专利名称：2－亚氨基－1,3－噻嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物，更详细地讲，涉及对大麻素2型受体具有选择性拮抗活性或激动活性的2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物，以及它们的药学用途。
背景技术：
1960年发现大麻素是马力求那(marijuana)中含有的主要活性物质，并发现它对中枢神经系统呈现活性(幻觉、欣快、时间和空间的感觉杂乱)和对外周细胞系统呈现活性(免疫抑制活性、抗炎活性、镇痛活性)。
此后，发现从含有花生四烯酸的磷脂中产生的anandamide和2-花生四烯酰基甘油是大麻素受体的内源性激动剂。已知这些内源性激动剂对中枢神经系统和外周细胞系统都呈现活性。Hypertension(1997)29，1204-1210中公开anandamide对心血管系统呈现活性。
发现1990年发现的大麻素1型受体分布在中枢神经系统，如脑中。发现该受体的激动剂能抑制神经递质的释放而引起中枢作用，如幻觉等。发现1993年发现的大麻素2型受体分布在免疫组织，如脾脏等中。发现该受体的激动剂能抑制免疫细胞或浆细胞中细胞的激活，而呈现出免疫抑制活性、抗炎活性和镇痛活性(Nature，1993，365，61-65)。
因此，期待大麻素2型受体的选择性拮抗剂或激动剂可作为免疫抑制剂、抗炎剂、镇痛剂，而不产生与大麻素1型受体相关的对中枢神经系统的副作用，如幻觉或药瘾(Nature，1998，349，277-281)。
已知的对大麻素2型受体具有拮抗活性或激动活性的化合物是异吲哚酮(isoindolynone)衍生物(WO97/29079和WO99/02499)、吡唑衍生物(WO98/41519)等。
另一方面，日本公开特许公报(特开1986-65894，特开1987-29594)公开可用作杀虫剂的具有2-亚氨基-1，3-噻嗪骨架的有机磷化合物。
但是，尚未知2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物具有对大麻素2型受体的拮抗活性或激动活性。
发明公开本发明提供对大麻素2型受体具有拮抗活性或激动活性的作为新化合物的2-亚氨基-1，3-噻嗪衍生物。
本发明包括1)一种药用组合物，它包含式(I)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中R1是任选取代的亚烷基；R2是烷基；下式基团-C(＝R5)-R6其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基；或者下式基团-SO2R7其中R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，m是0-2的整数，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环，2)根据上述1)的药用组合物，其中下式基团 是下式基团 其中R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或下式基团-C(＝O)-RH其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基，或者R3和R4一起可形成亚烷基二氧基，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环，3)根据上述1)或2)的药用组合物，它对大麻素2型受体具有结合活性，4)根据上述3)的药用组合物，它对大麻素2型受体具有激动活性，5)根据上述3)的药用组合物，它可用作抗炎剂，6)根据上述3)的药用组合物，它可用作免疫抑制剂，7)根据上述3)的药用组合物，它可用作肾炎治疗剂，8)一种式(II)化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中R1是任选取代的亚烷基；R2是下式基团-C(＝R5)-R6其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基；或者下式基团-SO2R7其中R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或下式基团-C(＝O)-RH其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基，或者R3和R4一起可形成亚烷基二氧基，m是0-2的整数，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环，9)根据上述8)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中m是0，10)根据上述8)或9)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是任选被亚烷基取代的C2-C9的直或支链亚烷基，11)根据上述8)-10)中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是被亚烷基取代的C2-C9的直链亚烷基或者是C2-C9的支链亚烷基，12)根据上述8)-11)中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R6是烷氧基或烷硫基，R7是任选取代的芳基，13)根据上述8)-12)中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基或烷硫基，A是任选取代的芳族碳环，14)根据上述8)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是2，2-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二乙基-1，3-亚丙基、2，2-亚乙基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，3-亚丙基、2，2-二正丙基-1，3-亚丙基、2，2-四亚甲基-1，3-亚丙基、2，2-五亚甲基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基亚乙基或者1-甲基亚乙基，R6是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、苄氧基、苄硫基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、乙硫基甲基或者乙氨基，R7是甲基、乙基、4-甲苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩基或者2-萘基，R3是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、二甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基甲氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、丙基甲氨基、苯基、苯氧基、氟代基、氯代基、溴代基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N-甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、3-吡啶基、吗啉代、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基、2-氧代吡咯烷子基、1-甲氧基亚氨基乙基或者吗啉代羰基，R4是氢、甲基、乙基、氟代基、氯代基、硝基、甲氧基或乙氧基，或者R3和R4一起可形成-O-CH2-O-，A是苯、萘、吡啶或喹啉，15)一种药用组合物，它包含根据上述8)-14)中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，16)根据上述15)的药用组合物，它对大麻素2型受体具有结合活性，17)根据上述16)的药用组合物，它对大麻素2型受体具有激动活性，18)根据上述16)的药用组合物，它可用作抗炎剂，19)根据上述16)的药用组合物，它可用作免疫抑制剂，20)根据上述16)的药用组合物，它可用作肾炎治疗剂，21)一种治疗炎症的方法，它包括给予根据上述1)的药用组合物，22)一种免疫抑制的方法，它包括给予根据上述1)的药用组合物，23)一种治疗肾炎的方法，它包括给予根据上述1)的药用组合物，24)根据上述1)的化合物在制备抗炎剂中的用途，25)根据上述1)的化合物在制备免疫抑制剂中的用途，26)根据上述1)的化合物在制备肾炎治疗剂中的用途。
实施本发明的最佳方式以下说明式(I)和(II)化合物中所用各术语的意义。用各术语表达本说明书中的相同意义。
术语“亚烷基”包括C2-C10直或支链亚烷基，例如，亚乙基、1-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1-二乙基亚乙基、1，2-二乙基亚乙基、1-乙基-2-甲基亚乙基、1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、1，2-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1-乙基-1，3-亚丙基、2-乙基-1，3-亚丙基、1，1-二乙基-1，3-亚丙基、1，2-二乙基-1，3-亚丙基、2，2-二乙基-1，3-亚丙基、2-乙基-2-甲基-1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、1，1-二甲基-1，4-亚丁基、1，2-二甲基-1，4-亚丁基、2，2-二甲基-1，4-亚丁基、2，2-二正丙基-1，3-亚丙基等。优选C2-C9直或支链亚烷基。更优选C2-C9支链亚烷基，如2，2-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二乙基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，3-亚丙基、2，2-二正丙基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基亚乙基或1-甲基亚乙基。这些取代基的位置编号或者按N-R1-S或者按S-R1-N的顺序。
“任选取代的亚烷基”的取代基实例包括亚烷基(如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基等)、环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)、烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基等)、酰氨基(如乙酰氨基等)、芳基(如苯基等)、芳氧基(如苯氧基等)、卤素(如氟代基、氯代基、溴代基、碘代基)、羟基、氨基、硝基、烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、芳基磺酰基(如苯磺酰基等)、氰基、羟基氨基、羧基、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、酰基(如乙酰基、苯甲酰基等)、芳烷基(如苄基等)、巯基、肼基、脒基、胍基等。1-4个这些取代基可在任何位置取代。优选的“任选取代的亚烷基”的取代基是亚烷基。
被亚烷基取代的亚烷基包括通过螺原子被亚烷基取代的亚烷基(如2，2-亚乙基-1，3-亚丙基、2，2-三亚甲基-1，3-亚丙基、2，2-四亚甲基-1，3-亚丙基、2，2-五亚甲基-1，3-亚丙基等)以及在不同位置被亚烷基取代的亚烷基(如1，2-四亚甲基亚乙基、1，2-亚乙基-1，3-亚丙基等)。优选的实例包括2，2-亚乙基-1，3-亚丙基、2，2-三亚甲基-1，3-亚丙基、2，2-四亚甲基-1，3-亚丙基、2，2-五亚甲基-1，3-亚丙基，尤其是2，2-亚乙基-1，3-亚丙基、2，2-四亚甲基-1，3-亚丙基和2，2-五亚甲基-1，3-亚丙基。
术语“烷基”包括C1-C10直或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选C1-C4直或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“烷氧基”包括被以上“烷基”取代的氧原子，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基等。优选C1-C4直或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷硫基”包括被以上“烷基”取代的硫原子，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基等。优选C1-C4直或支链烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
“任选取代的氨基”的取代基的实例包括烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)、酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)等。氨基的氮原子可被这些取代基一或二取代。
“任选取代的氨基”的实例包括氨基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基甲氨基、丙基甲氨基等。
术语“芳基”包括C6-C14芳族碳环基团，如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
术语“芳烷基”包括被以上“芳基”取代的以上“烷基”，如苄基、苯乙基(如1-苯基乙基、2-苯基乙基)、苯基丙基(如1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等)、萘甲基(如1-萘甲基、2-萘甲基等)等。
术语“芳基烷氧基”包括被以上“芳烷基”取代的氧原子，如苄氧基、苯基乙氧基(如1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基)、苯基丙氧基(如1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基等)、萘甲氧基(如1-萘甲氧基、2-萘甲氧基等)等。
术语“芳基烷硫基”包括被以上“芳烷基”取代的硫原子，如苄硫基、苯基乙硫基(如1-苯基乙硫基、2-苯基乙硫基)、苯基丙硫基(如1-苯基丙硫基、2-苯基丙硫基、3-苯基丙硫基等)、萘甲硫基(如1-萘甲硫基、2-萘甲硫基等)等。
术语“芳基烷氨基”包括被一个或二个上述“芳烷基”取代的氮原子，如苄氨基、苯乙氨基(如1-苯基乙氨基、2-苯基乙氨基)、苯基丙氨基(如1-苯基丙氨基、2-苯基丙氨基、3-苯基丙氨基)、萘甲氨基(如1-萘甲氨基、2-萘甲氨基等)、二苄氨基等。
术语“烷氧基烷基”包括被以上“烷氧基”取代的以上“烷基”，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-正丙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、1-甲氧基正丙基、2-甲氧基正丙基、3-甲氧基正丙基、1-乙氧基正丙基、2-乙氧基正丙基、3-乙氧基正丙基、1-正丙氧基正丙基、2-正丙氧基正丙基、2-正丙氧基正丙基等。
术语“烷硫基烷基”包括被以上“烷硫基”取代的以上“烷基”，如甲硫基甲基、乙硫基甲基、正丙硫基甲基、1-甲硫基乙基、2-甲硫基乙基、1-乙硫基乙基、2-乙硫基乙基、1-正丙硫基乙基、2-正丙硫基乙基、3-正丙硫基乙基、1-甲硫基正丙基、2-甲硫基正丙基、3-甲硫基正丙基、1-乙硫基正丙基、2-乙硫基正丙基、3-乙硫基正丙基、1-正丙硫基正丙基、2-正丙硫基正丙基、3-正丙硫基正丙基等。
术语“任选取代的氨基烷基”包括被以上“任选取代的氨基”取代的以上“烷基”，例如N-甲氨基甲基、N-乙酰氨基甲基、N，N-二甲氨基甲基等。
术语“烷氧基烷氧基”包括被以上“烷氧基”取代的以上“烷氧基”，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、异丙氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基等。
术语“烷硫基烷氧基”包括被以上“烷硫基”取代的以上“烷氧基”，如甲硫基甲氧基、乙硫基甲氧基、正丙硫基甲氧基、异丙硫基甲氧基、1-甲硫基乙氧基、2-甲硫基乙氧基等。
术语“杂芳基”包括具有1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子的C1-C9杂芳基，如呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(如3-呋咱基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)、噁二唑基(如1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基(如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、肉啉基(如3-肉啉基、4-肉啉基、5-肉啉基、6-肉啉基、7-肉啉基、8-肉啉基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、2，3-二氮杂萘基(如1-(2，3-二氮杂萘基)、5-(2，3-二氮杂萘基)、6-(2，3-二氮杂萘基))、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻啶基(phenothiadinyl)(如1-吩噻啶基、2-吩噻啶基、3-吩噻啶基、4-吩噻啶基)等。
R3和R4的杂芳基优选是3-吡啶基。R7的杂芳基优选是2-噻吩基。
环A包括“任选取代的芳族碳环”或者“任选取代的芳族杂环”。
术语“芳族碳环”包括C6-C14芳族碳环，如苯、萘、蒽、菲等。优选苯或萘。
术语“芳族杂环”包括具有1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子的C1-C9芳环，如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、呋咱、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、二苯并呋喃、苯并噁唑、喹喔啉、肉啉、喹唑啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、异喹啉、嘌呤、蝶啶、咔唑、菲啶、吖啶、吲哚、异吲哚或吩嗪等。优选吡啶、喹啉或异喹啉。
“任选取代的芳基烷氧基”、“任选取代的芳基烷硫基”、“任选取代的芳烷基氨基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳氧基”、“任选取代的芳族碳环”、“任选取代的芳族杂环”和“任选取代的非芳族杂环基”的取代基实例包括烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基、式-C(＝O)-RH基团，其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基，芳基磺酰基(如苯磺酰基等)、氰基、羟基氨基、芳烷基(如苄基等)、巯基、肼基、脒基、胍基、异氰基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、氨磺酰基、甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、氧代基、硫代基等。
这些取代基可在任何位置取代。亚烷基二氧基可取代在环上的同一或不同位置上。亚烷基二氧基的实例包括-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-。
术语“芳氧基”包括被以上“芳基”取代的氧原子，如苯氧基、萘氧基(如1-萘氧基、2-萘氧基等)、蒽氧基(如1-蒽氧基、2-蒽氧基等)、菲基(如1-菲基、2-菲基等)等。
术语“环烷基”包括C3-C7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“卤素”包括氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。优选氟代基、氯代基或溴代基。
术语“卤代烷基”包括被一个或更多个卤素取代的以上“烷基”，如氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯乙基(如1-氯乙基、2-氯乙基等)、二氯乙基(如1，1-二氯乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氯乙基等)等。
术语“卤代烷氧基”包括被一个或更多个卤素取代的以上“烷氧基”，如二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基(如2，2，2-三氟乙氧基等)等。
“任选取代的氨基甲酰基”的取代基实例包括烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)、酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等)等。氨基甲酰基的氮原子可被这些取代基一或二取代。
“任选取代的氨基甲酰基”优选是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基。
术语“烷氧基羰基”包括被“烷氧基”取代的羰基。优选是甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“烷基亚磺酰基”包括被以上“烷基”取代的亚磺酰基。优选是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
术语“烷基磺酰基”包括被以上“烷基”取代的磺酰基。优选是甲磺酰基、乙磺酰基等。
术语“非芳族杂环基”包括具有1-4个氮原子、氧原子和/或硫原子的C1-C9非芳族环，如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷子基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪子基(piperazino)、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。优选吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基。
术语“烷氧基亚氨基烷基”包括被烷氧基亚氨基取代的以上“烷基”，如甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基等。
式-C(＝O)-RH基团其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基的实例包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、吗啉代羰基等。
术语“m”是0-2的整数。“m”优选是0。
术语“对大麻素2型受体具有激动活性”包括激动大麻素2型受体。
可根据下列方法制备本发明的化合物。 其中R1是任选取代的亚烷基；R2是烷基；下式基团-C(＝R5)-R6其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基；或者下式基团-SO2R7其中R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或下式基团-C(＝O)-RH其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基，或者R3和R4一起可形成-O-CH2-O-，m是0-2的整数，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环。方法1它是制备式(IV)化合物的方法，该方法包括将式(III)化合物的氨基转化为异硫氰酸酯。
将氨基转化为异硫氰酸酯的方法包括以下几种1)在碱如氨(NH3、NH4OH)、三乙胺(Et3N)存在下，使原料化合物与二硫化碳反应，然后将得到的二硫代氨基甲酸酯与氯代甲酸乙酯(ClCO2Et)和三乙胺(Et3N)反应的方法，2)使以上的二硫代氨基甲酸酯与酸的金属盐(如硝酸铅等)反应的方法，3)与硫光气(CSCl2)反应的方法以及4)与硫代羰基二咪唑反应的方法等。
在以上1)中，将碱(1.0-1.5摩尔量)和二硫化碳(1.0-1.5摩尔量)加入到式(III)化合物的非质子溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)溶液中，将混合液搅拌0.5-10小时。然后，向其中加入氯代甲酸乙酯(1.0-1.5摩尔量)和三乙胺(1.0-1.5摩尔量)，将该混合液在相同溶剂中搅拌0.5-10小时。反应温度优选在0-100℃，尤其是0℃至室温。
在以上3)中，将硫光气(1.0-1.5摩尔量)加入到式(III)化合物的非质子溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)溶液中，搅拌0.5-10小时。反应温度优选在0-100℃，尤其是0℃至室温。
在以上4)中，将硫代羰基二咪唑(1.0-1.5摩尔量)加入到式(III)化合物的非质子溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)溶液中，搅拌0.5-10小时。反应温度优选在0-100℃，尤其是0℃至室温。
其中m是0的式(III)化合物的实例包括苯胺、2-甲基苯胺、2-乙基苯胺、2-正丙基苯胺、2-异丙基苯胺、2-正丁基苯胺、2-仲丁基苯胺、2-叔丁基苯胺、3-甲基苯胺、3-异丙基苯胺、3-异丙基-4-甲基苯胺、3-叔丁基苯胺、4-甲基苯胺、4-异丙基苯胺、2，6-二甲基苯胺、2，3-二甲基苯胺、2，4-二甲基苯胺、3，4-二乙基苯胺、2，5-二甲基苯胺、3，4-二甲基苯胺、3，5-二甲基苯胺、2，6-二乙基苯胺、2，6-二异丙基苯胺、2-甲氧基苯胺、2-乙氧基苯胺、2-异丙氧基苯胺、3-甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3-正丁氧基苯胺、4-正丁氧基苯胺、4-乙氧基苯胺、3，4-二甲氧基苯胺、2-甲硫基苯胺、2-乙硫基苯胺、2-异丙硫基苯胺、2-N，N-二甲氨基苯胺、2-苯基苯胺、3-苯基苯胺、4-苯氧基苯胺、2-环己基苯胺、2-环戊基苯胺、2-硝基苯胺、2，4-二硝基苯胺、2-氟代苯胺、2-氯代苯胺、4-氯代苯胺、2，3-二氯代苯胺、3，4-二氯代苯胺、2-异丙基-4-硝基苯胺、2-异丙基-6-硝基苯胺、2-羟基苯胺、2-N，N-二甲氨基羰基苯胺、2-N-乙酰基苯胺、2-(1-乙基丙基)苯胺、2-异丙基-4-甲基苯胺、2-异丙基-4-羟基苯胺、2-异丙基-4-氯代苯胺、2-异丙基-4-氨基苯胺、2-异丙基-5-甲基苯胺、2-异丙基-5-羟基苯胺、2-异丙基-5-氯代苯胺、4-氯代-3-甲基苯胺、3，4-亚甲基二氧基苯胺等。
其中m是1的式(III)化合物的实例包括苄胺、2-甲基苄胺、2-乙基苄胺、2-正丙基苄胺、2-异丙基苄胺、2-正丁基苄胺、2-仲丁基苄胺、2-叔丁基苄胺、3-甲基苄胺、3-异丙基苄胺、3-异丙基-4-甲基苄胺、3-叔丁基苄胺、4-甲基苄胺、4-异丙基苄胺、2，6-二甲基苄胺、2，3-二甲基苄胺、2，4-二甲基苄胺、3，4-二乙基苄胺、2，5-二甲基苄胺、3，4-二甲基苄胺、3，5-二甲基苄胺、2，6-二乙基苄胺、2，6-二异丙基苄胺、2-甲氧基苄胺、2-乙氧基苄胺、2-异丙氧基苄胺、3-甲氧基苄胺、3，5-二甲氧基苄胺、3-正丁氧基苄胺、4-正丁氧基苄胺、4-乙氧基苄胺、3，4-二甲氧基苄胺、2-甲硫基苄胺、2-乙硫基苄胺、2-异丙硫基苄胺、2-N，N-二甲氨基苄胺、2-苯基苄胺、3-苯基苄胺、4-苯氧基苄胺、2-环己基苄胺、2-环戊基苄胺、2-硝基苄胺、2，4-二硝基苄胺、2-氟代苄胺、2-氯代苄胺、4-氯代苄胺、2，3-二氯代苄胺、3，4-二氯代苄胺、2-异丙基-4-硝基苄胺、2-异丙基-6-硝基苄胺、2-羟基苄胺、2-N，N-二甲氨基羰基苄胺、2-N-乙酰基苄胺、2-(1-乙基丙基)苄胺、2-异丙基-4-甲基苄胺、2-异丙基-4-羟基苄胺、2-异丙基-4-氯代苄胺、2-异丙基-4-氨基苄胺、2-异丙基-5-甲基苄胺、2-异丙基-5-羟基苄胺、2-异丙基-5-氯代苄胺、4-氯代-3-甲基苄胺、3，4-亚甲基二氧基苄胺等。
其中m是2的式(III)化合物的实例包括苯乙胺、2-甲基苯乙胺、2-乙基苯乙胺、2-正丙基苯乙胺、2-异丙基苯乙胺、2-正丁基苯乙胺、2-仲丁基苯乙胺、2-叔丁基苯乙胺、3-甲基苯乙胺、3-异丙基苯乙胺、3-异丙基-4-甲基苯乙胺、3-叔丁基苯乙胺、4-甲基苯乙胺、4-异丙基苯乙胺、2，6-二甲基苯乙胺、2，3-二甲基苯乙胺、2，4-二甲基苯乙胺、3，4-二乙基苯乙胺、2，5-二甲基苯乙胺、3，4-二甲基苯乙胺、3，5-二甲基苯乙胺、2，6-二乙基苯乙胺、2，6-二异丙基苯乙胺、2-甲氧基苯乙胺、2-乙氧基苯乙胺、2-异丙氧基苯乙胺、3-甲氧基苯乙胺、3，5-二甲氧基苯乙胺、3-正丁氧基苯乙胺、4-正丁氧基苯乙胺、4-乙氧基苯乙胺、3，4-二甲氧基苯乙胺、2-甲硫基苯乙胺、2-乙硫基苯乙胺、2-异丙硫基苯乙胺、2-N，N-二甲氨基苯乙胺、2-苯基苯乙胺、3-苯基苯乙胺、4-苯氧基苯乙胺、2-环己基苯乙胺、2-环戊基苯乙胺、2-硝基苯乙胺、2，4-二硝基苯乙胺、2-氟代苯乙胺、2-氯代苯乙胺、4-氯代苯乙胺、2，3-二氯代苯乙胺、3，4-二氯代苯乙胺、2-异丙基-4-硝基苯乙胺、2-异丙基-6-硝基苯乙胺、2-羟基苯乙胺、2-N，N-二甲氨基羰基苯乙胺、2-N-乙酰基苯乙胺、2-(1-乙基丙基)苯乙胺、2-异丙基-4-甲基苯乙胺、2-异丙基-4-羟基苯乙胺、2-异丙基-4-氯代苯乙胺、2-异丙基-4-氨基苯乙胺、2-异丙基-5-甲基苯乙胺、2-异丙基-5-羟基苯乙胺、2-异丙基-5-氯代苯乙胺、4-氯代-3-甲基苯乙胺、3，4-亚甲基二氧基苯乙胺等。方法2这是制备式(V)化合物的方法，它包括使式(IV)化合物的异硫氰酸酯与NH2-R1-OH反应。
该方法在非质子溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中进行。
反应温度优选在0-100℃，尤其是0℃至室温。反应时间为0.5-10小时。
其中R1是任选取代的亚烷基的NH2-R1-OH的量，相当于式(IV)化合物量的1.0-1.5摩尔。
NH2-R1-OH的实例包括2-氨基乙醇、2-氨基-2-甲基乙醇、2-氨基-1-甲基乙醇、2-氨基-1，1-二甲基乙醇、3-氨基丙醇、3-氨基-2，2-二甲基丙醇、3-氨基-1-甲基丙醇、3-氨基-2-甲基丙醇、3-氨基-3-甲基丙醇、3-氨基-2，2-二乙基丙醇、1-氨基甲基-1-羟基甲基环丙烷、1-氨基甲基-1-(羟基甲基)环丁烷、2-(氨基甲基)环戊醇等。方法3这是制备式(VI)化合物的方法，它包括式(V)化合物的环合。
该环合方法包括1)与偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph3P)反应的方法，2)与盐酸等反应的方法。
在上述1)中，反应是在0℃至室温下，在非质子溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中，搅拌0.5-5小时下进行。偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦(Ph3P)的量，相当于式(V)化合物量的1.0-1.5摩尔。
在上述2)中，反应是在浓盐酸中，回流0.5-10小时进行。方法4这是制备式(II)化合物的方法，它包括向式(VI)化合物中引入R2(即式-C(＝R5)-R6基团或式-SO2R7基团，其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基，R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)。
该方法通过在碱(如三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶等)存在下，与式X-C(＝R5)-R6(其中R5和R6定义同上，X是卤素)化合物反应进行。该方法可在一般所知的N-酰基化条件下进行。例如，在0-100℃下，在非质子溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中搅拌0.5-10小时进行该反应。
硫羰酸酯，即其中R5是S，R6是烷硫基或任选取代的芳烷硫基的化合物，可通过在碱(如氢化钠等)存在下，与二硫化碳(CS2)反应，然后与卤代烷(如碘甲烷、碘乙烷等)或卤代芳烷烃(如苄基溴等)反应制备。该反应可在0℃至室温下，在非质子溶剂(如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等)中搅拌进行。
当引入的R2是式-SO2R7基团时，其中R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，可在碱存在下，使式(VI)化合物与式R7SO2X的化合物反应，其中X是卤素等。
前药是在生理条件下，可转化为本发明药学上活性化合物的衍生物。选择和制备合适的前药衍生物的方法在文献中说明，如见Designof Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985。
本发明的前药可通过在环A上的可取代的取代基(如氨基、羟基等)上引入离去基团制备。源于氨基化合物的前药实例包括氨基甲酸酯衍生物(如氨基甲酸甲酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸叔丁基酯、氨基甲酸苄基酯等)、酰胺衍生物(如甲酰胺、乙酰胺等)、N-烷基衍生物(如N-烯丙基胺、N-甲氧基甲胺等)等。源于羟基化合物的前药实例包括醚衍生物(甲氧基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚等)、酯衍生物(如乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯等)等。
药学上可接受的盐的实例包括碱的盐(如碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；铵盐；脂族胺盐，如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或普鲁卡因盐；芳烷基胺盐，如N，N-二苄基亚乙基二胺盐；杂环芳族胺盐，如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，如精氨酸盐或赖氨酸盐)。酸加成盐包括，例如，无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；以及酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
溶剂化物包括式(I)或(II)化合物、其本身的前药或其药学上可接受的盐的溶剂化物，例如单溶剂化物、二溶剂化物、单水合物、二水合物等。
本发明化合物对大麻素2型受体(CB2R)具有结合活性，能选择性地结合大麻素2型受体(CB2R)，对CB2R呈现出拮抗活性或激动活性，尤其是对CB2R呈现激动活性。
由于本发明化合物对大麻素1型受体(CB1R)不具有结合活性，因此，本发明化合物不能引起与大麻素1型受体相关的对中枢神经系统的副作用，如幻觉或药瘾。
因此，本发明化合物可用于治疗或预防与大麻素2型受体(CB2R)相关的疾病。例如，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，14228-14233公开CB2R激动剂具有抗炎活性和镇痛活性。Nature，1998，349，277-281公开CB2R激动剂具有镇痛活性。European Journal of Pharmacology396(2000)85-92公开CB2R拮抗剂具有镇痛活性。
本发明化合物能抑制免疫细胞或浆细胞中细胞的激活，而呈现对外周细胞系统的活性(如免疫抑制活性、抗炎活性和镇痛活性)。因此，本发明化合物可用作抗炎剂、抗过敏剂、镇痛剂、免疫缺陷治疗剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、自身免疫疾病治疗剂、慢性类风湿性关节炎治疗剂、多发性硬化症治疗剂等。
WO97/29079中报导大麻素2型受体激动剂可抑制大鼠Thy-1抗体引起的肾炎。因此，本发明化合物可用作肾炎治疗剂。
当使用本发明化合物进行治疗时，可将其制成供口服和非肠道给药的常用制剂。含有本发明化合物的药用组合物可以是供口服和非肠道给药的形式。更详细地讲，将本发明化合物制成口服给药制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、糖浆剂等；非肠道给药制剂，如供静脉内、肌内或皮下注射的注射溶液剂或混悬剂，吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂或经皮给药制剂，如软膏剂。
在制备制剂中，可使用本领域普通技术人员熟知的载体、赋形剂、溶剂和基质。片剂可通过将活性组分与辅助组分一起压制或配制制备。可用的辅助组分的实例包括药学上可接受的赋形剂，如粘合剂(如玉米淀粉)、填充剂(如乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(如羟基乙酸淀粉钠)或润滑剂(如硬脂酸镁)。可将片剂适当地包衣。在液体制剂如糖浆剂、溶液剂或混悬剂情况下，这些制剂可包含悬浮剂(如甲基纤维素)、乳化剂(如卵磷脂)、防腐剂等。在注射剂情况下，它可以是溶液剂或混悬剂或者油性或水性乳剂的形式，它们可含有混悬液稳定剂或分散剂等。在吸入剂的情况下，可制成适于吸入器的液体制剂。滴眼剂可制成溶液剂或混悬剂。
虽然本发明化合物的适当剂量可依据给药途径、患者的年龄、体重、性别或症状以及一起使用的药物类型(如果有的话)而变化，但最终应由主治医生决定，在口服给药时，日剂量一般在每kg体重约0.01-100mg之间，优选约0.01-10mg，更优选约0.01-1mg。非肠道给药时，日剂量一般在每kg体重约0.001-100mg之间，优选约0.001-1mg，更优选约0.001-0.1mg。该日剂量可分1-4个分剂量给予。实施例提供下列实施例以便进一步说明本发明，但并不构成对本发明范围的限制。
各缩写的意义如下。Me甲基，Et乙基，Pr丙基，Pri异丙基，Bu丁基，Bui异丁基，Bus仲丁基，But叔丁基，Ph苯基，Ac乙酰基，Bn苄基，DMFN，N-二甲基甲酰胺，THF四氢呋喃，DEAD偶氮二羧酸二乙酯参考实施例1-1制备(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(化合物2) 用10分钟，向2-异丙基苯胺(5.00g)、三乙胺(3.74g)和甲苯(10ml)混合液中，滴加二氧化碳(2.81g)。室温下，将该混合液搅拌1小时，保持静止12小时。将该反应混合液减压浓缩。向其中加入二氯甲烷(20ml)和三乙胺(3.74g)。冰冷却下，用10分钟向该溶液中加入氯甲酸乙酯(4.01g)。室温下，将该混合液搅拌1小时。向该反应混合液中加入10％盐酸(20ml)。将混合液用二氯甲烷(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(6.55g，收率99％)，为黄色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.25(6H，d，J＝6.7)，3.25(1H，q，J＝6.7)，7.14-7.30(4H，m)。参考实施例1-2制备(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(化合物2) 冰冷却下，用10分钟向2-异丙基苯胺(1.81g)的乙醚(20ml)溶液中，滴加硫光气(1.54g)。室温下，将该混合液搅拌1小时。
向该反应溶液中加入水(30ml)。将该混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(2.35g，收率99％)，为棕色油状物。参考实施例2制备N-(2-异丙基苯基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(化合物3) 向(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(3.30g)的乙醚(20ml)溶液中，加入3-氨基-2，2-二甲基丙醇(1.92g)。室温下，将该混合液搅拌1小时，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-(2-异丙基苯基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(4.60g，收率88％)，为黄色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)0.82(6H，s)，1.25(6H，d，J＝6.7)，3.11(1H，q，J＝6.7)，3.25(2H，s)，3.55(2H，d，J＝6.3)，6.05(1H，m)，7.17-7.40(4H，m)。参考实施例3制备2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-甲基-1，3-噻嗪(化合物4) 向N-(2-异丙基苯基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(10.37g)中，加入浓盐酸(5ml)。将该混合液回流3小时。将反应溶液冷却至室温，倒入20％氢氧化钠水溶液(25ml)中。将沉淀的晶体过滤，用乙酸乙酯重结晶，得到2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(4.80g，收率50％)，为白色晶体。M.p.155-157℃1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.15(6H，s)，1.20(6H，d，J＝6.7)，2.67(2H，s)，3.09(2H，s)，3.15(1H，q，J＝6.7)，6.88(1H，m)，7.05-7.11(2H，m)，7.20(1H，m)。参考实施例4制备2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物4) 向N-(2-异丙基苯基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(1.00g)的四氢呋喃(6ml)溶液中，滴加亚硫酰氯(0.60g)。室温下，将该混合液搅拌1小时，减压浓缩。向该溶液中加入乙腈(20ml)和碳酸钾(0.93g)。将该混合液回流2小时。向该溶液中加入水(40ml)。将混合液用二氯甲烷(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.45g，收率48％)，为白色晶体。
采用参考实施例3和4制备的2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪进行下列实施例1-5。实施例1制备3-乙基-2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-1) 冰冷却下，向2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.26g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入60％氢化钠(0.05g)。将该混合液搅拌30分钟。向其中加入碘乙烷(0.17g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该反应混合液中加入水(30ml)，用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-乙基-2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.21g，收率71％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.13(6H，s)，1.20(6H，d，J＝6.9)，1.25(3H，t，J＝7.4)，2.61(2H，s)，3.05(2H，s)，3.17(1H，m)，3.64(2H，q，J＝6.9)，6.72-6.80(1H，m)，6.98-7.07(2H，m)，7.20-7.32(1H，m)。实施例2制备2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-丙酰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-2) 用5分钟，向2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-甲基-1，3-噻嗪(0.26g)、三乙胺(0.15g)和二氯甲烷(5ml)混合液中，滴加丙酰氯(0.13g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(30ml)。将混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-丙酰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.18g，收率56％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.14(6H，s)，1.20(6H，d，J＝6.9)，1.22(3H，t，J＝7.4)，2.60(2H，s)，2.95(2H，q，J＝7.4)，2.96(1H，q，J＝6.9)，3.73(2H，s)，6.73-6.78(1H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.25-7.32(1H，m)。实施例3制备3-(乙氧基羰基)-2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-3) 用5分钟，向2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.26g)、三乙胺(0.15g)和二氯甲烷(5ml)混合液中，滴加氯代甲酸乙酯(0.13g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(30ml)。将混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-(乙氧基羰基)-2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.23g，收率68％)，为白色晶体。M.p.84-86℃。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.16(6H，s)，1.21(6H，d，J＝6.9)，1.36(3H，t，J＝7.1)，2.59(2H，s)，3.17(1H，q，J＝6.9)，3.65(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1)，6.74-6.78(1H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.30-7.36(1H，m)。实施例4制备3-(乙硫基羰基)-2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-4) 用5分钟，向2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(1.00g)、三乙胺(0.58g)和二氯甲烷(5ml)混合液中，滴加氯代硫代碳酸乙酯(0.56g)。室温下，将该混合液搅拌1小时。向该溶液中加入水(30ml)。将混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-(乙硫基羰基)-2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.74g，收率56％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.16(6H，s)，1.21(6H，d，J＝6.9)，1.36(3H，t，J＝7.1)，2.63(2H，s)，2.89(2H，q，J＝7.1)，3.15(1H，q，J＝6.9)，3.77(2H，s)，6.79-6.85(1H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.30-7.36(1H，m)。实施例5制备2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-(甲硫基)硫代羰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-5) 冰冷却下，向2-(2-异丙基苯基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.26g)、二氧化碳(0.09g)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)混合液中，加入60％氢化钠(0.05g)。将该混合液搅拌30分钟。向其中加入碘甲烷(0.17g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(30ml)，用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-(甲硫基)硫代羰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.14g，收率40％)，为黄色晶体。M.p.77-79℃。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.20(6H，d，J＝6.9)，1.23(6H，s)，2.65(3H，s)，2.68(2H，s)，3.11(1H，q，J＝6.9)，4.51(2H，s)，6.83-6.90(1H，m)，7.11-7.18(2H，m)，7.28-7.35(1H，m)。
根据参考实施例2和3进行下列参考实施例5。参考实施例5制备2-(2-异丙基苯基)亚氨基-1，3-噻唑烷(化合物6) 向(2-异丙基苯基)异硫氰酸酯(2.00g)的乙醚(20ml)溶液中，加入2-氨基乙醇(0.69g)。室温下，将该混合液搅拌1小时，减压浓缩。向得到的油状物中加入浓盐酸(5ml)。将该混合液回流3小时。将反应混合液冷却至室温，倒入20％氢氧化钠水溶液(25ml)中。将混合液用二氯甲烷(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-异丙基苯基)亚氨基-1，3-噻唑烷(1.80g，收率73％)，为白色晶体。M.p.76-77℃。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.20(6H，d，J＝6.7)，3.15(1H，q，J＝6.7)，3.27(2H，t，J＝6.7)，3.67(2H，t，J＝6.7)，6.95-6.99(1H，m)，7.05-7.19(2H，m)，7.22-7.26(1H，m)。
采用参考实施例5制备的2-(2-异丙基苯基)亚氨基-1，3-噻唑烷进行下列实施例6和7。实施例6制备3-(乙硫基羰基)-2-(2-异丙基苯基)亚氨基-1，3-噻唑烷(化合物I-6) 用5分钟，向2-(2-异丙基苯基)亚氨基-1，3-噻唑烷(0.25g)、三乙胺(0.15g)和二氯甲烷(5ml)混合液中，滴加氯代硫代羧酸乙酯(0.15g)。将混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(30ml)。将混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-(乙硫基羰基)-2-(2-异丙基苯基)亚氨基-1，3-噻唑烷(0.27g，收率77％)，为白色晶体。M.p.79-81℃。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.20(6H，d，J＝6.9)，1.30(3H，t，J＝7.4)，2.90(2H，t，J＝7.4)，3.15(2H，t，J＝7.4)，3.20(1H，q，J＝6.9)，4.31(2H，t，J＝7.4)，6.79-6.82(1H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.28-7.32(1H，m)。实施例7制备2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-(甲硫基)硫代羰基-1，3-噻唑烷(化合物I-7) 冰冷却下，向2-(2-异丙基苯基)亚氨基-1，3-噻唑烷(0.22g)、二硫化碳(0.09g)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)混合液中，加入60％氢化钠(0.05g)。将该混合液搅拌30分钟。向其中加入碘甲烷(0.17g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该混合液中加入水(30ml)。将该混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-异丙基苯基)亚氨基-3-(甲硫基)硫代羰基-1，3-噻唑烷(0.14g，收率45％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.23(6H，d，J＝6.9)，2.65(3H，s)，2.90(2H，t，J＝7.4)，3.20(1H，q，J＝6.9)，4.45(2H，t，J＝7.4)，6.79-6.82(1H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.28-7.32(1H，m)。参考实施例6制备(2-甲氧基苄基)异硫氰酸酯(化合物8) 冰冷却下，用10分钟向2-甲氧基苄胺(1.80g)的乙醚(20ml)溶液中，滴加硫光气(1.54g)。室温下，将该混合液搅拌1小时。向反应溶液中加入水(30ml)，用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到(2-甲氧基苄基)异硫氰酸酯(2.35g，收率99％)，为棕色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)3.86(3H，s)，4.70(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.4)，6.98(1H，t，J＝7.4)，7.24-7.30(2H，m)。参考实施例7制备N-(2-甲氧基苄基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(化合物9)
向(2-甲氧基苄基)异硫氰酸酯(2.35g)的乙醚(20ml)溶液中，加入3-氨基-2，2-二甲基丙醇(1.34g)。室温下，将该混合液搅拌1小时，减压浓缩该混合物。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-(2-甲氧基苄基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(3.70g，收率99％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)0.82(6H，s)，3.25(2H，s)，3.55(2H，d，J＝6.3)，3.86(3H，s)，4.70(2H，s)，6.50(1H，brs)，6.88(1H，d，J＝7.4)，6.95(1H，t，J＝7.4)，7.24-7.30(2H，m)。参考实施例8制备2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物10) 用10分钟，向N-(2-甲氧基苄基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(3.70g)、三苯膦(3.44g)和四氢呋喃(20ml)混合液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.28g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(40ml)。将混合液用二氯甲烷(90ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.87g，收率25％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.05(6H，s)，2.75(2H，s)，3.23(2H，s)，3.83(3H，s)，4.41(2H，s)，6.86-6.95(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.44-7.48(2H，m)。
采用参考实施例8制备的2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪进行下列实施例8和9。实施例8制备3-(乙硫基羰基)-2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-8) 用5分钟，向2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.28g)、三乙胺(0.15g)和二氯甲烷(5ml)混合液中，滴加氯代硫代羧酸乙酯(0.17g)。室温下，将该混合液搅拌1小时。向该反应溶液中加入水(30ml)，用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-(乙硫基羰基)-2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.20g，收率57％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.15(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4)，2.69(2H，s)，2.83(2H，q，J＝7.4)，3.69(2H，s)，3.84(3H，s)，4.61(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.2)，6.96(1H，t，J＝8.2)，7.26(1H，t，J＝8.2)，7.55(1H，t，J＝8.2)。实施例9制备2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-3-(甲硫基)硫代羰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-9) 冰冷却下，向2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.27g)、二硫化碳(0.09g)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)混合液中，加入60％氢化钠(0.05g)。将该混合液搅拌30分钟。向其中加入碘甲烷(0.17g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(30ml)。将该混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-甲氧基苄基)亚氨基-3-(甲硫基)硫代羰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.20g，收率57％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.25(6H，s)，2.56(3H，s)，2.72(2H，s)，3.85(3H，s)，4.43(2H，s)，4.63(2H，s)，6.86-6.88(2H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)。参考实施例9制备(2-甲氧基苯乙基)异硫氰酸酯(化合物12) 冰冷却下，向2-甲氧基苯乙胺(1.98g)的乙醚(20ml)溶液中，滴加硫光气(1.54g)。室温下，将该混合液搅拌1小时。向该溶液中加入水(30ml)。将该混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到(2-甲氧基苯乙基)异硫氰酸酯(1.80g，收率71％)，为棕色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)3.00(2H，t，J＝7.4)，3.70(2H，t，J＝7.4)，3.86(3H，s)，6.88-6.95(2H，m)，7.15(1H，d，J＝7.4)，7.24(1H，t，J＝7.4)。参考实施例10制备N-(2-甲氧基苯乙基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(化合物13)
向(2-甲氧基苯乙基)异硫氰酸酯(2.35g)的乙醚(20ml)溶液中，加入3-氨基-2，2-二甲基丙醇(1.34g)。室温下，将该混合液搅拌1小时。将该混合液减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-(2-甲氧基苯乙基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(2.45g，收率89％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)0.82(6H，s)，2.90(2H，t，J＝7.4)，3.25(2H，s)，3.55(2H，d，J＝6.3)，3.70(2H，t，J＝7.4)，3.86(3H，s)，6.50(1H，brs)，6.88-6.95(2H，m)，7.15(1H，m)，7.24(1H，m)。参考实施例11制备2-(2-甲氧基苯乙基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物14) 用10分钟，向N-(2-甲氧基苯乙基)-N’-(1-羟基-2，2-二甲基)丙基硫脲(2.40g)、三苯膦(2.12g)和四氢呋喃(20ml)混合液中，滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.28g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(40ml)。将混合液用二氯甲烷(90ml)提取，经硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-甲氧基苯乙基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.70g，收率31％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.05(6H，s)，2.72(2H，s)，2.80(2H，t，J＝7.4)，3.25(2H，s)，3.55(2H，d，J＝6.3)，3.83(3H，s)，6.83-6.95(2H，m)，7.15(1H，m)，7.24(1H，m)。
采用参考实施例11制备的2-(2-甲氧基苯乙基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪进行下列实施例10和11。实施例10制备3-(乙硫基羰基)-2-(2-甲氧基苯乙基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-10) 用3分钟，向2-(2-甲氧基苯乙基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.28g)、三乙胺(0.15g)和二氯甲烷(5ml)混合液中，滴加氯代硫代碳酸乙酯(0.15g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(30ml)。将混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-甲氧基苯乙基)亚氨基-N-(乙硫基氨基甲酰基)-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.21g，收率60％)，为无色油状物。
1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.11(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.4)，2.61(2H，s)，2.83(2H，q，J＝7.4)，2.99-3.05(2H，m)，3.61-3.66(2H，m)，3.62(2H，s)，3.82(3H，s)，6.86-6.91(2H，m)，7.17-7.26(2H，m)。实施例11制备2-(2-甲氧基苯乙基)亚氨基-3-(甲硫基)硫代羰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(化合物I-11) 冰冷却下，向1-(1-甲氧基苯乙基)亚氨基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.28g)、二硫化碳(0.09g)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)混合液中，加入60％氢化钠(0.05g)。将该混合液搅拌30分钟。向其中加入碘甲烷(0.17g)。室温下，将该混合液搅拌2小时。向该溶液中加入水(30ml)。将该混合液用乙醚(60ml)提取，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的残留物经层析(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(2-甲氧基苯乙基)亚氨基-3-(甲硫基)硫代羰基-5，5-二甲基-1，3-噻嗪(0.18g，收率50％)，为无色油状物。1H-NMR(δppm TMS/CDCl3)1.19(6H，s)，2.55(3H，s)，2.64(2H，s)，3.05(2H，t，J＝7.5)，3.66(2H，t，J＝7.5)，3.84(3H，s)，4.35(2H，s)，6.84-6.91(2H，m)，7.17-7.30(2H，m)。
根据以上实施例制备下列表中的化合物。表中左栏的数字代表化合物编号。(表1)
(表2)
(表3)
(表4)
(表5)
(表6) (表7)
(表8)
(表9)
(表10)
(表11)
(表12) (表13)
(表14) 上表中化合物的物理数据(M.p.，1H-NMR)见下表所示。(表15)
(表16)
(表17)
(表18)
(表19)
(表20)
(表21)
(表22)
(表23)
(表24)
(表25)
(表26)
(表27)
(表28)
(表29)
(表30)
(表31)
(表32)
(表33)
(表34)
(表35)
(表36)
(表37)
(表38)
(表39)
(表40)
下列化合物在本发明的范围之内。这些化合物可根据以上实施例制备。表中左栏的数字代表化合物编号。(表41-A)
(表41-B)
(表41-C)
(表42)
(表43)
(表44)
(表45)
(表46)
(表47)
(表48)
(表49)
(表50)
(表51)
(表52)
(表53)
(表54)
(表55)
(表56)
(表57)
(表58)
(表59)
(表60)
(表61)
(表62)
(表63)
(表64)
(表65)
(表66)
(表67)
(表68)
(表69)
(表70)
(表71)
(表72)
(表73)
(表74)
(表75)
(表76)
(表77)
(表78)
(表79)
(表80)
(表81)
(表82)
(表83)
(表84)
(表85)
(表86)
(表87)
(表88)
如下检测以上的本发明化合物。实施例1对人体CB2受体(CB2R)结合抑制作用试验将人体CB2R cDNA的编码区(Munro等，Nature，1993，365，61-65)插入到哺乳动物表达载体p SVL SV40晚期启动子表达载体(Amersham Pharmacia Biotech Inc.)中。根据制备流程，用脂质转染胺试剂(Gibco BRL)，将制备的载体转染到中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，选择稳定表达CB2R的克隆。
然后由表达CB2R的CHO细胞制备粗膜部分。在25℃下，在含有0.5％牛血清清蛋白(BSA)的试验缓冲液(50mM Tris-HCl、1mMEDTA、3mM MgCl2，pH7.4)中，将该膜与各测试化合物和[3H]CP55940(终浓度0.5nMNEN Life Science Products)孵育2小时，进行受体结合试验。将该孵育混合液通过1％聚乙烯亚胺(PEI)处理的GF/C玻璃滤器过滤，用含有0.1％BSA的50mM Tris-HCl(pH7.4)洗涤。然后用液体闪烁计数器记数放射活性。在10μM WIN55212-2(专利US508122中说明的一种CB激动剂，Research BiochemicalsInternational)存在下，测定非特异性结合，通过从总结合中减去非特异性结合，计算特异性结合。作为抑制50％特异性结合时的浓度确定各试验化合物的IC50值。
对于人体CB1受体(CB1R)的受体结合试验，按以上说明制备稳定表达CB1R的CHO细胞，然后用它们的膜部分进行结合试验。作为这些研究的结果，测定各试验化合物对两种大麻素受体的Ki值，见表89中所示。如该表中所示，发现本发明中说明的一系列化合物选择性地阻断CP55940(专利US 4371720中说明的一种CB激动剂)与CB2R的结合比阻断CP55940与CB1R的结合更有效。(表89)Ki(nM)化合物编号CB1受体 CB2受体I-5 ＞5000 61I-23 ＞5000 29I-50 ＞5000 39I-51 n.t. 23I-52 n.t. 35I-56 n.t. 54I-6 ＞5000 9I-57 4134 6I-69 n.t. 33I-60 2097 18I-62 n.t. 44I-63 n.t. 43I-74 n.t. 48l-77 n.t. 53I-84 ＞5000 35I-85 n.t. 25n.t.未检测实施例2对CB2R介导的抑制cAMP合成的抑制作用试验将表达人体CB2R的CHO细胞与试验化合物孵育15分钟。孵育后，加入4μM毛喉素(Sigma)，在37℃下，将该细胞孵育20分钟。加入0.1HCl终止反应，根据制备流程，用EIA试剂盒(AmershamPharmacia Biotech)测定细胞上清液中cAMP的量。将与毛喉素不存在时比较，毛喉素增加的cAMP量定义为100％，各测试化合物的IC50值作为抑制50％毛喉素刺激的cAMP合成时的浓度确定。作为这些研究的结果，各试验化合物的IC50值在表90中给出。如表90中所示，发现本发明中说明的化合物对CB2R具有激动活性。
在该试验中还评估了各化合物的拮抗活性。
(表90)化合物编号 IC50(nM)I-5 6.5I-23 2.6I-51 2.8I-6 2.7I-57 5.5实施例3对绵羊红细胞(SRBC)诱发的迟发型超敏(DTH)反应试验采用雌性ddY小鼠(7周龄)进行绵羊红细胞(SRBC)诱发的迟发型超敏(DTH)反应试验。
将大麻素受体激动剂I-6、I-60、I-70和I-118混悬于0.6％阿拉伯树胶溶液中。通过向小鼠左后足垫皮内注射107SRBC细胞(40μl/足)，将小鼠敏化。5日后，通过向小鼠右后足垫皮内注射108SRBC细胞，诱发小鼠DTH反应。在诱发DTH反应之前1小时和之后5小时，口服给予测试化合物(10ml/kg)。注射SRBC 24小时后，通过水置换方法测定小鼠左和右足垫体积。根据右和左后足垫之间体积的差，计算足垫肿胀，并将此作为DTH反应的指标。
数据以各化合物的抑制百分率表示。用Welch氏t-检验进行统计分析，其中P＜0.05时，被认为具有显著性差异。(表91)化合物 剂量(mg/kg) 百分抑制率编号 (％)I-640 45.2I-60 30 31.1I-77 30 33.8I-118 30 33.0
工业应用性本发明的式(I)和(II)化合物选择性与大麻素2型受体(CB2R)结合，对CB2R呈现出拮抗活性或激动活性。因此，本发明化合物既不引起对中枢神经系统的副作用(如幻觉)，也不引起与大麻素1型受体(CB1R)有关的药瘾，因此，可用于治疗或预防与大麻素2型受体(CB2R)有关的疾病。
权利要求
1.一种式(I)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药用组合物 其中R1是任选取代的亚烷基；R2是烷基；下式基团-C(＝R5)-R6其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基；或者下式基团-SO2R7其中R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，m是1-2的整数，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环。
2.权利要求1的药用组合物，其中下式基团 是下式基团 其中R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或下式基团-C(＝O)-RH其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基，或者R3和R4一起可形成亚烷基二氧基，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环。
3.权利要求1或2的药用组合物，它对大麻素2型受体具有结合活性。
4.权利要求3的药用组合物，它对大麻素2型受体具有激动活性。
5.权利要求3的药用组合物，它可用作抗炎剂。
6.权利要求3的药用组合物，它可用作免疫抑制剂。
7.权利要求3的药用组合物，它可用作肾炎治疗剂。
8.一种式(II)的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物 其中R1是任选取代的亚烷基；R2是下式基团-C(＝R5)-R6其中R5是O或S，R6是烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳烷氧基、任选取代的芳烷硫基、任选取代的芳烷基氨基、烷氧基烷基、烷硫基烷基或任选取代的氨基烷基；或者下式基团-SO2R7其中R7是烷基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、环烷基、卤素、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨基甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基、烷氧基亚氨基烷基或下式基团-C(＝O)-RH其中RH是氢、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基，或者R3和R4一起可形成亚烷基二氧基，m是0-2的整数，A是任选取代的芳族碳环或任选取代的芳族杂环。
9.权利要求8的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中m是0。
10.权利要求8或9的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是任选被亚烷基取代的C2-C9的直或支链亚烷基。
11.权利要求8-10中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是被亚烷基取代的C2-C9的直链亚烷基或者是C2-C9的支链亚烷基。
12.权利要求8-11中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R6是烷氧基或烷硫基，R7是任选取代的芳基。
13.权利要求8-12中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R3和R4各自独立是氢、烷基、烷氧基或烷硫基，A是任选取代的芳族碳环。
14.权利要求8的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中R1是2，2-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二乙基-1，3-亚丙基、2，2-亚乙基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、1，3-亚丙基、2，2-二正丙基-1，3-亚丙基、2，2-四亚甲基-1，3-亚丙基、2，2-五亚甲基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基亚乙基或者1-甲基亚乙基，R6是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、异丁硫基、仲丁硫基、苄氧基、苄硫基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、乙硫基甲基或者乙氨基，R7是甲基、乙基、4-甲苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-噻吩基或者2-萘基，R3是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、二甲氨基、乙酰氨基、N-乙酰基甲氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、丙基甲氨基、苯基、苯氧基、氟代基、氯代基、溴代基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N-甲基氨基甲酰基、甲氧基羰基、甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、乙酰基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、3-吡啶基、吗啉代、吡咯烷子基、哌啶子基、2-氧代吡咯烷子基、1-甲氧基亚氨基乙基或者吗啉代羰基，R4是氢、甲基、乙基、氟代基、氯代基、硝基、甲氧基或乙氧基，或者R3和R4一起可形成-O-CH2-O-，A是苯、萘、吡啶或喹啉。
15.一种药用组合物，它包含权利要求8-14中任一项的化合物、其本身的前药、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
16.权利要求15的药用组合物，它对大麻素2型受体具有结合活性。
17.权利要求16的药用组合物，它对大麻素2型受体具有激动活性。
18.权利要求16的药用组合物，它可用作抗炎剂。
19.权利要求16的药用组合物，它可用作免疫抑制剂。
20.权利要求16的药用组合物，它可用作肾炎治疗剂。
21.一种治疗炎症的方法，它包括给予权利要求1的药用组合物。
22.一种免疫抑制的方法，它包括给予权利要求1的药用组合物。
23.一种治疗肾炎的方法，它包括给予权利要求1的药用组合物。
24.权利要求1的化合物在制备抗炎剂中的用途。
25.权利要求1的化合物在制备免疫抑制剂中的用途。
26.权利要求1的化合物在制备肾炎治疗剂中的用途。
全文摘要
本发明发现通式(I)代表的化合物,它能选择性地与大麻素2型受体(CB2R)结合,因此呈现出CB2R拮抗作用或者CB2R激动作用,其中R
文档编号A61P37/06GK1387519SQ00815436
公开日2002年12月25日 申请日期2000年9月11日 优先权日1999年9月14日
发明者花崎浩二, 村司孝己, 甲斐浩幸 申请人:盐野义制药株式会社