酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本申请公开了根据通式(I)的化合物，其中所有变量如本文中所述定义，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性和治疗与过度Btk活性相关的疾病。所述化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式I化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
【专利说明】酪氨酸激酶抑制剂
发明领域
[0001]本发明涉及抑制Btk并且可以用于治疗由异常B-细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型化合物的用途。[0002]发明背景
[0003]蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T.Hunter，Celll98750:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫病症和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其他具有治疗意义的细胞靶标。
[0004]关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等人Annu Rev Med200455:477)。因此，在B-细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成的有用的治疗剂。
[0005]通过B-细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B-细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B-细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非-BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
[0006]Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等人Immunityl9953:283 ；Ellmeier等人J.Exp.Med.2000192:1611)。人中的Btk突变导致病症x染色体连锁性无Y球蛋白血症(XLA)(Rosen 等人 New Eng.J.Med.1995333:431 和 Lindvall 等人 Immunol.Rev.2005203:200中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动员。
[0007]关于Btk在自身免疫病症和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.1mmunol.199394:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan 等人，Chem.Med Chem.20072:58-61)。
[0008]Btk还由除了 B_细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等人J.BiOl.Chem.2005280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFa生成(Horwood等人JExp Medl97:1603，2003)。因此，TNF a介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等人 J.Exp.Med.2005201:1837)。
[0009]发明概述
[0010]本申请提供式I的Btk抑制剂化合物，它的使用方法，如本文下面所述:
[0011]本申请提供式I的化合物，
[0012]
【权利要求】
1.式I的化合物，
2.权利要求1的化合物，其中Y°是H，Y2是H，Y3是F或H，且Y4是羟基甲基。
3.权利要求1或2的任一项的化合物，其中Q是CH，X是N且二r是双键。
4.权利要求1-3的任一项的化合物，其中A是呋喃基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、苯基J引哚基、批咯并[2，3-b]吡啶基或噁唑基。
5.权利要求1-4的任一项的化合物，其中Y1是叔丁基或环丙基。
6.权利要求1-5的任一项的化合物，其中Y3是F。
7.权利要求6的化合物，其中A是呋喃基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、苯基J引哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基或噁唑基；它们任选地被一个或多个A’取代。·
8.权利要求1-7的任一项的化合物，其选自: 4-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_1_甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺； 2- [3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-噻唑-4-甲酰胺； 4- [3-(6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-[3-(6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 5-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 2-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-4-甲基-噁唑-5-甲酰胺； 2-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-噻唑-4-甲酰胺； 4- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺； 4-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 5-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-呋喃_2_甲酰胺； 4- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-呋喃_2_甲酰胺； 4- [3- (6-叔丁基-8-羟基甲基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-[3-(6-环丙基-8-氟-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)_2_羟基甲基-苯基]-1_甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 4-[3- (6-叔丁基-3-甲基-1-氧代-3，4- 二氢-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺； 4-[2- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-3-羟基甲基-吡啶-4-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； 1-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_1Η_吲哚-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- [4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_3_ [4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苯基]-3- [4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- [4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基氨基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5-氯-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 3-[5- (2-氮杂环丁烷-1-基-1，1- 二甲基-乙氧基)-吡啶-2-基氨基]-1- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1Η-吡唑-4-甲酰胺；1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5-甲基-4，`5，6，7-四氢-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； l-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_3_(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (4-甲磺酰基-苯基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_3_(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5-氟-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_3_ (I，5- 二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-(6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3-(1，5_ 二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-(6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3-(5_氟-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5-甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基- 8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5-氰基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_1Η_吡唑-3-甲酰胺； 1-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_1Η_吡唑_4_甲酰胺； 7- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-6- (4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-6-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-6- (6-乙氧基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-6- (2-氟-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-6- (2-氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 6-溴-1- [3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_6_ (I，2- 二羟基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_6_ (I，1- 二氧代-1 λ 6-硫吗啉-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]_6_ (2- 二甲基氨基_乙基氨基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡唳-3-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-6- 二甲基氨基甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； 3-(4-乙酰基_苯基氨基)-1-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； 1-[3- (6-叔丁基-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-2-羟基甲基-苯基]-3- (5- 二甲基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；和 1-[3-(6-叔丁基-8-氟-1-氧代-1H-酞嗪-2-基)-苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺。
9.治疗炎性病症和/或自身免疫病症的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-8的任一项的化合物。
10.治疗类风湿性关节炎或哮喘的方法，包括对有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-8的任一项的化合物。
11.药物组合物，其包含权利要求1-8的任一项的化合物与至少一种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
12.权利要求1-8的任一项的化合物作为治疗活性物质的用途。
13.权利要求1-8的任一项的化合物在治疗炎性病症和/或自身免疫病症中的用途。
14.权利要求1-8任一项的化合物在制备用于治疗炎性病症和/或自身免疫病症的药物中的用途。
15.权利要求1-8任一项的化合物，其用于治疗炎性病症和/或自身免疫病症。
16.如上文所述的本发明。
【文档编号】C07D413/10GK103582637SQ201280023444
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年5月14日 优先权日:2011年5月17日
【发明者】R·J·比莱多, R·K·孔德鲁, F·J·洛佩茨-塔比阿, Y·娄, T·D·欧文斯, Y·钱, S-S·苏, K·C·塔卡尔, J·瓦内, O·J·莫拉莱斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司