cl通过一锅法先后与苯酚和L-丙氨酸异丙酯反应得到TAF-RS；化学反应式如下：

（2）；

在干净的250ml三口瓶中加入二氯甲烷60ml，加入5g的PMPA-2Cl以及三乙胺5.6g（55.2mmol），加完后在氮气氛围下搅拌降温至-30℃。控温在-30～-20℃下滴加苯酚1.3g（13.8mmol）与40ml二氯甲烷形成的混合溶液，加完后搅拌反应1h。继续控温在-30～-20℃下滴加2.6g的L-丙氨酸异丙酯与20ml二氯甲烷形成的混合溶液。加完后缓慢升温至10～15℃搅拌反应2h，向反应液中加入10%氯化铵水溶液100ml，搅拌后分液。下层有机相用10%磷酸二氢钠水溶液100ml洗涤三次后，收集有机相用无水硫酸镁干燥5h，滤去干燥剂，滤液浓缩至干，得到TAF-RS为4.2g粘稠泡沫状固体；

（3）TAF-RS经过纯化得到替诺福韦艾拉酚胺；化学反应式如下：

（3）；

在100ml三口瓶中加入4.0g的TAF-RS，加入乙腈10ml升温至40℃搅拌溶解后，缓慢降温至10～15℃搅拌5h逐渐析出固体后过滤，得到固体经45℃真空干燥10h，得到白色固体TAF为2.0g。LCMS: M+1显示477.5，HNMR（D6-DMSO）1HNMR(400MHz，D2O):δ1.05～1.15(m，12H)，3.75～3.86(m，4H)，4.13(dd，1H)，4.24(dd，1H)，4.79～4.86(m，1H)，5.60～5.66(t，1H)，7.01～7.28(m，7H)，8.07(dd，2H)。见附图1。

本发明的合成工艺，避免繁琐的操作流程，简化了反应步骤，且原料易得，反应温和，成本较低，适合工业化生产。

上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下作出各种变化。