二环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种含有由通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物的药品。一种由通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。(式中，A表示C1-C3直链状亚烷基，其中，1个亚甲基可被O或S取代；n表示3～5的整数；X1和X2各自独立地表示CH或N；W1和W2各自独立地表示羧基或四唑基；V表示C1-C8直链状或支链状亚烷基，其中，1个亚甲基可被O或S取代；R表示取代苯基等。)
【专利说明】二环化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及对可溶性鸟苷酸环化酶具有血红素非依赖性活化作用的二环化合物 和含有该二环化合物的药品。
【背景技术】
[0002] 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC)是由三磷酸鸟苷（GTP)产生环磷酸鸟苷（cGMP)的酶， 由α亚基与β亚基的二聚体构成。β亚基与血红素结合，通常与血红素配位的铁与第105 号氨基酸即组氨酸残基相互作用，形成非活化结构。已知一氧化氮（Ν0)为生物体内主要的 sGC的活化因子，与存在于sGC的β亚基的血红素铁相互作用，解除血红素铁与β亚基的 组氨酸残基的相互作用，从而转化成活化型的结构。由活化的sGC产生的cGMP进而将蛋白 激酶、离子通道等激活，发挥松弛血管平滑肌、抑制血小板活化、抑制细胞增殖、嗅觉神经传 递等各种作用。在病理状态下，由于发生sGC的活性降低和sGC的分解而cGMP系统被抑制， 引起血管平滑肌收缩、血小板活化、细胞增殖等，最终可造成高血压症、肺高血压症、心力衰 竭、内皮功能障碍、粥样动脉硬化症、末梢血管疾病、心绞痛、血栓症、心肌梗塞、勃起障碍、 肾功能障碍等（非专利文献1、2)。
[0003] 在临床中，为了使sGC活化，广泛使用硝酸甘油等硝酸剂。它们通过供给外源性的 N0而使sGC活化，从而体现药理作用。然而，已知硝酸剂除了具有副作用以外还存在耐受现 象，这是本药剂的严重缺点。已表明硝酸剂的耐受现象是由参与释放N0的线粒体乙醛脱氢 酶的活性降低等与sGC不同的机制引起的（非专利文献3)，不通过释放N0而直接使sGC活 化的化合物能够避免耐受:现象。另外，已表明在哀老、1?血压、糖尿病、1?血脂症等症状下， 由于氧化应激而使血红素铁的氧化、血红素的分解加剧，N0与血红素无法相互作用，因而无 法期待使sGC充分活化（非专利文献4)。作为N0以外的sGC激动剂，已知有以利奥西呱 (Riociguat)(专利文献1)为代表的依赖于血红素的直接性sGC激动剂。已表明这些化合物 不依赖于N0地使sGC活化，但在血红素铁的氧化条件下无法充分发挥sGC活化能力（非专 利文献5)。因此，认为与N0、利奥西呱不同而不取决于血红素的氧化状态且具有直接性sGC 活化作用的化合物对高血压症、肺高血压症、心力衰竭、内皮功能障碍、粥样动脉硬化症、末 梢血管疾病、心绞痛、血栓症、心肌梗塞、勃起障碍、肾功能障碍等各种疾病的治疗或预防有 效。
[0004] 作为不取决于血红素的氧化状态且具有直接性sGC活化作用的化合物，专利文献 2中公开了西那西喊（Cinaciguat)及其衍生物，专利文献3中公开了批唑、三唑衍生物，专 利文献4中公开了 2, 6-二取代吡啶衍生物，专利文献5中公开了杂环衍生物。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :国际公开第2003/095451号
[0008] 专利文献2 :国际公开第2001/019780号
[0009] 专利文献3 :国际公开第2009/032249号
[0010] 专利文献4 :国际公开第2009/071504号
[0011] 专利文献5 :国际公开第2009/123316号
[0012] 非专利文献
[0013] 非专利文献 1 :Handbook of Experimental Pharmacology, Springer-Verlag, 2009 年，191 卷，p. 309-339
[0014] 非专利文献 2 :Handbook of Experimental Pharmacology, Springer-Verlag, 2009 年，191 卷，p. 277-308
[0015] 非专利文献3 :The Journal of Clinical Investigation,American Society for Clinical Investigation，2004 年，113 卷，352-354
[0016] 非专利文献4 :The Journal of Clinical Investigation,American Society for Clinical Investigation，2006 年，116 卷，p. 2552-2561
[0017] 非专利文献 5 :European Respiratory Journal, European Respiratory Society，2008 年，32 卷，p. 881-891
【发明内容】
[0018] 本发明的课题在于提供一种对可溶性鸟苷酸环化酶具有血红素非依赖性活化作 用且作为药品有用的新型化合物。
[0019] 因此，本发明人合成了各种化合物，并以可溶性鸟苷酸环化酶活化作用为指标进 行了筛选，结果发现具有在氮原子上结合有二环化合物的结构的化合物的血红素非依赖性 高，具有优异的可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，作为可溶性鸟苷酸环化酶参与的各种疾病 的预防或治疗药有用，从而完成了本发明。
[0020] S卩，本发明提供一种由通式（1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂 合物。
[0021]
【权利要求】
1. 一种由通式（1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
式（1)中，A表示C1-C3直链状亚烷基，其中，1个亚甲基可被O或S取代； η表不3?5的整数； X1和X2各自独立地表示CH或N ; W1和W2各自独立地表示羧基或四唑基； V表示C1-C8直链状或支链状亚烷基，其中，1个亚甲基可被O或S取代； R表不选自下式的基团，
其中，R1、R2、R3、R4和R5表示氢原子、齒素原子、可具有取代基的C 1-C6烷基、C1-C6烷氧 基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、齒代C 1-C4烷基、齒代C1-C4烷氧基、可具有取代基的乙烯 基、可具有取代基的乙炔基、在芳香环上可具有取代基的芳基、在芳香环上可具有取代基的 芳氧基、在苯环上可具有取代基的苄基、在苯环上可具有取代基的苯乙基、在苯环上可具有 取代基的苄氧基、在苯环上可具有取代基的苄硫基、在苯环上可具有取代基的苄氨基、在苯 环上可具有取代基的苯氧基甲基、在苯环上可具有取代基的苯硫基甲基、或在苯环上可具 有取代基的苯氨基甲基， m表示1或2的整数， Y1和Y2各自独立地表示亚甲基、O或S，但不同时为S。
2. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R1、R2、 R3、R4和R5中的C1-C6烷基上的取代基为C 1-C6烷氧基X3-C6环烷基或C3-C 6环烷氧基，乙烯 基或乙炔基上的取代基为C1-C6烷基、C3-C 6环烷基、苯基、卤代苯基、C1-C6烷基苯基或卤代 C1-C4烷基苯基，芳基或芳氧基上的取代基为卤素原子、C1-C 6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C4 烷基，苯环上的取代基为卤素原子、C1-C6烷基或卤代C1-C 4烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，通 式（1)中，A 为亚甲基、-o-、-ch2ch2-、-ch2o-、-och2-、-ch 2ch2ch2-、-ch2och2-、-ch 2sch2-*-c H2CH2O-； η为3?5的整数； W1和W2为羧基； V 为-CH2CH2-、-CH(CH3) O-或-CH2O-; R为
其中，R1、!?2、Y1J2和m与上述相同。
4. 根据权利要求1?3中任一项所述的化合物、其盐或药学上允许的盐或它们的溶剂 合物，其中，通式（1)中，A为亚甲基、-o-、-ch 2ch2-、-ch2o-、-och2-、-ch2ch 2ch2-、-ch2och2-、-CH2SCH 2-或-CH2CH2O-; η为4的整数； W1和W2为羧基； V 为-CH2CH2-、-CH(CH3) 0-或-CH2O-; R为
其中，R1、!?2、Y1J2和m与上述相同。
5. 如下的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，所述化合物为： 1_{N-(4-竣基丁基）-N-[2-[2 -[4-(2-苯基乙基）节氧基]苯基]乙基]氣基)讳 满-5-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[4-(2-苯基乙基）苄氧基]苯基]乙基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[4-(2-苯基乙基）苄氧基]苯基]乙基]氨 基} -6, 7, 8, 9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-羧酸、 4-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[4-(2-苯基乙基）苄氧基]苯基]乙基]氨基}色 满-7-羧酸、 4- {N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[4-(2-苯基乙基）节氧基]苯基]乙基]氨基}硫色 满-7-羧酸、 5- {N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[4-(2-苯基乙基）苄氧基]苯基]乙基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢喹啉-2-羧酸、 3_ {N- (4-竣基丁基）-N- [2- [2- [4- (2-苯基乙基）节氧基]苯基]乙基]氣基} -2, 3- _. 氢苯并呋喃-6-羧酸、 4_ {N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[4-(2-苯基乙基）苄氧基]苯基]乙基]氨基}-异色 满-7-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-(2-氯节氧基）苯基]乙基]氨基}-5, 6, 7, 8-四氢化 萘-2-羧酸、 5- {N- [2- [2- (4-苄氧基苄氧基）苯基]乙基]-N- (4-羧基丁基）氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢化萘-2-羧酸、 5- {N- [2- [2- (4-苄硫基苄氧基）苯基]乙基]-N- (4-羧基丁基）氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢化萘-2-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-(4-苯氧基甲基苄氧基）苯基]乙基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-(4-苯硫基甲基苄氧基）苯基]乙基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5_ {N- (4-羧基丁基）-N- [2- [2- (4-乙炔基苄氧基）苯基]乙基]氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢化萘-2-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-(4-环己基乙炔基苄氧基）苯基]乙基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5_ {N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[4-((E)-2-环己基乙烯基）苄氧基]苯基]乙基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[4-(2-环己基乙基）苄氧基]苯基]乙基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[反-4-(2-苯基乙基）环己基甲氧基]苯基]乙基] 氨基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-[顺-4-(2-苯基乙基）环己基甲氧基]苯基]乙基] 氨基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5-{N-(4-羧基丁基）-N-[2-[2-(5,6,7,8-四氢化萘-1-基甲氧基）苯基]乙基]氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5- {N- [2- [2- (3-叔丁基苄氧基）苯基]乙基]-N- (4-羧基丁基）氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢化萘-2-羧酸、 5_ {N- (4-羧基丁基）-N- [2- [2- (4-环丙基苄氧基）苯基]乙基]氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢化萘-2-羧酸、 5_ {N- (4-羧基丁基）-N- [2- [2- (4-异丙基苄氧基）苯基]乙基]氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢化萘-2-羧酸、 5-{N-[2-[2-[(IR)-1-(4-叔丁基苯基）乙氧基]苯基]乙基]-N-(4-羧基丁基）氨 基} -5, 6, 7, 8-四氢化萘-2-羧酸、 5_ {N- (4-羧基丁基）-N- [2- [2-(茚满-2-基甲氧基）苯基]乙基]氨基} -5, 6, 7, 8-四 氢化萘-2-羧酸。
6. -种药品，含有权利要求1?5中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的 溶剂合物。
7. -种医药组合物，含有权利要求1?5中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或 它们的溶剂合物、以及药学上允许的载体。
8. 权利要求1?5中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，用于 预防或治疗可溶性鸟苷酸环化酶参与的疾病。
9. 权利要求1?5中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物在制 造可溶性鸟苷酸环化酶参与的疾病的预防或治疗药中的应用。
10. -种可溶性鸟苷酸环化酶参与的疾病的预防或治疗方法，其特征在于，给予有效量 的权利要求1?5中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
【文档编号】C07D319/18GK104245663SQ201380020122
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年4月15日 优先权日:2012年4月16日
【发明者】上元和广, 佐藤佳伦, 冈田直树, 饭森绘美子, 阴山真将 申请人:东亚荣养株式会社