吡唑羧酸衍生物的制造方法
【专利摘要】提供作为11βHSD-1抑制剂的重要中间体的有用的吡唑羧酸衍生物的制造方法。式（XI）所示的化合物作为11βHSD-1抑制剂的重要中间体是有用的。（式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基。）。
【专利说明】吡唑羧酸衍生物的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及吡唑羧酸衍生物以及使用其的11 β HSD-1抑制剂(I型11 β羟类固醇脱氢酶抑制剂)的制造方法。
【背景技术】
[0002]吡唑羧酸衍生物是作为医药品合成原料或者中间体有用的化合物，例如，能用作式(XIII)所示的化合物或其盐或它们的溶剂合物的合成中间体。
[0003][化学式I]
【权利要求】
1.式(VIII)所示的化合物或其盐的制造方法， [化学式2]
N=\
iviii)
R NHCOR4 OR3 O 式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，X1为卤素； 其是使式(VI)所示的化合物和式(VII):R4-CN所示的化合物在卤化剂的存在下反应而得， [化学式I]
N=I,
R N、严-' R 5 (/|)
R1OR3 O 式中，R1、R2、R3、R4和R5与上述含义相同。
2.根据权利要求1所述的制造方法，卤化剂为N-卤代琥珀酰亚胺、N-卤代乙酰胺、或卤素分子。
3.根据权利要求2所述的制造方法，卤化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、N-溴代乙酰胺、N-氯代琥珀酰亚胺或I2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制造方法，其特征在于，在路易斯酸的存在下反应。
5.根据权利要求4所述的制造方法，路易斯酸为三氟化硼-醚络合物或金属卤化物。
6.根据权利要求5所述的制造方法，路易斯酸为三氟化硼-正丁基醚络合物、三氟化硼-二乙基醚络合物或SnCl4。
7.式(IX)所示的化合物或其盐的制造方法， [化学式4]
R4
R1 r2ο 式中，R1和R2分别独立地为氢或者取代或未取代的烷基，R3和R5分别独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基，R4为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环基； 其是使式(VIII)所示的化合物和碱反应而得， [化学式3]
8.根据权利要求7所述的制造方法，碱为有机碱。
9.权利要求7所述的式(IX)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求1~6中任一项所述的制造方法。
10.式(X)所示的化合物或其盐的制造方法， [化学式6]
11.根据权利要求10所述的制造方法，碱是金属醇盐。
12.权利要求10所述的式(X)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求1~9中任一项所述的制造方法。
13.式(XI)所示的化合物或其盐的制造方法，[化学式8]
14.式(XV)所示的化合物或其盐的制造方法， [化学式10]
15.式(VI)所示的化合物或其盐的制造方法， [化学式12]
16.根据权利要求15所述的制造方法，其包括得到式(XVI)所示的化合物或其盐的工序， [化学式14]
17.根据权利要求16所述的制造方法，其中卤化剂选自磷酰卤、五卤化磷、草酰卤、亚硫酰卤。
18.根据权利要求15所述的式(VI)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求14所述的制造方法。
19.根据权利要求13所述的式（XI)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求1~18中任一项所述的制造方法。
20.式（III)所示的化合物或其盐的制造方法， [化学式17]
21.式（IV)所示的化合物或其盐的制造方法， [化学式19]
22.根据权利要求21所述的式(IV)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求20所述的制造方法。
23.式(VI)所示的化合物或其盐的制造方法， [化学式21]
24.根据权利要求23所述的式(VI)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求20~22中任一项所述的制造方法。
25.根据权利要求19所述的制造方法，其包括权利要求24所述的制造方法。
26.根据权利要求1~25中任一项所述的制造方法，其中R1和R2为取代或未取代的烷基。
27.根据权利要求1~19、23~25中任一项所述的制造方法，其中R3为取代或未取代的烷基。
28.根据权利要求1~19、23~25中任一项所述的制造方法，其中R3和R5是相同的取代或未取代的烷基。
29.式(XIII)所示的化合物或其盐的制造方法，其包括权利要求1~28中任一项所述的方法，
30.式(XIII)所示的化合物或其盐的制造方法，
31.根据权利要求30所述的制造方法，其特征在于，在缩合剂的存在下反应。
32.根据权利要求31所述的制造方法，其中缩合剂选自N，N’- 二环己基碳二亚胺、N，N’ - 二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3- (3- 二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的I种以上。
33.根据权利要求31或者32所述的制造方法，其特征在于，在选自1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺的I种以上的添加剂的存在下反应。
34.根据权利要求30所述的制造方法，其包括得到式(XIV)所示的化合物或其盐的工序， [化学式27]
35.根据权利要求34所述的制造方法，其中卤化剂选自磷酰卤、五卤化磷、草酰卤或者亚硫酰卤。
36.式(III)所示的化合物或其盐， [化学式28]
37.式(IV)所示的化合物或其盐， [化学式29]
38.式(VI)所示的化合物或其盐， [化学式30]
39.式(VIII)所示的化合物或其盐， [化学式31]
40.式(IX)所示的化合物或其盐，
41.式(X)所示的化合物或其盐，
42.式(XI)所示的化合物或其盐，[化学式34]
43.式(XV)所示的化合物或其盐， [化学式35]
44.式(XIII)所示的化合物的非溶剂合物的结晶或者该化合物的盐的非溶剂合物的结晶的制造方法， [化学式37]
45.式(XIII)所示的化合物的非溶剂合物的结晶或者该化合物的盐的非溶剂合物的结晶的制造方法， [化学式39]
【文档编号】C07C241/02GK103547571SQ201280023462
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年3月15日 优先权日:2011年3月17日
【发明者】上仲正朗, 米泽秀尔, 饭田圣, 高木睦实, 小川知行, 合田哲史, 广濑佳克, 福田知广 申请人:盐野义制药株式会社