作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及以下通式（I）的化合物，及其药学上可接受的盐，其互变异构体，其立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，如对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，以及其制备方法和用途，尤其是作为抗肿瘤剂的用途。
【专利说明】作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3,4-b]吡啶化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及吡唑并吡啶衍生物，以及其治疗用途，尤其是在癌症治疗中的用途，及其合成方法。
【背景技术】
[0002]蛋白激酶是在细胞信号转导中起关键作用的酶。例如，它们参与生理学过程如细胞增殖、有丝分裂、分化、细胞侵袭和迁移和细胞凋亡。这些酶被视为在肿瘤发展的各个阶段期间起重要作用，并且因 此构成用于癌症治疗的重要药物靶点。
[0003]酪氨酸激酶受体(TKRs)构成蛋白激酶的一个特殊类别，其中，尤其可以提及的是ALK、EGFR、HER2、PDGFR、KIT、VEGFR、IGFR、FGFR、TRK、AXL、MER、MET、RON 和 RET。在这个亚族中，ALK被视为一个特别相关的靶点，因为它可能引起活化染色体易位，所述活化染色体易位导致新肿瘤的产生。
[0004]涉及(与癌症病理学有关的)ALK的数个染色体易位的案例已经被记录。例如，融合蛋白NPM-ALK与间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)有联系(对于ALCL的优化治疗方法仍然有待开发)。相似地，融合蛋白EML4-ALK与患有非小细胞肺癌的分组患者中的肿瘤发展有联系。在成神经细胞瘤中也已经观察到ALK的突变形式。
【发明内容】
[0005]因此，本发明的化合物具有抑制或调节蛋白激酶(例如ALK)的酶活性的属性，并且因此能够被用作药物，例如用于治疗各种疾病，尤其是增殖性疾病，如癌症、炎症或中枢神经系统的感染。
[0006]更特别地，本发明的目的为一种以下通式(I)的化合物:
[0007]
【权利要求】
1.一种以下通式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中表示-C(=0) -、-0-C (=0) ->-NR6-C (=0)-、-N=CH-或-N=C(OR7)-基团，其中R6和R7如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基、碳环和杂环，并且尤其是芳基或杂芳基的环系， 所述环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2, OR26, SR27, NR28R29, COR30> CO2R31^OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环和杂环基团；并且特别是选自卤素原子、OR26, SR27, NR28R29, (C1-C6)烷基和杂环基团的基团取代； (C「C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自0R43、NR44R45, -C (O)O- (C「C6)-烷基、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2彼此独立地各自表示氢原子、卤素原子或(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳烷基、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，特别是氢原子或者芳基或杂芳基基团，尤其是氢原子或芳基基团如苯基， (C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基链以及全部的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2> OR26> SR27> NR28R29' COR30> C02R31> OCO2R32' CONR33R34' NR35COR36' NR37SO2R38'SO2NR39R40^ SO2R41, SOR42, (C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团；并且特别是选自卤素原子、0R26、SR27、NR28R29、(C「C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团；并且尤其是选自0R26、(C1-C6)烷基、杂环的基团取代；或者是未取代的， (C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自or43、nr44r45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3表示氢原子、芳烷基、(C1-C6)烷基、-NR46R47、-NR48CO-芳基、-NR48CO- (C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、芳基、杂芳基或杂环基团， (C1-C6)烷基链以及所述基团(特别是芳基、杂芳基、碳环和杂环环系和芳烷基部分的芳基核心)的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、no2、NR28R29,CO2R31、OCO2R32、CONR33R34^ NR35C0R36> NR37SO2R38^ SO2NR39R40^ S02R41> SOR42> (C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团的基团取代， (C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自0R43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其特征在于，R4表不芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环基团，有利地为芳基、杂芳基或芳烷基，尤其是芳基(如苯基)或芳烷基(如苄基)，` 所述基团任选被一种或多种选自卤素原子、OR50, CO2R55, OCO2R56, (CrC6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、OCOR67 基团；特别是选自 F、CF3> OCH3> 0CH2CH3> C00H、OC (O) CH3> OC (O) C (CH3) 3、OC (O) OCH2CH3 或 OC (O) CH2CH2C (O) OCH2CH3 的基团取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，R5表示氢原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自:
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用作旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，特别是癌症的药物。
11.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，其进一步包含至少一种其它活性成分，如抗肿瘤剂。
13.一种药物组合物，其包含: (i)至少一种根据权利要求1至8中任一项所述的化合物， (?)至少一种其它活性成分，如抗肿瘤剂， 作为用于同时、单独或交错使用的组合产品。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，其用作药物，所述药物尤其是旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，特别是癌症。
15.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其中X2=C=O且R5=H,所述方法包括以下连续的步骤: (al)下式(II)的化合物:
16.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其中
17.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其中
18.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其中R3=-NR46R47、-NR48-芳基、-NR48-芳烷基、-NR48-杂芳基、-NR48-碳环、-NR48-杂环、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48CO-碳环、-NR48CO-杂环、-NR48SO2- (C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、-NR48SO2-碳环或-NR48SO2-杂环，所述方法包括以下连续的步骤:(a4)下式(X)的化合物:
19.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其中R5=H, XfrrX2表示-C (=0)-基团且=表示携带基团R1和R2的碳原子之间的双键，所述方法包括以下连续的步骤: (a5)下式(XI)的化合物在酸性条件下的分子内环合:
【文档编号】C07D471/14GK103534254SQ201280023479
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2011年4月12日
【发明者】R·拉博, K·贝叶古拉, E·B·卡伦, P·施密特, N·拉耶, P·迈耶, E·富尼耶 申请人:皮埃尔法布雷医药公司