化合物的制作方法

专利名称：化合物的制作方法
专利说明化合物 本发明涉及具有集落刺激因子1受体(CSF-1R)激酶抑制活性并从而具有抗癌活性并因此可用于人或动物体治疗方法的化合物或其药学可接受的盐。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含它们的药用组合物以及它们在制备用于在温血动物例如人产生抗癌作用的药物中的用途。
受体酪氨酸激酶(RTK’s)为在细胞信号转导中扮演关键角色的一亚族蛋白激酶并参与多种癌症相关过程包括细胞增殖、存活、血管生成、侵入和转移。据信至少有96个不同的RTK’s包括CSF-1R。
CSF-1R或c-fms最初被鉴定为来源于猫肉瘤病毒的致癌基因v-fms。CSF-1R与c-Kit、fms-相关酪氨酸激酶3(Flt3)和血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFRα和PDGFRβ)一起为III类RTK’s的成员。所有这些激酶均与肿瘤发生过程关联。CSF-1R通常表达为未成熟的130kDa跨膜蛋白并最终产生成熟的145-160kDa细胞表面N-连接糖基化蛋白。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)，即CSF-1R配体，与受体结合使受体二聚体化和自磷酸化，并继而激活下游信号转导级联(C.J.Sherr，BiochimBiophys Acta，1988，948225-243)。
CSF-1R通常表达于单核吞噬细胞世系的骨髓细胞、它们的骨髓祖细胞以及泌乳而非正常静止乳腺组织的管槽上皮细胞中。CSF-1R活化可刺激单核细胞/巨噬细胞世系细胞的增殖、存活、活动力和分化。成熟巨噬细胞在正常组织的发育和免疫防御中扮演关键角色(F.L.Pixley和E.R.Stanley，Trends in Cell Biology，2004，14(11)628-638)。例如，成骨细胞分泌CSF-1并活化破骨细胞祖细胞上的受体使其分化成成熟破骨细胞(S.L.Teitelbaum，Science，2000，2891504-1508)。CSF-1R轴在胎盘发育、胚胎移植、乳腺管和小叶肺泡发育和泌乳中扮演重要角色(E.Sapi，Exp BiolMed，2004，2291-11)。
含或不含CSF-1的CSF-1R转染诱导NIH3T3(大鼠)和卵巢粒层细胞转化和体内致肿瘤性。肿瘤上皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞中CSF-1R的活化涉及自分泌和/或旁分泌信号转导机制。已在人骨髓白血病、前列腺、乳腺、卵巢、子宫内膜及多种其它癌症中发现CSF-1R和/或其配体的异常表达和活化。大量研究已经证明CSF-1R过度表达与若干这些癌症的预后差有关。此外，CSF-1/CSF-1R轴在调节肿瘤相关巨噬细胞中扮演关键角色，推测其在肿瘤血管生成、侵入和进展中扮演重要角色(E.Sapi，ExpBiol Med，2004，2291-11)。
因此，本发明提供式(I)化合物
其中 R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中，这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则其氮原子可被选自R6的基团任选取代； 而且 另一个R1或R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R7在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则其氮原子可被选自R8的基团任选取代； R3为氢或卤素； R4选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基或杂环基；其中R4可被一个或多个R9在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R10的基团任选取代； 或者其中如果两个R4基团在相邻碳原子上，它们可任选形成碳环或杂环；其中所述碳环或杂环可被一个或多个R11在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R12的基团任选取代； n为0-3；其中R4值相同或不同； R5、R7、R9和R11独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R5、R7、R9和R11可各自独立被一个或多个R15在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分那么氮原子可被选自R16的基团任选取代； R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-、-C(O)-、-N(R18)C(O)-、-C(O)N(R19)-、-S(O)s-、-SO2N(R20)-或-N(R21)SO2-；其中R17、R18、R19、R20和R21独立选自氢或C1-6烷基且s为0-2； R6、R8、R10、R12和R16独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基及苯磺酰基；其中R6、R8、R10、R12和R16可各自独立被一个或更多R22在碳原子上任选取代；并且 R15和R22独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基(sulphinyl)、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基； 或其药学可接受的盐； 前提为如果R1为苯基或吡啶-4-基，则R2不为氢。
根据本发明的进一步特征，提供式(I)化合物(如上所述)其中 R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；而且 另一个R1或R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R7在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R8的基团任选取代； R3为氢或卤素； R4选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R4可被一个或多个R9在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R10的基团任选取代； 或者其中如果两个R4基团在相邻碳原子上，它们可任选形成碳环或杂环；其中所述碳环或杂环可被一个或多个R11在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R12的基团任选取代； n为0-3；其中R4值相同或不同； R5、R7、R9和R11独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R5、R7、R9和R11相互独立可被一个或多个R15在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R16的基团任选取代； R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-、-C(O)-、-N(R18)C(O)-、-C(O)N(R19)-、-S(O)s-、-SO2N(R20)-或-N(R21)SO2-；其中R17、R18、R19、R20和R21独立选自氢或C1-6烷基并且s为0-2； R6、R8、R10、R12和R16独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨甲酰基、苯甲基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；而且 R15选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基； 或其药学可接受的盐； 前提为如果R1为苯基或吡啶-4-基，则R2不为氢。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。当提及单个烷基基团例如“丙基”时专指直链型并且当提及单个支链烷基基团例如“异丙基”时专指支链型。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似约定可应用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苯甲基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应理解为该定义包括选自特定基团之一的所有取代基或者选自两个或更多特定基团的取代基。
“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和，包含4-12个原子的单环或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有规定可为碳或氮连接，其中-CH2-可被-C(O)-任选替换并且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实施例和适当值为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-羟基吡啶、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的具体实例为吡唑基。在本发明的一方面，“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和，包含5或6个原子的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有规定可为碳或氮连接，-CH2-可被-C(O)-任选替换并且硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环基”为饱和、部分饱和或不饱和，包含3-12个原子的单碳环或双碳环；其中-CH2-基团可被-C(O)-任选替换。具体而言，“碳环基”为包含5或6个原子的单环或者包含9或10个原子的双环。“碳环基”的适当值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”的特定实施例为苯基。
“如果两个R4基团在相邻碳原子上，它们可任选形成碳环或杂环”。所述“碳环”或“杂环”进而与式(I)的苯基环融合。
“碳环”为部分饱和或完全不饱和，包含3-8个碳原子并且其中两个碳原子与式(I)的苯基环共用的单环；其中-CH2-可被-C(O)-任选替换。与式(I)苯基环融合的“碳环”的适当值包括茚满基(碳环为部分饱和5元环)和萘基(碳环为完全不饱和6元环)。
“杂环”为部分饱和或完全不饱和，包含4-8个碳原子其中至少一个原子选自氮、硫或氧且两个原子为与式(I)苯基环共用的碳原子的单环；其中-CH2-基团可被-C(O)-任选替换并且环硫原子任选被氧化形成S-氧化物。与式(I)苯基环融合的“杂环”的适当实例包括吲哚满基(杂环为包含一个氮原子的部分饱和的5元环)和喹喔啉基(杂环为包含两个氮原子的完全不饱和6元环)。
“C1-6烷酰氧基”的一个实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-6烷基S(O)a其中a为0至2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲氨基和乙氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲氨基。“C2-6烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨甲酰基”的实例为N-(C1-4烷基)氨甲酰基、甲氨基羰基和乙氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基”的实例为N，N-(C1-4烷基)2氨甲酰基、二甲氨基羰基和甲基乙氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例为甲磺酰基、乙基磺酰基和异丙基磺酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例为甲磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和异丙基磺酰氨基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例为甲氧羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例包括甲氧羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
本发明化合物的适当药学可接受盐为例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与例如无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。此外，足够酸性的本发明化合物的适当药学可接受盐为碱金属盐，例如钠或钾盐、碱土金属盐，例如钙或镁盐、铵盐或与提供生理学可接受阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
式(I)的某些化合物可具有手性中性和/或几何学同分异构中心(E-和Z-异构体)，而且应理解的是本发明包括所有这些具有CSF-1R激酶抑制活性的光学、非对映异构体和几何异构体。本发明进一步涉及具有CSF-1R激酶抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构形式。
还应理解的是一些式(I)化合物可以溶剂化物以及非溶剂化物形式例如水合形式存在。应理解的是本发明包括所有这些具有CSF-1R激酶抑制活性的溶剂化物形式。
可变基团的具体值如下所示。这些值可在适合上文或下文中任何定义、权利要求或所述实施方案之处使用。
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中R1可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代。
R1选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中R1可被一个或多个R5在碳原子上任选取代。
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代。
R2选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；其中R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代。
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或碳连接杂环基；其中R1可被一个或多个R7在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R8的基团任选取代。
R1选自C1-6烷氧基。
R1选自甲氧基。
R1选自乙氧基。
R1为碳环基或C1-6烷氧基。
R1为环丙基、甲氧基或乙氧基。R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或碳连接杂环基；其中R2可被一个或多个R7在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R8的基团任选取代。
R2选自C1-6烷氧基。
R2选自甲氧基。
R2选自乙氧基。
R2选自C1-6烷基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中该R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；或者R2选自C1-6烷氧基；其中 R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-；其中R17为氢； R6选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基；其中R6可被一个或多个R22在碳原子上任选取代；而且 R22选自羟基或甲氧基。
R2选自丙基、丙-1-炔基、环丙基、异噁唑-4-基、吡咯-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、哌啶-4-基或吡啶-3-基；其中R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；或者R2选自甲氧基； R5选自羟基、氨基、甲基、甲氧基、二甲氨基、叔丁氧基羰基氨基、环丙基-R13-、四氢-2H-吡喃-2-基-R14-或哌啶-1-基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-；其中R17为氢； R6选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基；其中R6可被一个或多个R22在碳原子上任选取代；并且 R22选自羟基或甲氧基。
R2选自1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基、1-(3-甲氧基丙酰基)-4-哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-4-哌啶基、1-乙酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、1-乙酰基-4-哌啶基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-异丙基-4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-羟基丙-1-炔基、3-羟基丙基、3-吡啶基、4-哌啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-氧代-1H-吡啶-3-基、环丙基、甲氧基、嘧啶-5-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基或3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基。
R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分那么氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 其它R1或R2选自C1-6烷氧基； R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-；其中R17为氢； R6选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基；其中R6可被一个或多个R22在碳原子上任选取代；并且 R22选自羟基或甲氧基。
R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分那么氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 另一个R1或R2选自C1-6烷氧基；其中 R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-或-N(R17)-；其中R17为氢； R6选自C1-6烷基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基羰基。
R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 另一个R1或R2选自C1-6烷氧基；其中 R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-； R13和R14独立直接键、-O-或-N(R17)-；其中R17选自氢；并且 R6选自C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基。
R1和R2之一选自丙基、丙-1-炔基、环丙基、异噁唑-4-基、吡咯-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、哌啶-4-基或吡啶-3-基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 另一个R1或R2选自甲氧基或乙氧基； R5选自羟基、氨基、甲基、甲氧基、二甲氨基、叔丁氧基羰基氨基、环丙基-R13-、四氢-2H-吡喃-2-基-R14-或哌啶-1-基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-；其中R17为氢； R6选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基；其中R6可被一个或多个R22在碳原子上任选取代；并且 R22选自羟基或甲氧基。
R1和R2之一选自丙基、丙-1-炔基、环丙基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、异噁唑-4-基、吡唑-4-基、6-氧代-1H-吡啶-3-基、3-吡啶基、吡咯-2-基、4-哌啶基、4-吡啶基、嘧啶-5-基、吡唑基-4-基或3，6-二氢-2H-吡啶-4-基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 另一个R1或R2选自甲氧基或乙氧基；其中 R5选自羟基、氨基、甲基、甲氧基、二甲氨基、叔丁氧基羰基氨基、环丙基-R13-、四氢吡喃-2-基-R14-或哌啶-1-基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-或-N(R17)-；其中R17为氢； R6选自甲基、异丙基、异丁基、乙酰基和叔丁氧基羰基。
R1和R2之一选自丙基、丙-1-炔基、环丙基、异噁唑-4-基、吡咯-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-3-基、吡唑-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基或吡啶-4-基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 其它R1或R2选自甲氧基或乙氧基；其中 R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、二甲氨基、叔丁氧基羰基氨基、环丙基-R13-或哌啶-1-基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-或-N(R17)-；其中R17选自氢；并且 R6选自C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基。
R1和R2之一选自3-羟基丙基、3-哌啶-1-基丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3-二甲氨基丙基、3-氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基、3-(3，4，5，6-四氢吡喃-2-基氧基)丙基、环丙基、3-羟基丙-1-炔基、吡啶-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、吡咯-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基和1-异丁基吡唑-4-基；并且 另一个R1或R2选自甲氧基或乙氧基。
R1和R2之一选自1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基、1-(3-甲氧基丙酰基)-4-哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-4-哌啶基、1-乙酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、1-乙酰基-4-哌啶基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-异丙基-4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-羟基丙-1-炔基、3-羟基丙基、3-吡啶基、4-哌啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-氧代-1H-吡啶-3-基、环丙基、嘧啶-5-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基或3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基； 另一个R1或R2选自甲氧基或乙氧基。
R1和R2之一选自1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1-乙酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-异丙基-4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-羟基丙-1-炔基、3-羟基丙基、3-吡啶基、4-哌啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-氧代-1H-吡啶-3-基、环丙基和嘧啶-5-基； 另一个R1或R2选自甲氧基或乙氧基。
R1为甲氧基、乙氧基或环丙基。
R2为3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基、3-(3，4，5，6-四氢吡喃-2-基氧基)丙基、1-乙酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-异丙基-4-哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-羟基丙-1-炔基、3-羟基丙基、3-吡啶基、4-哌啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-氧代-1H-吡啶-3-基、环丙基、甲氧基或嘧啶-5-基。
R3为氢。
R3为卤素。
R4选自卤素和C1-6烷基。
R4选自氟、氯、甲基和乙基。
R4选自氟、氯和乙基。
n为0。
n为1。
n为2；其中R4值相同或不同。
n为3；其中R4值相同或不同。
n为1或2；其中R4值相同或不同。
R4、n以及连接它们的苯基环构成2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基或4-乙基苯基。
因此，在本发明的另一方面中提供式(I)化合物(如上所述)其中 R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 其它R1或R2选自C1-6烷氧基； R3为氢； R4选自卤素和C1-6烷基； n为1或2；其中R4值相同或不同； R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-； R6选自C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；并且 R13和R14独立选自直接键、-O-或-N(R17)-；其中R17选自氢；或其药学可接受的盐。
因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中 R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 其它R1或R2选自C1-6烷氧基； R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-或-N(R17)-；其中R17为氢； R6选自C1-6烷基、C1-6烷酰基和C1-6烷氧基羰基； R3为氢； R4选自卤素和C1-6烷基； n为1或2；其中R4值相同或不同； 或其药学可接受的盐。
因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中 R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且 其它R1或R2选自C1-6烷氧基； R3为氢； R4选自卤素和C1-6烷基； n为1或2；其中R4值相同或不同； R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-； R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-；其中R17为氢； R6选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基；其中R6可被一个或多个R22在碳原子上任选取代；并且 R22选自羟基或甲氧基； 或其药学可接受的盐。
因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中 R1和R2之一选自3-羟基丙基、3-哌啶-1-基丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3-二甲氨基丙基、3-氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基、3-(3，4，5，6-四氢吡喃-2-基氧基)丙基、环丙基、3-羟基丙-1-炔基、吡啶-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、吡咯-2-基、嘧啶-5-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基和1-异丁基吡唑-4-基；并且 另一个R1或R2选自甲氧基或乙氧基； R3为氢； R4选自氟、氯和乙基；并且 n为1或2；其中值R4相同或不同； 或其药学可接受的盐。
因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中 R1和R2之一选自1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1-乙酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-异丙基-4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-羟基丙-1-炔基、3-羟基丙基、3-吡啶基、4-哌啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-氧代-1H-吡啶-3-基、环丙基和嘧啶-5-基； 另一个R1或R2选自甲氧基和乙氧基； R3为氢； R4选自氟、氯、甲基和乙基； n为1或2；其中R4值相同或不同； 或其药学可接受的盐。
因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中 R1和R2之一选自1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基、1-(3-甲氧基丙酰基)-4-哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-4-哌啶基、1-乙酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、1-乙酰基-4-哌啶基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-异丙基-4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-羟基丙-1-炔基、3-羟基丙基、3-吡啶基、4-哌啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-氧代-1H-吡啶-3-基、环丙基、嘧啶-5-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基或3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基； 其它R1或R2选自甲氧基或乙氧基。
R3为氢； R4选自氟、氯、甲基和乙基； n为1或2；其中R4值相同或不同； 或其药学可接受的盐。
在本发明的另一方面，本发明优选化合物为任一实施例或其药学可接受的盐。
在本发明的另一方面，本发明优选化合物为实施例42、43、46、47、49、50、51、52、53、54中任一或其药学可接受的盐。
本发明另一方面提供制备式(I)化合物或其药学可接受盐的方法(其中除非另有规定可变基团如式(I)所定义)，其中包含 方法a)将式(II)化合物
其中L为不可替换的原子或基团；与式(III)化合物反应
或者 方法b)将式(IV)化合物
或其活化衍生物；与氨反应；或者 方法c)将式(V)化合物

其中R为C1-6烷基，特别为甲基和乙基；与甲酰胺和碱反应； 或者 方法d)水解式(VI)化合物
或者 方法e)对于式(I)化合物，当R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基，可如上文所述任选取代；通过将式(VIIa)化合物或(VIIb)化合物
其中L为不可替换基团；与式(VIIIa)化合物或(VIIIb)化合物反应 R1-B(Ra)2R2-B(Ra)2 (VIIIa) (VIIIb) 其中-B(Ra)2为硼酸衍生物或三烷基硼烷； 而且此后如果需要 i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物； ii)去除任何保护基团； iii)形成药学可接受的盐。
L为不可替换基团，L的适当值包括氯、溴、甲苯磺酰基和三氟甲基磺酰氧基。
-B(Ra)2为硼酸衍生物，硼酸衍生物的适当实例包括二羟基硼烷基、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷基；三烷基硼烷的适当实施例为9-硼杂双环[3.3.1]壬烷基。
上述反应的具体反应条件如下所述。
方法a)式(II)化合物可与式(III)化合物在溶剂例如乙醇或二甲基甲酰胺中，一般在通常为70℃至100℃范围内的加热条件下反应，有时加入乙酸催化。
或者，式(II)化合物可与式(III)化合物通过偶联化学反应，利用适当催化剂和配体例如分别为Pd2(dba)3和BINAP以及适当碱例如叔丁醇钠或碳酸铯。此反应一般要求通常为80℃至100℃范围内的加热条件。
式(II)化合物可由方案1(见下)的修改制备。
式(III)化合物为可商业购买化合物或者为文献化合物或者可由领域技术人员已知的方法轻易制备。
方法b)式(IV)的酸和氨可在适当偶联剂存在下偶联在一起。本领域已知的标准肽偶联试剂可用作适当的偶联剂，例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选存在催化剂例如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，任选存在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶，例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶。适当溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可在-40至40℃范围的温度下顺利进行。
适当活化酸衍生物包括酰卤例如酰氯，以及活性酯例如五氟苯基酯。这些类型化合物与胺的反应为本领域熟知，例如它们可在碱(例如上文描述者)存在下，并在适当溶剂(例如上文描述者)中反应。此反应可在-40至40℃范围的温度下顺利进行。
式(IV)化合物可由方案1(见下)的修改制备。
方法c)式(V)的酯可与甲酰胺和碱反应。优选此反应连续进行，先加入甲酰胺，然后加入碱。适当碱为烷氧化物碱例如甲氧化物和乙氧化物碱，例如甲醇钠。此反应通常在100℃的温度下于适当溶剂例如DMF中进行。
式(V)化合物可根据方案1制备。

方案1 式(Va)和(Vb)的化合物为可商业购买化合物或者为文献化合物或者可由本领域技术人员经已知方法轻易制备。
方法d)式(VI)化合物可在标准酸性或碱性条件下水解。
式(VI)化合物可经方案1的修改版制备。
方法e)式(VIIa)和(VIIb)化合物可经使用钯催化剂和碱与式(VIIIa)和(VIIIb)的硼酸衍生物反应。适当催化剂为Pd(PPh3)4，适当碱为碳酸钾。此反应通常在100℃的温度或微波条件下，于适当溶剂系统例如二氧杂环己烷/水中进行。
式(VIIa)和(VIIb)化合物可与式(VIIIa)和(VIIIb)的三烷基硼烷在标准Suzuki条件下，例如使用Pd催化剂在碱存在下于适当溶剂中(例如通常为50℃的DMF)反应。
式(VIIa)和(VIIb)化合物可经方案1的修改版制备。
式(VIIIa)和(VIIIb)化合物为可商业购买化合物或者为文献化合物或者可由本领域技术人员经已知方法轻易制备。
可以理解本发明化合物中多种环取代基中的一些可经标准芳香取代反应引入或者由先于或立即紧随上述方法的常规官能团修饰产生，而这些均包括在本发明方法方面中。这些反应和修饰包括例如通过芳香取代反应、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化的方法引入取代基。这些操作的试剂和反应条件为化学领域熟知。芳香取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，用例如酰卤和刘易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用烷基卤化物和刘易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；以及引入卤素基团。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂或用铁在盐酸存在下加热催化氢化将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解在本文提及的某些反应中有必要/应当保护化合物中任何敏感基团。有必要或应当保护的例子以及保护的适当方法为本领域技术人员已知。常规保护基团可按标准操作使用(阐明见T.W.Green，有机合成的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley和Sons，1991)。因此，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基，那么应当保护本文所述某些反应中的基团。
氨基或烷基氨基的适当保护基团为例如酰基(例如烷酰基，如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基或芳酰基，如苯甲酰基)。上述保护基团的去保护条件需随保护基团的选择而变化。因此，例如酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过例如用适当的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解去除。或者酰基例如叔丁氧基羰基可通过适当的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理去除，芳基甲氧羰基例如苄氧羰基可通过催化剂例(如碳钯)的氢化作用或用刘易斯酸(例如硼三(三氟乙酸盐))处理去除。伯胺基团的适当可选保护基团为例如可由烷基胺例如二甲氨基丙胺或肼处理去除的邻苯二甲酰基。
羟基的适当保护基团为例如酰基(例如烷酰基，如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基或芳甲基，如苯甲基)。上述基团的去保护条件需随保护基团的选择而变化。因此，例如酰基例如烷酰基或芳酰基可通过例如用适当碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解去除。或者芳甲基例如苯甲基可通过例如催化剂(例如碳钯)的氢化作用去除。
羧基的适当保护基团为例如酯化基团，例如可通过例如氢氧化钠水解去除的甲基或乙基，或者例如可通过酸例如有机酸(如三氟乙酸)处理去除的叔丁基，或者例如可通过催化剂(例如碳钯)的氢化作用去除的苯甲基。
保护基团可在合成的任何适当阶段使用化学领域熟知的常规技术去除。
本文描述的一些中间体为新颖的并提供作为本发明的进一步特征。
如上文所述，本发明定义的化合物具有据信源自该类化合物CSF-1R激酶抑制活性的抗癌活性。这些特性可用例如下列方法评价。
生物学活性 测定法1CSF-1R体外AlphaScreen测定法 用如下所述测定CSF-1R底物-生物素化多聚谷酰胺酪氨酸多肽(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)磷酸化的Amplified LuminescentProximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer)体外测定经纯化CSF-1R的活性。CSF-1R的组氨酸标记激酶结构域(例如，氨基酸568-912，GeneBank ID NM_005211；(见WO 2006/067445的25页13-19行的序列表))是从杆状病毒感染的SF+表达昆虫细胞(1.4×106个细胞/ml)中，经弗氏细胞压碎及通过随后的Qiagen Ni-NTA、Superflow Mono Q HR 10/10和Superdex 200 SEC柱经色谱分离纯化得到的。典型产率为245μg/l细胞沉淀，纯度＞95％。
测定所关注化合物存在和不存在下CSF-1R底物的磷酸化。简言之，将0.57nM经纯化的CSF-1R、5nM pEY底物和化合物于1×缓冲液在25℃条件下预温育30分钟。加入90μM三磷酸腺苷(ATP)的1×缓冲液起始反应，25℃下温育60分钟，然后加入5μl含136mM NaCl、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/ml BSA、40ug/ml链霉亲和素供体微珠(Perkin Elmer6760002)、40ug/ml pTyr100受体微珠(Perkin Elmer 6760620)的检测混合液终止反应。将板在25℃避光条件下培养18小时。用EnVision读板仪(Perkin Elmer)在680nm激发光、520-620nm发射光下检测磷酸化底物。用Excel Fit工具(Microsoft)将数据作图并计算IC50。
测定法2CSF1R体外AlphaScreen测定法 用如下所述测定CSF-1R底物——生物素化多聚谷酰胺酪氨酸多肽(pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD)磷酸化的Amplified LuminescentProximity Homogeneous Assay(ALPHA)(Perkin Elmer，MA)体外测定经纯化CSF-1R的活性。CSF-1R的组氨酸标记激酶结构域(例如，氨基酸568-912，GeneBank ID NM_005211)是从杆状病毒感染的SF+表达昆虫细胞(1.4×106个细胞/ml)中，经弗氏细胞压碎及通过随后的QIAgen Ni-NTA、Superflow Mono Q HR 10/10和Superdex 200SEC柱经色谱分离纯化得到的。典型产率为322μg/l细胞沉淀，纯度＞95％。
测定所关注化合物存在和不存在下CSF-1R底物的磷酸化。简言之，将1.2×缓冲液中的含0.46nM经纯化的CSF-1R、12nM pEY底物和12mM ATP的5μl酶/底物/三磷酸腺苷(ATP)混合物与2μl化合物于25℃预温育20分钟。加入1.2×缓冲液中5μl含24mM MgCl2的金属混合物起始反应，25℃下温育90分钟，然后加入5μl含20mM HEPES、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/ml BSA、136mM NaCl、40μg/ml链霉亲和素供体微珠(PerkinElmer，MA，Catalog #6760002)以及40μg/ml磷酸酪氨酸特异性抗体包被的受体微珠(Perkin Elmer，MA，Catalog #6760620)的检测混合液终止反应。将板在25℃避光条件下温育18小时。用EnVision读板仪(PerkinElmer)在680nm激发光、520-620nm发射光下检测磷酸化底物。用ExcelFit工具(Microsoft)将数据作图并计算IC50。在一个或其它上述体外测定法中检测时，本发明化合物通常显示的活性低于30μM。例如以下结果获自基本与一个或其它上文所述测定法相似的测定法 根据本发明的另一方面，提供包含如上文所定义的式(I)化合物或其药学可接受盐，以及药学可接受稀释剂或载体的药用组合物。
组合物可为适合口服给药，例如片剂或胶囊剂，非经肠注射(包括静脉、皮下、肌肉内、血管内或输注)如无菌溶液、混悬液或乳浊液，局部给药如软膏或乳膏或者直肠给药如栓剂的形式。
通常可经常规方式使用常规辅料制备上述组合物。
一般以1-1000mg/kg范围内的单位剂量给予温血动物式(I)化合物，这一般可提供治疗有效剂量。优选采用10-100mg/kg范围内的每日剂量。但是每日剂量需根据治疗主体、具体给药途径和治疗疾病严重性而变化。因此最佳剂量应由治疗任何具体病人的从业医生确定。
根据本发明另一方面，提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学可接受盐，经疗法用于人或动物身体的治疗方法。
我们已发现本发明所述化合物或其药学可接受盐为有效抗癌药剂，该性质据信源自其CSF-1R激酶抑制性质。因此预期本发明化合物可用于治疗完全或部分由CSF-1R激酶介导的疾病或医学病症，即该化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生CSF-1R激酶抑制作用。
因此本发明化合物提供以抑制CSF-1R激酶为特征的癌症治疗方法，即该类化合物可用于全部或部分由CSF-1R激酶抑制介导的抗癌作用。
预期本发明这种化合物具有广泛的抗癌特性，因为已在多种人类癌症及其衍生细胞系中观察到CSF1R和/或CSF1的异常表达，包括但不限于乳腺、卵巢、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤以及血液学恶性肿瘤包括但不限于骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病中。据报道活化突变也存在于造血组织和淋巴组织以及肺癌。此外，在多种肿瘤类型中肿瘤相关巨噬细胞与预后差相关，包括但不限于乳腺、子宫内膜、肾、肺、膀胱和子宫颈癌、神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。预期本发明化合物将具有通过直接作用于肿瘤和/或间接通过作用于肿瘤相关巨噬细胞对抗这些癌症的抗癌活性。在本发明另一方面，该癌症具体为乳腺癌。
在本发明的另一方面，式(I)化合物在治疗一些附加适应症中具有价值。这些适应症包括但不限于肿瘤相关骨质溶解，骨质疏松症包括卵巢切除诱发骨质流失、矫形外科移植失败，自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮，关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎，肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植，动脉粥样硬化，肥胖症，阿耳茨海默氏病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。本发明另一方面因此包括一个或多个这些疾病尤其是关节炎包括类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗。这些适应症还包括但不限于肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣。该适应症具体为骨关节炎。在本发明另一方面中，该适应症具体为类风湿性关节炎。
因此，根据本发明这一方面提供式(I)化合物或其药学可接受盐，如上文所定义用作药物。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学可接受的盐如上文所定义在制备用于在温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面，提供式(I)化合物或其药学可接受的盐如上文所定义在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
根据本发明的进一步特征，提供式(I)化合物或其药学可接受盐如本文所定义在制备用于治疗乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；以及神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其药学可接受的盐如本文所定义在制备用于治疗肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症的药物中的用途。
根据本发明这一方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的方法，其包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐，如上文所定义。
根据本发明这一方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，其包含给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐，如上文所定义。
根据本发明这一方面的附加特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤的方法，其包括给以所述动物有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐，如上文所定义。
根据本发明这一方面的附加特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症的方法，其包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐，如上文所定义。
在本发明的另一方面，提供包含如前文所定义与药学可接受稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学可接受盐并用于在温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药用组合物。
在本发明的另一方面，提供包含如前文所定义与药学可接受稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学可接受盐并用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的药用组合物。
在本发明的另一方面提供一种药用组合物，其包含如前文所定义与药学可接受稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学可接受盐并用于治疗温血动物例如人的乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。
在本发明进的另一方面提供一种药用组合物，其包含如前文所定义与药学可接受稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学可接受盐并用于治疗温血动物例如人的肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
根据本发明的又一方面提供式(I)化合物或其药学可接受盐如前文所定义在温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的用途。
根据本发明这一方面提供式(I)化合物或其药学可接受盐如前文所定义在温血动物例如人中产生抗癌作用的用途。
根据本发明的又一特征提供式(I)化合物或其药学可接受盐如前文所述在治疗乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤中的用途。
根据本发明的又一特征提供式(I)化合物或其药学可接受盐如前文所在述治疗乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤中的用途。
根据本发明的又一特征提供式(I)化合物或其药学可接受盐如前文所述在治疗肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的用途。
式(I)化合物或其药学可接受盐，如前文所定义，其用于在温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用。
式(I)化合物或其药学可接受盐，如前文所定义，其用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。
式(I)化合物或其药学可接受盐，如前文所定义，其用于治疗黑色素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴样恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和再发实体肿瘤。
式(I)化合物或其药学可接受盐，如前文所定义，其用于治疗乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。
式(I)化合物或其药学可接受盐，如前文所定义，其用于治疗肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
前文定义的CSF-1R激酶抑制治疗可用作单独疗法或除本发明化合物之外涉及常规手术或放疗或化疗。该化疗可包括一个或多个如下类别的抗肿瘤药剂 (i)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如医学肿瘤学中所使用，例如烷化剂(例如顺铂、碳铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷与羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)； (ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘昔芬)，雌二醇受体负调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素物质(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺； (iii)抑制癌细胞侵入药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)； (iv)生长因子功能抑制剂，例如这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，MEK抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族抑制剂； (v)抗血管生成药物例如抑制血管内皮生长因子作用剂，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，化合物例如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所公开的)以及通过其它机制作用的化合物(例如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管他丁)； (vi)血管损伤药物例如考布他汀A4以及国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中所公开的化合物； (vii)反义疗法，例如作用于上述靶点者；例如ISIS 2503，抗ras反义物； (viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介导的酶前体药疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶以及提高患者对化疗或放疗耐受力的方法例如多重药物抗性基因疗法； (ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞无反应性的方法，使用经转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树突状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及使用抗独特型抗体的方法； (x)细胞周期抑制剂包括例如CDK抑制剂(例如夫拉平度)及其它细胞周期检查点抑制剂(例如检查点激酶)；aurora激酶及其它参与有丝分裂和胞质分裂调节的激酶的抑制剂(例如有丝分裂驱动蛋白)；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；并且 (xi)内皮缩血管肽拮抗剂，包括内皮缩血管肽A拮抗剂、内皮缩血管肽B拮抗剂及内皮缩血管肽A和B拮抗剂；例如ZD4054和ZD1611(WO 9640681)，阿曲生坦及YM598。
因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学可接受盐以及选自以下的化疗药物 (i)一个或多个抗增殖/抗肿瘤药物；和/或 (ii)一个或多个细胞生长抑制剂；和/或 (iii)一个或多个抑制癌细胞侵入药物；和/或 (iv)一个或多个生长因子功能抑制剂；和/或 (v)一个或多个抗血管生成药物；和/或 (vi)一个或多个血管损伤药物；和/或 (vii)一个或多个反义疗法；和/或 (viii)一个或多个基因疗法；和/或 (ix)一个或多个免疫疗法；和/或 (x)一个或多个细胞周期抑制剂；和/或 (xi)一个或多个内皮缩血管肽拮抗剂。
可通过同时、依次或单独给予该治疗的单个组分达到联合治疗。该组合产物在前文所述的剂量范围内应用本发明化合物以及在经批准的剂量范围内应用其它药学活性试剂。
除了在治疗药物中的使用，式(I)化合物和它们的药学可接受的盐也可用作在实验室动物中(例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)评价CSF-1R激酶抑制剂作用的体外和体内检测系统的研发和标准化的药理学工具，作为新治疗药剂研究的一部分。
在上述其它药用组合物、过程、方法、用途和药剂生产特征中，也可应用本文所述本发明化合物的替代物和优选实施方案。
实施例 现通过以下非限制性实施例例证本发明，其中，除非另外指明 (i)温度以摄氏度(℃)表示；除非另外指明，操作在室温或环境温度下进行，即18-25℃范围内的温度； (ii)在无水硫酸钠或硫酸镁上干燥有机溶剂；使用旋转蒸发仪在最高60℃水浴温度减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸发溶剂； (iii)一般而言，反应过程之后进行TLC并且所提供反应时间仅用作说明； (iv)终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据。
(v)所提供产率仅用作说明并不一定为通过勤奋的工艺开发可获得的产率；如果需要更多的材料则重复制备； (vii)除非另外指明，以主要诊断质子的Δ值形式提供NMR数据，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)提供，使用全氘代(perdeuterio)二甲亚砜(DMS O-d6)作为溶剂于400MHz测定； (vii)化学符号具有它们的通常含义；使用SI单位和符号； (viii)以体积/体积(v/v)提供溶剂比例；并且 (ix)使用直接暴露探针(direct exposure probe)在化学离子化(CI)模式下使用70电子伏特的电子能量运行质谱；所述离子化由电子轰击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷射(ESP)生成；提供m/z数值；一般而言，仅报告指示母体质量的离子；除非另外指明，所引用的质量离子为(MH)+； (x)当合成被描述与之前实施例类似，用量为之前实施例用量的毫摩尔比当量； (xi)使用以下缩略词 DMF N，N-二甲基甲酰胺； EtOAc乙酸乙酯； MeOH 甲醇； THF 四氢呋喃； TBAF 氟化四丁铵； TFA 三氟乙酸； DMSO 二甲亚砜； (xii)“ISCO”指根据从ISCO，Inc，4700superior street Lincoln，NE，USA.获得的操作说明使用12g和40g预装硅胶柱的正相快速柱色谱。
(xiii)“Gilson”指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸为20mm/100和50mm/250，流动相为添加0.1％TFA的水/MeCN；以及 (xiv)″Berger SFC″指超临界流体色谱，使用Diol SFC柱21.2×250mm，40％甲醇作为改性剂，流速60mls/min，40℃，压力100bar。
实施例1 6-(3-氨丙基)-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 将(3-{3-(氨基羰基)-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(实施例2；500mg，0.96mmol)的TFA∶DCM(1∶1，10mL)溶液搅拌1小时。减压去除溶剂，用乙醚研磨所得油状物16小时得到204g固体。1H NMR10.94(s，1H)，8.89(s，1H)，8.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.77(s，2H)，7.71(s，1H)，7.58(d，1H)，7.42(d，1H)，4.01(s，3H)，2.81(m，2H)，2.71(m，2H)，1.80(m，2H)；m/z420。
实施例2 (3-{3-(氨基羰基)-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-6-基}丙基)氨基甲酸叔-丁基酯 向6-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体1；600mg，1.10mmol)和甲酰胺(350μL，8.8mmol)的DMF(5mL)溶液中于100℃在氮气下在10分钟内逐滴加入NaOMe(0.5M溶于MeOH，6.5mL，3.28mmol)溶液。100℃16小时后，冷却反应混合物，倾入盐水(200mL)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并有机萃取物，减压浓缩，在ISCO上对残余物进行正相色谱，用EtOAc洗脱得到500mg的油状物。m/z548。
实施例3-7 按照与实施例2相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
实施例8 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(3-哌啶-1-基丙基)喹啉-3-甲酰胺 向4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-(3-羟丙基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(实施例14；21mg，0.54mmol)和三乙胺(735μL 5.4mmol)的THF(15mL)溶液中于0℃在5分钟内逐滴加入甲基磺酰氯(42μL，0.52mmol)的THF(1mL)溶液。在1小时内加热至RT后，将反应混合物用于后续反应中。
向约三分之一的上述反应混合物中加入哌啶(532μL，5.4mmol)。16小时后，减压去除溶剂，将残余物在饱和碳酸钾溶液(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用EtOAc(3×30mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并有机萃取物、过滤并减压浓缩得到17mg油状物。1H NMR(CD3OD)8.76(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18(s，1H)，6.99(m，2H)，6.82(m，1H)，3.90(s，3H)，2.55(m，4H)，2.48(t，2H)，2.41(t，2H)，1.59(m，6H)，1.45(m，2H)；m/z455。
实施例9-13 按照与实施例8相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
实施例14 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-(3-羟丙基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 将6-(3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(中间体75，350mg，0.7mmol)的TBAF(1.0M溶于THF，3.6mL)溶液搅拌16小时，倾入水(300mL)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并有机萃取物、过滤并减压浓缩得到250mg油状物。1H NMR10.70(s，1H)，8.92(s，1H)，8.27(s，1H)，7.64(s，1H)，7.33(m，2H)，7.28(s，1H)，6.98(m，2H)，4.37(t，1H)，3.92(s，3H)，3.29(m，2H)，2.51(t，2H)，1.46(m，2H)。
实施例15-16 按照与实施例14相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
实施例17-19 按照与实施例2和实施例14相似的方法制备以下化合物但是在脱保护步骤之前不分离TBDMS醚酰胺。
实施例20 4-[(4-乙基苯基)氨基]-6-(3-羟丙基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 将6-(3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(中间体78，0.30g，0.61mmol)和TBAF(1.0M溶于THF，5mL，5mmol)的溶液搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc(10mL)和NaHCO3溶液(25mL)之间分配，萃取有机层并转移至含有10％钯碳(30mg)的耐压瓶中。向其中加入50psi的H2气并于25℃震荡1小时。所得黑色混合物经硅藻土过滤，浓缩至二氧化硅上并经柱色谱法纯化(9∶1 EtOAc∶MeOH)，得到78mg(33％)淡黄色固体。1H NMR10.76(s，1H)，8.90(s，1H)，8.21(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33(s，1H)，7.24(s，1H)，7.09(d，2H)，6.89(d，2H)，4.35(t，1H)，3.91(s，3H)，3.26(m，2H)，2.59(m，4H)，1.39(m，2H)，1.15(t，3H)；m/z380。
实施例21 4-[(4-乙基苯基)氨基]-6-(3-羟丙-1-炔-1-基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 将6-(3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(中间体78，200mg，0.41mmol)和TBAF(1.0M溶于THF，5mL，5mmol)的溶液搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc(25mL)和NaHCO3溶液(25mL)之间分配，萃取有机层，减压浓缩，柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物得到33mg(21％)黄色固体。1H NMR10.62(s，1H)，8.91(s，1H)，8.20(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(s，1H)，7.31(s，1H)，7.13(d，2H)，6.91(d，2H)，5.29(t，1H)，4.23(d，2H)，3.93(s，3H)，2.55(m，2H)，1.15(t，3H)；m/z376。
实施例22 7-乙氧基-4-[(4-乙基苯基)氨基]-6-(3-羟丙基)喹啉-3-甲酰胺 将7-乙氧基-4-[(4-乙基苯基)氨基]-6-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]喹啉-3-甲酰胺(实施例4；122mg，0.31mmol)、4N HCl的二噁烷(2mL)和MeOH(10mL)溶液放置3天。减压去除溶剂并将残余物在1N NaOH(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配。用EtOAc(3×20mL)进一步萃取水相，干燥(Na2SO4)合并有机萃取物，过滤并减压浓缩。柱色谱法(EtOAc/MeOH)纯化残余物得到25mg胶质。1H NMR(CD3OD)8.69(s，1H)，7.32(s，1H)，7.06(d，2H)，7.04(s，1H)，6.85(d，2H)，4.08(q，2H)，3.31(t，2H)，2.53(m，2H)，2.42(t，2H)，1.46(m，2H)，1.37(t，3H)，1.13(t，3H)；m/z394。
实施例23-25 根据与实施例22相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
实施例26 6-环丙基-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺 将6-溴-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(中间体70；297mg，0.62mmol)、环丙基硼酸(127mg，1.5mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(180mg，0.155mmol)、磷酸钾(829mg，4mmol)和甲苯/水混合物(10mL，20∶1)的混合物于100℃搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。首先用Berger超临界流体色谱法纯化残余物，接着在Gilson上运用反相色谱法得到12mg产物。1H NMR(CD3OD)8.82(s，1H)，7.62(d，1H)，7.49(d，1H)，7.37(s，1H)，7.26(d，1H)，7.24(s，1H)，4.08(s，3H)，2.18(m，1H)，0.94(m，2H)，0.38(m，2H)；m/z402。
实施例27-30 根据与实施例26相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
实施例31 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-吡啶-3-基喹啉-3-甲酰胺 将6-溴-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹啉-3-甲酰胺(中间体74；100mg，0.237mmol)、3-吡啶硼酸(35mg，0.28mmol)、碳酸铯(154mg，0.47mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(27mg，10％mol)在二噁烷/水(4ml，4∶1)溶液中的混合物于165℃在微波条件下加热30分钟。柱色谱法(EtOAc，EtOAc∶MeOH 70∶30)纯化反应混合物并从MeOH重结晶得到63mg(63％)白色固体。1H NMR10.80(s，1H)，9.00(s，1H)，8.57(s，1H)，8.45(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80(m，1H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(m，3H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，4.29(q，2H)，1.39(t，3H)；m/z421。
实施例32-37 按照与实施例31相似的方法从中间体74和适当的硼酸制备以下化合物。
实施例38 4-{3-(氨基羰基)-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹啉-6-基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔-丁基酯 将6-溴-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹啉-3-甲酰胺(中间体74；0.63g，1.50mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔-丁基酯(0.69g，2.25mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g，0.30mmol)和碳酸钾(0.52g，3.75mmol)在二噁烷(15mL)和水(1mL)中的混合物在氩气下加热至100℃并持续6小时。冷却后，用水(～100mL)稀释反应混合物并用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)合并有机萃取物，过滤并用柱色谱法(EtOAc∶MeOH，4∶1)纯化粗产品得到622mg(79％)类白色固体。1H NMR10.76(s，1H)，8.90(s，1H)，8.25(s，1H)，7.64(s，1H)，7.37(m，2H)，7.27(s，1H)，7.06(m，2H)，5.52(s，1H)，4.16(q，2H)，3.85(s，2H)，3.39(s，2H)，2.27(s，2H)，1.38(m，12H)；m/z 525。
实施例39 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺 将4-{3-(氨基羰基)-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹啉-6-基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔-丁基酯(实施例38，0.21g，0.40mmol)在CH2Cl2(4mL)和TFA(4mL)中的溶液搅拌2小时，接着减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)中并用饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机萃取物，过滤并减压浓缩，经反相HPLC(乙腈/水)纯化残余物得到161mg(95％)标题化合物。1H NMR 11.41(s，1H)，8.89(s，1H)，8.26(s，1H)，7.77(s，2H)，7.46(m，1H)，7.38(m，2H)，7.14(m，1H)，5.76(s，1H)，4.25(q，2H)，3.70(s，2H)，3.22(s，2H)，2.53(s，2H)，1.42(t，3H)；m/z 427。
实施例40 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-哌啶-4-基喹啉-3-甲酰胺 将4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺(实施例39，0.201g，0.473mmol)、TFA(2mL)和三乙基硅烷(1mL)的溶液在减压浓缩之前加热至50℃并维持24小时。经反相HPLC(乙腈/水)纯化残余物得到15mg(7.5％)标题化合物。m/z 427。
实施例41 6-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹啉-3-甲酰胺 将4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺(实施例39，0.15g，0.353mmol)和三乙胺(0.15mL，1.06mmol)的CH2Cl2溶液冷却至0℃并逐滴加入乙酸酐(0.054g，0.529mmol)。将反应物加热至室温并搅拌12小时，接着加入NaHCO3溶液(25mL)并用EtOAc(2×25ml)萃取。干燥(MgSO4)合并有机萃取物，过滤并减压浓缩，经反相HPLC(乙腈/水)纯化残余物得到100mg(61％)标题化合物。1H NMR 10.75(s，1H)，8.90(s，1H)，8.26(s，1H)，7.65(s，1H)，7.38(m，2H)，7.28(s，1H)，7.04(m，2H)，5.50(d，1H)，4.18(q，2H)，3.92(d，2H)，3.50(m，2H)，2.35(s，1H)，2.25(s，1H)，2.02(s，3H)，1.38(t，3H)；m/z 467。
实施例42 7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺 向7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酸乙酯(中间体15，100mg，0.20mmol)和甲酰胺(0.100mL)的THF(5mL)溶液中加入NaOMe(0.40mL，0.5M溶于MeOH)溶液。将反应物加热回流3小时，冷却并减压浓缩。经反相HPLC(乙腈/水)纯化残余物得到70mg(74％)标题化合物。1H NMR 12.06(s，1H)，8.94(s，1H)，8.38(s，1H)，7.92(s，1H)，7.61(s，1H)，7.38(s，1H)，7.34(m，1H)，7.22(d，1H)，7.12(d，1H)，4.25(q，2H)，3.41(d，2H)，3.06(m，3H)，2.78(s，3H)，2.38(s，3H)，1.78(d，2H)，1.44(t，5H)；m/z437。
实施例43-58 按照与实施例42相似的方法制备以下化合物。
实施例59 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)喹啉-3-甲酰胺 向4-(2，4-二氟苯基氨基)-7-乙氧基-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3-甲酰胺(实施例30，260mg，0.58mmol)的乙腈(25mL)混悬液中于0℃加入碘化钠(0.094mL，2.31mmol)和叔-丁基二甲基氯代甲硅烷(261mg，1.73mmol)。去除冷却浴，RT搅拌2小时后不进行任何反应。将反应物加热至50°并持续40小时。加入水(10mL)，用EtOAc(100mL)洗涤混合物。过滤水溶液层得到黄色沉淀，用水和EtOAc洗涤得到123mg(49％)黄色固体。1HNMR 11.94(s，1H)，11.19(s，1H)，8.82(s，1H)，8.15(s，2H)，7.60(s，1H)，7.57(m，2H)，7.41(m，3H)，7.15(m，1H)，6.39(d，1H)，4.25(q，2H)，1.41(t，3H)；m/z 437。
实施例60 4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐 将6-(1-(2-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)哌啶-4-基)-4-(2-氟-4-甲基苯基氨基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体86，0.216g，0.36mmol)和甲酰胺(0.144mL，3.62mmol)在DMF(10mL)中的混合物于100℃搅拌3小时。加入NaOMe(1.09mL，0.5M溶于MeOH，0.54mmol)溶液，加热6小时后加入另外一份NaOMe(1.09mL，0.5M溶于MeOH，0.54mmol)。搅拌反应混合物过夜，冷却并加入氟化四丁铵(0.362ml，1.0M溶于THF，0.36mmol)。搅拌过夜后反应并未完全，加入另外一份氟化四丁铵直至不残留任何起始物质。减压去除溶剂并经柱色谱法(CH2Cl2/20％2N NH3溶于MeOH)纯化残余物。将粗产品溶于MeOH并用HCl(4N溶于二噁烷)溶液转化成盐酸盐。去除溶剂，用CH3CN研磨残余物并过滤得到70mg固体。1H NMR 10.72(s，1H)，8.84(s，1H)，8.28(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(m，1H)，7.23(s，1H)，7.01(m，2H)，6.80(s，1H)，4.15(m，2H)，3.52(t，2H)，3.25(s，3H)，3.16(d，1H)，2.72(m，4H)，2.36(m，2H)，2.17(s，3H)，2.02(m，2H)，一个质子被溶剂遮蔽；m/z453。
起始物质的制备 中间体1 6-{3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]丙基}-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯 根据Suzuki等人(JACS，1989，111，314-321)的方法从9-BBN和烯丙基氨基甲酸叔-丁基酯(allylcarbamate)制备{3-[(1s，5s)-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷-9-基]丙基}氨基甲酸叔-丁基酯(1.9mmol)的THF(5mL)溶液。在N2下向这一溶液加入K2CO3(248mg，1.8mmol)、DMF(5mL)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)(117mg，0.14mmol)和6-溴-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体2；400mg，0.9mmol)。于50℃搅拌16小时后，冷却反应混合物，倒入盐水(200mL)中并用EtOAc(3×200mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并有机萃取物，过滤并减压浓缩。在ISCO上对粗品油进行正相色谱，用EtOAc/10％MeOH:EtOAc洗脱，得到500mg油状物。m/z519。
中间体2 乙基-6-溴-4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸酯 将6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体28；750mg，2.18mmol、3，4-二氯苯胺(389mg，2.4mmol)和乙酸(1mL)在乙醇(50mL)中的混合物加热回流1.5小时。冷却后，用2N氨水中和该混合物。收集所得固体，先后用水和冷乙醇洗涤，干燥得到700mg固体。1H NMR8.89(s，1H)，8.46(s，1H)，7.50(m，2H)，7.24(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.03(s，3H)，3.98(q，2H)，1.12(t，3H)；m/z470。
中间体3-27 按照与中间体2相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。在一些情况下，冷却和加入氨水之后，浓缩所得溶液并用硅胶色谱法纯化。
中间体28 6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯 这一化合物描述于WO 2002092571并根据Burke T.R.等，J.Med.Chem.，36(1993)425-432描述的操作制备。
将6-溴-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(中间体29；8.0g，0.025)的三氯氧磷(100mL)溶液加热回流过夜。冷却后，小心将溶液倾入～400mL的冰水中搅拌。用2N NaOH将所得混合物调至刚好碱性并用EtOAc萃取。用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到8.0g(93％)白色固体。1H NMR9.14(s，1H)，8.55(s，1H)，7.66(s，1H)，4.42(d，2H)，4.09(s，3H)，1.38(t，3H)；m/z344。
中间体29 6-溴-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯 在15分钟内向回流二苯醚(180mL)中逐滴加入{[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(中间体30；11g，0.029mol)的热二苯醚(20mL)溶液。3小时后，冷却该溶液，用己烷(200mL)稀释，收集所得沉淀得到8.9g(93％)白色固体。
中间体30 {[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯 向4-溴-3-甲氧基苯胺(25g，0.12mol)的CH3CN(150mL)溶液中加入乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(27mL，0.13mol)。20小时后，减压去除溶剂并将残余物溶于EtOAc中。加入己烷并收集所得沉淀得到37g(80％)类白色固体。1H NMR10.68(d，1H)，8.38(d，1H)，7.52(d，1H)，7.20(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.20(q，2H)，4.11(q，2H)，3.86(s，3H)，1.23(m，6H)；m/z372。
中间体31 7-溴-4-氯-6-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯 将7-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(中间体32；4.0g，11.6mmol)和三氯氧磷(80mL)的混合物回流加热2.5小时。冷却该溶液并边搅拌边小心倾倒至冰(800g)上。用2N NaOH小心中和该混合物，过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥得到3.8g白色固体。1H NMR(CDCl3)9.00(s，1H)，8.32(s，1H)，7.54(s，1H)，4.43(q，2H)，4.02(s，3H)，1.39(t，3H)。
中间体32 7-溴-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯 在15分钟内向回流二苯醚(100mL)中逐滴加入{[(3-溴-4-甲氧基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯(中间体33；10g，0.027mol)的热二苯醚(100mL)溶液。3小时后，冷却该反应混合物，向固体物质中加入石油醚(120mL)，将其过滤并用己烷洗涤得到8g白色固体。1H NMR8.54(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，4.22(q，2H)，3.95(s，3H)，1.28(t，3H)。
中间体33 {[(3-溴-4-甲氧基苯基)氨基]亚甲基}丙二酸二乙酯 将3-溴-4-甲氧基苯胺(中间体34；8.3g，40.9mmol)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(8.85mL，44.2mmol)的CH3CN(60mL)溶液搅拌2小时。减压去除溶剂。从己烷中重结晶得到11g白色固体。1H NMR(CDCl3)10.98(d，1H)，8.40(d，1H)，7.40(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.29(m，4H)，3.91(s，3H)，1.37(m，6H)。
中间体34 3-溴-4-甲氧基苯胺 根据Liu Y.-Y.和Munich，M.，J.Label Compd Radiopharm.，18(1981)，791-797中的操作制备标题化合物。
中间体35 6-溴-4-氯-7-乙氧基喹啉-3-甲酸乙酯 向{[(4-溴-3-乙氧苯基)氨基]甲基}丙二酸二乙酯(中间体36；52.9g，0.137mol)的甲苯(125ml)溶液中加入POCl3(209.9g，125mL，1.37mol)。于110℃搅拌混合物48小时，冷却并减压浓缩。用饱和NaHCO3溶液小心处理残余物直至不再产生更多气体，过滤所得固体，用饱和NaHCO3和水洗涤，接着在热MeOH(～200mL)中成浆，冷却并过滤得到42g橙色固体。
中间体36 {[(4-溴-3-乙氧基苯基)氨基]甲基}丙二酸二乙基酯 将4-溴-3-乙氧基苯胺(21g，0.1mol)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(19mL，0.1mol)的CH3CN(150mL)溶液搅拌2小时，接着加热至75℃并持续16小时。减压去除溶剂，从己烷中重结晶得到25g白色固体，其不经进一步纯化即可使用。
中间体37 4-氯-7-乙氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酸乙酯 将POCl3(15mL)中的({[3-乙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)丙二酸二乙基酯(中间体41，1.1g，2.71mmol)加热回流48小时。冷却后，减压去除POCl3并将残余物加入碳酸氢钠(100mL)水溶液中，用EtOAc(2×200mL)萃取。用MgSO4干燥合并有机萃取物，过滤并减压浓缩得到0.81g(80％)标题化合物，不需进一步纯化即可使用。m/z 378。
中间体38-40 根据与中间体37相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体41 ({[3-乙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)丙二酸二乙基酯 向[3-乙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺氢碘酸盐(中间体45，1.2g，3.31mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入三乙胺(0.92mL，6.62mmol)和(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯(0.695mL，3.47mmol)。将反应物搅拌16小时，加入碳酸氢钠水溶液(100mL)并用EtOAc(2×200mL)萃取。用MgSO4干燥合并有机萃取物，过滤并减压浓缩。用二氧化硅色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱得到1.1g(82％)的类白色固体。m/z 406。
中间体42-44 根据与中间体41相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体45 [3-乙氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氢碘化胺 向装入了4-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-1-碘化二甲基吡啶鎓(Dimethylpyridinium iodide)(中间体51，1.5g，3.88mmol)和MeOH(100mL)的500mL Parr瓶中加入PtO2(375mg)。将该容器置于Parr振荡器上，用H2吹扫三次并加入50psi H2。将反应物振摇24小时，然后用氮气吹扫，用硅藻土床过滤。减压浓缩滤液得到1.3g(97％)标题化合物，不需进一步纯化即可使用。m/z 235。
中间体46-48 根据与中间体45相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体49 4-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-1-异丙基-1，2，3，6-四氢吡啶 向4-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-1-碘化异丙基吡啶鎓(isopropylpyridiniumiodide)(中间体52，1.0g，2.41mmol)的MeOH(20mL)溶液中分步加入四氢硼钠(0.32g，8.44mmol)。将反应物搅拌1小时，加入丙酮(5mL)破坏过量的四氢硼钠。减压去除溶剂，将残余物溶于EtOAc(50mL)，加入碳酸氢钠水溶液(100mL)并用EtOAc(2×200mL)萃取。用MgSO4干燥合并有机萃取物，过滤并减压浓缩得到(0.64g，91％)标题化合物，不需进一步纯化即可使用。m/z291。
中间体50 根据与中间体49相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体51 4-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-1-甲基吡啶鎓碘 向4-(2-乙氧基-4-硝基苯基)吡啶(中间体55，1.0g，4.09mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碘代甲烷(1.16g，8.18mmol)。于40℃将反应物搅拌12小时，接着冷却并用二乙醚(200mL)稀释。过滤所得沉淀，用另外的二乙醚(100mL)洗涤，干燥得到1.65g(99％)标题化合物，不需进一步纯化即可使用。m/z 260。
中间体52-54 根据与中间体51相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体55 4-(2-乙氧基-4-硝基苯基)吡啶 将1-溴-2-乙氧基-4-硝基苯(5.0g，20.32mmol)、吡啶-4-基硼酸(2.50g，20.32mmol)、碳酸钾(8.4g，60.96mmol)和Pd(Ph3)4(4.0g，5.08mmol)在二噁烷(60mL)和水(6mL)中的混合物在氩气氛下加热至90℃并持续24小时。冷却反应物，用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)萃取。用MgSO4干燥合并有机萃取物，过滤并减压浓缩。用二氧化硅色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱得到3.2g(65％)类白色固体。m/z 245。
中间体56 根据与中间体55相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体57 6-(3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯 根据Suzuki等(JACS，1989，111，314-321)的操作制备{3-[(1s，5s)-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷-9-基]丙氧基}(叔-丁基)二甲基甲硅烷(0.55mmol)的THF(～5mL)溶液。在N2下向该溶液加入K2CO3(69mg，0.5mmol)、DMF(3mL)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(28mg，0.34mmol)和6-溴-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体3；110mg，0.25mmol)。于50℃加热4小时后，加入另一份Pd催化剂(14mg)和K2CO3(69mg)，又16小时后冷却反应混合物，倾入盐水(200mL)中并用EtOAc(3×40mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并有机萃取物，过滤并减压浓缩。经柱色谱法(己烷EtOAc)纯化残余物得到100mg油状物。m/z53。
中间体58-67 根据与中间体57相似的方法制备以下化合物。
11H NMR9.57(s，1H)，8.94(s，1H)，7.62(s，1H)，7.23-7.36(m，3H)，6.98(m，1H)，4.18(q，2H)，3.97(s，3H)，3.55(t，2H)，2.65(t，2H)，1.62(m，2H)，1.25(t，3H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H) 中间体68 6-(3-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-1-炔-1-基)-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯 将6-溴-4-[(4-乙基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体5；1.0g，2.33mmol)、三乙胺(11.6mL)、四(三苯基膦)钯(0.269g，0.233mmol)和叔-丁基二甲基(2-丙炔基氧基)甲硅烷(0.94mL，4.65mmol)的溶液于60℃加热24小时。加入另一份叔-丁基二甲基(2-丙炔基氧基)甲硅烷(1mL)并持续加热48小时。冷却后加入EtOAc(20mL)和水(60mL)，用EtOAc萃取水溶液层，浓缩合并有机萃取物至二氧化硅上并经柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化得到0.72g(60％)黄色固体。1H NMR9.88(s，1H)，8.90(s，1H)，7.95(s，1H)，7.34(s，1H)，7.16(d，2H)，7.00(d，2H)，4.49(s，2H)，4.10(q，2H)，3.94(s，3H)，2.60(m，2H)，1.15(t，6H)，0.85(s，9H)，-0.05(s，6H)。
中间体69 4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(3-羟丙基)喹啉-3-甲酸乙酯 将4-氯-7-乙氧基-6-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]喹啉-3-甲酸乙酯(中间体60；600mg，1.42mmol)和3-氯-2-氟苯胺(156μL，1.42mmol)在EtOH(30mL)中的混合物回流加热2小时。减压去除溶剂并将残余物在0.5N NaOH(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。用EtOAc(2×100mL)再次萃取水相并干燥(Na2SO4)合并有机萃取物，过滤，减压浓缩，经柱色谱法(己烷/EtOAc)纯化残余物得到134mg类白色固体。1H NMR9.56(s，1H)，8.91(s，1H)，7.72(s，1H)，7.33(s，1H)，7.26(t，1H)，7.09(t，1H)，6.94(t，1H)，4.43(t，1H)，4.23(q，2H)，4.11(q，2H)，3.37(m，2H)，2.61(m，2H)，1.61(m，2H)，1.42(t，3H)，1.21(t，3H)；m/z447。
中间体70-78 根据与实施例2相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体79 6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯 将4-(2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基)喹啉-3-甲酸乙酯(中间体83，0.298g，0.67mmol)和乙酸酐(0.127mL，1.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液搅拌20小时。减压浓缩反应混合物并经柱色谱法(二氯甲烷/EtOAc)纯化残余物得到0.100g固体。m/z484。
中间体80-82 根据与中间体79相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体83 4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-哌啶-4-基喹啉-3-甲酸乙酯 向4-(2，4-二氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酸乙酯(中间体24，0.301g，0.66mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.214mL，1.98mmol)和三乙胺(0.092mL，0.66mmol)。将反应混合物于75℃搅拌2小时并减压浓缩。加入MeOH(10ml)，于55℃搅拌反应物72小时并减压浓缩。将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间分配。用二氯甲烷再次萃取水相并干燥(Na2SO4)合并有机萃取物，过滤并减压浓缩得到0.298g棕色固体，不需进一步纯化即可使用。
中间体84-85 根据与中间体83相似的方法使用适当的起始物质制备以下化合物。
中间体86 6-[1-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-4-基]-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯 向4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-哌啶-4-基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体85，0.10g，0.23mmol)和(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(0.174mL，0.91mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.194g，0.91mmol)。将反应物搅拌24小时，减压去除溶剂并经柱色谱法(CH2Cl2/MeOH)纯化得到0.133g黄色固体。m/z596。
权利要求
1.式(I)化合物
其中
R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中，这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；而且
另一个R1或R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R7在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团则该氮原子可被选自R8的基团任选取代；
R3为氢或卤素；
R4选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基或杂环基；其中R4可被一个或多个R9在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团则该氮原子可被选自R10的基团任选取代；
或者其中如果两个R4基团在相邻碳原子上，它们可任选形成碳环或杂环；其中所述碳环或杂环可被一个或多个R11在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环包含-NH-基团则该氮原子可被选自R12的基团任选取代；
n为0-3；其中R4值相同或不同；
R5、R7、R9和R11独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a为0至2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；其中R5、R7、R9和R11相互独立可被一个或多个R15在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团则该氮原子可被选自R16的基团任选取代；
R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-、-C(O)-、-N(R18)C(O)-、-C(O)N(R19)-、-S(O)s-、-SO2N(R20)-或-N(R21)SO2-；其中R17、R18、R19、R20和R21独立选自氢或C1-6烷基且s为0-2；
R6、R8、R10、R12和R16独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基及苯磺酰基；其中R6、R8、R10、R12和R16相互独立可被一个或更多R22在碳原子上任选取代；并且
R15和R22独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、苯基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
或其药学可接受的盐；
前提为如果R1为苯基或吡啶-4-基，则R2不为氢。
2.权利要求1要求的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基；其中这个R1或R2可被一个或多个R5在碳原子上任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-基团则该氮原子可被选自R6的基团任选取代；并且
其它R1或R2选自C1-6烷氧基；
R5选自羟基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、碳环基-R13-或杂环基-R14-；
R13和R14独立选自直接键、-O-、-N(R17)-；其中R17为氢；
R6选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基；其中R6可被一个或多个R22在碳原子上任选取代；并且
R22选自羟基或甲氧基。
3.权利要求1或权利要求2要求的式(I)化合物或其药学可接受盐，其中R3为氢。
4.权利要求1-3中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐，其中R4选自卤素和C1-6烷基。
5.权利要求1-4中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐，其中n为1或2；其中R4值相同或不同。
6.式(I)化合物
其中
R1和R2之一选自1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基、1-(3-甲氧基丙酰基)-4-哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-4-哌啶基、1-乙酰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、1-乙酰基-4-哌啶基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-2-基、1-异丁基吡唑-4-基、1-异丙基-4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(环丙基氨基)丙基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、3-氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-羟基丙-1-炔基、3-羟基丙基、3-吡啶基、4-哌啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-氧代-1H-吡啶-3-基、环丙基、嘧啶-5-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基或3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基；
另一个R1或R2选自甲氧基或乙氧基；
R3为氢；
R4选自氟、氯、甲基和乙基；
n为1或2；其中R4值相同或不同；
或其药学可接受的盐。
7.式(I)化合物
选自
7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-乙氧基-6-(1-异丙基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺；
7-乙氧基-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-异丙基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺；
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；以及
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙基哌啶-4-基)-7-甲氧基喹啉-3-甲酰胺；
或其药学可接受的盐。
8.制备权利要求1要求的式(I)化合物或其药学可接受盐的方法，该方法包含
方法a)将式(II)化合物
其中L为不可替换的原子或基团；与式(III)化合物反应
或者
方法b)将式(IV)化合物
或其活化衍生物；与氨反应；或者
方法c)将式(V)化合物
其中R为C1-6烷基，尤其为甲基和乙基；与甲酰胺和碱反应；
或者
方法d)水解式(VI)化合物
或者
方法e)对于式(I)化合物，当R1和R2之一选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环基或碳连接杂环基，如上文所述任选取代；通过将式(VIIa)化合物或(VIIb)化合物
其中L为不可替换基团；与式(VIIIa)化合物或(VIIIb)化合物反应
R1-B(Ra)2R2-B(Ra)2
(VIIIa) (VIIIb)
其中-B(Ra)2为硼酸衍生物或三烷基硼烷；
而且此后如果需要
i)将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物；
ii)去除任何保护基团；
iii)形成药学可接受盐。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐和药学可接受稀释剂或载体。
10.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐，用作药物。
11.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于在温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的药物中的用途。
12.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
13.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗黑色素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴样恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和继发实体肿瘤的药物中的用途。
14.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤的药物中的用途。
15.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症的药物中的用途。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐和药学可接受稀释剂或载体，用于在温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐和药学可接受稀释剂或载体，用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐和药学可接受稀释剂或载体，用于治疗温血动物例如人的黑色素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴样恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和继发实体肿瘤。
19.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐和药学可接受稀释剂或载体，用于治疗温血动物例如人的乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐和药学可接受稀释剂或载体，用于治疗温血动物例如人的肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
21.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐，用于在温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用。
22.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐，用于在温血动物例如人中产生抗癌作用。
23.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐，用于治疗黑色素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴样恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和继发实体肿瘤。
24.权利要求1-7中任一项要求式(I)化合物或其药学可接受盐，用于治疗乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤。
25.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐，用于治疗肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。
26.式(IV)化合物
其中R1-R4和n如权利要求1-7中任一项所定义。
27.式(V)化合物
其中R为C1-6烷基且R1-R4和n如权利要求1-7中任一项所定义。
28.式(VI)化合物
其中R1-R4和n如权利要求1-7中任一项所定义。
29.在需要这种治疗的温血动物例如人中产生CSF-1R激酶抑制作用的方法，其包括给予所述动物有效量的权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐。
30.在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗癌作用的方法，其包括给予所述动物有效量的权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐。
31.在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗黑色素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴样恶性肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和继发实体肿瘤的方法，其包括给予所述动物有效量的权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐。
32.在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗乳腺、卵巢、膀胱、子宫颈、子宫内膜、前列腺、肺、肾和胰腺肿瘤；血液学恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病；和神经胶质瘤、食道鳞状细胞癌、恶性葡萄膜黑色素瘤和滤泡性淋巴瘤的方法，其包括给予所述动物有效量的权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐。
33.在需要这种治疗的温血动物例如人中治疗肿瘤相关骨质溶解、骨质疏松症包括卵巢切除术诱导的骨质流失、矫形外科移植失败、自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、肾炎和肾小球肾炎；肠炎；移植排斥包括肾脏和骨髓同种异体移植和皮肤异种移植、动脉粥样硬化、肥胖症、阿耳茨海默氏病、肺慢性阻塞性疾病、糖尿病和慢性皮肤病包括牛皮癣和朗格汉斯细胞组织细胞增生症的方法，其包括给予所述动物有效量的权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学可接受盐。
全文摘要
本发明涉及具有CSF-1R激酶抑制活性从而具有抗癌活性并因此可用于人或动物身体治疗方法的式(I)化合物或其药学可接受的盐。本发明也涉及制备所述化合物的方法、包含它们的药用组合物及其在制备用于可在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
文档编号C07D215/00GK101611011SQ200780049525
公开日2009年12月23日 申请日期2007年11月8日 优先权日2006年11月10日
发明者L·达金, K·达利, D·德尔瓦尔, T·格罗, C·A·奥戈, D·斯科特, X·郑 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司