酪氨酸激酶抑制剂的制作方法

专利名称：酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
相关申请按照35 U.S.C.§119(e)条款，本申请要求以在1999年9月10日提交的U.S.临时申请60/153,348的优先权。发明背景本发明涉及抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶信号传导的化合物，含有这些化合物的组合物，以及使用这些化合物来治疗哺乳动物中酪氨酸激酶依赖性疾病和病症，例如血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病、炎性疾病等的方法。
酪氨酸激酶是一类酶，其催化三磷酸腺苷的末端磷酸转移到蛋白底物中的酪氨酸残基上。据信，酪氨酸激酶通过底物磷酸化而在与多种细胞功能有关的信号传导中起至关重要的作用。虽然信号传导的确切机制尚不清楚，但是据表明酪氨酸激酶是细胞增殖、癌发生和细胞分化中的重要贡献因子。
酪氨酸激酶可分为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶具有细胞外、跨膜、和细胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶完全是细胞内的。
受体型酪氨酸激酶由大量具有不同生物活性的跨膜受体构成。实际上，已经鉴定出了约20个不同的受体型酪氨酸激酶亚族。称为HER亚族的一个酪氨酸激酶亚族由EGFR、HER2、HER3、和HER4组成。该亚族受体的配体包括上皮生长因子、TGF-α、两栖调节素、HB-EGF、β-动物纤维素(betacellulin)和heregulin。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚族是胰岛素亚族，包括INS-R、IGF-IR、和IR-R。PDGF亚族包括PDGF-α和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。FLK家族由激酶插入域受体(KDR)、胎儿肝脏激酶-1(FLK-1)、胎儿肝脏激酶-4(FLK4)和fms-类酪氨酸激酶-1(flt-1)组成。PDGF和FLK家族通常是在一起考虑，这是因为这两组有类似性。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等人，DN&P 7(6)334-339，1994，该文献引入本发明以作参考。
非受体型酪氨酸激酶也由多个亚族构成，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack、和LIMK。这些亚族分别可进一步细分成不同受体。例如，Src亚族是其中一个最大的亚族，并包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、和Yrk。Src亚族的酶已经与瘤形成联系起来。关于非受体型酪氨酸激酶的更详细讨论，参见Bolen Oncogene，82025-2031(1993)，该文献引入本发明以作参考。
受体型和非受体型酪氨酸激酶涉及导致多种致病病症，包括癌症、牛皮癣和超免疫反应的细胞信号传导途径。
据表明，几种受体型酪氨酸激酶和与其结合的生长因子在血管生成中起作用，虽然某些激酶可能是间接促进血管生成(Mustonen和Alitalo，J.Cell Biol.129895-898，1995)。一种这样的受体型酪氨酸激酶是胎儿肝脏激酶1或FLK-1。FLK-1的人类似物是含有激酶插入域的受体KDR，其还被称为内皮细胞生长因子受体2或VEGFR-2，因为其以高亲和力结合VEGF。最后，该受体的鼠变型还已被称为NYK(Oelrichs等人，Oncogene 8(1)11-15，1993)。VEGF和KDR是配体-受体对，其在血管内皮细胞的增殖、以及血管形成和芽生(分别称为血管发生和血管生成)中起重要作用。
血管生成的特征是血管内皮生长因子(VEGF)的过度活动。VEGF实际上由一族配体组成(Klagsburn和D′Amore，Cytokine & GrowthFactor Reviews 7259-270，1996)。VEGF与高亲和性跨膜酪氨酸激酶受体KDR和相关的fms-样酪氨酸激酶-1结合，后者也称为Flt-1或者血管内皮生长因子受体1(VEGFR-1)。细胞培养和基因剔除实验表明各种受体对血管生成的不同方面起着作用。KDR介导VEGF的致有丝分裂作用，而Flt-1似乎调节非致有丝分裂作用，例如与细胞粘附有关的那些作用。因此，抑制KDR调节致有丝分裂VEGF活性的水平。事实上，已经表明肿瘤生长容易受到VEGF受体拮抗剂的抗血管生成作用的影响(Kim等人，Nature 362，pp.841-844，1993)。
因此，实体瘤可用酪氨酸激酶抑制剂来治疗，因为这些肿瘤取决于关于支持其生长所需的血管形成的血管生成。这些实体瘤包括组织细胞性淋巴瘤、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。其它实例包括其中观察到Raf-激活性致癌基因(例如K-ras，erb-B)过度表达或激活的癌。这样的癌包括胰腺癌和乳腺癌。因此，这些酪氨酸激酶的抑制剂可用于预防和治疗取决于这些酶的增殖性疾病。
VEGF的血管生成活动不限于肿瘤。在糖尿病性视网膜病中，是VEGF导致了在视网膜中或接近视网膜处产生的大多数血管生成活动的原因。视网膜中的血管生成导致视力退化，这种视力退化在失明中达到顶点。在灵长目动物中，病症例如视网膜静脉闭塞增加了眼睛VEGFmRNA和蛋白，并降低了小鼠中可导致新血管生成的PO2水平。眼内注射抗-VEGF单克隆抗体或VEGF受体免疫输注可抑制灵长目动物和啮齿动物模型中的眼睛新血管生成。在人糖尿病性视网膜病中，不管诱导VEGF的原因是什么，抑制眼睛VEGF都可用于治疗疾病。
在与坏死区域相邻的动物和人肿瘤的低氧区域中，VEGF表达也显著地增加。致癌基因ras、raf、src和突变型p53(所有这些致癌基因都与目标癌症相关)的表达也上调VEGF。单克隆抗-VEGF抗体抑制裸鼠中人肿瘤的生长。虽然这些相同的肿瘤细胞继续在培养物中表达VEGF，抗体并不减小它们的有丝分裂速度。因此，肿瘤衍生的VEGF并不起自分泌促有丝分裂因子的功能。因此，VEGF通过经由其旁分泌血管内皮细胞趋化性和致有丝分裂活性促进血管生成而有助于肿瘤在体内生长。这些单克隆抗体还抑制无胸腺小鼠中血管形成较差的人结肠癌的生长，并且降低了由接种细胞产生的肿瘤的数目。
将病毒表达的VEGF-结合的Flk-1、Flt-1(小鼠KDR受体类似物)截短以除去胞质酪氨酸激酶域但是保留膜锚，实质性地消除了小鼠中可移植的成胶质细胞瘤的生长，据假定这是通过与跨膜内皮细胞VEGF受体形成杂二聚体的阴性优势机制而实现的。如果将两个VEGF等位基因都剔除，那么通常在裸鼠中作为实体瘤生长的胚胎干细胞不产生可检测到的肿瘤。这些数据一起表明了VEGF在实体瘤生长中的作用。KDR或Flt-1的抑制涉及病理性血管生成，并且这些受体可用于治疗其中血管生成是整个病理一部分的疾病，例如炎症、糖尿病性视网膜血管形成、以及各种形式的肿瘤生长，因为已知肿瘤生长依赖血管生成(Weidner等人，N.Engl.J.Med.，324，pp.1-8，1991)。
因此，希望确定出能特异性地抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶信号传导的小分子化合物，并且这是本发明的目的。
发明概述本发明涉及能抑制、调节和/或调控受体型和非受体型酪氨酸激酶信号传导的化合物。一个本发明实施方案由式I化合物、其可药用盐和立体异构体构成 发明详述本发明化合物可用于抑制激酶，并由式I化合物或其可药用盐或立体异构体阐明 其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1和R2独立地选自1) H，2) Or(C1-C6)全氟烷基，3) OH，4) CN，5) 卤素，6) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，
7) (C＝O)rOs(C2-C8)环烷基，8) (C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9) (C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10) (C＝O)rOs芳基，11) (C＝O)rOs杂环基，或12) NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6是1) 芳基，2) CN，3) (C＝O)NRaRb，4) (C3-C8)环烷基，5) (C1-C10)烷基，6) (C2-C8)烯基，7) (C2-C8)炔基，和8) 杂环基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、环烷基、烷基、烯基、炔基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，
6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C8)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1) H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与和它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了氮以外，所述杂环还任选含有一个或两个另外的选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、或杂环基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，
5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
另一个本发明实施方案是如上所述的式I化合物、或其可药用盐或立体异构体，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1是1) Or(C1-C6)全氟烷基，2) OH，3) CN，4) 卤素，5) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，6) (C＝O)rOs(C2-C8)环烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C10)烯基，8) (C＝O)rOs(C2-C10)炔基，9) (C＝O)rOs芳基，
10) (C＝O)rOs杂环基，或11) NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R2是R1或H；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6是CN或(C＝O)NRaRb；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C8)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1) H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，
4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环另外还任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、或杂环基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和
15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
另一个本发明实施方案是上面刚描述过的化合物，其中Z是C-R4，Y是S，X-W是C-C，且Q不存在。
还包括在本发明范围内的是上述化合物，其中R1是1) Or(C1-C6)全氟烷基，2) OH，3) CN，4) 卤素，5) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，6) (C＝O)rOs(C2-C6)环烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C6)烯基，8) (C＝O)rOs(C2-C6)炔基，9) (C＝O)rOs芳基，10)(C＝O)rOs杂环基，或11)NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂环基可任选被1、2或3个选自R7的取代基取代；R2是R1或H；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6是CN；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，
5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10)CHO，11)CO2H，12)CN，或13)(C3-C6)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被1、2或3个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被1、2或3个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环另外还任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被1、2或3个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或芳基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，
4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10)(C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
另一实施方案是上述化合物，其中R1是(C1-C10)亚烷基-NRaRb，所述基团可任选被1个或2个选自R7的取代基取代；R2是H、CN、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、CO2(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基；R6是CN；R7选自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，
10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C6)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或两个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被1-3个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或两个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或芳基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)
烷氧基、卤素、CN、氧代基、和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10)(C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
另一个本发明实施方案是如上所述的式I化合物、或其可药用盐或立体异构体，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1是被Or(C＝O)sNRaRb取代的(C1-C10)烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述基团可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R2选自1) H，2) Or(C1-C6)全氟烷基，3) OH，4) CN，5) 卤素，6) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C8)环烷基，8) (C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9) (C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10)(C＝O)rOs芳基，11)(C＝O)rOs杂环基，和12)NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5选自1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6选自1) 芳基，2) (C3-C8)环烷基，3) (C1-C10)烷基，4) (C2-C8)烯基，5) (C2-C8)炔基，和6) 杂环基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、环烷基、烷基、烯基、炔基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R7选自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10)CHO，11)CO2H，12) CN，13)(C3-C8)环烷基，
其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1) H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、或杂环基；且Rd选自1)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2)Or(C1-C3)全氟烷基，3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4)氧代基，5)OH，6)卤素，7)CN，8)(C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9)(C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，
10)(C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
另一个实施方案是上面刚描述过的式I化合物，其中Z是C-R4，Y是S，X-W是C-C，且Q不存在。
还在本发明范围内的是上面刚描述过的化合物，其中R1是(C1-C10)亚烷基-NRaRb，所述基团可任选被一个或两个选自R7的取代基取代；R2选自1) H，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) OH，4) CN，5) 卤素，6) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C6)环烷基，8) (C＝O)rOs(C2-C6)烯基，9) (C＝O)rOs(C2-C6)炔基，10)(C＝O)rOs芳基，和11)NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、和芳基可任选被一个或两个选自R7的取代基取代；R4是H或(C1-C6)烷基；R5选自1)H，2)SO2Rc，3)(C＝O)rRc，其中r是0或1，和
4) CO2Rc；R6选自1) 芳基，其中所述芳基定义为苯基或萘基，2) (C3-C6)环烷基，3) (C1-C6)烷基，4) (C2-C6)烯基，5) (C2-C6)炔基，和6) 杂环基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、环烷基、烷基、烯基、炔基、和杂环基可任选被一个或两个选自R7的取代基取代；R7选自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10)CHO，11)CO2H，12)CN，13)(C3-C6)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被1、2或3个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地选自1)H，2)(C＝O)r(C1-C6)烷基，3)(C＝O)r(C3-C6)环烷基，4)S(O)2Rc，
5)(C＝O)r杂环基，6)(C＝O)r芳基，和7)CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被1-3个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被1-3个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或芳基；且Rd选自1)(C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2)Or(C1-C3)全氟烷基，3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4)氧代基，5)OH，6)卤素，7)CN，8)(C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9)(C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10)(C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
另一个实施方案是上述化合物，其中R1是(C1-C10)亚烷基-NRaRb，所述基团可任选被一个或两个选自R7的取代基取代；R2是H、CN、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H、CO2(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基；R6是苯基、(C1-C6)烷基、噻吩基、萘基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、或吡啶基，所述基团可任选被一个或两个选自CN、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3、OH、OCF3和NRaRb的取代基取代；R7选自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10)CHO，11)CO2H，12)CN，13)(C3-C6)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或两个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地选自1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，和
7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被1-3个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或两个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或芳基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被一个或两个选自Re的取代基取代，10)(C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被一个或两个选自Re的取代基取代，11)(C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12)C(O)Rc，13)CO2Rc，14)C(O)H，和15)CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
另一实施方案是选自下列的化合物2-[4-(4-甲基-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲腈；N-{1-[2-(5-氰基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-吡咯烷-3-基}甲磺酰胺；4-({2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺；2-[(4-{[(5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈；4-({2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-1-哌嗪甲酰胺；2-[(4-{[3-(甲基磺酰基)-1-吡咯烷基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈；2-(4-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈；和2-(4-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈，或者其可药用盐或N-氧化物。
另一个实施方案是选自下列的化合物[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)胺；1-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2-酮；1-{4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-乙基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2，3-二酮；(5-苯基-噻唑-2-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺；(5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙基)-吡啶-2-基]-胺；1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-3-甲酸；和1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-2-甲酸，或者其可药用盐或N-氧化物。
本发明还包括药物组合物，该组合物包含上述式I化合物与可药用载体。本发明还包括对需此治疗的哺乳动物的治疗或预防癌症的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。可用于治疗的优选癌症选自脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一类优选的癌症形式是组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、gioblastomas和乳腺癌。
本发明还包括治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。涉及血管生成的疾病是眼睛疾病例如视网膜血管形成、糖尿病性视网膜病、老年黄斑变性等。
本发明还包括治疗或预防炎性疾病的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。所述炎性疾病的实例有类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、延迟的过敏反应等。
本发明还包括治疗或预防酪氨酸激酶依赖性疾病或病症的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。治疗有效量随着具体疾病而变，并且无需不适当的实验即可由本领域技术人员确定。
本发明还包括治疗或预防视网膜血管形成的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。治疗或预防眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和老年黄斑变性的方法也是本发明一部分。本发明还包括治疗或预防下列疾病的方法炎性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和延迟的过敏反应，以及选自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨相关性疾病。
本发明还涉及本发明化合物与选自下列的第二种化合物的联合应用1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类维生素A受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)另一种血管生成抑制剂。
优选的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环加氧酶抑制剂、羧基酰氨三唑、combretastatin A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基羰基)-fumagillol、沙利度胺、angiostatin、肌钙蛋白-1、和VEGF的抗体。优选的雌激素受体调节剂是他莫昔芬和雷洛昔芬。
本发明还包括治疗癌症的方法，包括将治疗有效量的式I化合物与放疗联合施用和/或与选自下列的化合物联合施用1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类维生素A受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)另一种血管生成抑制剂。
另一个本发明实施方案是治疗癌症的方法，包括联合施用治疗有效量的式I化合物和紫杉醇或trastuzumab。
本发明还包括减轻或预防脑缺血事件后的组织损伤的方法，包括施用治疗有效量的式I化合物。
通过本文所包含的描述，本发明的这些和其它方面将变得显而易见。
“酪氨酸激酶依赖性疾病或病症”是指依赖于一种或多种酪氨酸激酶活性的病症。酪氨酸激酶可直接或间接参与多种细胞活动的信号传导途径，包括增殖、粘着和迁移、和分化。与酪氨酸激酶活性有关的疾病包括肿瘤细胞增殖、支持实体瘤生长的病理性新血管形成、眼睛新血管形成(糖尿病性视网膜病、老年黄斑变性等)和炎症(牛皮癣、类风湿性关节炎等)。
本发明化合物可具有不对称中心、手性轴、和手性平面(例如描述在E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of CarbonCompounds，John Wiley & Sons，New York，1994，p.1119-1190)，并且可作为外消旋体、外消旋混合物、以及单独的非对映体，所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体都包括在本发明内。此外，本发明化合物可作为互变异构体存在，并且两种互变异构形式都包括在本发明范围内，虽然仅描述了一种互变异构结构。例如，应当理解，下面的任何化合物A包括互变异构结构B，反之亦然，以及它们的混合物。 当任何变量(例如Rd、Re、R7等)在任何结构中出现一次以上时，其在每次出现的定义相对于其它每次出现是独立的。而且，取代基和变量的组合只有当这样的组合导致稳定的化合物时才是可允许的。从取代基引到环系中的线是指所显示的键可连接到任何可取代的环碳原子上。如果环系是多环，该键仅可以连接在最邻近环的合适的碳原子上。
应当理解，本领域技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代模式来提供化学稳定的，并易于通过本领域已知的技术以及下文所提出的方法由易得原料制得的化合物。应当理解，如果取代基自身被一个以上的基团取代，这些多个基团可在相同碳或不同碳上，只要形成稳定的结构即可。术语“任选被一个或多个取代基取代”所表示的意思与“任选被至少一个取代基取代”相同，并且在这样的情况下，优选的实施方案具有0-3个取代基。
本文所用的“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链、直链、和环状饱和脂族烃基。例如，在“C1-C10烷基”中的C1-C10包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个呈直链、支链、或环状排列的碳原子。例如“C1-C10烷基”特定地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，以及环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢萘、亚甲基环己基等。“烷氧基”代表具有指定数目碳原子的经由氧桥连接的烷基。
如果没有具体指出碳原子的数目，术语“烯基”是指非芳族直链、支链或环状烃基，其中含有2-10个碳原子和至少一个碳碳双键。优选存在一个碳碳双键，可存在最高达4个非芳族碳碳双键。因此，“C2-C6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如上文关于烷基所述，烯基的直链、支链或环状部分可含有双键，并且如果所指出的是取代的烯基，其可以被取代。
术语“炔基”是指含有2-10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。可存在最高达3个碳碳三键。因此，“C2-C6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。如上文关于烷基所述，炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，并且如果所指出的是取代的炔基，其可以被取代。
在一些情况下，可能用包括0在内的碳数目范围限定取代基，例如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基，该定义包括苯基自身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
本文所用的“芳基”是指任何稳定的单环或二环碳环，在每个环中具有最高达7个原子，其中至少一个环是芳环。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、联苯基、菲基、蒽基或苊烯基。当芳基取代基是二环，并且有一个环是非芳环时，应当理解该取代基是经由芳环连接的。
本文所用的术语杂芳基代表稳定的单环或二环，在每个环中具有最高达7个原子，其中至少一个环是芳环，并含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。当杂芳基取代基是二环，并且一个环是非芳环或者不含任何杂原子时，应当理解该取代基分别是经由芳环或含杂原子的环连接。
正如本领域技术人员所理解的那样，本文所用的“卤素”或“卤素原子”包括氯、氟、溴和碘。本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指5-10元芳族或非芳族杂环，其中含有1-4个选自O、N和S的杂原子，并包括二环基因。因此，“杂环基”包括上述杂芳基及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的进一步实例包括但不限于下列基团苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基、以及它们的N-氧化物。
除非另有说明，否则烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可未取代或者被取代。例如，(C1-C6)烷基可以被一个或多个选自下列的取代基取代OH、氧代基、卤素、烷氧基、二烷基氨基、或杂环基例如吗啉基、哌啶基等。对于二取代的烷基，例如取代基是氧代基和OH的二取代烷基，下列基团包括在该定义内-(C＝O)CH2CH(OH)CH3、-(C＝O)OH、-CH2(OH)CH2CH(O)等。
本发明化合物的可药用盐包括本发明化合物与例如无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒盐。例如，这样的常规无毒盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和用有机酸制备的盐，所述有机酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等。
X-W的优选定义是C-C。Y优选为O或S。Y更优选为S。Z优选为C-H。Q优选不存在。R1的优选定义是(C1-C10)亚烷基-NRaRb。R2优选为H、卤素、或(C1-C6)烷基。R2更优选为H。R4优选为H或(C1-C6)烷基。R4更优选为H。R5优选为H。R6优选为CN、(C＝O)NRaRb、苯基、(C1-C6)烷基、噻吩基、萘基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、或吡啶基。R6更优选为CN。
在一些情况下，Ra和Rb是这样定义的，二者与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自Rd的取代基取代。可由此形成的杂环的实例包括但不限于下列杂环，但是这些杂环可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代 NRaRb优选选自下列杂环 NRaRb还优选选自下列杂环
当Rd是杂环基时，优选的定义包括吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、四氢呋喃基、和二氧基，其任选被1、2或3个选自Re的取代基取代。
本发明化合物的可药用盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的本发明化合物合成得到。一般情况下，碱性化合物的盐可通过离子交换色谱法或通过将游离碱与化学计算量或过量的形成所需盐的无机酸或有机酸在合适的溶剂或不同的溶剂组合中反应而制得。类似地，酸性化合物的盐可通过与适当无机碱或有机碱反应而制得。
除了文献中已知的或者在实验操作中举例说明的其它标准方法以外，本发明化合物还可以通过采用在下述反应方案中表示的反应而制得。因此，这些反应方案不受所列出的化合物或者为了举例说明所用的特定取代基的限制。在反应方案中显示的取代基编号无需与在权利要求中使用的编号相关。
在本申请中使用下列化学缩写NCSN-氯琥珀酰亚胺TBSCI 叔丁基二甲基甲硅烷基氯DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜TsOH 对甲苯磺酸TFA三氟乙酸EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺BINAP 2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘THF四氢呋喃DCM二氯甲烷DTT二硫苏糖醇EDTA 乙二胺四乙酸RT 室温DCE二氯乙烷Fmoc 9-芴基甲氧基羰基PCC氯铬酸吡啶鎓盐pyr吡啶LAH氢化锂铝简要合成方案制备本发明化合物所需的硫脲A-2可商购获得，或者可通过反应方案A所示的三条不同路线制得。
反应方案A路线1 路线2 路线3 目标噻唑B-3和B-5可如反应方案B所示，通过将适当硫脲B-2与溴醛缩醇B-1或氯乙醛B-4反应而制得。类似的噁唑化合物可通过本领域众所周知的方法合成。
反应方案B 如反应方案C所示，可将所得氨基噻唑B-5卤化，和C-C偶联以形成通式结构C-2加成物。
反应方案C 或者，可使用如在反应方案D中所示的N-C键形成方案来获得式D-6化合物。
反应方案D 实用性本发明化合物可用作治疗酪氨酸激酶依赖性疾病的哺乳动物用、尤其是人用药物。这样的疾病包括肿瘤细胞增殖、支持实体瘤生长的病理性新血管形成(或血管生成)、眼睛新血管形成(糖尿病性视网膜病、老年黄斑变性等)和炎症(牛皮癣、类风湿性关节炎等)。
本发明化合物可施用给患者来治疗癌症。本发明化合物抑制肿瘤血管生成，由此影响肿瘤生长(J.Rak等人Cancer Research，554575-4580，1995)。本发明化合物的抗血管生成作用使得其还可用于治疗一些形式的与视网膜血管生成有关的失明。
本发明化合物还可用于治疗一些骨相关疾病，例如骨肉瘤、骨关节炎、和还称为瘤形成性骨软化的佝偻病(Hasegawa等人，SkeletalRadiol.，28，pp.41-45，1999；Gerber等人，Nature Medicine，Vol.5，No.6，pp.623-628，June 1999)。因为VEGF通过在成熟破骨细胞中表达的KDR/Flk-1直接促进骨破坏性再吸收(FEBS Let.473161-164(2000)；Endocrinology，1411667(2000))，所以本发明化合物也可用于治疗和预防与骨再吸收有关的病症例如骨质疏松和佩吉特氏疾病。
本发明化合物还可通过减轻脑水肿、组织损伤和缺血后的再灌注损伤而用于减轻或预防脑缺血事件例如中风后的组织损伤(Drug NewsPerspect 11265-270(1998)；J.Clin.Invest.1041613-1620(1999))。
本发明化合物可单独，或者与可药用载体或稀释剂，任选与已知辅药例如明矾一起在依据标准药物实践的药物组合物中施用给哺乳动物、优选人。化合物可口服给药或非胃肠道给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。
对于本发明化疗化合物的口服应用，所选的化合物可例如以片剂或胶囊的形式或者作为水溶液或悬浮液施用。对于口服片剂，通常加入常用载体包括乳糖和玉米淀粉，以及润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，可使用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当需要口服使用的水悬浮液时，将活性组分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要的话，可加入一些甜味剂和/或矫味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用，通常制备活性组分的无菌溶液，并适当地调节和缓冲溶液的pH。对于静脉内应用，应当控制溶质的总浓度以使得制剂等渗。
还可以将本发明化合物与为了抗所治疗病症的特定应用而选择的其它众所周知的治疗剂联合施用。例如，对于骨相关疾病，可使用的联合施用包括与下列治疗剂的联合施用抗吸收双膦酸酯，例如阿仑特罗和利塞膦酸盐；整联蛋白阻断剂(下文进一步定义)，例如αVβ3拮抗剂；在激素替代治疗中使用的缀合雌激素，例如PREMPRO、PREMARIN和ENDOMETRION；所选的雌激素受体调节剂(SERMs)，例如雷洛昔芬、屈洛昔芬、CP-336，156(Pfizer)和lasofoxifene；组织蛋白酶K抑制剂；和ATP质子泵抑制剂。
本发明化合物还可以与已知的抗癌剂联合施用。已知的抗癌剂包括下列雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、和其它血管生成抑制剂。
“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与受体结合(无论什么机制)的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾洛昔芬、LY353381、LY117081、托米芬、fulvestrant、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基腙、和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与受体结合(无论什么机制)的化合物。这样的雄激素受体调节剂的实例包括芬甾酮和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑、和abiraterone acetate。
“类维生素A受体调节剂”是指干扰或抑制类维生素A与受体结合(无论什么机制)的化合物。这样的类维生素A受体调节剂的实例包括bexarotene、维A酸、13-顺式视黄酸、9-顺式视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺、N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒性剂”是指主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞成熟分裂而引起细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管抑制剂、和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于替拉扎明、sertenef、cachectin、异环磷酰胺、tasonermin、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷诺氮芥、福替目丁、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、heptaplatin、雌莫司汀、对甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替哌、洛铂、satraplatin、profiromycin、顺铂、irofulven、dexifosfamide、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、glufosfamide、GPX100、(反式，反式，反式)二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二氮杂环丙烷基精胺、三氧化砷、1-(11-月桂基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、valrubicin、氨柔比星、antineoplaston、3 ′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧-10-羟基洋红霉素、annamycin、galarubicin、elinafide、MEN10755、和4-脱甲氧基-3-去氨基-3-氮杂环丙烷基-4-甲基磺酰基柔红霉素。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春花碱、docetaxol、rhizoxin、dolastatin、mivobulin isethionate、auristatin、cemadotin、RPR109881、BMS184476、vinflunine、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸叔丁基酰胺、TDX258、和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替堪、hycaptamine、伊立替康、rubitecan、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、lurtotecan、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA低聚核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001，以及抗代谢物例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、capecitabine、加洛他滨、阿糖孢苷ocfosfate、fosteabine sodiumhydrate、raltitrexed、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、nolatrexed、pemetrexed、nelzarabine、2′-去氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-去氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、troxacitabine、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]三嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、swainsonine、洛美曲索、右雷佐生、methioninase、2 ′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括除了在“抗血管生成抑制剂”下面列出的活性剂以外的生长因子的单克隆抗体，例如trastuzumab、肿瘤抑制基因，例如可通过重组病毒介导的基因转移递送的p53(参见例如U.S.专利6,069,134)。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物可易于通过使用本领域众所周知的测定来鉴定。例如，参见在U.S.专利4,231,938第6栏和WO 84/02131第30-33页中描述的或引用的方法。术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”和“HMG-CoA还原酶的抑制剂”在使用时具有相同含义。
可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂包括但不限于洛伐他丁(MEVACOR；参见US专利4,231,938；4,294,926；4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR；参见US专利4,444,784；4,820,850；4,916,239)、帕伐他汀(PRAVACHOL；参见US专利4,346,227；4,537,859；4,410,629；5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL；参见US专利5,354,772；4,911,165；4,929,437；5,189,164；5,118,853；5,290,946；5,356,896)、atorvastatin(LIPITOR；参见US专利5,273,995；4,681,893；5,489,691；5,342,952)和cerivastatin(还称为rivastatin和BAYCHOL；参见US专利5,177,080)。这些药物以及可用于本发明方法的其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构描述在M.Yalpani，″降胆固醇药″，Chemistry & Industry，pp.85-89(1996年2月5日)的第87页和US专利4,782,084与4,885,314。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的所有可药用内酯和开链酸形式(即内酯环打开以形成游离酸)以及盐和酯形式，并且这些盐、酯、开链酸和内酯形式的应用都包括在本发明范围内。内酯部分及其相应的开链酸形式的实例如下面的结构I和II所示。 在可存在开链酸形式的HMG-CoA还原酶抑制剂中，盐和酯形式可优选由开链酸形成，并且所有这些形式都包括在本文所用术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”的含义范围内。HMG-CoA还原酶抑制剂优选选自洛伐他汀和辛伐他汀，最优选为辛伐他汀。在本文中，关于HMG-CoA还原酶抑制剂的术语“可药用盐”是指在本发明中使用的化合物的无毒盐，其一般是通过将游离酸与合适的有机碱或无机碱反应而制得的，特别是由阳离子例如钠离子、钾离子、铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、锌离子和四甲基铵离子形成的盐，以及由胺例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑、二乙胺、哌嗪、和三(羟基甲基)氨基甲烷形成的盐。HMG-CoA还原酶抑制剂的盐形式的其它实例包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺青霉素G、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、pamaote、棕榈酸盐、panthothenate、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、和戊酸盐。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的酯衍生物可起前药作用，当吸收到温血动物的血流中时，它们可裂解以释放出药物形式，并使得药物达到改善的疗效。
“异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任意或任意组合的异戊烯基-蛋白转移酶的化合物，所述异戊烯基-蛋白转移酶包括法呢基-蛋白转移酶(FPTase)、香叶基香叶草基-蛋白酶I型(GGPTase-1)、和香叶基香叶草基-蛋白酶II型(GGPTase-II，还称为Rab GGPTase)。异戊烯基-蛋白转移酶抑制化合物的实例包括(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-S-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2，2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基]哌啶、4-{5-[4-羟基甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苄腈、4-{5-[4-羟基甲基-4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、18，19-二氢-19-氧代-5H，17H-6，1012，16-二甲桥-1H-咪唑并[4，3-c][1，11，4]二氧杂氮杂环十九碳炔-9-甲腈、(±)-19，20-二氢-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-亚乙烯基-6，10-甲桥(metheno)-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧杂三氮杂环十八碳炔-9-甲腈、19，20-二氢-19-氧代-5H，17H-18，21-桥亚乙基-6，1012，16-二甲桥-22H-咪唑并[3，4-h][1，8，11，14]氧杂三氮杂环二十碳炔-9-甲腈、和(±)-19，20-二氢-3-甲基-19-氧代-5H-18，21-桥亚乙基-12，14-亚乙烯基-6，10-甲桥-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧杂三氮杂环十八碳炔-9-甲腈。
异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂的其它实例可参见下列公开物和专利WO 96/30343，WO 97/18813，WO 97/21701，WO9 7/23478，WO97/38665，WO 98/28980，WO 98/29119，WO 95/32987，U.S.专利5,420,245，U.S.专利5,523,430，U.S.专利5,532,359，U.S.专利5,510,510，U.S.专利5,589,485，U.S.专利5,602,098，欧洲专利公开0 618 221，欧洲专利公开0 675 112，欧洲专利公开0 604181，欧洲专利公开0 696 593，WO 94/19357，WO 95/08542，WO95/11917，WO 95/12612，WO 95/12572，WO 95/10514，U.S.专利5,661,152，WO 95/10515，WO 95/10516，WO 95/24612，WO 95/34535，WO 95/25086，WO 96/05529，WO 96/06138，WO 96/06193，WO96/16443，WO 96/21701，WO 96/21456，WO 96/22278，WO 96/24611，WO 96/24612，WO 96/05168，WO 96/05169，WO 96/00736，U.S.专利5,571,792，WO 96/17861，WO 96/33159，WO 96/34850，WO96/34851，WO 96/30017，WO 96/30018，WO 96/30362，WO 96/30363，WO 96/31111，WO 96/31477，WO 96/31478，WO 96/31501，WO97/00252，WO 97/03047，WO 97/03050，WO 97/04785，WO 97/02920，WO 97/17070，WO 97/23478，WO 97/26246，WO 97/30053，WO97/44350，WO 98/02436，和U.S.专利5,532,359。关于异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例可参见European J.ofCancer，Vol.35，No.9，pp.1394-1401(1999)。
HI V蛋白酶抑制剂的实例包括amprenavir、abacavir、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、indinavir、nelfinavir、tipranavir、ritonavir、沙奎那韦、ABT-378、AG 1776和BMS-232,632。逆转录酶抑制剂的实例包括delaviridine、efavirenz、GS-840、HB Y097、lamivudine、奈韦拉平、AZT、3TC、ddC和ddI。
“血管生成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物(无论什么机制)。血管生成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR20)的抑制剂，表皮衍生、成纤维细胞衍生、血小板衍生生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻断剂，干扰素-α，白介素-12，戊聚糖多硫酸酯，环加氧酶抑制剂，包括非甾族抗炎剂(NSAIDs)例如阿司匹林和布洛芬，以及选择性的环加氧酶-2抑制剂例如celecoxib和rofecoxib(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994)；FEBS Letters，Vol.372，p.83(1995)；Clin，Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，Vol.75，p.105(1997)；Cancer Res.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，羧基酰氨基三唑、combretastatin A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基羰基-fumagillol、沙利度胺、angiostatin、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))，和抗VEGF抗体(参见Nature Biotechnology，Vol.17，pp.963-968(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993))。
血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于endostation、ukrain、ranpirnase、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、combretastatin、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露戊糖磷酸酯、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
本文所用的“整联蛋白阻断剂”是指能选择性地拮抗、抑制或抵抗生理配体与αVβ3整联蛋白结合的化合物，选择性地拮抗、抑制或抵抗生理配体与αVβ5整联蛋白结合的化合物，拮抗、抑制或抵抗生理配体与αVβ3整联蛋白和αVβ5整联蛋白结合的化合物，拮抗、抑制或抵抗在毛细管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语还指αVβ6、αVβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还指αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的某些具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)次甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛间四烯-1-酮、SH268、金雀异黄素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A和N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺、和EMD121974。
本发明化合物还可单独或者与血小板血纤蛋白原受体(GPIIb/IIIa)拮抗剂例如tirofiban联合用于抑制癌细胞转移。肿瘤细胞可能主要是通过凝血酶生成来激活血小板。该激活作用与VEGF释放有关。VEGF的释放通过增加在与血管内皮粘着的位点上的外渗来促进转移(Amirkhosravi，Platelets10，285-292，1999)。因此，本发明化合物可以单独或者与GP(IIb/IIIa)拮抗剂联合用于抑制转移。其它血纤蛋白原受体拮抗剂的实例包括阿昔单抗、ptifibatide、sibrafiban、lamifiban、lotrafiban、cromofiban、和CT50352。
如果作为固定剂量配制，这样的联合用药可采用剂量在下述剂量范围内的本发明化合物和在其批准的剂量范围内的其它药物活性剂。或者，当联合制剂不适当时，本发明化合物可以与已知的可药用物质交替使用。
关于本发明化合物的“给药”和其变型(例如“施用”化合物)是指将化合物或化合物的前药引入到需要治疗的动物系统内。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如细胞毒性剂等)联合提供时，“给药”和其变型应当理解为包括同时和依次引入化合物或其前药和其它活性剂。
本文所用的术语“组合物”是指包含特定量具体组分的产品，以及由特定量的具体组分的组合直接或间接产生的任何产品。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、治疗医生或其它临床医师寻求的在组织、系统、动物或人体中引起生物或药物反应的活性化合物或药物的量。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指对患有癌症的哺乳动物给药，并且是指通过杀死癌细胞来减轻癌症的效果，以及抑制癌生长和/或转移的效果。
本发明还包括可用于治疗癌症的药物组合物，其中包含治疗有效量的本发明化合物，并还含有或不含有可药用载体或稀释剂。合适的本发明组合物包括水溶液，其中含有本发明化合物和可药用载体例如盐水，并保持一定pH水平例如7.4。可通过局部快速浓注将溶液引入到患者血流内。
当将本发明化合物施用给人时，日剂量通常由处方医生决定，并且剂量一般随着个体患者的年龄、体重、反应，以及患者症状的严重程度而变。
在一个应用实例中，将适当量的化合物施用给进行癌症治疗的哺乳动物。给药量为约0.1mg/kg体重-约60mg/kg体重/天，优选为0.5mg/kg体重-约40mg/kg体重/天。
测定通过下文所述的测定法测试在实施例中描述的本发明化合物，并且发现其具有激酶抑制活性。其它测定是文献中已知的，并且易于由本领域技术人员进行(参见例如Dhanabal等人，Cancer Res.59189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.2749116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.184435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52413-427；Nicosia等人，In Vitro 18538-549)。
I.VEGF受体激酶测定VEGF受体激酶活性是通过将放射标记的磷酸盐掺入到聚谷氨酸、酪氨酸、4∶1(pEY)底物中来测定的。将磷酰化pEY产物捕集到滤器膜上，并通过闪烁计数定量测定引入的放射标记的磷酸盐。
材料VEGF受体激酶将人KDR(Terman，B.I.等人Oncogene(1991) vol.6，pp.1677-1683.)和Flt-1(Shibuya，M.等人Oncogene(1990)vol.5，pp.519-524)的酪氨酸激酶结构域克隆作为谷胱甘肽S-转移酶(GST)基因融合蛋白。这是通过在GST基因的羧基末端克隆作为结构融合的KDR激酶的胞质结构域来实现的。使用杆状病毒表达载体(pAcG2T，Pharmingen)在Spodoptera frugiperda (Sf21)昆虫细胞(Invitrogen)中表达可溶性重组GST-激酶结构域融合蛋白。所用的其它材料及其组成如下裂解缓冲液50mM Tris pH7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.5％ triton X-100，10％甘油，各10mg/mL亮肽素、抑胃肽和抑肽酶，以及1mM苯基甲基磺酰氟(均得自Sigma)。洗涤缓冲液50mM Tris pH7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.05％triton X-100，10％甘油，各10mg/mL亮肽素、抑胃肽和抑肽酶，以及1mM苯基甲基磺酰氟。透析缓冲液50mM Tris pH7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.05％triton X-100，50％甘油，各10mg/mL亮肽素、抑胃肽和抑肽酶，以及1mM苯基甲基磺酰氟。10×反应缓冲液200mM Tris，pH 7.4，1.0M NaCl，50mM MnCl2，10mM DTT和5mg/mL牛血清白蛋白(Sigma)。酶稀释缓冲液50mM Tris，pH7.4，0.1M NaCl，1mM DTT，10％甘油，100 mg/mL BSA。10×底物750μg/mL聚(谷氨酸，酪氨酸；4∶1)(Sigma)。终止溶液30％三氯乙酸，0.2M焦磷酸钠(均得自Fisher)。洗涤溶液15％三氯乙酸，0.2M焦磷酸钠。滤板Millipore #MAFC NOB，GF/C玻璃纤维96孔板。
方法A.蛋白纯化1.用重组病毒以5个病毒颗粒/细胞的重复度将Sf21细胞感染，并在27℃生长48小时。
2.所有步骤都是在4℃进行。通过以1000×g离心来收获感染的细胞，用1/10体积的裂解缓冲液在4℃裂解30分钟，然后以100,000×g离心1小时。将上清液流过在裂解缓冲液中平衡的谷胱甘肽琼脂糖柱(Pharmacia)，用5体积的相同缓冲液洗涤，然后用5体积的洗涤缓冲液洗涤。用洗涤缓冲液/10mM还原的谷胱甘肽(Sigma)将GST-KDR蛋白洗脱下来，并用透析缓冲液透析。B.VEGF受体激酶测定1.向在50％DMSO内的测定物中加入5μl抑制剂或对照。
2.加入含有5μl 10×反应缓冲液、5μl 25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)、和5μl 10×底物的35μl反应混合物。
3.通过加入10μl在酶稀释缓冲液中的KDR(25nM)。
4.混合并在室温培养15分钟。
5.通过加入50μl终止溶液来终止。
6.在4℃培养15分钟。
7.将90μl等分试样转移到滤板上。
8.抽吸并用洗涤溶液洗涤3次。
9.加入30μl闪烁鸡尾酒式混合物，将平板密封，并在WallacMicrobeta闪烁计数器中计数。
II.人脐静脉内皮细胞致有丝分裂测定在培养物中的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)由于对VEGF处理起反应而增殖，并可用作测定体系来定量测定KDR激酶抑制剂对VEGF刺激的作用。在所述测定中，用载体或测试化合物将休眠的HUVEC单层处理2小时，然后加入VEGF或基本成纤维细胞生长因子(bFGF)。通过测定掺入到细胞DNA中的[3H]胸苷来确定对VEGF或bFGF的致有丝分裂反应。
材料HUVECs作为初始培养分离物冷冻的HUVECs得自Clonetics Corp。将细胞保持在内皮生长培养基(EGM；Clonetics)中，并在3-7代用于所述的致有丝分裂测定。培养平板NUNCLON 96-孔聚苯乙烯组织培养平板(NUNC#167008)。测定培养基Dulbecco′s改性的Eagle′s培养基，含有1g/mL葡萄糖(低葡萄糖DMEM；Mediatech)加10％(v/v)胎牛血清(Clonetics)。测试化合物将测试化合物的工作贮备液在100％二甲亚砜(DMSO)中系列稀释至比所需的终浓度大400倍。在加入细胞前，直接在测定培养基中稀释至1×浓度。10×生长因子在测定培养基中制备人VEGF165(500ng/mL；R&DSystems)和bFGF(10ng/mL；R&D Systems)的溶液。10×[3H]胸苷在低葡萄糖DMEM中将[甲基-3H]胸苷(20Ci/mmol；Dupont-NEN)稀释至80μCi/mL。细胞洗涤培养基Hank′s平衡盐溶液(Mediatech)，含有1mg/mL牛血清白蛋白(Boehringer-Mannheim)。细胞裂解溶液1N NaOH，2％(w/v)Na2CO3。
方法1.通过胰蛋白酶作用收集保持在EGM中的HUVEC单层，并以4000个细胞/100μL分析培养基/孔的密度铺在96-孔平板上。将细胞在含有5％CO2的湿润气氛下于37℃生长捕获24小时。
2.用100μl含有载体(0.25％[v/v]DMSO)或所需浓度测试化合物的测定培养基替换生长捕获培养基。所有测定都是以一式三份进行。然后将细胞在5％CO2下于37℃培养2小时以使得测试化合物进入细胞中。
3.预处理2小时后，通过加入10μL/孔测定培养基、10×VEGF溶液或10×bFGF溶液来刺激细胞。然后将细胞在37℃和5％CO2下培养。
4.在生长因子存在下24小时后，加入10×[3H]胸苷(10μL/孔)。
5.加入[3H]胸苷3天后，通过抽吸除去培养基，并用细胞洗涤培养基洗涤2次(400μL/孔，然后是200μL/孔)。然后通过加入细胞裂解溶液(100μL/孔)将粘着的细胞溶解，温热至37℃并保持30分钟。将细胞裂解产物转移到含有150μL水的7-mL玻璃闪烁瓶中。加入闪烁鸡尾酒式混合物(5mL/瓶)，并通过闪烁光谱法测定细胞所结合的放射性。
根据上述分析，式I化合物是VEGF抑制剂，因此可用于抑制血管生成，例如在眼睛疾病如糖尿病性视网膜病的治疗和癌症例如实体瘤的治疗中抑制血管生成。本发明化合物以0.01-5.0μM的IC50值在培养物中抑制VEGF刺激的人血管内皮细胞的致有丝分裂作用。这些化合物对于相关酪氨酸激酶还表现出选择性(例如FGFR1和Src族；关于Src激酶和VEGFR激酶之间的关系参见Eliceiri等人，MolecularCell，Vol.4，pp.915-924，1999年12月)。
实施例提供实施例以助于进一步理解本发明。使用的特定物质、种类和条件用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的合理范围。
反应方案1 将1.26mM FMOC-NCS(芴基甲氧羰基异氰酸酯，Kearney，P.C.；Fernandez，M.；Flygare，J.A.J.Org.Chem 1998，63，196-200)溶于5mL CH2Cl2，在室温下往其中缓慢地加入0.86mM胺。当FMOC试剂被消耗掉时，加入2.5mL 20％哌啶的甲醇溶液。该反应物在室温搅拌3个多小时后，用水洗涤，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，并浓缩有机层。用己烷洗涤除去FMOC副产物，得到产物(6-甲基-吡啶-2-基)-硫脲，1-2，该产物无需进一步纯化使用。M+1＝168.0。通过该途径还制得(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-硫脲(1-3)。M+1＝222.0。
反应方案2 将胺溶于二氯甲烷，DCE(0.5M)。然后使烧瓶冷却到0℃，加入2当量三乙胺，然后加入1.1当量硫光气。一般反应混合物逐渐变得粘稠，于是再加入DCE。2小时后，加入过量浓氨水。使烧瓶温热到室温，并在搅拌过夜。除去DCE，得到产物，将该产物过滤并用水洗涤。通过该途径合成了下列硫脲(4-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(2-2)，(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-硫脲(2-3)，(5-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(2-4)，和(5-氯-吡啶-2-基)-硫脲(2-5)。
反应方案3 在包含无水二甲基甲酰胺、DMF(0.5M)的火焰干燥的烧瓶中混合一当量胺与一当量苯甲酰基异氰酸酯。在氩气氛和室温下，将该反应物搅拌过夜。然后除去DMF，将残留的苯甲酰化合物在3∶1 THF(四氢呋喃)∶1M NaOH水溶液中回流。3小时后，除去THF，将水层调至pH8，可能时进行过滤，或者用二氯甲烷萃取。该二氯甲烷层经硫酸钠干燥并浓缩，得到所需的产物。通过该途径制得下列化合物(5-溴-吡啶-2-基)-硫脲(3-2)，6-硫脲基-吡啶-2-甲酸甲酯(3-3)，(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-4)，[5-(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基]-硫脲(3-5)，(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-6)，嘧啶-2-基-硫脲(3-7)，(5-氯-吡啶-2-基)-硫脲(3-8)，(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-9)，(3-苯氧基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-10)，(3-溴-5-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(3-11)，和(3，5-二氯-吡啶-2-基)-硫脲(3-12)。
反应方案4 将(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯4-2(Bellesia，F.；Boni，M.；Ghelfi，F.；Pagnoni，U.M.；Gazz.Chim.Ital.1993，123，629-632(1.2eq.)和适宜的硫脲(1eq.)溶于4∶1乙醇/HCl并在搅拌下加热回流过夜。然后将反应混合物加到饱和碳酸氢钠中。过滤所得沉淀并用乙酸乙酯洗涤，得到所需的噻唑。后处理，得到化合物4-3，(5-苯基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺，HPLC纯度高于90％。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.36(1H，s)，8.35(1H，dd，J＝5.8，0.8Hz)，7.80(1H，s)，7.741-7.698(1H，m)，7.60(2H，d，J＝7.2Hz)7.39(2H，t，J＝7.6Hz)7.25(1H，t，J＝7.4Hz)7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝5.9，5.1Hz).MS[M+H]+＝254.08.mp＞200℃.
通过上述合成4-3的途径合成了下列化合物4-4至4-18。后处理后，获得的大多数化合物纯度高于90％。制备的未达到所需纯度的化合物经柱色谱或制备性HPLC纯化。 (5-溴-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(4-4)1H NMR(DMSO-d6)of HBr saltδ11.58(bs，1H)，8.45(d，1H，J＝2.5Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.5，8.8)，7.83(s，1H)，7.59(d，2H，J＝7.4Hz)，7.40(t，2H，J＝7.6Hz)，7.27(t，1H，J＝7.2Hz)，7.09(d，1H，J＝8.9Hz).mp＞220℃. (5-苯基-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(4-5)1H NMR(CDCl3)δ8.67(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76(dd，1H，J＝6.1Hz)，7.58(m，4H)，7.54(s，1H)，7.50(t，2H，J＝7.3Hz)，7.45(t，2H，J＝7.2Hz)，7.41(t，1H，J＝9.4Hz)，7.36(t，1H，J＝7.3Hz)，7.15(d，1H，J＝8.5Hz).C20H15N3S+.60分子TFA的计算值(MW＝397.84，碱MW＝329.43，盐/碱比率＝1.208)C，64.00；H，3.95；N，10.56.实测值C，63.99；H，3.83；N，10.20.mp 231-233℃.MS[M+H]+＝330.0。 6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸甲酯(4-6)1H NMR(DMSO-d6)δ11.62(bs，1H)，7.90(t，1H，J＝8.3Hz)，7.83(s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.3Hz)，7.60(dd，2H，J＝1.3，8.4Hz)，7.43(t，2H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)7.27(t，1H，J＝7.3Hz)，3.96(s，3H).Mp231-232℃.M+1312.1. (5-乙基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(4-18)用2-溴-1，1-二甲氧基丁烷代替(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯，进行上述方法。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(1H，s)8.25(1H，dd，J＝1.83，0.91Hz)7.67(1H t，J＝1.8Hz)7.05(1H，s)7.04(1H，d，J＝4.9Hz)6.88(1H，t，J＝4.94Hz)2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，1.23(3H，t，J＝7.5Hz).mp＝113℃.MS[M+H]+＝206.1.反应方案5 吡啶-2-基-噻唑-2-基-胺(5-2)向烧瓶中加入2-吡啶基硫脲(5-1)(3.48g，22.7mmol)、30mL乙醇和50％重量的氯乙醛(14.4mL，113.5mol)。然后将烧瓶加热至回流。当将该混合物加热后，尿素缓慢地溶于溶液中。3小时后，减压除去乙醇。然后往烧瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液，剧烈冒泡后，形成白色沉淀。将沉淀过滤并用水洗涤。然后在真空下，用P2O5将该白色固体干燥过夜。
1H NMR(CDCl3)δ10.95(bs，1H)，8.37(d，1H，J＝4.2Hz)，7.61(t，1H，J＝7.0Hz)，7.49(d，1H，J＝3.5Hz)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，6.88(t，1H，J＝7.1Hz)，6.85(d，1H，J＝3.7Hz).(5-氯-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-3)在火焰干燥的烧瓶中，将吡啶-2-基-噻唑-2-基-胺(5-2)与1.2当量的N-氯琥珀酰亚胺混合，使其在氩气氛下在无水二噁烷(0.25M)中搅拌过夜。然后用水稀释该二噁烷溶液，并过滤所得产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.463(1H，s)8.30(dd，1H，J＝4.9，0.9Hz)7.73(t，1H，J＝8.42Hz)7.38(s，1H)7.03(d，1H，J＝8.4Hz)6.96(t，1H，J＝5.9Hz).MS[M+H]+＝211.9.(5-溴-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-4)向包含吡啶-2-基-噻唑-2-基-胺(5-2，3.92g，0.0221mol)的烧瓶中加入乙酸。然后在室温下，往搅拌的该溶液中滴加溴(1.14mL，0.0221mol)。搅拌该反应物15分钟后，得到橙白色沉淀。15分钟后，加入100mL H2O并加入固体碳酸氢钠，同时产生大量泡沫。获得黄褐色沉淀的产物，该产物用1.5L H2O洗涤并在高真空下干燥过夜。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.53(bs，1H)，8.31(d，1H，J＝3.3Hz)，7.73(t，1H，J＝7.6Hz)，7.45(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(t，1H，J＝5.5Hz).Mp210-212℃(分解).[M+H]+＝255.9.N-(5-溴-噻唑-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(5-5)向包含(5-溴-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-4，4.58g，17.9mmol)的烧瓶中加入30mL乙酸酐。然后将该悬浮液加热到100℃。约1.5小时后，在将浴温加热到70℃的同时，减压除去乙酸酐和乙酸。加入两次70mL每份的甲苯，以进行共沸蒸馏。获得黄褐色沉淀状产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(d，1H，J＝3.9Hz)，8.09(t，1H，J＝8.6Hz)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.59(t，1H，J＝6.6Hz)，7.47(s，1H).mp 132-138℃.吡啶-2-基-(5-邻甲苯基-噻唑-2-基)-胺(5-6)向火焰干燥的、预先用氩气吹扫的圆底烧瓶中加入N-(5-溴-噻唑-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(5-5)(50mg，1.7mmol)、邻甲苯基硼酸(2.6mmol)、磷酸钾(108mg，5.1mmol)、四-三苯基膦钯(20mg，0.2mmol)和3mL无水二噁烷。该容器用氩气吹扫两次并在氩气氛下加热到100℃。20小时后进行如下处理将反应物冷却到室温，并通过旋转蒸发除去二噁烷。该混合物粗品用1.5mL二氯甲烷和2mL水稀释，并将所得的两相混合物转移到Whatman 12mL IPS过滤管中。将两层混合，将有机层排放到收集管中；用另外的2mL二氯甲烷重复萃取。浓缩有机层并将所得固体溶于DMSO。通过Gilson反相自动柱色谱进行纯化。仅将纯级分合并到反应容器中，弃去含杂质的级分。加入与混合样品中存在的乙腈/水的体积等体积的甲醇。将LiOH一水合物(5.0eq.)加到该搅拌的溶液中。在10分钟内或在加入LiOH后不久经MS使该反应完全。将反应物浓缩至几乎完全干燥。获得沉淀状产物，将该产物过滤，用水洗涤并干燥。
1H NMR(CDCl3)δ 8.38(d，1H，J＝4.2Hz)，7.68(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝9.7Hz)，7.33(s，1H)，7.27-7.31(m，3H)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，6.97(t，1H，J＝4.9Hz)，2.46(s，3H).Mp155-160℃.MS[M+H]+＝268.0.通过同样的方法合成下列实施例 吡啶-2-基-(5-间甲苯基-噻唑-2-基)-胺(5-7)1H NMR(CDCl3)δ10.21(bs，1H)，8.42(d，1H，J＝4.6Hz)，7.64(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.3Hz)，7.43(s，1H)，7.42(d，1H，J＝7.0Hz)，7.29(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(d，1H，J＝7.7Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，6.92(t，1H，J＝8.3 Hz)，2.41(s，3H).Mp204-205℃.M+1268.0.Mp204-205℃. 吡啶-2-基-(5-对甲苯基-噻唑-2-基)-胺(5-8)1H NMR(CDCl3)δ9.87(bs，1H)，8.40(dd，1H，J＝5.3Hz)，7.63(td，1H，J＝8.1Hz)，7.60(s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(d，2H，J＝7.8Hz)，6.89-6.92(m，2H)，2.38(s，3H).M+1268.0. (5-萘-1-基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-9)1HNMR(CDCl3)δ10.88(bs，1H)，8.37(dd，1H，J＝4.9Hz)，8.32(dd，1H，J＝6.2Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.5Hz)，7.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.60-7.65(m，2H)，7.61(s，1H)，7.50-7.55(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(td，1H，J＝7.3Hz).M+1304.2.Mp223.5-226℃. (5-萘-2-基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基-胺(5-10)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.42(dd，1H，J＝5Hz)，7.99(d，1H，J＝1.1Hz)，7.85(d，2H，J＝8.3Hz)，7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.73(dd，1H，J＝8.5Hz)，7.68(s，1H)，7.64(td，1H，J＝7.0Hz)，7.50(td，1H，J＝6.6Hz)，7.45(td，1H，J＝6.6Hz)，6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93(td，1H，J＝6.6Hz).M+1304.2.Mp230-232.5℃. [5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基1-吡啶-2-基-胺(5-11)1H NMR(CDCl3)δ 9.24(bs，1H)，8.40(dd，1H，J＝5.0Hz)，7.84(s，1H)，7.60-7.64(m，2H)，726(td，1H，J＝8.1Hz)，7.00(td，2H，J＝8.9Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，6.90(td，1H，J＝7.1Hz)，3.97(s，3H).MS[M+H]+＝284.2. [5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-12)1H NMR(CDCl3)δ 10.28(bs，1H)，8.41(dd，1H，J＝5.6Hz)，7.66(s，1H)，7.65(td，1H，J＝9.8Hz)，7.31(t，1H，J＝7.9Hz)，7.21(d，1H，J＝6.6Hz)，7.14(t，1H，J＝2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，6.91(td，1H，J＝2.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.0Hz)，3.88(s，3H).M+1284.2.Mp170-171.5℃ [5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-13)1H NMR(DMSO-d6)δ11.26(bs，1H)，8.33(dd，1H，J＝0.9，5.0Hz)，7.69(dt，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.64(s，1H)，7.50(d，2H，J＝11.8Hz)，7.06(d，1H，8.3Hz)，6.979d，2H，J＝8.8Hz)，6.93(dd，1H，J＝5.1，6.3Hz)，3.78(s，3H).M+1284.0. 吡啶-2-基[5-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-胺(5-14)1H NMR(CDCl3)δ10.13(bs，1H)，8.36(d，1H，J＝4.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.62(td，1H，J＝9.2Hz)，7.57(d，1H，J＝3.9Hz)，7.48(t，1H，J＝5.1Hz)，7.45(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(t，1H，J＝5.3Hz).M+1322.2.Mp195-203℃. 吡啶-2-基-[5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-胺(5-15)1H NMR(CDCl3)δ9.87(bs，1H)，8.44(dd，1H，J＝6.0Hz)，7.83(s，1H)，7.77(t，1H，J＝1.3Hz)，7.71(s，1H)，7.67(td，1H，J＝9.1Hz)，7.50-7.52(m，2H)，6.95(td，1H，J＝7.2Hz)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz).M+1322.0.Mp242-244℃. 吡啶-2-基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-胺(5-16)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.40(dd，1H，J＝4.0Hz)，7.61-7.69(m，6H)，6.95(s，1H)，6.93(t，1H，J＝3.7Hz).M+1322.2.Mp＞250℃. N-{ 3-[(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-基]-苯基}-乙酰胺(5-17)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.36(dd，1H，J＝4.2Hz)，7.78(s，1H)，7.64(td，1H，J＝3.9Hz)，7.55(s，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，6.91(td，1H，J＝5.7Hz)，2.17(s，3H).M+1311.2. [5-(2-氟-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-18)1H NMR(CDCl3)δ9.64(bs，1H)，8.42(d，1H，J＝4.1Hz)，7.83(d，1H，J＝1.6Hz)，7.65(td，1H，J＝7.5Hz)，7.63(td，1H，J＝9.1Hz)，7.13-7.26(m，3H)，6.90-6.94(m，2H).M+1272.2.Mp227-228℃. [5-(3-氟-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-19)1H NMR(DMSO-d6)δ11.44(bs，1H)，8.35(dd，1H，J＝4.1Hz)，7.91(s，1H)，7.73(td，1H，J＝9.3Hz)，7.41-7.50(m，3H)，7.06-7.10(m，2H)，6.96(td，1H，J＝7.0Hz).M+1272.2.Mp＞250℃. [5-(4-氟-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-20)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ 8.37(dd，1H，J＝5.2Hz)，7.64(td，1H，J＝8.3Hz)，7.51-7.56(m，2H)，7.47(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，6.90-6.96(m，2H).M+1272.2.Mp239-240℃. [5-(2-氯-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-21)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.37(dd，1H，J＝4.1Hz)，7.64(s，1H)，7.63(td，1H，J＝8.5Hz)，7.55(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.48(dd，1H，J＝7.8Hz)，7.29(td，1H，J＝7.5Hz)，7.24(td，1H，J＝7.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，6.91(td，1H，J＝7.0Hz).M+1288.2.Mp213-215℃. [5-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-22)1H NMR(DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，8.35(dd，1H，J＝5.0Hz)，7.92(s，1H)，7.73(td，1H，J＝6.5Hz)，7.67(t，1H，J＝1.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.41(t，1H，J＝7.9Hz)，7.30(dd，1H，J＝9.1Hz)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，6.97(td，1H，J＝6.3Hz).M+1288.2.Mp242-243℃. [5-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-23)1H NMR(DMSO-d6)δ11.40(bs，1H)，8.34(dd，1H，J＝4.9Hz)，7.84(s，1H)，7.72(td，1H，J＝6.8Hz)，7.62(d，2H，J＝8.6Hz)，7.44(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(td，1H，J＝5.9Hz).M+1322.0.Mp＞250℃. [5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(5-24)1H NMR(CDCl3-CD3OD)δ8.39(d，1H，J＝5.0Hz)，7.62-7.67(m，2H)，7.56(s，1H)，7.43(t，1H，J＝8.4Hz)，7.41(td，1H，J＝8.3Hz)，6.93(t，2H，J＝8.2Hz).M+1322.1.Mp＞250℃. 吡啶-2-基-(5-噻吩-3-基-噻唑-2-基)-胺(5-25)1H NMR(CDCl3)δ8.44(dd，1H，J＝4.2Hz)，7.77(td，1H，J＝7.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝3.7Hz)，7.46(s，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27(d，1H，J＝3.7Hz)，7.11(td，1H，J＝5.1Hz).M+1260.0.
反应方案6 (6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(6-2)将6-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯(6-1，Kelly，T.R.；Lang，F.J.Org.Chem.1996，61，4623-4633)2.37g(15.6mmol)溶解在16mL无水THF中，并将所得溶液冷却至0℃。缓慢地加入LAH(15.6mL 1M溶液)。在加入LAH期间，加入8mL THF以使混合物不变得太粘稠。3小时后，通过依次加入0.59mL水、0.59mL 15％NaOH(水溶液)和1.77mL水来终止反应。搅拌1小时后，将该混合物经由硅藻土塞过滤，用THF洗涤。将滤液浓缩，获得了1.6g黄色油状物。通过闪式柱色谱纯化，(用CH2Cl2-90∶10 CH2Cl2/MeOH进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)δ7.42(t，1H，J＝7.6Hz)，6.60(d，1H，J＝7.7Hz)，6.41(d，1H，J＝7.5Hz)，4.59(s，2H)，4.52(bs，2H).(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(6-3)在氮气氛下将(6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(6-2，1.00g，8.06mmol)溶解在20mL无水CH2Cl2和5mL无水DMF中。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(1.19mL，8.86mmol)，并将该反应在室温搅拌16小时。将该反应真空浓缩，向所得残余物中加入24mL 1M NaOH(水溶液)和24mLTHF。将所得混合物加热回流3小时。真空除去THF，形成了白色沉淀。将该混合物过滤，用水洗涤，获得了本标题化合物，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.58(bs，1H)，10.48(bs，1H)，8.84(bs，1H)，7.74(t，1H，J＝8.1Hz)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，5.47(t，1H，J＝5.9Hz)，4.47(d，2H，J＝5.7Hz).[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-6-基]-甲醇(6-4)将(6-羟基甲基-吡啶-2-基)-硫脲(6-3)1.05g(5.73mmol)和(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯(2.11g，8.60mmol)在18mL EtOH中搅拌。加入浓盐酸(水溶液)6mL，并将该混合物加热回流。7小时后，再加入(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯(1.05g，4.30mmol)和浓盐酸(水溶液)3mL。然后将该反应再加热回流14.5小时。将该反应物倒入120mL水中，用碳酸钠(固体)将pH调节至7。过滤所形成的沉淀，并用水洗涤。用50mL乙醚将固体研制，过滤并用乙醚洗涤，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.72(t，1H，J＝7.7Hz)，7.58(s与d重叠，3H)，7.38(t，2H，7.5Hz)，7.25(t，1H，J＝7.3Hz)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，4.76(s，2H).Mp196-198℃.M+1284.0.6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲醛(6-5)将[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-6-基]-甲醇(6-4)、0.60g(2.1mmol)三氧化硫-吡啶(1.01g，6.36mmol)溶解在10mL无水DMSO中，并将所得溶液搅拌10分钟。加入三乙胺(2.45mL，17.6mmol)，然后加入[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-6-基]-甲醇(6-4)(0.60g，2.1mmol)。30分钟后，用水将该反应稀释，过滤出所得沉淀，用水洗涤，获得了本标题化合物。 (5-苯基-噻唑-2-基)-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺(6-6)将6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲醛(6-5，0.025g，0.088mmol)溶解在1mL二氯乙烷中。加入哌啶(0.014mL，0.14mmol)、乙酸(0.010mL)和NaBH(OAc)3(0.030g，0.14mmol)。将该反应在室温搅拌1小时。然后用CH2Cl2将该反应稀释，用水洗涤，并用CH2Cl2萃取一次。用硫酸钠将合并的有机相干燥，过滤，浓缩。通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.94(bs，1H)，7.61(m，4H)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz)，7.41(t，2H，J＝7.5Hz)，7.29(d，1H，J＝7.3Hz)，7.06(d，1H，J＝7.4Hz)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)，3.73(s，2H)，2.56(bs，4H)，1.64(m，4H)，1.26(m，2H).M+1351.1.通过相同方法制得了下列化合物6-7到6-15 (6-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(6-7)1H NMR(DMSO-d6)δ11.34(1H，s)7.78(1H，s)，7.69(1H，t，J＝7.8)7.59(2H，d，J＝7.3)7.41(2H，t，J＝7.6)7.26(1H，t，J＝7.6)6.96(2H，dd，J＝11.0，7.3)3.59(2H，s)2.27(6H，s).MS[M+H]+＝311.1. 反应方案7 3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-2-炔-1-醇(7-2)在火焰干燥过的圆底烧瓶内，将2-氨基-5-溴吡啶(7-1)10.0g(57.8mmol)在吡咯烷(96.5mL，1.16mol，20当量)中于氩气氛下搅拌。加入炔丙醇(10.1mL，173mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.34g，1.16mmol)，通过交替的真空/Ar将溶液脱气3次。加热至80℃。18小时后，真空除去大部分吡咯烷，用水将残余物稀释。用CH2Cl2萃取3次，用硫酸钠将萃取液干燥，过滤并浓缩，获得了不纯的产物。用CH2Cl2/nBuOH(95∶5)将水层进一步萃取10次。用硫酸钠将萃取液干燥，过滤并浓缩。将两个样品合并，通过快速柱色谱分两批纯化(洗脱梯度CH2Cl2-CH2Cl2/MeOH，90∶10)。用冰冷的CH2Cl2将产物研制，过滤，并用冰冷的CH2Cl2洗涤。获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(CD3OD)δ7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，6.51(d，1H，J＝8.8Hz)，4.36(s，2H).3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-1-醇(7-3)将3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-2-炔-1-醇(7-2)、2.73g(18.4mmol)和Pd(OH)2(0.27g)在30mL EtOH中搅拌(氨基吡啶没有完全溶解)。将该反应在氢气氛下保持24小时。将该反应经由硅藻土塞过滤，用EtOH洗涤，浓缩，获得了本标题化合物，为橙色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，1H，J＝2.3Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.43(d，1H，J＝8.7Hz)，4.38(bs，2H)，3.63(t，2H，J＝7.5Hz)，2.58(t，2H，J＝7.2Hz)，1.97(bs，1H)，1.82(m，2H).[5-(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基]-硫脲(7-4)在氩气氛下将3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丙-1-醇(7-3)，2.83g(19.5mmol)在15mL无水CH2Cl2中搅拌，加入5mL无水DMF，该溶液变得均匀。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(2.62mL，19.5mmol)，2小时后，将该溶液真空浓缩。向残余物中加入60mL 1M NaOH和120mL THF，将所得混合物加热至回流。2小时后，将该反应冷却至室温，并用水稀释(pH9)。用乙酸乙酯将水相萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(洗脱梯度CH2Cl2-95∶5CH2Cl2/MeOH)，获得了纯的本标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ10.57(bs，1H)，10.43(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.05(d，1H，J＝2.3Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，4.48(t，1H，J＝3.0Hz)，3.41(m，2H)，2.59(t，2H，J＝6.9Hz)，1.68(m，2H).3-[6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇(7-5)将[5-(3-羟基-丙基)-吡啶-2-基]-硫脲(7-4)2.20g(10.4mmol)在20mL EtOH中搅拌。加入溶解在12mL EtOH中的(1-溴-2，2-二甲氧基-乙基)-苯(3.83g，15.6mmol)。将该反应加热至回流，30分钟后，加入8mL浓盐酸(水溶液)。7小时后，将该反应冷却至室温，并用水稀释。加入碳酸钠(固体)以使pH为9。过滤所形成的沉淀，并用水洗涤。向固体中加入乙醚，将该混合物超声处理并过滤，用乙醚洗涤。获得了本标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3)δ8.74(bs，1H)，8.25(d，1H，J＝2.2Hz)，7.57(dd，2H，J＝1.7，9.0Hz)7.49(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.38(t，2H，J＝7.7Hz)，6.83(d，1H，J＝8.2Hz)，3.71(m，2H)，2.70(t，2H，J＝6.7Hz)，1.89(m，2H).Mp 153-154℃.MS[M+H]+＝312.2.5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-二甲基氨基丙基)-吡啶-2-基]-胺(7-6)在火焰干燥过的烧瓶中，于氩气氛下将3-[6-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇7-5(2.30g，7.39mmol)溶解在35mL无水DMSO中。加入三乙胺(10.3mL，73.9mmol)，并将该反应冷却。加入Pyr-SO3(3.53g，22.2mmol)，并将该反应在室温搅拌。1小时后，用水将该反应稀释。过滤所形成的沉淀，获得了黄色固体。通过快速色谱纯化(将样本溶解在9∶1 DCM/MeOH中，用DCM-9∶1DCM/MeOH洗脱)，获得了醛缩一甲醇和少量醛。产物不用进一步纯化直接在随后的反应中使用。将该半缩醛溶解在2％(v/v)HOAc在DMF内的混合物中。加入仲胺(2当量)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2当量)。2小时后，通过加入碳酸氢钠(饱和水溶液)来终止反应。用DCM萃取3次，将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化该反应，获得了纯的5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-二甲基氨基丙基)-吡啶-2-基]-胺(7-6)。
1H NMR(CDCl3)δ10.99(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，2H，J＝7.6Hz)，7.49(dd，1，J＝1.7，8.7Hz)，7.40(t，2H，J＝7.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，2.31(t，2H，J＝7.1Hz)，2.23(s，8H)，1.79(m，4H).M+1339.1.Mp 153-154℃.通过上文描述的关于制备7-6的方法合成下述化合物7-7和7-8。{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-吡啶-2-基}-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(7-7) 1H NMR(CDCl3)δ9.96(bs，1H)，8.23(d，1H，J＝1.7Hz)，7.63(s，1H)，7.60(d，2H，J＝7.3Hz)，7.47(dd，1，J＝2.2，8.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.6Hz)，7.26(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，2.40(bs，4H)，2.38(t，2H，J＝7.2Hz)，2.29(s，3H)，1.83(m，2H)，1.65(bs，4H).MS[M+H]+＝394.3.Mp 167-169℃.(5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙基)-吡啶-2-基]-胺(7-8) 1H NMR(CDCl3)δ10.99(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，2H，J＝7.6Hz)，7.49(dd，1，J＝1.7，8.7Hz)，7.40(t，2H，J＝7.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，2.31(t，2H，J＝7.1Hz)，2.23(s，8H)，1.79(m，4H).M+1339.1.Mp 153-154℃.
反应方案8 2-乙酰基氨基-异烟酸(8-2)将70g(466mmol)N-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺在400mL水中搅拌。将该混合物温热至80℃。用45分钟加入溶解在水中的KMnO4(368g，2330mmol，5当量)。将该溶液加热回流3小时。将该反应冷却并过滤。将滤液真空浓缩，获得了所需产物。
1H NMR(CD3OD)δ8.62(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.1Hz)，7.59(dd，1H，J＝5.1Hz)，2.19(s，3H).2-氨基-异烟酸甲酯(8-3)将2-乙酰基氨基-异烟酸(3.10g，17.2mmol)在35mL MeOH中于0℃搅拌。向该溶液中通入10分钟的HCl(气体)，并将该反应加热至回流。16小时后，将该反应真空浓缩。用水将残余物稀释，用碳酸钠(固体)将残余物的pH调节至7。过滤出所形成的白色沉淀，获得了一部分纯的所需产物。用955 DCM/nBuOH将水相萃取3次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并浓缩，又获得了一部分纯的所需产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.19(d，1H，J＝5.3Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.4，5.3Hz)，7.07(d，1H，J＝1.3Hz)，4.64(bs，2H)，3.92(s，3H).MS[M+H]+＝153.0.(2-氨基-吡啶-4-基)-甲醇(8-4)在火焰干燥的圆底烧瓶内，在氮气氛下将2-氨基-异烟酸甲酯(6.0g，39.4mmol)溶解在80mL无水THF中。将该溶液冷却至-45℃，缓慢地加入LAH(39.4mL，1M THF溶液)。将该反应温热至0℃，通过加入15mL 1M NaOH(水溶液)来终止反应。过滤该溶液，并用THF洗涤固体。将滤液浓缩，获得了纯的产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.79(d，1H，J＝5.2Hz)，6.41(s，1H)，6.38(d，1H，J＝5.9Hz)，5.79(bs，2H)，5.19(t，2H，J＝5.7)，4.35(d，2H，J＝5.6Hz).4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(8-5)在氮气氛下，将(2-氨基-吡啶-4-基)-甲醇(4.68g，37.7mmol)溶解在40mL无水DMF中。加入咪唑(2.57g，37.7mmol，1当量)，然后加入TBSCI(5.68g，37.7mmol，1当量)。2小时后，加入水来终止反应。过滤出所形成的沉淀，获得了纯的所需产物。用EtOAc将水滤液萃取3次，用硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，获得了另外一部分不纯的产物。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝5.8Hz)，6.57(d，1H，J＝5.1Hz)，6.51(s，1H)，4.64(s，2H)，4.40(bs，2H)，0.95(s，9H)，0.11(s，6H).[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(8-6)在室温将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(8-5)1.00g(4.19mmol)溶解在20mL无水THF中，并加入NaH(60％分散体，0.670g，16.8mmol)。当停止冒泡时，加入2-氯-5-苯基噻唑(Hafez，E.A.A.；Abed，N.M.；Elsakka，I.A.；J.Heterocycl.Chem.1983；20，285-288)0.739g(3.78mmol)，并将该反应加热至回流。2小时后，真空除去THF，用1M HCl(水溶液)将所得溶液调节至中性pH，并过滤。通过快速柱色谱纯化残余物，用20％EtOAc在己烷中的混合物洗脱。
1H NMR(CDCl3)δ 9.09(bs，1H)，8.32(d，1H，J＝5.2Hz)，7.62(s，1H)，7.56(d，2H，J＝7.4Hz)，7.38(t，2H，J＝7.6Hz)，7.26(与CHCl3重叠，1H)，6.90(s，1H)，6.82(d，1H，J＝5.2Hz)，4.75(s，2H)，0.96(s，9H)，0.14(s，6H).mp 207℃.[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基]-甲醇(8-7)将[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(8-6)、0.805g(2.03mmol)溶解在10mL THF中，并将所得溶液冷却至0℃。加入1.20mL氟化氢-吡啶(Aldrich，HF～70％，吡啶～30％)。1小时后，将该反应温热至室温。真空除去THF，用饱和碳酸钠(水溶液)将残余物稀释。过滤出所得沉淀，获得了纯的本标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.35(bs，1H)，8.25(d，1H，J＝5.2Hz)，7.79(s，1H)，7.59(d，2H，J＝7.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.6Hz)，7.25(t，1H，J＝7.3Hz)，7.08(s，1H)，6.86(d，1H，J＝5.2Hz)，5.42(bs，1H)，4.51(s，2H).Mp 236-237℃.M+1284.0.(4-氯甲基-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(8-8)在氮气氛下将[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基]-甲醇8-7(0.500g，1.77mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中搅拌，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.137mL，1.76mmol，1当量)，然后加入三氯氧化磷(0.165mL，1.76mmol)。1.5小时后，将该反应浓缩，并通过加入饱和碳酸氢钠(水溶液)来终止反应。过滤出所形成的沉淀，用水洗涤，获得了本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.49(bs，1H)，8.34(d，1H，J＝5.2Hz)，7.81(s，1H)，7.60(d，2H，J＝7.7Hz)，7.39(t，2H，J＝7.6Hz)，7.26(t，1H，7.0Hz)，7.13(s，1H)，6.99(d，1H，J＝5.3Hz)，4.77(s，2H).N，N，N′-三甲基-N′-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-丙-1，3-二胺(8-9)将(4-氯甲基-吡啶-2-基)-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺8-8(0.050g，0.166mmol)溶解在0.50mL DMSO中。加入N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺，并将该反应在室温搅拌。1小时后，形成了大量沉淀。加入饱和碳酸氢钠(水溶液)，过滤出所形成的沉淀，用水洗涤，获得了纯的化合物8-9。
1H NMR(CDCl3)δ 9.16(bs，1H)，8.31(d，1H，J＝5.1Hz)，7.63(s，1H)，7.59(d，2H，J＝7.4Hz)，7.38(t，2H，J＝7.6Hz)，7.26(overlapping with CHCl3)，6.91(s，1H)，6.88(d，1H，J＝5.1Hz)，3.49(s，2H)，2.43(t，2H，J＝7.4Hz)，2.30(t，2H，J＝7.5Hz)，2.34(s，3H)，2.21(s，6H)，1.68(与水重叠).MS[M=H]+382.3.mp 190-193.以相同方法制得了下列实施例8-10至8-50 [4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)-胺(8-10)TFA盐1H NMR(CD3OD)δ8.51(d，1H，J＝5.5Hz)，7.79(s，1H)，7.63(d，2H，J＝7.8Hz)，7.45(t，2H，J＝7.3Hz)，7.36(t，1H，7.6Hz)，7.32(s，1H)，7.25(d，1H，J＝5.5Hz)，4.31(s，2H)，3.50(s，4H)，3.30(与MeOH重叠)，2.95(s，3H).mp183-184℃. 1-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2-酮(8-11)TFA盐1H NMR(CDCl3)δ8.43(d，1H，J＝5.2Hz)，7.55(d，2H，J＝6.8Hz)，7.50-7.41(m，4H)，7.25(s，1H)，7.19(d，1H，J＝5.3Hz)，3.81(s，2H)，3.48(t，2H，5.2Hz)，3.37(s，2H)，2.94(t，2H，J＝5.6Hz)，2.72(s，3H).MS[M+H]+＝380.3. 反应方案9 2-氯-噻唑-5-甲腈(9-2)在氮气氛下向火焰干燥过的圆底烧瓶中加入150mL无水MeCN。加入CuCl2(12.9g，95.9mmol，1.2当量)，并将该反应在室温浴中保持。用10分钟逐渐加入亚硝酸叔丁酯(14.3mL，120mmol，1.5当量)。10分钟后，逐渐加入作为固体的2-氨基-噻唑-5-甲腈(9-1，10.0g，79.9mmol)。将该反应在室温搅拌4小时。将该反应倒入400mL 0.5MHCl(水溶液)中。用EtOAc将该混合物萃取3次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并浓缩，获得了纯的所需产物。1H NMR(CDCl3)δ8.04(s)。2-(吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(9-3)在氩气氛下向火焰干燥过的圆底烧瓶中加入NaH(60％分散体，0.037g，0.91mmol。加入2mL无水THF，然后加入2-氨基吡啶(0.032g，0.033mmol)。加入2-氯-噻唑-5-甲腈(9-2，0.044g，0.30mmol)，并将该反应加热至回流。2小时后，将该反应冷却，通过加入水终止反应。真空除去THF，过滤出所形成的沉淀，并用水洗涤。将固体从DMSO中重结晶，获得了纯的所需产物样品。
1H NMR(DMSO-d6)d 12.23(s，1H)，8.40(m，1h)，8.27(s，1H)，7.82(m，1H)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.08(m，1H).MS[M+H]+＝203.0.
以类似方法制得了化合物9-4至9-20。 反应方案10 2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-1)在氮气氛下，将4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(8-5，5.94g，24.9mmol)溶解在50mL无水THF中。加入NaH(60％分散体，2.99g，74.8mmol，3当量)(剧烈地冒泡)，并将所得混合物搅拌15分钟。加入2-氯-噻唑-5-甲腈(4.32g，29.9mmol)，并将该反应加热至回流。2小时后，将该反应冷却，并通过加入水来终止反应。真空除去THF，通过加入1M HCl(水溶液)将所得水溶液调节至pH＝7。过滤出所形成的沉淀，用水洗涤，获得了适当纯度的所需产物。
1H NMR(CDCl3)δ10.32(bs，1H)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，7.99(s，1H)，6.96(s，1H)，6.91(d，1H，J＝5.3Hz)，4.78(s，2H)，0.98(s，9H)，0.16(s，6H).2-(4-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(10-2)将2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(1.30g，3.75mmol)溶解在10mL无水THF中。加入氟化氢(Aldrich，5.0mL)，将该反应搅拌20分钟。真空除去大部分溶剂，用半饱和碳酸氢钠(水溶液)将所得残余物稀释，过滤并用水洗涤，获得了本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.23(bs，1H)，8.30(d，1H，J＝5.3Hz)，8.26(s，1H)，7.15(s，1H)，6.99(d，1H，J＝5.3Hz)，5.49(t，1H，J＝5.7Hz)4.54(d，2H，J＝5.7Hz).2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(10-3)将2-(4-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.883g，3.80mmol)在无水CH2Cl2(12mL)中于氮气氛下搅拌。加入二甲基甲酰胺(0.354mL，3.80mmol，1当量)，然后加入三氯氧化磷(0.294mL，3.80mmol)。4小时后，将该反应浓缩，通过加入饱和碳酸氢钠(水溶液)来终止反应。过滤出所形成的沉淀，用水洗涤，获得了本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(bs，1H)，8.40(d，1H，J＝5.3Hz)，8.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(d，1H，J＝5.3Hz)，4.82(s，2H).2-[4-(4-甲基-5-氧代-[1.4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-4)将4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐(0.394g，2.39mmol)溶解在3mL DMSO中。加入三乙胺(0.33mL，2.4mmol)，然后加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.200g，0.798mmol)。将该溶液搅拌20小时。通过将该溶液负载到反相制备柱上来直接纯化该反应混合物。将含有纯产物的级分浓缩，获得了作为TFA盐的白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ8.47(d，1H，J＝5.1Hz)，8.02(s，1H)，7.09(s，1H)，7.07(d，1H，J＝5.0Hz)，3.78(bs，2H)，3.61(bs，2H)，2.98(s，3H)，2.83-2.67(bs，6H).[M+H]+＝343.2. 2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-5)将1-乙酰基哌嗪(0.767g，5.98mmol)溶解在4mL无水DMF中。加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.500g，1.99mmol)，并将该溶液搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠(水溶液)将该反应稀释，过滤出所形成的沉淀，并用水洗涤。通过反相色谱(C18)纯化该固体。将含有所需化合物的级分浓缩至干，获得了TFA盐。元素分析计算值(1.00TFA)C 47.36％，H 4.20％，N 18.41％；实测值C 47.41％，H，4.21％，N 18.49％。
1H NMR(游离碱，CDCl3)δ 9.94(bs，1H)，8.35(d，1H，J＝5.1Hz)，7.99(s，1H)，7.00(d，1H，J＝5.4Hz)，6.95(s.1)，3.66(t，2H，4.8Hz)，3.56(s，2H)，3.52(t，2H，J＝4.9Hz)，2.50(t，2H，J＝5.0Hz)，2.45(t，2H，J＝5.0hz)，2.11(s，3H).[M+H]+＝343.0.dec 241-245℃. 2-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-6)将1-甲磺酰基-哌嗪(0.065g，0.40mmol)溶解在0.8mL无水DMF中。加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.050g，0.199mmol)，并将该溶液搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠(水溶液)将该反应稀释，过滤出所形成的沉淀，并用水洗涤。通过反相色谱(C18)纯化该固体。将含有所需化合物的级分浓缩至干，获得了TFA盐。
1H NMR(TFA salt，DMSO-d6)δ12.26(bs，1H)，8.39(bs，1H)，8.28(s，1H)，7.13(s，1H)，7.10(bs，1H)，3.65(s，2H)，3.10(s，4H)，3.00(s，4H).[M+H]+＝379.2. 2-[4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(10-7)将硫代吗啉1，1-二氧化物(0.058g，0.43mmol)和三乙胺(0.090mL，0.65mmol)溶于0.8mL无水DMF中。加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.054g，0.215mmol)，将该溶液在室温搅拌过夜，然后在40℃温热3小时。加入1mL DMSO，通过反相色谱(C18)直接纯化该固体。将含有所需化合物的级分浓缩至干，获得了TFA盐。TFA盐1H NMR(DMSO-d6)δ12.26(bs，1H)，8.35(d，1H，J＝5.3Hz)，8.27(s，1H)，7.15(s，1H)，7.07(d，1H，J＝5.3Hz)，3.78(s，2)，3.16(s，4H)，2.95(s，4H).[M+H]+＝350.1. 2-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲腈(10-8)将2-{[4-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲腈(180mg，0.72mmole)和1-乙醇酰基哌嗪盐酸盐(259mg，1.44mmole)在DMSO(2mL)中合并。在室温向该混合物中加入二异丙基乙基胺(0.38mL，2.15mmole)。3小时后，用水将该混合物稀释，并用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度5-15％EtOH/EtOAc，然后是5-10％MeOH/CHCl3)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.19(s，1H)，8.33(d，1H，J＝5.1Hz)，8.32(s，1H)，7.14(s，1H)，7.04(d，1H，J＝5.2Hz)，4.54(t，1H，J＝5.6Hz)，4.08(d，2H，J＝5.6Hz)，3.55(s，2H)，3.49(s，2H)，3.36(s，2H)，2.38(s，4H)；MS[M+H]+＝359.1285. N-{1-[2-(5-氰基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-吡咯烷-3-基}-甲磺酰胺(10-9)将2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.055g，0.22mmol)溶解在1mL DMSO中。加入3-[(甲基磺酰基)氨基]吡咯烷乙酸鎓盐(0.098g，0.44mmol)和三乙胺(0.061mL，0.44mmol)，并将该溶液搅拌5小时。通过反相色谱(C18)纯化该溶液。将含有所需化合物的级分浓缩至干，获得了TFA盐。TFA盐1H NMR(CD3OD)δ 8.52(d，1H，J＝5.0Hz)，8.06(s，1H)，7.16(m，2H)，4.45(s，2H)，4.23(bs，2H)，3.53(bs，1H)，3.01(s，3H)，2.51(bs，2H)，2.12(bs，2H).MS[M+H]+＝379.1011. 4-{2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺(10-10)将2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.119g，0.47mmol)溶解在1mL DMSO中。加入N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺(0.149g，0.95mmol)，并将所得溶液搅拌3.5小时。再加入N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺(0.149g，0.95mmol)，并将该溶液搅拌1.5小时。用水将该反应稀释，并通过过滤收集所形成的沉淀。用水和己烷将固体洗涤，然后干燥过夜，获得了游离碱。游离碱1H NMR(CD3OD)δ8.33(d，1H，J＝5.0Hz)，8.03(s，1H)，7.08(s，1H)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz)，3.58(s，1H)，3.29(t，4H，J＝6.0Hz)，2.84(s，6H)，2.49(t，4H，J＝Hz).MS[M+H]+＝372.1611. 2-[(4-{[(5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈(10-11)将2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.092g，0.37mmol)溶解在1mL DMSO中。加入4-氨基-2-吡咯烷酮(0.074g，0.74mmol)，并将该溶液搅拌24小时。加入二异丙基乙基胺(0.129mL，0.74mmol)，并将该溶液在35℃加热20小时。将该溶液冷却至室温，通过反相色谱(C18)纯化。将含有所需化合物的级分浓缩至干，获得了TFA盐。将TFA盐置于饱和碳酸氢钠(水溶液)中，用5％正丁醇/DCM萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，获得了游离碱。游离碱1H NMR(CD3OD)δ8.32(d，1H，J＝5.0Hz)，8.02(s，1H)，7.06(m，2H)，3.80(d，1H，J＝5.0Hz)，3.59(m，1H)，2.56(m，1H)，2.23(m，1H)，1.54(m，1H)，1.39(m，1H).MS[M+H]+＝315.1017. 4-({2-[5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-1-哌嗪甲酰胺(10-12)将1-哌嗪甲酰胺(0.144g，1.12mmol)溶解在1mL DMSO中。加入2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.070g，0.28mmol)，并将该反应搅拌4.75小时。用水将该反应稀释，通过过滤收集所形成的沉淀，并用水洗涤。通过反相色谱(C18)纯化该固体，将含有所需化合物的级分浓缩至干，获得了TFA盐。TFA盐1H NMR(CD3OD)δ8.49(d，1H，J＝5.0Hz)，8.06(s，1H)，7.15(m，2H)，4.25(s，2H)，3.64(bs，4H)，3.15(s，4H).MS[M+H]+＝344.1250. 2-[(4-{[3-(甲基磺酰基)-1-吡咯烷基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈(10-13)将2-(4-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.078g，0.31mmol)溶解在1mL DMSO中。加入3-(甲基磺酰基)吡啶盐酸盐(0.232g，1.25mmol)和三乙胺(0.174mL，1.25mmol)，并将该溶液搅拌5.25小时。用水将该反应稀释，通过过滤收集所形成的沉淀，并用水洗涤。通过反相色谱(C18)纯化该固体。将含有所需化合物的级分浓缩至干，获得了TFA盐。将TFA置于饱和碳酸氢钠(水溶液)中，并用5％正丁醇/CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，获得了游离碱。游离碱
1H NMR(CD3OD)δ8.32(d，1H，J＝5.0Hz)，8.01(s，1H)，7.07(s，1H)，7.04(d，1H，J＝5.0Hz)，3.78(m，1H)，3.71(d，2H，J＝6.0Hz)，3.04(m，1H)，2.93(s，3H)，2.91(m，1H)，2.81(m，1H)，2.64(m，1H)，2.27(m，2H).MS[M+H]+＝364.0913.
按照相同方法制得了下列化合物10-14至10-34 反应方案11 6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(11-1)在氮气氛下将(6-氨基-吡啶-2-基)-甲醇(1.45g，11.7mmol)、TBSCI(1.94g，12.9mmol)和咪唑(0.954g，14.0mmol)溶于23mL无水DMF中。5小时后，还该反应用水稀释，并用EtOAc萃取3次。用硫酸钠将合并的有机萃取液干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(用98∶2 DCM/MeOH洗脱)，获得了纯的本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.45(t，1H，J＝7.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.6Hz)，6.36(d，1H，J＝8.2Hz)，4.65(s，2H)，4.35(bs，2H)，0.95(s，9H)，0.10(s，6H).2-(6-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(11-2)向烘箱干燥的烧瓶中加入6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-2-基胺(1.27g，5.33mmol)和10mL无水THF。将该溶液冷却至0℃，并加入NaH(60分散体，0.43g，11mmol)。将该反应温热至室温，并加入2-氯-噻唑-5-甲腈(0.924g，6.39mmol)。将该反应在50℃加热4小时。再加入0.200g(1.38mmol)2-氯-噻唑-5-甲腈，并将该反应加热过夜。总共18小时后，将该反应冷却，并用水终止反应。用1M HCl将pH调节至7。过滤出所形成的沉淀，并用水洗涤。通过快速柱色谱分两批纯化(在5g二氧化硅上的悬浮物质，用DCM-97∶3 DCM/MeOH洗脱)，获得了氨基噻唑和原料氨基吡啶的混合物。将该氨基噻唑(0.710g，2.05mmol)溶解在10mL无水THF中，并将所得溶液冷却至0℃。加入2.4mL HF-pyr，并将该溶液温至室温。1小时后，通过加入饱和碳酸氢钠(水溶液)来终止反应，并真空除去THF。过滤出所形成的沉淀，并用水洗涤，获得了本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，8.22(s，1H)，7.78(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，6.96(d，1H，J＝8.2Hz)，5.45(t，1H，J＝5.7Hz)，4.59(d，2H，J＝5.9Hz).2-(6-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(11-3)将2-(6-羟基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.300g，.29mmol)在5mL无水DCM中于氮气氛下搅拌。加入无水DMF(0.100mL，1.29mmol)和POCl3(0.120mL，1.29mmol)。15小时后，用水将该反应稀释，并用饱和碳酸氢钠(水溶液)将pH调节至9。真空除去dCM，过滤出所形成的沉淀，并用水洗涤，获得了本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.29(s，1H)，7.85(t，1H，J＝7.8Hz)，7.21(d，1H，7.3Hz)，7.11(d，1H，8.2Hz)，4.85(s，2H).2-[6-(4-甲基-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(11-4)将4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐(0.092g，0.028mmol)溶解在1mL DMSO中。加入三乙胺(0.12mL，0.84mmol)，然后加入2-(6-氯甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈(0.070g，0.28mmol)。将该溶液搅拌2小时。通过将该溶液负载到反相制备柱上来直接纯化该反应混合物。将含有纯产物的级分浓缩，获得了作为TFA盐的白色固体。
1H NMR(CD3OD)δ 8.07(s，1H)，7.91(dd，1H，J＝7.5，8.2Hz)，7.30(d，1H，J＝7.3Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，4.56(s，2H)，3.83(bs，2H)，3.64(bs，4H)，3.01(s，3H)，2.93(bs，2H).MS[M+H]+＝343.2.
通过相同方法制得了下列实施例化合物 2-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(11-5)TFA盐1H NMR(DMSO-d6)δ12.41(s，1H)，10.20(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(t，1H，J＝7.6Hz)，7.30(d，1H，J＝7.0Hz)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，4.46(bs，3H)，4.03(bs，3H)，3.39-3.12(m，4H)，2.03(s，3H).MS[M+H]+＝343.0.
反应方案12 2-氯-N-甲基-异烟酰胺(12-2)在氮气氛下将2-氯-异烟酸(12-1，5.15g，32.7mmol)在65mL无水THF中搅拌。将该反应(非均相)冷却至0℃，加入草酰氯(2.85mL，32.7mmol)，然后加入一滴无水DMF。发生了轻微的冒泡。将该反应温热至室温。4小时后，反应呈均相，5小时后，通过吸移管将该反应迅速加到甲基胺(7.11g，228mmol)在EtOH(20mL)内的溶液中。将所得溶液真空浓缩，并用饱和碳酸氢钠(水溶液)稀释。用EtOAc将该溶液萃取3次，用硫酸钠将有机萃取液干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝5.1Hz)，7.66(s，1H)，7.53(d，1H，J＝5.1Hz)，6.36(bs，1H)，3.04(d，2H，J＝5.0Hz).2-氯-3，N-二甲基-异烟酰胺(12-3)将2-氯-N-甲基-异烟酰胺(12-2，1.03g，6.04mmol)溶解在12mL无水THF中，并将所得溶液冷却至-78℃。缓慢地加入nBuLi(1.6M己烷溶液，7.55mL，12.1mmol)。20分钟后，缓慢地加入MeI(0.375mL，6.04mmol)。在该加入的大约中途时间，在混合物中迅速地形成了棕色胶状物。加入余下的MeI，并将该反应温热至0℃，然后温热至室温。在室温30分钟后，用水终止反应。用EtOAc将该混合物萃取3次，用硫酸钠将有机萃取液干燥，过滤并浓缩。1HNMR表明所需产物∶二甲基化产物∶原料比例为2∶1∶1。通过快速柱色谱纯化(98∶2DCM/MeOH)，获得了本标题化合物与2-氯-3，N二甲基-异烟酰胺比例为2∶1的混合物。(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(12-4)将2-氯-3，N-二甲基-异烟酰胺(12-3，不纯的，0.160g)在3mL 2∶1HOAc/Ac2O中搅拌。将该溶液冷却至0℃，并加入NaNO2(0.120g，1.73mmol)。30分钟后，将该反应温热至室温。6小时后，再加入60mg(0.87mmol)NaNO2，并将该反应搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠(水溶液)将该反应稀释，并用水/EtOAc萃取3次。用硫酸钠将合并的有机相干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(4∶1己烷/EA)，使用少量DCM以将样本溶解在流动相中，产生了亚硝基酰胺，仍然作为含有副产物的3∶1混合物。将该混合物样本(0.227g)溶解在4mL THF中。加入NaBH4(0.120g，3.17mmol)，将所得反应物在室温搅拌1小时。用1M HCl终止该反应。然后用饱和碳酸氢钠(水溶液)将该溶液碱化，并用EtOAc萃取3次。用硫酸钠将合并的有机相干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物，为无色油状物，仍然含有副产物。1-[4-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(12-5)在氮气氛下将(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(12-4，不纯的，0.200g)溶解在5mL无水DCM中。加入无水DMF(0.098mL，1.3mmol)和POCl3(0.118mL，1.27mmol)，并将该反应在室温搅拌17小时。用饱和碳酸氢钠(水溶液)终止该反应，并用DCM萃取3次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并浓缩，获得了仍然含有大量副产物的2-氯-4-氯甲基-3-甲基-吡啶。将2-氯-4-氯甲基-3-甲基-吡啶(不纯的，0.215g)在3mL DMSO中搅拌。加入1-乙酰基哌嗪(0.626g，4.88mmol)，并将该反应在室温搅拌过夜。通过直接负载在制备反相柱上来纯化该溶液，获得了缓慢结晶的油状物。TFA盐1H NMR(CD3OD)δ8.30(d，1H，J＝5.0Hz)，7.53(d，1H，J＝5.0Hz)，4.48(s，2H)，3.84(bs，4H)，3.39-3.30(m，4H)，2.14(s，3H).1-[4-(2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(12-6)在氮气氛下将1-[4-(2-氯-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(游离碱，0.040g，0.15mmol)、NaOtBu(0.020g，0.21mmol)、BINAP(0.014g，0.020mmol)和Pd2dba3(0.0068g，0.010mmol)在1mL无水甲苯中搅拌。加入二苯甲酮亚胺(0.030mL，0.18mmol)，并将该反应加热至80℃。3小时后，将该反应冷却至室温，用乙醚稀释，经由硅藻土过滤，并真空浓缩。向残余物中加入1∶1 THF/1M HCl。将该混合物搅拌2小时，然后用水/EtOAc洗涤2次。用碳酸钠(固体)将水相调节至pH 10。用DCM/nBuOH(95∶5)将该溶液萃取3次，用硫酸钠将合并的有机萃取液干燥，过滤，浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(95∶5-90∶10 DCM/MeOH)，获得了纯的本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝5.1Hz)，6.65(d，1H，J＝5.1Hz)，4.45(bs，2H)，3.61(t，2H，J＝4.9Hz)，3.43(m，4H)，2.41(t，4H，J＝5.2Hz)，2.12(s，3H)，2.08(s，3H).2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲基-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(12-7)将NaH(60％分散体，14mg，0.35mmo l)在1mL无水THF中搅拌。加入1-[4-(2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(0.039g，0.157mmol)，10分钟后加入2-氯-噻唑-5-甲腈(0.027g，0.19mmol)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后加热至回流。2小时后，再加入0.010g NaH(0.25mmol)。1小时后，将该反应冷却至室温，并用水终止反应。用1M HCl将pH调节至7，并用EtOAc萃取3次。用硫酸钠将合并的有机相干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，获得了纯的本标题化合物。TFA盐
1H NMR(CD3OD)δ 8.37(d，1H，J＝5.1Hz)，8.08(s，1H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，4.45(s，2H)，3.81(bs，4H)，3.35(s，4H)，2.47(s，3H)，2.15(s，3H).MS[M+H]+＝357.3.
反应方案13 2，3-二氯-N-甲基-异烟酰胺(13-1)将2-氯-N-甲基-异烟酰胺(12-2，1.19g，6.98mmol)溶解在20mL无水THF中，并将该溶液冷却至-78℃。滴加LDA(2M，7.33mL，14.7mmol)，该反应变成了橙色。15分钟后，加入NCS(1.02g，7.67mmol)，将该反应温热至室温。在室温1小时后，HPLC表明～3∶1原料/产物。用水终止该反应，用水/EtOAc萃取3次，用硫酸钠将有机相干燥，过滤并浓缩。通过制备反相HPLC纯化残余物，获得了纯的本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，1H，J＝4.8Hz)，7.41(d，1H，J＝4.8Hz)，6.10(bs，1H)，3.05(d，3H，J＝4.9Hz).(2，3-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(13-2)将2，3-二氯-N-甲基-异烟酰胺(0.353g，1.72mmol)在6mL DCM中搅拌(不十分均匀)。加入tBuONO(0.412mL，3.44mmol)，然后2滴TFA。3小时后，加入0.600mL tBuONO(5.00mmol)和3滴TFA。将所得溶液搅拌16小时。再加入0.400mL tBuONO(3.34mmol)和2滴TFA。4.5小时后，加入0.600mL tBuONO(5.00mmol)和3滴TFA。将该反应搅拌3天，用半饱和碳酸氢钠(水溶液)终止反应。用DCM将该混合物萃取3次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并浓缩。将稍微不纯的N-亚硝基酰胺(0.425g，1.82mmol)在5mL THF中搅拌。加入NaBH4(0.137g，3.63mmol)，2小时后，用1M HCl缓慢地终止反应直至不再有气泡产生。用碳酸钠(固体)将pH调节至9。用EtOAc将该混合物萃取3次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并浓缩，获得了具有良好纯度的本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，1H，J＝4.8Hz)，7.51(d，1H，J＝5.0Hz)，4.82(s，2H)，2.34(bs，1H).2，3-二氯-4-氯甲基-吡啶(13-3)在氮气氛下将(2，3-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(0.256g，1.44mmol)溶解在5mL无水中。加入无水DMF(0.111mL，1.44mmol)，然后滴加POCl3(0.134mL，1.44mmol)。将该反应在室温搅拌过夜。16小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液来终止反应。用DCM将该混合物萃取3次。用硫酸钠将有机相干燥，过滤并浓缩，获得了纯的本标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.33(d，1H，J＝4.9Hz)，7.44(d，1H，J＝4.9Hz)，4.68(s，2H).1-(2-氨基-3-氯-吡啶-4-基甲基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(13-4)将2，3-二氯-4-氯甲基-吡啶(0.272g，1.39mmol)溶解在4mL DMSO中。加入Et3N(0.386mL，2.77mmol)，然后加入4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐(0.456g，2.77mmol)。将该混合物搅拌16小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。过滤出所形成的沉淀，并用水洗涤。获得了主要为目的产物但具有少量氯甲基吡啶原料的固体。用EtOAc将滤液萃取3次。用饱和氯化钠水溶液将有机相洗涤2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，又获得了一部分所需化合物。将未纯化的1-(2-氨基-3-氯-吡啶-4-基甲基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(0.100g，0.347mmol)、NaOtBu(0.047g，0.49mmol)、BINAP(0.032g，0.050mmol)和Pd2dba3(0.016g，0.020mmol)在2mL无水甲苯中于氮气氛下搅拌。加入二苯甲酮亚胺(0.070mL，0.42mmol)，并将该反应加热至80℃。3小时后，将该反应冷却至室温，并真空浓缩。向残余物中加入1∶1 THF/1M HCl。将该混合物搅拌1小时，然后用碳酸钠(固体)调节至pH 10。用EtOAc将该溶液萃取3次，用硫酸钠将合并的有机萃取液干燥，过滤，浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(DCM-95∶5 DCM/MeOH)，获得了纯的本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.96(d，1H，J＝5.1Hz)，6.82(d，1H，J＝5.1Hz)，4.95(bs，2H)，3.61(s，2H)，3.43(m，2H)，3.00(s，3H)，2.65(m，6H).2-[3-氯-4-(4-甲基-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈(13-5)在氮气氛下将NaH(0.016g，0.40mmol)在1.5mL无水THF中搅拌。加入1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基甲基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(0.045g，0.17mmol)，10分钟后加入2-氯-噻唑-5-甲腈(0.034g，0.23mmol)，并将该反应加热至回流。4小时后，将该反应冷却至室温，并用水终止反应。用1M HCl将pH调节至7，并用EtOAc萃取3次。用硫酸钠将合并的有机萃取液干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，获得了无色油状物。用甲醇与残余物共沸3次，将所得残余物溶解在最小必需量的MeOH中。将溶剂缓慢地蒸发，获得了白色固体，将其在真空下进一步干燥。TFA盐1H NMR(CD3OD)δ8.46(d，1H，J＝5.1Hz)，8.12(s，1H)，7.34(d，1H，J＝5.1Hz)，4.43(s，2H)，3.75(m，2H)，3.36(m，4H)，3.02(s，3H)，2.88(m，2H).MS[M+H]+＝377.2.
反应方案14 2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛(14-2)将2-氯-3-氟-吡啶(14-1，0.300g，2.28mmol)溶解在6mL无水THF中，并将该溶液冷却至-78℃。滴加nBuLi(2.5M，1.00mL，2.50mmol)。20分钟后，向该反应中加入无水DMF(0.212mL，2.74mmol)。15分钟后，将该反应温热至室温。用水终止该混合物的反应，用DCM萃取3次，用硫酸钠将有机相干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(10g柱，1∶1 DCM/己烷)，获得了所需的醛。
1H NMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.41(d，1H，J＝4.1Hz)，7.65(t，1H，J＝4.6Hz).1-[4-(2-氯-3-氟-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮(14-3)将1-乙酰基哌嗪(0.164g，1.28mmol)溶解在5mL DCE中，并将所得溶液加到2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛(14-2，0.170g，1.07mmol)中。加入NaBH(OAc)3(0.248g，1.17mmol)，然后加入0.100mL HOAc。45分钟后，用饱和碳酸氢钠(水溶液)终止该反应。用DCM将该混合物萃取3次，用硫酸钠将有机萃取液干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化残余物(10g柱，用DCM洗脱(4分钟)然后用DCM-95∶5梯度洗脱DCM/MeOH(8分钟))，95∶5洗脱后不久即洗脱出了所需化合物(13分钟)，与在所需化合物之前的靠近的峰有良好的分离。获得了纯的本标题化合物。
1HNMR(CDCl3)δ8.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.38(t，1H，J＝4.6Hz)，3.66(m，4H)，3.50-3.48(m，2H)，2.50-2.46(m，4H)，2.09(s，3H).4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-氨基-3-氟吡啶(14-4)向4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-氯-3-氟吡啶(14-3，85mg，0.31mmol)在无水甲苯(2mL)内的溶液中加入NaOtBu(42mg，0.44mmol)、外消旋BINAP(29mg，0.05mmol)、Pd2(dba)3(14mg，0.02mmol)和二苯甲酮亚胺(0.06mL，0.38mmol)，然后将该混合物加热至80℃。18小时后，将该混合物冷却至室温。加入1N HCl∶THF(1∶1，10mL)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物用EtOAc洗涤(2×)。用饱和碳酸氢钠将水层碱化，然后用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度，0-5％MeOH/CH2Cl2)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，1H，J＝5.12Hz)，6.71(t，1H，J＝4.88Hz)，4.56(bs，2H)，3.63(t，2H，J＝5.13Hz)，3.56(s，2H)，3.10(t，2H，J＝5.13Hz)，2.46(m，2H)，2.08(s，3H)；MS(ES)(M+H)+253.2-(4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-3-氟吡啶-2-基}氨基)-1，3-噻唑-5-甲腈(14-5)在室温向4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-2-氨基-3-氟吡啶(14-4，39mg，0.155mmol)和2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(31mg，0.22mmol)在无水THF(2mL)内的溶液中加入NaH(14mg，60％矿物油分散体，0.37mmol)。停止释放出气体后，将该混合物加热至回流。3小时后，再加入2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(10mg)，并继续加热。1.5小时后，将其冷却至室温，用饱和氯化铵终止反应，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化(5-100％CH3CN/H2O+0.1％TFA)，获得了本标题化合物的TFA盐，为黄色固体。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ8.30(d，1H，J＝5.13Hz)，8.09(s，1H)，7.21(t，1H，J＝4.88Hz)，4.30(s，2H)，3.76(bs，4H)，3.18(bs，2H)，3.12(bs，2H)，2.13(s，3H)；MS(ES)(M+H)+361.
反应方案15 (2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇向(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲酸甲酯(15-1，2.0g，9.92mmol)在无水THF(40mL)内的溶液中加入LiBH4(7.4mL，2M THF溶液，14.88mmol)，然后将该混合物加热至回流。18小时后，将该混合物冷却至室温，并通过缓慢地加入H2O来终止反应。分离各层，并用EtOAc萃取水层(2×)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，获得了本标题化合物，为白色固体，其纯度足以用于下一步骤。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ6.90(s，1H)，6.65(s，1H)，4.67(m，2H)，3.94(s，3H).2-氯-6-甲氧基异烟碱醛(15-2)在室温向上面刚制得的(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(1.73g，9.97mmol)在CH2Cl2(40mL)内的溶液中一次性加入PCC(2.58g，11.96mmol)。60小时后，用乙醚将该混合物稀释，并经由硅藻土塞过滤。将滤液浓缩，获得了本标题化合物，为黄褐色-黄色固体，其纯度足以用于下一步骤。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，7.32(s，1H)，7.06(s，1H)，4.00(s，3H).4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15-3)向2-氯-6-甲氧基异烟碱醛(15-2,500mg，2.91mmol)在无水二氧杂环己烷(5mL)内的溶液中加入Cs2CO3(1.42g，4.37mmol)、Xanthphos(253mg，0.44mmol)、Pd2(dba)3(133mg，0.15mmol)和氨基甲酸叔丁酯(410mg，3.5mmol)，然后将该混合物加热至回流。18小时后，将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度，0-10％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物，为橙色固体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，7.91(s，1H)，6.82(s，1H)，3.88(s，3H)，1.54(s，9H)；MS(ES)(M+H)+253.4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15-4)在室温向4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15-3，292mg，1.16mmol)和1-乙酰基哌嗪(178mg，1.39mmol)在2％冰醋酸CH2Cl2溶液(5mL)内的溶液中加入NaBH(OAc)3(270mg，1.27mmol)。1.5小时后，用饱和碳酸氢钠终止该混合物的反应，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度，0-5％EtOH/EtOAc)，获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.00(bs，1H)，6.43(s，1H)，3.83(s，3H)，3.63(bs，2H)，3.46(bs，4H)，2.41(m，4H)，2.08(s，3H)，1.52(s，9H)；MS(ES)(M+H)+365.2-({4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲氧基吡啶-2-基}氨基)-1，3-噻唑-5-甲腈(15-5)在室温将4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15-4，310mg，0.85mmol)置于4M HCl二氧杂环己烷溶液(15mL)中。4小时后，用水将该混合物稀释，并用固体碳酸氢钠中和。用CH2Cl2(3×)萃取所得混合物。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物置于无水THF(5mL)中。向其中加入NaH(90mg，60％矿物油分散体，2.13mmol)。不再有气体放出后，加入2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(185mg，1.28mmol)，并将该混合物加热至回流。2.5小时后，将该混合物冷却至室温，并用饱和NH4Cl终止反应。分离各层，并用CH2Cl2(4×)萃取水层。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度，0-15％EtOH/EtOAc)，获得了本标题化合物，为褐色固体。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.26(s，1H)，6.70(s，1H)，6.43(s，1H)，4.04(s，3H)，3.47(s，2H)，3.43(m，4H)，2.38(m，2H)，2.31(m，2H)，1.98(s，3H)；MS(ES)(M+H)+373.
反应方案16 2-氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(16-1)将2-氯异烟酸(12-2，2.0g，12.7mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.71g，38.1mmol)、EDC(2.92g，15.2mmol)和HOBt(2.06g，15.2mmol)在无水DMF(40mL)中合并。在室温向其中加入Et3N(8.9mL，63.47mmol)。60小时后，用水将该混合物稀释，并用EtOAc萃取(4×)。用水、盐水将合并的有机层洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，获得了本标题化合物，为琥珀色油状物，其在静置时固化。该产物的纯度足以进行下一反应。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(d，1H，J＝5.13Hz)，7.57(s，1H)，7.45(m，1H)，3.56(s，3H)，3.38(s，3H).4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-2)向2-氯-N-甲氧基-N-甲基异烟酰胺(16-1，500mg，2.49mmol)在无水二氧杂环己烷(5mL)内的溶液中加入Cs2CO3(1.22g，3.74mmol)、Xanthphos(216mg，0.37mmol(Kranenburg，M.等人.Organometallics 1995，14，3081-3089))、Pd2(dba)3(114mg，0.12mmol)和氨基甲酸叔丁酯(350mg，2.99mmol)，然后将该混合物加热至回流。18小时后，将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H，J＝5.13Hz)，8.16(bs，1H)，7.74(s，1H)，7.12(d，1H，J＝5.13Hz)，3.61(s，3H)，3.34(s，3H)，1.53(s，9H)；MS(ES)(M+H)+282.4-乙酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-3)在-20℃向4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-2，224mg，0.8mmol)在无水THF(5mL)内的溶液中加入MeMgBr(0.6mL，3M乙醚溶液，1.75mmol)。30分钟后，将该混合物温热至室温。30分钟后，再加入MeMgBr(0.3mL)。1小时后，用饱和氯化铵终止该混合物的反应，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，获得了本标题化合物，为黄白色固体，其纯度足以用于下一步骤。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.40(d，1H，J＝5.13Hz)，8.02(bs，1H)，7.41(d，1H，J＝5.13Hz)，2.64(s，3H)，1.56(s，9H).4-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基1吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-4)向4-乙酰基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-3，187mg，0.79mmol)在MeOH(3mL)内的悬浮液中加入1-乙酰基哌嗪(304mg，2.37mmol)、冰醋酸(0.14mL，2.37mmol)和NaBH3CN(149mg，2.37mmol)，然后将该混合物加热至50℃。6小时后，再加入NaBH3CN(149mg，2.37mmol)，并继续加热。18小时后，将该混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠稀释，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度，0-10％EtOH/EtOAc)，获得了本标题化合物，为油状物1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ 8.17(d，1H，J＝5.13Hz)，7.87(s，1H)，7.52(bs，1H)，6.97(d，1H，J＝5.13Hz)，3.64-3.57(m，2H)，3.45-3.39(m，3H)，2.49-2.35(m，4H)，2.06(s，3 H)，1.54(s，9H)，1.35(d，3H，J＝6.59Hz).2-{4-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]吡啶-2-基}氨基)-1，3-噻唑-5-甲腈(16-5)在室温将4-[1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(16-4，137mg，0.39mmol)置于4M HCl的二氧杂环己烷溶液(10mL)中。60小时后，用水将该混合物稀释，并用固体碳酸氢钠中和。用CH2Cl2(3×)萃取所得混合物。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。将残余物置于无水THF(2mL)中。向其中加入NaH(40mg，60％矿物油分散体，0.98mmol)。不再有气体放出后，加入2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(85mg，0.59mmol)，并将该混合物加热至回流。3小时后，将该混合物冷却至室温，并用饱和氯化铵终止反应。分离各层，用EtOAc(4×)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度，0-15％EtOH/EtOAc)，获得了本标题化合物，为黄褐色固体。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.18(s，1H)，8.34(d，1H，J＝5.13Hz)，8.26(s，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H，J＝5.13Hz)，3.52-3.41(m，5H)，2.44-2.03(m，4H)，1.96(m，3H)，1.28(d，3H，J＝6.59Hz)；MS(ES)(M+H)+357.
反应方案17 4-(2-氯异烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17-1)将2-氯异烟酸(12-2，250mg，1.59mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(355mg，1.9mmol)、EDC(365mg，1.9mmol)和HOBt(257mg，1.9mmol)在无水DMF(10mL)中合并。在室温向其中加入Et3N(0.55mL，3.97mmol)。18小时后，用水将该混合物稀释，并用EtOAc萃取(4×)。将合并的有机层用水、盐水洗涤；然后干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，获得了本标题化合物，为琥珀色油状物，将其立即用于下一步骤。4-(2-氨基异烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17-2)向4-(2-氯异烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17-1，524mg)在无水甲苯(10mL)内的溶液中加入NaOtBu(216mg，2.25mmol)、外消旋BINAP(150mg，0.24mmol)、Pd2(dba)3(74mg，0.08mmol)和二苯甲酮亚胺(0.32mL，1.93mmol)，然后将该混合物加热至80℃。18小时后，将该混合物冷却至室温。加入1N HCl∶THF(1∶1)，并继续搅拌。4小时后，用饱和碳酸氢钠将该混合物中和，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(梯度，50-100％EtOAc/己烷，然后是0-10％MeOH/CH2Cl2)，获得了本标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(d，1H，J＝5.13Hz)，6.58(d，1H，J＝5.13Hz)，6.47(s，1H)，4.55(bs，2H)，3.72-3.36(m，4H)，1.47(s，9H)；MS(ES)(M+H)+307.2-{[4-(哌嗪-1-基羰基)吡啶-2-基]氨基}-1，3-噻唑-5-甲腈(17-3)向4-(2-氨基异烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17-2，89mg，0.29mmol)在无水THF(3mL)内的悬浮液中加入NaH(30mg，60％矿物油分散体，0.73mmol)。不再有气体放出后，加入2-氯-5-氰基-1，3-噻唑(63mg，0.44mmol)，并将该混合物加热至回流。18小时后，将该混合物浓缩至干。将残余物置于4M HCl的二氧杂环己烷溶液(10mL)中。4小时后，用饱和碳酸氢钠将该混合物中和，并用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化(5-100％CH3CN/H2O+0.1％TFA)，获得了本标题化合物的TFA盐，为白色固体。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.45(s，1H)，8.85(bs，2H)，8.47(m，1H)，8.16(s，1H)，7.18(m，2H)，3.82(bs，2H)，3.55(bs，2H)，3.24(bs，2 H)，3.15(bs，2H)；MS(ES)(M+H)+315.
反应方案18 4-(2-乙氧基-乙烯基)-2-甲硫基嘧啶(18-2)在氮气氛下将乙基乙炔基醚(2.50g，35.7mmol)溶解在50mL无水THF中。将该溶液冷却至0℃，并滴加BH3-THF(1.0M THF溶液，11.9mL，11.9mmol)。将该反应温热至室温，2小时后，将生成的三-(2-乙氧基-乙烯基)硼烷用于下一步骤。在氮气氛下，向火焰干燥的烧瓶中加入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(0.200g，1.25mmol)、Pd(OAc)2(0.003g，0.01mmol)、PPh3(0.010g，0.040mmol)、NaOH(0.149g，3.73mmol)。加入2mL无水THF，然后加入上述生成的0.700mL(0.50mmol)三-(2-乙氧基-乙烯基)硼烷。将该反应加热回流16小时，然后冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠(水溶液)终止反应。用EtOAc将该混合物萃取3次，用硫酸钠将合并的有机萃取液干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱将产物纯化至适当纯度，并用于下一步骤。4-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-2-甲硫基嘧啶(18-3)将4-(2-乙氧基-乙烯基)-2-甲硫基嘧啶(18-2，0.236g，1.20mmol)溶解在5mL EtOH中，并将所得溶液冷却至0℃。以少量多次的方式加入NBS(0.214g，1.20mmol)。2小时后，将该反应真空浓缩。通过快速柱色谱纯化(用98∶2 DCM/MeOH洗脱)，获得了本标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝5.0Hz)，7.09(d，1H，J＝5.1Hz)，5.05(d，1H，J＝6.8Hz)，4.81(d，1H，J＝6.9Hz)，3.77(m，2H)，3.53(m，2H)，2.57(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.0Hz)，1.08t，3H，J＝7.1Hz).[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-吡啶-2-基-胺(18-4)将4-(1-溴-2，2-二乙氧基-乙基)-2-甲硫基嘧啶(18-3，0.050g，0.156mmol)和2-吡啶基硫脲(0.024g，0.16mmol)在1mL EtOH和0.10mL水中搅拌。加入对甲苯磺酸一水合物(5mg，0.03mmol)，并将该反应加热至回流。8小时后，再加入30mg(0.156mmol)对甲苯磺酸一水合物，并将该反应再回流16小时。将该反应浓缩，并通过快速柱色谱纯化(用3-6％MeOH在DCM中的混合物进行梯度洗脱)。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.4Hz)，8.49(m，2H)，7.77(t，1H，J＝6.7Hz)，7.60d，1H，J＝5.5Hz)，7.13(d，1H，8.2Hz)，7.02(t，1H，J＝6.6Hz)，2.55(s，3H).
反应方案19 1-(2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基-乙基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(19-2)将2-氨基-3-甲基吡啶(19-1，0.281g，2.60mmol)在6mL无水DCM中于氮气氛下搅拌。加入硫光气(0.198mL，2.60mmol)，然后加入三乙胺(1.09mL，7.79mmol)和另外4mL无水DCM。30分钟后，加入作为在2mL无水DCM中的溶液的2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基-乙基胺(0.430g，2.36mmol，Ganellin，C.R.；Hosseini，S.K.；Khalaf，Y.S.；Tertiuk，W.；Arrang，J.-M.；等人.J.Med.Chem.1995，38，3342-3350)。16小时后，用饱和碳酸氢钠(水溶液)终止该反应，并用DCM萃取3次。用硫酸钠将合并的有机萃取液干燥，过滤并浓缩，获得了本标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ11.88(s，1H)，8.65(d，2H，J＝6.0Hz)，7.76(m，2H)，7.50(d，2H，J＝6.2Hz)，7.44(m，1H)，6.87(dd，1H，J＝5.1，7.3Hz)，4.22(d，2H，J＝5.0Hz)，3.29(s，6H)，2.22(s，3H).(3-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-胺(19-3)将1-(2，2-二甲氧基-2-吡啶-4-基-乙基)-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-硫脲(19-2，0.050g，0.16mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.003g，0.02mmol)合并，并加热至140℃。在部分转化时终止该反应，并通过反相HPLC纯化，获得了本标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ8.61(d，2H，J＝7.1Hz)，8.48(s，1H)，8.30(dd，1H，J＝1.0，4.8Hz)，8.15(d，2H，J＝7.3Hz)，7.74(dd，1H，J＝0.7，7.3Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.1，7.3Hz)，2.43(s，3H).
权利要求
1.式I化合物 或其可药用盐或立体异构体，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1和R2独立地选自1)H，2)Or(C1-C6)全氟烷基，3)OH，4)CN，5)卤素，6)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，7)(C＝O)rOs(C2-C8)环烷基，8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10) (C＝O)rOs芳基，11) (C＝O)rOs杂环基，或12)NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1)H，2)SO2Rc，3)(C＝O)rRc，其中r是0或1，或4)CO2Rc；R6是1)芳基，2)CN，3)(C＝O)NRaRb，4)(C3-C8)环烷基，5)(C1-C10)烷基，6)(C2-C8)烯基，7)(C2-C8)炔基，和8)杂环基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、环烷基、烷基、烯基、炔基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C8)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1)H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4)S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7)CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、或杂环基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
2.式I化合物 或其可药用盐或立体异构体，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1是1)Or(C1-C6)全氟烷基，2)OH，3)CN，4)卤素，5)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，6)(C＝O)rOs(C2-C8)环烷基，7)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，8)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，9)(C＝O)rOs芳基，10) (C＝O)rOs杂环基，或11) NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R2是R1或H；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1)H，2)SO2Rc，3)(C＝O)rRc，其中r是0或1，或4)CO2Rc；R6是CN或(C＝O)NRaRb；R7是1)Or(C＝O)sNRaRb，2)(C＝O)rOs芳基，3)(C＝O)rOs-杂环基，4)卤素，5)OH，6)氧代基，7)O(C1-C3)全氟烷基，8)(C1-C3)全氟烷基，9)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C8)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1)H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、或杂环基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
3.式I化合物 或其可药用盐或立体异构体，其中X-W是C-C、N-C、或C-N；Y是O、S或N-R4；Z是N或C-R4；Q是O或不存在；R1是被Or(C＝O)sNRaRb取代的(C1-C10)烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述基团可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R2选自1)H，2)Or(C1-C6)全氟烷基，3)OH，4)CN，5)卤素，6)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，7)(C＝O)rOs(C2-C8)环烷基，8)(C＝O)rOs(C2-C10)烯基，9)(C＝O)rOs(C2-C10)炔基，10) (C＝O)rOs芳基，11) (C＝O)rOs杂环基，和12) NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R4是H、芳基或(C1-C6)烷基；R5是1)H，2)SO2Rc，3)(C＝O)rRc，其中r是0或1，或4)CO2Rc；R6选自1)芳基，2)(C3-C8)环烷基，3)(C1-C10)烷基，4)(C2-C8)烯基，5)(C2-C8)炔基，和6)杂环基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、环烷基、烷基、烯基、炔基、和杂环基可任选被一个或多个选自R7的取代基取代；R7选自1)Or(C＝O)sNRaRb，2)(C＝O)rOs芳基，3)(C＝O)rOs-杂环基，4)卤素，5)OH，6)氧代基，7)O(C1-C3)全氟烷基，8)(C1-C3)全氟烷基，和9)(C＝O)rOs(C1-C10)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，13) (C3-C8)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1) H，2) (C＝O)r(C1-C10)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或多个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、或杂环基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C10)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
4.权利要求2的化合物，其中Z是C-R4，Y是S，X-W是C-C，且Q不存在。
5.权利要求3的化合物，其中Z是C-R4，Y是S，X-W是C-C，且Q不存在。
6.权利要求4的化合物，其中R1是1) Or(C1-C6)全氟烷基，2) OH，3) CN，4) 卤素，5) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，6) (C＝O)rOs(C2-C6)环烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C6)烯基，8) (C＝O)rOs(C2-C6)炔基，9) (C＝O)rOs芳基，10) (C＝O)rOs杂环基，或11) NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、和杂环基可任选被1、2或3个选自R7的取代基取代；R2是R1或H；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，或4) CO2Rc；R6是CN；R7是1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，或13) (C3-C6)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被1、2或3个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地为1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，或7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被1、2或3个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被1、2或3个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或芳基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
7.权利要求5的化合物，其中R1是(C1-C10)亚烷基-NRaRb，所述基团可任选被一个或两个选自R7的取代基取代；R2选自1) H，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) OH，4) CN，5) 卤素，6) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，7) (C＝O)rOs(C2-C6)环烷基，8) (C＝O)rOs(C2-C6)烯基，9) (C＝O)rOs(C2-C6)炔基，10) (C＝O)rOs芳基，和11) NRaRb，其中r和s独立地为0或1，并且所述烷基、环烷基、烯基、炔基、和芳基可任选被一个或两个选自R7的取代基取代；R4是H或(C1-C6)烷基；R5选自1) H，2) SO2Rc，3) (C＝O)rRc，其中r是0或1，和4) CO2Rc；R6选自1) 芳基，其中所述芳基定义为苯基或萘基，2) (C3-C6)环烷基，3) (C1-C6)烷基，4) (C2-C6)烯基，5) (C2-C6)炔基，和6) 杂环基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、环烷基、烷基、烯基、炔基、和杂环基可任选被一个或两个选自R7的取代基取代；R7选自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，13) (C3-C6)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被1、2或3个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地选自1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，和7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被1-3个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个或两个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被1-3个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或芳基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达3个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
8.权利要求4的化合物，其中R1是(C1-C10)亚烷基-NRaRb，所述基团可任选被1个或2个选自R7的取代基取代；R2是H、CN、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、CO2(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基；R6是CN；R7选自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，和13) (C3-C6)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或两个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地选自1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，和7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被1-3个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或两个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或芳基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被1或2个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被最高达1或2个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
9.权利要求5的化合物，其中R1是(C1-C10)亚烷基-NRaRb，所述基团可任选被一个或两个选自R7的取代基取代；R2是H、CN、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H、(C1-C6)烷基、CO2(C1-C6)烷基、或CO(C1-C6)烷基；R6是苯基、(C1-C6)烷基、噻吩基、萘基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、或吡啶基，所述基团可任选被一个或两个选自CN、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、CF3、OH、OCF3和NRaRb的取代基取代；R7选自1) Or(C＝O)sNRaRb，2) (C＝O)rOs芳基，3) (C＝O)rOs-杂环基，4) 卤素，5) OH，6) 氧代基，7) O(C1-C3)全氟烷基，8) (C1-C3)全氟烷基，9) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，10) CHO，11) CO2H，12) CN，13) (C3-C6)环烷基，其中r和s独立地为0或1，并且所述芳基、杂环基和环烷基可任选被一个或两个选自Rd的取代基取代；Ra和Rb独立地选自1) H，2) (C＝O)r(C1-C6)烷基，3) (C＝O)r(C3-C6)环烷基，4) S(O)2Rc，5) (C＝O)r杂环基，6) (C＝O)r芳基，和7) CO2Rc，其中r是0或1，并且所述烷基、环烷基、杂环基、和芳基可任选被1-3个选自Rd的取代基取代；或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成单环或二环杂环，其中所述杂环的每个环是5-7元环，并且除了该氮以外，所述杂环还另外任选含有一个选自N、O和S的杂原子，所述单环或二环杂环任选被一个或两个选自Rd的取代基取代；Rc是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或芳基；且Rd选自1) (C＝O)rOs(C1-C6)烷基，其中r和s独立地为0或1，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，2) Or(C1-C3)全氟烷基，3) (C0-C6)亚烷基-S(O)mRc，其中m是0、1、或2，4) 氧代基，5) OH，6) 卤素，7) CN，8) (C3-C6)环烷基，所述基团可任选被最高达3个选自OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CN、氧代基、N(Re)2和S(O)2Rc的取代基取代，9) (C0-C6)亚烷基-芳基，所述基团可任选被一个或两个选自Re的取代基取代，10) (C0-C6)亚烷基-杂环基，所述基团可任选被一个或两个选自Re的取代基取代，11) (C0-C6)亚烷基-N(Re)2，12) C(O)Rc，13) CO2Rc，14) C(O)H，和15) CO2H；且Re是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂环基、(C3-C6)环烷基或S(O)2Rc。
10.选自下列的化合物2-[4-(4-甲基-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-[4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-噻唑-5-甲腈；N-{1-[2-(5-氰基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-吡咯烷-3-基}甲磺酰胺；4-({2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪甲酰胺；2-[(4-{[(5-氧代-3-吡咯烷基)氨基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈；4-({2-[(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基}甲基)-1-哌嗪甲酰胺；2-[(4-{[3-(甲基磺酰基)-1-吡咯烷基]甲基}-2-吡啶基)氨基]-1，3-噻唑-5-甲腈；2-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-噻唑-5-甲腈；2-(4-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈；2-(4-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈；和2-(4-哌嗪-1-基甲基-吡啶-2-基氨基)-噻唑-5-甲腈，或者其可药用盐或N-氧化物。
11.选自下列的化合物[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-(5-苯基-噻唑-2-基)胺；1-甲基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2-酮；1-{4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-乙基-4-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌嗪-2，3-二酮；(5-苯基-噻唑-2-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基)-胺；(5-苯基-噻唑-2-基)-[5-(3-哌啶-1-基-丙基)-吡啶-2-基]-胺；1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-3-甲酸；和1-[2-(5-苯基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-哌啶-2-甲酸，或者其可药用盐或N-氧化物。
12.包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
13.治疗或预防需要此治疗的哺乳动物中癌症的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求13的治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。
15.权利要求13的治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、gioblastomas和乳腺癌。
16.治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.权利要求19的方法，其中所述疾病是眼睛疾病。
18.治疗或预防视网膜血管形成的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
19.治疗或预防糖尿病性视网膜病的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.治疗或预防老年黄斑变性的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
21.治疗或预防炎性疾病的方法，包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述炎性疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、和延迟的过敏反应。
23.治疗或预防酪氨酸激酶依赖性疾病或病症的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
24.通过将权利要求1的化合物与可药用载体混合而制得的药物组合物。
25.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
26.治疗或预防选自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨相关性疾病的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.权利要求12的组合物，其中还包含选自下列的第二种化合物1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类维生素A受体受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)另一种血管生成抑制剂。
28.权利要求27的组合物，其中所述第二种化合物是选自下列的另一种血管生成抑制剂酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、MMP抑制剂、整联蛋白阻断剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环加氧酶抑制剂、羧基酰氨基三唑、combretastatin A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基羰基)-fumagillol、沙利度胺、angiostatin、肌钙蛋白-1、和抗VEGF抗体。
29.权利要求27的组合物，其中所述的第二种化合物是选自他莫昔芬和雷洛昔芬的雌激素受体调节剂。
30.治疗癌症的方法，包括联合施用治疗有效量的权利要求1的化合物与放疗。
31.治疗或预防癌症的方法，包括联合施用治疗有效量的权利要求1的化合物与选自下列的化合物1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类维生素A受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)另一种血管生成抑制剂。
32.治疗癌症的方法，包括联合施用治疗有效量的权利要求1的化合物与放疗和选自下列的化合物1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类维生素A受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，和10)另一种血管生成抑制剂。
33.治疗或预防癌症的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物和紫杉醇或trastuzumab。
34.治疗或预防癌症的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物和GPIIb/IIIa拮抗剂。
35.权利要求34的方法，其中所述GPIIb/IIIa拮抗剂是tirofiban。
36.减轻或预防脑缺血事件后的组织损伤的方法，包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本申请涉及抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶信号传导的化合物,含有这些化合物的组合物,以及使用这些化合物来治疗哺乳动物中酪氨酸激酶介导的疾病和病症,例如血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病、炎性疾病等的方法。
文档编号A61K38/00GK1390215SQ00815561
公开日2003年1月8日 申请日期2000年9月6日 优先权日1999年9月10日
发明者M·T·比洛德奥, R·W·亨加特, L·罗德曼, G·D·哈特曼, P·J·曼利 申请人:麦克公司