专利名称：制备(s,s)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和其对映异构体的新颖且经济的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备式I-a的(S，S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬垸和其对映异构体的I-b 的新颖且经济的方法，所述化合物是用于构造具有抗菌功效的喹诺酮和萘啶衍生物(例 如莫西沙星(moxifloxacin))的有价值的中间体。
H H
(S,S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬垸 式I-a
(R,R)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬垸 式I-b
式I-a的(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的制备如流程1中所示。
背景技术：
EP 0350733Bl中所描述的中间体式IV的外消旋顺-(S,S/R,R)-8-苯甲基-2,8-二氮杂二 环[4.3.0]壬垸的制备如下使吡啶-2，3-二甲酸与苯甲胺偶合形成式II的6-苯甲基-吡咯并 [3,4-b]吡啶-5，7-二酮，接着经由催化氢化进行脱芳构化产生式III，并进行LAH还原以 去除二羰基。
4流程1
为获得期望的对映异构体，需要分离外消旋IV。 EP 0550903和US 5480879揭示两 种拆分方法。
一种方法是使用天然L-(+)-酒石酸作为拆分剂和二甲基甲酰胺(DMF)作为拆分 溶剂。因为需要事先去除不想要的R，R-对映异构体盐，所以期望的对映异构体式V的 (S,S)-苯甲基吡咯并哌啶L-(+)-酒石酸盐随后从外消旋顺-(S,S/R,R)-8-苯甲基-2，8-二氮杂 二环[4.3.0]壬垸酒石酸盐溶液中结晶出来。
或者，如果使用D-(-)-酒石酸，那么S，S-对映异构体盐可首先沉淀。但，由于非天 然D-(-)-酒石酸的成本较高，因此可排除应用第二种方法来进行制造。
US 6235908通过使用相同的拆分试剂L-(+)-酒石酸，对用于相同的式IV中间体的 拆分方法进行了改进，其中用l-丁醇或醇/水溶剂混合物代替昂贵的DMF。
然后使分离得到的期望的式V的S,S-对映异构体通过催化氢化而去除苯甲基以得到 标题化合物式I-a的(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬垸。
US 5770597揭示另一种制备式IX的顺-(S,S/R,R)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的外消 旋混合物的方法，如流程2中所示。流程2
第一步，根据W. L. F. Armarego等人， / CAew. Soc.7>皿1， 2485 (1972)中发 布的方法，用式VI的2,3-二氯甲基吡啶对甲苯-4-磺酰胺进行垸基化以形成式VII的2，3-二氢-2-对甲苯磺酰基-lH-吡咯并[2,3,c]吡啶，根据Weisbalat等人发表于爿m. 75， 3630 (1953)中的方法，用HBr/HAc处理式VII化合物以去除甲苯-磺酰基而形成化合 物VIII。最后，通过催化氢化来还原式VIII的吡啶环以得到呈外消旋混合物的式IX的 顺-(S,S/R,R)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬垸。
这种方法的缺点在于第一反应在由DMF和NaH形成的浆液中进行。NaH是难以操 作和处理的试剂。整个反应期间都产生氢气。此外，已报导NaH和DMF混合物系统多 次引发爆炸事故。因此，对制造来说实用价值不大。显然，这一途径仅可用于制备外消 旋体。
发明内容
深入研究后，本发明者成功开发了一种制备式I-a的(S，S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷 以及其对映异构体式I-b的(R，R)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬垸的新颖且经济的方法。
流程3中所示的本发明方法具有包括拆分在内仅由四个步骤组成、拆分效率极高和 反应条件安全的优点。<formula>formula see original document page 6</formula>
流程3
这一制备(S,S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和其对映异构体的方法包含以下步骤 (1).使式VI的2,3-卤代甲基吡啶与适当取代的磺酰胺縮合以形成式X的6-经取 代磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶<formula>formula see original document page 6</formula>其中
R为甲基、乙基、苯基、经取代苯基、甲苯基、经取代甲苯基、苯甲基或经取代苯 甲基；
(2).经由催化氢化在吡啶环上还原式X的6-经取代磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并 [3，4-b]吡啶以形成式XI的6-经取代磺酰基-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶
H
其中
R如步骤(1)中所定义；
(3).经由与对映异构纯有机酸(例如甲酸或磺酸)反应拆分式XI，接着碱化而转 化成式XII-a和XII-b的游离胺
其中
R如步骤(1)中所定义；
(4).由氢溴酸/丙酸/苯酚裂解式XII-a或XII-b的N-S键，以在碱化后相应得到式 I-a或I-b游离碱具体实施方式
磺酰胺可视为掩蔽的NH3分子，且因此可用作氮源，其中吸电子磺酰基增强原始 氢(germinal hydrogen)的酸度<>碱性条件下使磺酰胺垸基化，接着裂解N-S键是纯对称仲胺的最简单的制备方法之 一。双官能烷基化试剂的应用最终将使得形成环胺。所得磺酰胺的一个引人关注的性质是比相应酰胺或氨基甲酸酯的结晶性更高。因 此，磺酰胺中间体容易结晶和分离。本发明者谨记磺酰胺的化学和物理性质的优点，设计并实施了这种新颖且经济的方 法，其中各中间体得以顺利制备、分离和鉴别。为探求制造大量化合物X的中间体以支持正在进行的反应的实用方法，必须寻求一 种具有实用价值的方法。有趣地发现，在这种方法的第一步中，可采用广泛使用的化学 物质乙醇钠代替NaH,且可用极为经济和安全的溶剂乙醇代替DMF。因此，经由在高温下使乙醇钠与适当的磺酰胺在乙醇溶液中反应1小时方便地制得 经取代的磺酰胺单钠盐。然后通过过滤来收集不可溶的磺胺单钠盐且在真空中干燥(产率约90%)。粗物 质可不经任何纯化即直接用于偶合反应中。任选地，可将其储存在干燥环境条件下数月， 这对制造实施来说是有利的。式(VI)的2，3-二氯甲基吡啶与经取代的磺酰胺单钠盐的偶合以令人满意的产率顺 利产生大量式X的6-经取代磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4,b]吡啶。经由催化氢化实现式X的6-经取代磺酰基-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶的吡啶环 的还原。虽然在周围温度下在低压(约5kg/cm2)下于乙醇中操作的Pt02催化氢化得到 令人满意的结果，但在约50'C下在40-60 kg/ci^压力下于乙酸中的Pd/C催化氢化在纯 化后以高产率(产率>88%)得到纯产物。以下步骤的说明可通过使用式XII的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4.3.0]壬垸的制备作为实 例来简化。如果改为制备其(R，R)-对映异构体，那么可类似地根据所说明的内容应用这 些方法。利用从式XI的顺-(S,S/R,R)-6-经取代磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶的溶液 中结晶出非对映异构盐而成功制得期望的S，S-对映异构体。进行广泛的实验探索合适的试剂、溶剂以及其他拆分事实。分离的优选条件由以下8组成可通过使用对映异构纯有机酸进行拆分，所述有机酸例如羧酸或磺酸，诸如扁桃酸、O,O-二苯甲酰基-酒石酸、酒石酸、苹果酸、甲氧基乙酸、a-甲氧基-苯乙酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-丙氨酸、樟脑-3-甲酸、顺樟脑酸和樟脑-10-磺酸。 优选的试剂为(S)-(+)-扁桃酸和(D)-(+)-0,0-二苯甲酰基酒石酸。 式XI的顺-(S,S/R，R)-6-经取代磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶与(S)-(+)-扁桃酸的摩尔比在1.0:0.5-2.0的范围内，优选在1.0:1.0-1.2的范围内。如果使用(0)-(+)-0，0-二苯甲酰基酒石酸进行拆分，那么比率在1.0:0.5-1.2的范围内。所使用的拆分溶剂可选自醇、丙酮、水、乙腈、THF或由以上所列溶剂组成的溶剂混合物。醇或水/醇混合物是优选溶剂。醇优选选自甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和 2-丁醇。尤其优选为乙醇、甲醇、80-95%乙醇和80-95%甲醇。醇或水/醇混合物的休积与(S)-(+)-扁桃酸或(D)-(+)-0，0-二苯甲酰基酒石酸的重量的 比率在100:1的范围内，优选在20-30:1的范围内。在形成盐的方法中，温度视醇或醇/水溶剂混合物的选择而定，在20"C-10(TC的范围 内，优选在5(TC-8(TC的范围内。过滤收集所分离的对映异构晶体的温度在0'C-20'C的范围内。重结晶过程期间，为了以高光学纯度和化学产率形成期望的对映异构体，接种晶体 是优选的方式，但不是绝对必要的。这一拆分方法的优点在于产生高产率和高对映异构过量纯度的期望的(S，S)-对映异 构体，和使用经济且环保的溶剂，例如乙醇。此外，(S)-(+)-扁桃酸和(D)-(+)-0,0-二苯 甲酰基酒石酸均可溶于大多数有机溶剂，因此可回收和再使用。(R)-(-)-扁桃酸在市面上以与(S)-(+)-扁桃酸相同的价格出售。因此，也在相似条件下 测试(R)-(-)-扁桃酸的拆分作用。如所预期，首先以高产率和光学纯度分离出式XII-b的 (R，R)-6-经取代磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶。因此，留下也可从母液中获得 (S，S)-对映异构体的可能性，母液中仅留有小部分(R,R)-6-经取代磺酰基-6,7-二氢-5H-吡 咯并[3，4-b]吡啶，可通过简单重结晶去除。打断式XII-a中所存在的N-S键后，获得对映异构纯的式I-a标题产物。检验了若 干方法。D. I.Weisbalat等人在 /爿附.C&肌Soc; 75. 3630 (1953)中报导的修改方法得到 较佳结果，其中中间体与48%氢溴酸、丙酸和苯酚的混合溶液一起回流加热5-7小时。磺酰胺中所存在的N-S键也可由T. Greene和P. M. Wuts在"iVWec"veorgam'c矽"Aewy'， 377-386 (1991)， John Wiley & Sons, N. Y.中陈述的常规方法裂解。任选地，出于储存和运输的商业目的，将式I-a游离碱转化为其稳定的二氢溴酸盐。 以下实例进一步说明本发明方法的特定方面且不希望在任何方面限制本发明的范围且不应作这样的解释。 实例1制备2,3-二氯甲基吡啶(式VI):、、—N 式VI根据L. H. Klemm等人， / //e&rac_yc"c C/zem. 7. 463 (1970)和US 3709894的修改方 法制备2，3-二氯甲基吡啶。 实例2制备6-(甲苯-4-磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(式XI-a):aCH2CI + *in CH2CI式VI 式XI-约50'C下，向乙醇钠(23.8 g)于乙醇(无水，400 ml)中的搅拌溶液中加入甲苯 -4-磺酰胺(60 g)。加热所形成的浆液到回流历时2小时，然后冷却到20'C。通过过滤 收集沉淀的固体，用无水乙醇清洗且在真空下用氮气流千燥以得到甲苯-4-磺酰胺单钠盐 (61.3 g，产率90.6%)。在氮气下向甲苯-4-磺酰胺单钠盐(20 g)中加入DMF (600 ml)。加热混合物到 70-75'C，在30分钟内向其中加入于DMF (120 ml)中的2,3-二氯甲基吡啶(18.2g)。 在相同温度下搅拌1小时后，再加入甲苯-4-磺酰胺单钠盐(20 g)。在75-8(TC下连续加 热混合物1小时。然后通过真空蒸发去除DMF。向残余物中加入氢氧化钠水溶液(1N， 150 ml),接着用氯仿(200 ml)萃取。用氯仿(200mlx3)再萃取分离的水相。用水(50 ml)洗涤合并的萃取物，且使之经受共沸蒸发以去除残余水。使粗物质6-(甲苯-4-磺酰 基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(式XI-a)经受从乙醇(400 ml)重结晶以得到22.8 g10o=s=oo=s=o呈白色固体的标题产物(产率80.5%)。熔点194-196。C (分解);tH-NMR(CDC13, S):2.40(3H, s)，4.63(4H, d), 7.18(1H, m): 7.35(2H， d), 7.53(1H, d)， 7.78(2H, d), 8.43(1H， d)。实例3制备6-苯磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(式XI-b):根据与实例2相同的方法在DMF(200 ml + 45 ml)中处理2，3-氯二甲基吡啶(4.0 g) 和苯磺酰胺单钠盐(4.1g + 4.1g)，在用活性碳脱色和从乙醇(60 ml)重结晶后得到呈 白色固体的标题化合物(4.7 g)(产率79.0%)。熔点160-162°C; LC-MS: 261.04; 'H-顧R (CDC13， 5) 2.92 (3H， s), 4.74 (4H, dd), 7.25 (1H， dd)， 7.60 (1H, d)， 8.52 (1H， d)。实例4制备6-甲垸磺酰基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(式XI-c):根据与实例2相同的方法在DMF( 140 ml + 45 ml)中处理2，3-氯二甲基吡啶(4.0 g) 和甲烷磺酰胺单钠盐(2.66 g +2.66 g)，在用活性碳脱色和从乙醇(50 ml)中重结晶后 得到呈白色固体的标题化合物(2.5 g)(产率55.6%)。熔点150-152°C; LC-MS: 199.09; 'H-NMR (CDC13， S) 4.66 (4H， dd), 7.15 (1H， dd), 7.55 (4H, m), 7.90 (2H, dd)， 8.43 (1H, d)。实例5制备6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3,4-&]吡啶(式XII)-CH2CI式VI+H2N—式XI-b式VI 式XI-co=ss=oo=tp=oo=s=o11式XI-a 式XII
在氮气流下将钯/碳(10%) (20.08)放入反应器中，接着加入6-(甲苯-4-磺酰基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(式XI-a) (60.8 g)于乙酸(600 ml)中的溶液。引入氢气 直到压力达到60 kg/cm2。
约50'C下在相同压力下进行氢化5小时。冷却至20-3(TC后，释放氢气且用氮气置 换。过滤反应混合物并浓縮。向残余物中加入氢氧化钠水溶液(30%) (150 ml)调节至 pH>ll-12。用氯仿(350 mlx3)萃取溶液。用水洗涤萃取的溶液并在减压下蒸发以得到 油性残余物，向其中加入MTBE并搅拌30分钟。收集沉淀的产物，在真空烘箱中干燥 以得到55.4 g固体(产率=89.2%)。
熔点95-97。C; LC-MS: 281.16; 'H-NMR (CDC13, S): 1.37(2H, m), 1.40(2H, m)， 2.04(1H， m), 2.43(3H, s)， 2.51(1H, m)， 2.82(1H， m)， 3.22(2H， m)， 331(3H， m)， 7.30(2H, d), 7.73(2H, d)。
实例6
制备(S,S)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶(式XII-a)(方法l)
式XII 式XII-a
在70-75。C下,将6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶(30.0 g)溶解于无水 乙醇(270 ml)中，向其中加入(S)-(+)-扁桃酸(16.8 g)于无水乙醇(150 ml)中的溶液。 加热溶液到回流历时45分钟，然后缓慢冷却到20'C。维持在相同温度下1小时后，通 过过滤收集沉淀的晶体，干燥以得到21.9g白色固体。
将21.9g粗产物与无水乙醇(350 ml)混合并加热到回流历时30分钟。冷却到40-45'C 后，接种晶体。缓慢冷却微混浊溶液到15-20'C并继续搅拌3小时。收集白色晶体，在 真空烘箱中在氮气流下干燥以得到19.1 g呈白色晶体的盐。(理论产率81.6%)
12烙点170-173°C; [a]D =+30,08° (H20， Ol)。
!H-画R (CD3OD， S) 1.67 (4H, br), 2.24 (1H, m)， 2.44 (3H， s)， 2.87 (1H， m), 3.14 (1H, dd)， 3.29 (3H， m), 3.34 (1H, m)， 3.49 (1H, dt)， 3.58 (1H， m), 7.22 (1H, t), 7.29 (2H, t)， 7.45 (4H, dd)， 7.74 (2H, d)。
碱的释放
将(S)-(+)-扁桃酸盐(15.0g)与水(55 ml)混合，向其中滴入氢氧化钠(25%)直 到pH二 11-12并用氯仿(50mlx4)萃取。用水(35 ml)洗涤合并的有机相，然后使其 经受共沸蒸馏以去除残余水，从而得到呈白色晶体的(S，S)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯 并[3,4-b]卩比啶碱(9.7 g)(产率100%)。
熔点102-104°C;
0 = + 2.32°(乙醇，€=1); ee>99% (在用莫舍酰氯(Mosher's acid chloride)衍生后由'H-NMR (CDC13, S)测定)。
LC-MS: 281.06; "H-NMR (CDC13， 5): 1.37(2H， m)， L40(2H， m)， 2.04(1H, m), 2.43(3H, s)， 2.51(1H， m)， 2.82(1H， m)， 3.22(2H, m)， 3.31(3H， m), 7.30(2H, d)， 7.73(2H, d)。
实例7
制备(R,R)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶(式XII-b)(方法l)
H
式XII 式XII-b
在70。C-75。C下，将6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶(50.0 g)溶解于无 水乙醇(550ml)中，向其中加入(R)-(-)-扁桃酸(28.6 g)于无水乙醇(215 ml)中的溶 液。加热溶液到回流历时30分钟，然后缓慢冷却到2(TC。维持在相同温度下2小时后， 通过过滤收集沉淀的晶体，用无水乙醇清洗，干燥以得到36.2g白色固体。
将36.2g粗产物与无水乙醇(610 ml)混合并加热到回流历时30分钟，然后缓慢冷 却到20'C并继续搅拌2小时。收集白色晶体，在真空烘箱中在氮气流下干燥以得到30.6 g呈白色晶体的盐(理论产率77.8%)。
熔点169-173°C; [a]D = -29.96° (H20，C=1)。
i諸MR (CD3OD, S) 1.67 (4H, br), 2.24 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.87 (1H, m)， 3.14 (1H， dd)， 3.29 (3H， m)， 3.34 (1H， m), 3.49 (1H, dt), 3.58 (1H， m), 7.22 (1H， t), 7.29 (2H, t)， 7.45(4H， dd)， 7.74 (2H, d)。 碱的释放-
将(R)-(-)-扁桃酸盐(30.0 g)与水(100 ml)混合，向其中加入氢氧化钠(25%)直 到pH-12并用氯仿(300 mlx4)萃取。如实例6中描述的相同处理程序后，获得呈白 色晶体的(R，R)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶(19.2 g)(产率98.9%)。
熔点103-104°C; [a]D = -2.66° (乙醇，C=l); ee > 99% (在用莫舍酰氯衍生后由 'H-NMR (CDC13, 5)测定)。
LC-MS: 281.06; !H-NMR (CDC13): 1.37(2H, m)， 1.40(2H， m)， 2.04(1H， m)， 2.43(3H, s), 2.51(1H， m)， 2.82(1H， m), 3.22(2H， m)， 33.1(3H， m), 7.30(2H， d)， 7.73(2H, d)。
实例8
制备(S,S)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶(式XII-a)(方法2)
H
式XII 式XII-a
在70。C-75。C下，将6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶(5.0 g)溶解于无水 乙醇(47.5 ml)中，向其中加入(D)-(+)-0，0-二苯甲酰基酒石酸(3.5 g)于无水乙醇(30 ml)中的溶液。加热溶液到回流历时60分钟，然后缓慢冷却到2(TC。维持在相同温度 下2.5小时后，通过过滤收集沉淀的晶体并用乙醇清洗并直接用于纯化。
将湿粗产物与无水乙醇(50 ml)混合并加热到回流历时30分钟，然后缓慢冷却到 2(TC并继续搅拌3小时。收集固体，在真空烘箱中在氮气流下干燥以得到3.3 g呈白色 固体的纯化的(S，S)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-卩比咯并[3,4-b]吡啶'1/2 (D)-(+)-0,0-二苯甲酰 基酒石酸盐(理论产率77.6%)。
熔点170-172°C (在82。C下收縮)；[a]D-+46.43° (H20,C=1)。
LC-MS: 281.10和380.99; ^-NMR (CD3OD， S): 1.62 (4H， br)， 2.20 (1H, br)， 2.43 (3H， s)， 2.87 (1H， br) 3.12 (1H， d)， 3.29 (3H, m)， 3.51 (1H, d) 3.60 (1H， d)， 7.42 (4H， dd)， 7.58 (1H， t)， 7.72 (2H， d)， 8.16 (2H， d)。
碱的释放
o=s=o
14将(S,S)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶'1/2 (D)-(+)-0,0-二苯甲酰基酒石 酸盐(2.7 g)溶解于氯仿(100 ml)中，向其中加入水(30ml)，由氢氧化钠(25%) 碱化直到pH-ll-12。用氯仿(150mlx2)萃取分离的水相。用水(25 ml)洗涤合并的 有机相并经Na2S04干燥。蒸发后，将残余物与MTBE—起搅拌30分钟。通过过滤收集 固体，在真空中干燥以得到呈白色晶体的标题化合物(1.49g)(产率90.8%)。吡啶(式XII-b)(方法2)
式xii 式xn-b
在70。C-75'C下，将6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-P比咯并[3，4-b]吡啶(5.0 g)溶解于无水 乙醇(47.5 ml)中，向其中加入(L)-(-)-O,O-二苯甲酰基酒石酸(3.5 g)于无水乙醇(30.0 ml)中的溶液。加热溶液到回流历时60分钟，然后缓慢冷却到20'C。维持在相同温度 下2.5小时后，通过过滤收集沉淀的固体并直接用于纯化。
将湿粗产物与无水乙醇(70 ml)混合并加热到回流历时30分钟，然后缓慢冷却到 20'C并继续搅拌3小时。收集白色晶体，在真空烘箱中在氮气流下干燥以得到3.80g纯 化的(S，S)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-卩比咯并[3,4-b]吡啶'1/2 (D)-(+)-0,0-二苯甲酰基酒石酸 盐(理论产率89.4%)。
熔点17"173。C (在75。C下收缩)；[a]D =-39.56° (乙醇，C二1);
LC-MS: 281.10和380.99; ^-画R (CD3OD， S): 1.62 (5H， br)， 2.20 (1H， br), 2.43 (3H， s)， 2.87 (1H， br) 3.12 (1H, d), 3.29 (3H， m), 3.51 (1H， d) 3.60 (1H, d), 7.42 (4H， dd)， 7.58 (1H， t)， 7.72 (2H, d)， 8.16 (2H, d)。
碱的释放
将(R,R)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-卩比咯并[3,4-b〗吡啶'1/2 (L)-(-)-O，O-二苯甲酰基酒石 酸盐(3.0 g)溶解于水(50 ml)中。由氢氧化钠(30%)碱化溶液直到pH = 11-12并用
氯仿(80mlx3)萃取。如实例7中描述的相同处理程序后，所获得的油状物在用MTBE
15成浆液且在真空中干燥后变成白色固体(1.80 g)(产率100%)。d;2.31。(乙醇，C=l); ee 〉 98.5% (在用莫舍酰氯衍生后由i關MR(CDCl3， S)测定)。
实例10
制备(S， S)-2， 8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷(式I-a)
式XII-a 式I-a
将(S，S)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶(20.1 g)溶解于氢溴酸(48%， 130 ml)中。向溶液中加入丙酸(60 ml)和苯酚(12.2g)。加热混合物到回流历时6-7 小时。反应完成后，冷却混合物到周围温度并浓縮至干。
将残余物溶解于水(100 ml)中，用MTBE (100 ml)萃取并用乙酸乙酯(100 ml) 再萃取。分离出水溶液，由氢氧化钠(40%)调节到pH值- 11-12，用氯化钠饱和，然 后由氯仿(250 mlx4)萃取。常规处理和蒸馏后，获得7.3g油状物(产率80.1%)。
GC:99.8%; [a]D =-2.50°(H2O， C=l); ee>99% (在用莫舍试剂衍生后由气相色谱法 测定)。
^-画R(CDCl3, S): 1.40 (1H， m), 1.51 (lH，m)， 1.62 (2H， m), 2.21 (2H, br)， 2.49 (IH， m)， 2.57 (IH， td)， 2.74 (IH， d), 2.93 (4H, m), 3.13 (IH， t)。
在氢溴酸/乙醇的溶剂混合物中使游离碱转化为二氢溴酸盐。熔点300-304°C; [a]D =+ 4.22° (H20, C=l)。
实例11
制备(R,R)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷(式I-b)
式XII-b
式I陽b根据实例9中描述的相同程序，由(R，R)-6-(甲苯-4-磺酰基)-八氢-卩比咯并[3,4-b]吡啶 (24.0 g)、氢溴酸(48%， 156 ml)、丙酸(72 ml)和苯酚(14.6 g)的混合物系统制备 标题化合物(9.12 g)。常规处理和蒸馏后，获得3.4g油状物(产率78.0%)。D = +2.33°(H20,C=l); ee > 99% (在用莫舍试剂衍生后由气相色谱法测定)。
'H-NMR (CDC13): 1.40 (1H, m)， 1.51 (1H， m), 1.62 (2H， m)， 2.21 (2H, br), 2.49 (1H, m)， 2.57 (1H， td)， 2.74 (1H, d), 2.93 (4H, m), 3.13 (1H, t)。
在氢溴酸/乙醇的溶剂混合物中使游离碱转化为二氢溴酸盐。熔点301-305°C; [a]D =-4.38° (H20， C=l)。
权利要求
1.一种制造式I-a的(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和其对映异构体式I-b的(R，R)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷的新颖且经济的方法所述方法包含(a).用经取代的磺酰胺使式VI N-烷基化以形成式XI中间体(b).催化氢化还原式XI以得到式XII(c).用适当的对映异构纯羧酸或磺酸拆分式XII，接着碱化以得到式XII-a和其对映异构体XII-b(d).裂解N-磺酰基键以得到式I-a或式I-b标题产物
2. 根据权利要求l-a所述的方法，其中R选自由甲基、乙基、苯基、经取代苯基、 甲苯基、经取代甲苯基、苯甲基及经取代苯甲基组成的群组。
3. 根据权利要求l-a所述的方法，其中X选自由C1、 Br和I组成的群组。
4. 根据权利要求l-b所述的方法，其中用于氢化的催化剂选自由Pd-C、氢氧化钯、 氯化钯、氧化钯、钯、阮尼镍(Raney-nickel)、 Pt02、钌及铑组成的群组。
5. 根据权利要求l-b所述的方法，其中氢化中所使用的溶剂选自由以下各物组成的 群组乙酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、含HC1乙醇、含HC1甲醇、含HBr乙醇、含HBr 甲醇、含HC1乙酸乙酯或选自由上述溶剂组成的群组的任何溶剂混合物。
6. 根据权利要求l-b所述的方法，其中还原温度在20。C-8(TC的范围内。
7. 根据权利要求l-b所述的方法，其中所施加的还原压力是从大气压到100kg/cm2。
8. 根据权利要求l-c所述的方法，其中所述对映异构纯羧酸和磺酸选自由以下各物 组成的群组扁桃酸、O,O-二苯甲酰基-酒石酸、酒石酸、苹果酸、甲氧基乙酸、a-甲 氧基-苯乙酸、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-苯甲酰基-L-丙氨酸、樟脑-3-甲酸、顺樟脑酸和樟 脑-10-磺酸。
9. 根据权利要求l-c所述的方法，其中所述式XII外消旋碱与所述拆分试剂的摩尔 比在1.0:0.5-2.0的范围内。
10. 根据权利要求l-c所述的方法，其中用于拆分的溶剂选自由以下各物组成的群组 乙醇、甲醇、l-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈或由乙醇/水、甲醇/水、丙酮/水、乙腈/水、 1-丙醇/水或2-丙醇/水组成的混合溶剂系统。
11. 根据权利要求l-c所述的方法，其中醇或水/醇混合物的体积与(S)-(+)-扁桃酸或 (D)-(+)-0，0-二苯甲酰基酒石酸的重量的比率在100:1的范围内，优选在20-40:1的范围 内。
12. 根据权利要求l-e所述的方法，其中裂解试剂选自由以下各物组成的群组阮尼 镍、HBr气体/乙酸、氢溴酸/羧酸/苯酚、氢碘酸、氟化氢/苯甲醚、LiAlH4、红铝(Red-Al)、 萘钠、HC104/AcOH和Na/NH3。
全文摘要
本发明涉及一种制备(S，S)-2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷和其对映异构体的新颖且经济的方法，所述化合物是用于构造具有抗菌功效的喹诺酮和萘啶衍生物(例如莫西沙星)的有价值的中间体。
文档编号C07D471/02GK101657448SQ200780049203
公开日2010年2月24日 申请日期2007年12月26日 优先权日2007年1月5日
发明者丰树山, 成永之, 王哲清 申请人:连云港金康医药科技有限公司