对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物的制作方法
【专利摘要】[课题]本发明提供一种作为靶向淀粉状蛋白的图像诊断探针有效的化合物和含有该化合物的阿尔茨海默病诊断剂。[解决手段]本发明提供下述式（1）（式中，R1为放射性卤素取代基，A1和A2各自独立地为CH或N）表示的化合物或其盐和含有下述式所表示的化合物或其盐的阿尔茨海默病诊断剂。该化合物和该阿尔茨海默病诊断剂在给药后转移至脑内，显示出向沉积在脑内的淀粉状蛋白的良好的蓄积性。
【专利说明】对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于诊断脑退行性疾病的化合物。更具体地，本发明涉及在阿尔茨海默病和其他与淀粉状蛋白蓄积有关的疾病的诊断中用于在病灶位点检测淀粉状蛋白的化合物。
【背景技术】
[0002]由被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在体内各种器官或组织中沉积而引发的疾病统称为淀粉样变性病。淀粉样变性病的共同特征是，富含β_折叠结构的被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在各种器官中系统性地或在位点局部性地沉积，以至于在器官或组织中触发了功能异常。
[0003]阿尔茨海默病(以下称作AD)是一种典型的淀粉样变性病，已知它是一种导致痴呆的疾病。随着淀粉状蛋白在脑中的沉淀累积，该疾病是致命性的，因此，据称，这是一种与其他淀粉样变性病相比更受社会关注的疾病。近年来，老龄化社会的发达国家的AD患者数量急剧增加，导致了社会问题。
[0004]从病理组织学的观点来看，AD的特征在于在脑中的三种病理检查发现，即老年斑(senile plaques)的发展,神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles)的形成和广泛的神经元丢失。老年斑具有主要由淀粉状蛋白组成的结构，据称其在AD发病的最初阶段是很明显的，因此，在临床症状出现 的约10年或以上前在脑中就会发现这种病理学现象。
[0005]诊断AD，包括在CT和MRI等图像诊断的辅助组合下，进行各种认知功能的评价(例如，长谷川痴呆量表(Hasegawa scale)，ADAS-JCog和MMSE)。但是，基于这些认知功能的评价的方法在发病初期阶段中诊断灵敏度较低，此外，存在诊断结果易受个体的先天认知功能影响的问题。当前，当AD患者仍然在世时，实际上不可能进行AD的确诊，因为确诊需要对疾病部进行活组织检查(非专利文献I)。
[0006]同时，一份报告指出，构成老年斑的淀粉状蛋白是淀粉状β蛋白(以下称为Αβ )的凝集物。同时，很多研究报告指出，Αβ凝集物形成了导致神经细胞毒性的β-折叠结构。基于这些发现，提出了所谓“淀粉状蛋白联锁反应假说”，它提出Αβ的脑部沉淀引发了下游现象，即神经元纤维缠结的形成和神经元丢失(非专利文献2)。
[0007]基于这些事实，近年来试图用与淀粉状蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物进行AD的体内检测。
[0008]用于这样的脑内淀粉状蛋白的图像诊断的探针大多是疏水性的低分子量化合物，其与淀粉状蛋白具有高度的亲和性，且脑转移性很高，并且用各种放射性核素例如nC、18F和123I等标记。例如，报道了以下化合物，11C或放射性卤素标记的化合物包括:各种硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4’ -(N，N- 二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作TZDM^P 6-羟基-2-[4’-(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作6-0H-BTA-1)(专利文献1，非专利文献3)，均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4’-羟基均二苯乙烯(以下称作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4’-碘代均二苯乙烯(以下称作m-1-SB)(专利文献2，非专利文献4，非专利文献5)，苯并噁唑衍生物例如6-碘-2-[4’ -(N，N- 二甲基氨基)苯基]苯并噁唑(以下称作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噁唑(非专利文献6，非专利文献7)，DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2_氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(以下称作FDDNP)(专利文献4，非专利文献8)，和咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4’-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶(以下称作IMPY)(专利文献3，非专利文献9)等；以及，将在咪唑并吡啶-苯基上通过碳键合含氮5元芳族杂环基而成的化合物用放射性卤素等进行标记的化合物(专利文献5，专利文献6)。此外，对这些图像诊断用探针的一部分，已经进行了人体图像研究，并且报道了与正常人相t匕，在AD患者的脑中有显著的放射性蓄积(非专利文献10，非专利文献11，非专利文献12，非专利文献13)。
[0009]现有技术文献
[0010]专利文献
[0011]专利文献1:日本特表2004-506723号公报
[0012]专利文献2:日本特表2005-504055号公报
[0013]专利文献3:日本特表2005-512945号公报
[0014]专利文献4:日本特表2002-523383号公报
[0015]专利文献5:国际公开第2007/063946号小册子
[0016]专利文献6:国际公开第2010/128595号小册子
[0017]非专利文献
[0018]非专利文献1: J.A.Hardy&G.A.Higgins, “Alzheimer，s Disease: The AmyloidCascade Hypohesis.”，Science，1992，256，p.184-185
[0019]非专利文献2: G.McKhann 等人，“Clinical diagnosis of Alzheimer’sdisease:Report of the NINCDS—ADRDA Work Group under the auspices of Departmentof Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease.”，Neurology,1984，34，p.939-944
[0020]非专利文献3: Ζ.-P.Zhuang 等人，“Radioiodinated Styrylbenzenes andThioflavins as Probes for Amyloid Aggregates.”，J.Med.Chem.，2001，44，p.1905-1914
[0021]非专利文献4:Masahiro Ono 等人，“ llC-labeled stilbene derivatives asA β -aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.”，NuclearMedicine and Biology，2003，30，p.565-571
[0022]非专利文献5:H.F.Kung 等人，“Novel Stilbenes as Probes for amyloidplaques.”，J.American Chemical Society，2001，123，p.12740-12741
[0023]非专利文献6: Zh1-Ping Zhuang 等人，“ IBOX (2- (4J -dimethylaminophenyl) -6-1odobensoxazole):a ligand for imaging amyloid plaques in the brain.，，，NuclearMedicine and Biology，2001，28，p.887-894
[0024]非专利文献7:FurumotoY等人，“ [11C]BF_227:A NewllC-Labeled2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-β Plaques Imaging.'European Journal of NuclearMedicine and Molecular Imaging，2005，32，Sup.1，P759
[0025]非专利文献8: Eric D.Agdeppa 等人，“2-Dialkylamino-6_AcylmalononitriIeSubstituted Naphthalenes (DDNP Analogs):Novel Diagnostic and Therapeutic Toolsin Alzheimer’s Disease.”，Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p.404-417
[0026]非专利文献9: Zh1-Ping Zhuang 等人，“Structure-Activity Relationship ofImidazo[I, 2-a]pyridines as Ligands for Detecting β -Amyloid Plaques in theBrain.”, J.Med.Chem, 2003，46，p.237-243
[0027]非专利文献10:W.E.Klunk 等人，“ Imaging brain amyloid in Alzheumer'sdisease with Pittsburgh Compound-B.,y, Ann.Neurol.，2004，55，p.306-319
[0028]非专利文献ll:Nicolaas P.L.G.Verhoeff 等人，“In-Vivo Imaging ofAlzheimer Disease β -Amyloid With[11C]SB-13PET.”, American Journal of GeriatricPsychiatry, 2004,12, p.584-595
[0029]非专利文献12:Hiroyuki Arai 等人，“ [11C]_BF_227AND PET to VisualizeAmyloid in Alzheimer’s Disease Patients，，,Alzheimer’s & Dementia:The Journal ofthe Alzheimer’s Association, 2006, 2, Sup.1, S312
[0030]非专利文献13: Christopher M.Clark 等人，“ Imaging Amyloid with 1123IMPYSPECT，，, Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, 2006,2，Sup.1，S342
【发明内容】
[0031]发明要解决的课题
[0032]如上所述，公开了各种化合物可以作为以淀粉状蛋白为对象的图像诊断的探针，并探索了其临床用途。但是，`迄今为止仍然不存在确认具有耐受临床使用的性能的化合物。另外，考虑到广泛的临床应用，则期望开发出不仅用PET核素、而且在用SPECT核素标记的情况下均具有充分的诊断性能的化合物。
[0033]本发明正是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种作为以淀粉状蛋白为靶标的图像诊断探针有效的新化合物及含有该化合物的阿尔茨海默病诊断剂。
[0034]解决课题的手段
[0035]本发明人等反复进行了研究，结果发现，通过使用在咪唑并吡啶-苯基骨架的苯基的4’ -位碳上经由该含氮杂环的氮原子键合该5元含氮杂环而得的化合物，可得到具有充分的诊断性能的淀粉样变性病的诊断剂，至此完成了本发明。
[0036]根据本发明的一个方面，提供下述式(I)表示的化合物或其盐及含有下式(I)表
示的化合物或其盐的阿尔茨海默病诊断剂，
[0037]
【权利要求】
1.下述式(I)表示的化合物或其盐，
2.权利要求1所述的化合物及其盐，其中，R1选自18F、76Br、1231、1241、125I和13110
3.下述式(2)表示的化合物或其盐，
4.阿尔茨海默病诊断剂，含有下述式(I)表示的化合物，
5.权利要求4所述的阿尔茨海默病诊断剂，其中，R1选自18F、76Br、1231、1241、125I和131L
【文档编号】C07D471/04GK103534253SQ201280023320
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年5月18日 优先权日:2011年5月20日
【发明者】奥村侑纪, 真矢启史, 正山祥生, 大西崇子 申请人:日本医事物理股份有限公司