嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有式（Ⅰ），（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。该化合物可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能够选择性作用于EGFR?L858R/T790M以及EGFR?E745?A750/T790M肺癌细胞。对比野生型癌细胞,该类化合物的IC50要高10倍，100倍甚至1000倍的数量级差别。该类化合物是一类新颖的能够克服现有EGFR-TKI耐药的并具有选择性的蛋白激酶抑制剂。
【专利说明】嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于化学医药领域，具体地涉及一种嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用。
【背景技术】
[0002]无论在世界范围内还是在中国，以恶性肿瘤(癌症)、心血管疾病以及糖尿病等为代表的慢性病(或者说非传染性疾病)，却正在成为更主要的长期威胁。2008年5月19日，世界卫生组织在其最新公布的报告中就明确指出，非传染性疾病正在成为人类最为致命的“杀手”。其中，癌症位列首位。2004年，全球有740万人死于癌症，其中，中国的情况则更为严峻。2008年4月底公布的第三次全国死因回顾调查表明，中国城乡居民的癌症死亡率在过去30年中增长了八成以上；其中每四到五个死亡的中国人中就有一个人死于癌症。中国每年死于癌症的总人口，接近200万人。近年来，各种各样的治疗途径以及药物的发现虽对癌症患者带来的希望，但是常规治疗的弊端，副作用大，治疗效果不佳，肿瘤预后复发，转移等现象迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。国际医学界将分子分型基础上的个体化化疗和靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。
[0003]肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为:特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以伊马替尼甲磺酸盐(STI571) (Novartis, 2001),吉非替尼(ZD1839) (AstraZeneca, 2003),厄罗替尼(OSI774)(Genentech and OSIP, 2004),索拉菲尼对甲苯横酸盐(Bay 43-9006)(Bayer andOnyx, 2005),舒尼替尼苹果酸盐(SU11248) (Pfizer, 2006)以及达沙替尼(BMS-354825)(Bristol-Myers Squibb, 2006)为代表的祀向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。肿瘤革巴向治疗在短短几年内得到了迅速发展。肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。
[0004]蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。
[0005]表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增值，存活，粘连，迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。EGFR是一种跨膜蛋白，其家族有四种亚型=EGFR-1 (后来被称为EGFR，Erb-Bl或Her-1), HER-2 (Erb-B2,或 neu)，HER-3 (Erb_B3)，和 HER-4 (Erb_B4)。其中 EGFR 和 Erb_B2的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。以肺癌为例，EGFR在50%的NSCLC病例中有表达，而且其表达与预后不佳相关。这两个因素使得EGFR及其家族成员成为开展靶向治疗的主要候选者。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期NSCLC患者，这些患者对常规化疗已经失去了反应。
[0006]早期的临床数据表明，10%的NSCLC患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。这种显著的临床疗效可见于特定的患者群体，包括非吸烟的东亚地区女性和表现为支气管肺泡性病理类型的腺癌患者。分子水平的分析表明，在多数情况下，对药物有反应的患者在编码EGFR基因上带有特定的突变。第19外显子的第747~750位氨基酸的缺失占突变的45%，还有10%的突变在第18和第20外显子。EGFR激酶结构域的突变高度激活激酶，使得肿瘤细胞的生存对突变激酶具有依赖性。已有多项前瞻性临床研究证实，EGFR活化突变阳性的NSCLC患者对EGFR-TKI的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者，无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期也显著延长。但尽管如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12~14个月，即对TKI发生了耐药。获得性耐药的机制及其临床应对策略成为靶向治疗领域的又一研究热点。
[0007]靶向EGFR抑制 剂耐药机制可分为两类:耐药突变和旁路激活途径。耐药机制1:T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一。T790M导致TKI耐药的机制尚不完全清楚。最初的研究显示，T790M可能改变了激酶区腺苷三磷酸(ATP)结合口袋的晶体结构，封闭了 TKI与激酶区的结合。最新研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低。关于T790M的争议之一是，该突变是在TKI治疗后产生还是原本就存在、经TKI治疗选择后才被发现。最初，T790M只在TKI治疗失败的NSCLC患者标本中被发现，但随后在未经任何治疗的标本中也被发现，故目前认为，该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中，但仅见于少数细胞克隆，由于这些细胞克隆对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A等，这些突变统称为“非T790M继发突变”，其总发生率低于5%。耐药机制2:MET扩增是2007年发现的又一 EGFR-TKI获得性耐药机制。MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体。在对TKI获得性耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中，约20%有野生型MET基因扩增，且大部分在治疗前无MET扩增。MET联合ErbB家族成员，绕过EGFR活化下游AKT介导的信号通路，促进肿瘤细胞生长，抑制其凋亡。在体外实验中,通过RNA干扰技术抑制MET信号通路，可恢复耐药者对吉非替尼的敏感性。同时抑制EGFR和MET，可克服MET扩增介导的TKI耐药。其他还有些受体与MET作用类似。最近的体外TKI耐药模型显示，胰岛素样生长因子I受体(IGF-1R)也可绕过EGFR，激活其下游信号通路，但由于技术原因，很难在患者标本中进行IGF-1R活化检测。这些绕过EGFR、激活其下游信号通路的耐药机制统称为“旁路激活途径”。对TKI耐药的EGFR突变阳性患者，约30%~40%既无继发突变，也无MET扩增，这些患者的耐药机制还在探索中。
[0008]针对耐药性，临床上采用的策略是:策略I，继续使用EGFR-TKI，吉非替尼和厄洛替尼的交叉使用。总之，TKI进展后继续使用TKI似有一定益处，但获益程度非常有限。策略2，开发新型EGFR-TKI。临床前研究显示，EGFR不可逆抑制剂可在体外抑制T790M，此后，很多EGFR不可逆抑制剂被研制出来，称为“二代EGFR-TKI ”，目前已从临床前研究逐渐走向临床，研究较多的有 neratinib、XL647、BIBff 2992 和 PF-00299804。Neratinib 是泛 ErbB(EGFR、ErbB2和ErbB3)不可逆TKI。基于I期研究结果，目前正在开展临床研究，探讨在吉非替尼或厄洛替尼治疗后进展的NSCLC患者中，neratinib (240mg/d)是否能克服T790M突变或MET扩增导致的TKI耐药。但一些临床前研究显示了不利结果，一种EGFR 19外显子缺失的细胞株PC-9在暴露于neratinib时，产生了 T790M突变；在鼠L858R-T790M肿瘤模型中，单用neratinib未使肿瘤缓解。故neratinib对T790M突变者是否有效尚不得知。XL647能不可逆抑制EGFR、HER2、血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)和EphB4，在L858R-T790M突变模型中，可抑制肿瘤生长。2008年，一项关于XL647的II期临床研究初步显示，在34例吉非替尼或厄洛替尼治疗缓解超过3个月后发生疾病进展或伴有T790M突变的NSCLC患者中，用XL647 (300mg/d)治疗后，仅I例部分缓解，该患者不吸烟，19外显子缺失，血浆中无T790M突变；而T790M突变阳性的患者无一缓解，大部分在2个月内进展。BIBW 2992是EGFR和ErbB2的不可逆TKI。在II期临床研究中，BIBW 2992使有19外显子缺失，L858R、L861Q及G719S/S768I突变患者出现缓解。一项BIBW 2992三线治疗化疗失败、吉非替尼或厄洛替尼获益后进展NSCLC的临床研究正在开展。BIBff 2992对比安慰剂，三线治疗吉非替尼或厄洛替尼治疗失败NSCLC的随机II b/ III期临床研究也在进行中。这些研究将有助于确定BIBW 2992能否给吉非替尼或厄洛替尼耐药患者带来益处。PF-00299804是泛ErbB TKI抑制剂。在I期临床研究中，I例T790M突变阳性者出现疾病缓解。PF-00299804 (45mg/d)治疗KRAS野生型、化疗和厄洛替尼治疗失败NSCLC患者的II期临床研究正在开展。策略3，针对其他靶点治疗。由于 “旁路激活途径”在EGFR-TKI耐药中发挥重要作用，针对这些旁路的靶向药物不断涌现。MET-TKI可能在伴有MET扩增的患者中发挥作用。临床前研究显示，EGFR-TKI与MET-TKI联合，对EGFR突变阳性且伴有MET扩增的细胞株有效，但两者单独使用均无效。一个重要的 问题是，约一半具有MET扩增的患者同时具有T790M突变，故MET-TKI可能需要与T790M抑制剂联合。XL184是一种新型TKI，对MET、VEGFR_2和RET有抑制作用。其他MET抑制剂，如ARQ197、PF-2341066、SGX523等，也有相关临床研究在进行。PF-2341066是一种选择性c-MET和ALK受体酪氨酸激酶抑制剂，在I期临床研究中展示了较好的肿瘤控制效果，尤其是对ALK-EML4融合基因阳性患者。关于PF-2341066的II / III期临床研究正在开展，其已然成为靶向治疗领域的一个新热点。针对其他可能的旁路激活途径，一些药物，如IGF-1R抑制剂、热休克蛋白90抑制剂等的相关研究也在进行之中。
[0009]总之，目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床压力，而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差带来的毒副作用也是不可避免的。因此，迫切需要新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性，选择性差等问题。
【发明内容】
[0010]基于此，本发明的目的是提供一种嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物。
[0011]具体的技术方案如下:[0012]具有式(I )，(II)或(III)结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子:
[0013]
【权利要求】
1.具有式(I )，( II)或(III)结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子:
2.根据权利要求1所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其具有式IV，V，VI结构:
3.根据权利要求2所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分子，其具有式VII，VDI，IX结构:
4.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，其中A1, A2, A4, A5选自氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基；Α3选自N，N- 二甲基氨基乙氧基，N，N- 二甲基氨基丙氧基，2-(N-甲基哌嗪基)乙氧基，2- (N-乙酰基哌嗪基)乙氧基，2-吗啡啉基乙氧基，2-硫啡啉基乙氧基，2-哌啶基乙氧基，2-四氢吡咯基乙氧基相关杂环烷氧基，N-甲基哌嗪基，吗啡啉基，硫啡啉，哌啶，四氢吡咯，3-Ν, N- 二甲基四氢吡咯，4-Ν，N- 二甲基哌啶，4-乙酰基哌嗪，1-甲基_4_(哌嗪-4-取代)哌啶，4- (4-甲基哌嗪-1-取代)甲基，1-甲基哌啶-4-氨基，4-哌嗪-2-酮。
5.根据权利要求4所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，其中R6, R7, R8, R9选自H、氟；R13，R14为氢。
6.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述化合物选自:N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4- (4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4- (4- (二甲氨基)-1_哌嗪)-2甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺 N- (3- (2- ((2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4-硫啡啉苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (1-吡咯基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[I, 2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (1-哌啶基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[I, 2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)-5-氧代_7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；(R)-N- (3- (2- ((4- (3- (二甲氨基)-1-吡咯烷基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代_7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； (S)-N- (3- (2- ((4·- (3- (二甲氨基)-1_吡咯烷基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代_7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-(4-甲基-1-哌嗪基)_1_哌啶基)苯基)氨基)_5_氧代_7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；N- (3- (2- ((4- (2- (二甲氨基)乙氧基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (2-吗啡啉乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5_d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4-氟苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5_d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4-吗啡啉基苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (5-氧代-2- ((4-硫啡啉基苯基)氨基)-7，8_ 二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺；N- (3- (2- ((4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-乙氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-异丙氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((3-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((1-甲基-4-哌嗪基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (4-氟-3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3-(2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-8，9-二氢-5氢-二嘧啶并[1，2-a:4/，5' -d]嘧啶-11 (7氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8，9，10-四氢嘧啶并[4'，5':4，5]嘧啶并[1，2-a] [1，3] 二氮杂-12 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((2-甲氧基-4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代咪唑并[l，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-12 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((2-乙氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-12 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((2-甲基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-12 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代苯并[4，5]咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-12 ( 5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((2-甲氧基-4-( 1-哌啶基)苯基)氨基)-5-氧代苯并[4，5]咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-12 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N-(3-(2-((2-甲氧基-4-吗啡啉基苯基)氨基)-5-氧代苯并[4，5]咪唑并[1，2_a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-12 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； N- (3- (2- ((4- (二甲氨基)-1_哌啶基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氧代苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-12 (5氢)-取代)苯基)丙烯酰胺； (E)-N-(3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)_5氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丁 -2-烯酰胺； N-(3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)_3甲基丁 -2稀酰胺； N-(3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5氧代-7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)肉桂酰胺； (E)-4-( 二甲胺基)-N- (3- (2- ((4-氟苯基)氨基)-5氧代-7，8- 二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丁 -2-稀酰胺； N- (3- (2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-5-氧代-7，8-二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-10 (5氢)-取代)苯基)丙酰胺； 10- (3-氨基苯基)-2- ((2-甲氧基-4- (4-甲基-1-哌嗪基)苯基)氨基)-7，8-二氢咪唑并[I, 2-a]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-5 (10氢)-酮。
7.一种治疗肿瘤的药用组合物，其由权利要求1-6任一项所述的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。
8.权利要求1-6任一项嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征是:所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌中的任一种。
【文档编号】A61K31/519GK103570731SQ201210266329
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月30日 优先权日:2012年7月30日
【发明者】丁克, 徐田锋, 常少华, 张连文, 罗金凤, 徐石林, 肖宜平, 涂正超 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院