用于制备(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺的制作方法
【专利摘要】本发明提供的是用于制备2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮合成中的氨基砜中间体的新工艺，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮可用于预防或治疗与异常高水平或活性的TNF-α有关的疾病或病症。本发明进一步提供的是用于商业生产(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺。
【专利说明】用于制备（S) -1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲院磺酰 基乙胺的工艺
[0001] 本申请要求2012年2月21日提交的美国临时申请顺序号第61/601，226号的权 益，该美国临时申请通过引用其全部结合到本文中并且用于所有目的。
[0002] 1.发明领域
[0003] 本文提供的是用于制备2_[1_(3_乙氧基_4_甲氧基苯基）_2_甲基横醜基乙 基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮合成中的氨基砜中间体的新工艺，2-[1_ (3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮可用于预防 或治疗与异常高水平或活性的TNF-α有关的疾病或病症。本文进一步提供的是用于商业 生产⑶-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺。
[0004] 2.发明背景
[0005] 炎症性疾病例如关节炎、相关的关节炎病症（例如，骨关节炎、类风湿性关节炎 和银屑病性关节炎）、炎症性肠疾病（例如，克罗恩病（Crohn's disease)和溃疡性结肠 炎）、脓毒病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎和慢性阻塞性肺疾病、慢性炎症性肺疾病是 常见的疑难疾病。增强的或不受调节的TNF-α产生在炎症反应中起重要作用，在炎症性 疾病的动物模型中，给予其拮抗剂能阻断慢性和急性反应。许多小分子抑制剂已经证明 能够治疗或预防由TNF-α引起的炎症性疾病（有关综述参见Lowe, 1998Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332)。这样的一类分子是取代的苯乙基砜，如在美国专利号6, 020, 358、 6, 962, 940、7, 208, 526和7, 659, 302及美国专利公布号2008/0234359中所描述的，所述美 国专利和美国专利公布均通过引用其全部结合到本文中。例如，2-[1-(3_乙氧基-4-甲 氧基苯基）-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮（也称为阿普斯特 (Apremilast))或其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或笼形包合物 (clathrate)的（+)对映异构体是一种新型口服多功能免疫调节剂，其特异性地抑制TOE4 和抑制由人的类风湿性滑膜细胞自发产生TNF-α，因此缓解实验性关节炎。（McCann等 人，Arthritis Res. Ther. 2010, 12(3) :R107)。这种化合物是在加速程序中用于治疗银屑 病。
[0006] 不受理论的限制，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙 酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮的（+)对映异构体被认为是（S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-2-(甲基磺酰基）乙基）-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基）乙酰胺，其具有下列结 构（化合物A):
[0007]
【权利要求】
1. 用于制备式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的 工艺：
其中： R为-CH (C1 - C6烧基）Ar或氢； R1为C1 - C6烷基； R2、R3、R4、R5和R6中的每一个在每次出现时独立地为氢、卤代、C 1 - C6烷基、C1 - C6烷氧 基、-CF3、-CN 或-NO2 ;且 Ar为芳基， 所述工艺包括： (a) 使任选取代的苯甲腈与二烷基砜偶联； (b) 水解偶联产物，得到β -酮基砜； (c) 使所述β-酮基砜与手性助剂反应，生成手性烯胺； (d) 将所述手性烯胺还原，得到N-保护的氨基砜；和 (e) 任选地将所述N-保护的氨基砜脱保护。
2. 权利要求1的工艺，其中R为H 为-CH3 ;R2为H ;R3为H ;R4为-OCH3 ;R5 为-OCH2CH3 ;且 R6 为 Η。
3. 权利要求1的工艺，其中R为-CH(CH3)苯基；R1为-CH3 ;R2为H ;R3为H ;R4为-OCH3; R5 为-OCH2CH3 ;且 R6 为 H。
4. 权利要求1的工艺，其中所述式（I)的化合物是（+)_或（-)_对映异构体。
5. 权利要求1的工艺，其中所述偶联在碱性条件下发生。
6. 权利要求5的工艺，其中所述二烷基砜用丁基锂脱质子化。
7. 权利要求1的工艺，其中所述水解在酸性条件下发生。
8. 权利要求1的工艺，其中所述还原使用硼氢化钠时发生。
9. 权利要求1的工艺，其中所述苯甲腈是3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈。
10. 权利要求1的工艺，其中所述二烷基砜是二甲基砜。
11. 权利要求1的工艺，其中所述手性助剂是磺酰胺。
12. 权利要求1的工艺，其中所述手性助剂是（S)-a -甲基苄胺或（R)-叔丁基亚磺酰 胺。
13. 权利要求1的工艺，其中所述手性助剂是（S)-Ci -甲基苄胺。
14. 权利要求1的工艺，其中所述手性助剂是（R)-叔丁基亚磺酰胺。
15. 权利要求1的工艺，其中所述与手性助剂反应在酸存在下发生。
16. 权利要求15的工艺，其中所述酸是四乙醇钛或对甲苯磺酸。
17. 权利要求1的工艺，其中将所述N-保护的氨基砜脱保护是通过脱苄基进行。
18. 权利要求17的工艺，其中所述脱苄基是通过催化氢化进行。
19. 权利要求1的工艺，其中所述苯甲腈是3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，所述二烷基砜 是二甲基砜，所述手性助剂是（S) - α -甲基苄胺，所述与手性助剂反应在四乙醇钛或对甲 苯磺酸的存在下发生，且将所述N-保护的氨基砜脱保护是通过催化氢化进行。
20. 用于制备式（II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物 的工艺：
其中： R1 SC1-C6烷基；且 R2、R3、R4、R5和R6中的每一个在每次出现时独立地为氢、卤代、C 1 - C6烷基、C1 - C6烷氧 基、-CF3、-CN 或-NO2, 所述工艺包括： (a) 使手性助剂与醛或酮缩合； (b) 向缩合产物中加入亲核试剂；和 (c) 将所得加成产物脱保护。
21. 权利要求20的工艺，其中R1为-CH3 ;R2为H ;R3为H ;R4为-OCH3 ;R5为-OCH2CH3 ; 且R6为H。
22. 权利要求20的工艺，其中所述加入亲核试剂在碱性条件下发生。
23. 权利要求20的工艺，其中将所得加成产物脱保护在酸性条件下发生。
24. 权利要求20的工艺，其中所述醛是3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛。
25. 权利要求20的工艺，其中所述手性助剂是（R)-(+)_叔丁基亚磺酰胺或⑶-α -甲 基节胺。
26. 权利要求20的工艺，其中所述手性助剂是（R)-(+)_叔丁基亚磺酰胺。
27. 权利要求20的工艺，其中所述手性助剂是（S)-Ci-甲基苄胺。
28. 权利要求20的工艺，其中所述亲核试剂是二甲基砜的锂阴离子。
29. 权利要求20的工艺，其中所述醛是3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，所述手性助剂是 (R)-(+)_叔丁基亚磺酰胺或（S)-Ci-甲基苄胺，且所述亲核试剂是二甲基砜的锂阴离子。
30. 用于制备式（II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物 的工艺： 其中：
R1 SC1-C6烷基；且 R2、R3、R4、R5和R6中的每一个在每次出现时独立地为氢、卤代、C 1 - C6烷基、C1 - C6烷氧 基、-CF3、-CN 或-NO2, 所述工艺包括合成转化，选自：将手性助剂加到苯乙烯基砜中，酶促转氨基作用，埃尔 曼加合物的非对映选择性硼氢化物还原，芳基阴离子与醛亚胺使用手性助剂的立体选择性 加成反应，不对称环氧化和用硫亲核试剂开环，和它们的组合。
31. 权利要求30的工艺，其中R1为-CH3 ;R2为H ;R3为H ;R4为-OCH3 ;R5为-OCH2CH3 ; 且R6为H。
32. 式（III)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中： R1 SC1-C6烷基；且 R2、R3、R4、R5和R6中的每一个在每次出现时独立地为氢、卤代、C 1 - C6烷基、C1 - C6烷氧 基、-CF3、-CN 或-NO2。
33. 权利要求32的化合物，其中R1为-CH3 ;R2为H ;R3为H ;R4为-OCH3 ;R5为-OCH2CH3 ; 且R6为H。
34. 式（IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中： R为C1 - C6烷基； R1为C1 - C6烷基； R2、R3、R4、R5和R6中的每一个在每次出现时独立地为氢、卤代、C 1 - C6烷基、C1 - C6烷氧 基、-CF3、-CN 或-NO2 ;且 Ar为芳基。
35. 权利要求34的化合物，其中所述式（IV)的化合物是外消旋的。
36. 权利要求34的化合物，其中所述式（IV)的化合物是（+)-或（-)-对映异构体。
37. 权利要求34的化合物，其中R为-CH3 #为-CH3 ;R2为H ;R3为H ;R4为-OCH3 ; R5为-OCH2CH3 ;R6为H ;且Ar为苯基。
38. 权利要求33的化合物，其中所述化合物是：
39. 权利要求37或38的化合物，其中所述化合物是盐酸盐。
40. 权利要求37或38的化合物，其中所述化合物是异丙醇溶剂化物盐酸盐。
【文档编号】C07C315/04GK104245668SQ201380020005
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年2月20日 优先权日:2012年2月21日
【发明者】贾斯提·文卡特斯瓦拉鲁, 奇恩纳皮莱·拉詹迪兰, 纳尔拉马迪·拉维库马·雷迪, 泰伦斯·约瑟夫·康诺利, 亚历山大·L·卢切尔曼, 杰弗里·埃克特, 安东尼·约瑟夫·弗兰克 申请人:细胞基因公司