用于治疗与淀粉状蛋白有关的疾病或用于治疗眼部疾病的2,6-二氨基吡啶化合物的制作方法

用于治疗与淀粉状蛋白有关的疾病或用于治疗眼部疾病的2,6-二氨基吡啶化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及可用于治疗与淀粉状蛋白有关的一组紊乱和异常以及与淀粉样蛋白有关的一组疾病或病症的2,6-二氨基吡啶化合物。本发明的化合物还可以用于治疗与视觉系统的组织中病理学异常/改变有关的眼部疾病。
【专利说明】用于治疗与淀粉状蛋白有关的疾病或用于治疗眼部疾病的 2, 6-二氨基吡啶化合物
[0001] 本申请是申请日为2010年10月14日、 优先权日:为2009年10月15日的中国发 明专利申请第201080056685. 1号的分案申请。

【技术领域】
[0002] 本发明涉及新的化合物，所述化合物可用于治疗与淀粉状蛋白有关的一组紊乱和 异常、特别是眼部紊乱如青光眼或年龄相关性黄斑变性（AMD)以及用于治疗与淀粉样蛋白 有关的疾病或病症。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在制备用 于治疗与淀粉样物质（amyloid)或淀粉样蛋白有关的疾病或病症的药剂中的用途。还公开 了治疗与淀粉样物质或淀粉样蛋白有关的疾病或病症的方法。
[0003] 本发明的化合物还可以用于治疗或预防与视觉系统的组织中病理学异常/改变 有关的眼部疾病，特别是与视觉系统的组织中β-淀粉状蛋白相关性病理学异常/改变如 神经元退化有关的眼部疾病。所述的病理学异常可以例如发生在不同的眼部组织中，例如： 视皮质，导致皮质视觉缺乏；前房和视神经，导致青光眼；晶状体，导致由β-淀粉状蛋白沉 积引起的白内障；玻璃体，导致眼部淀粉样变；视网膜，导致原发性视网膜变性和黄斑变性 如年龄相关性黄斑变性；视神经，导致视神经玻璃疣（drusen)、视神经病和视神经炎；和角 膜，导致格子状营养不良。

【背景技术】
[0004] 许多老年性疾病基于淀粉样物质或淀粉样蛋白或者与其有关，这些疾病的特征部 分地在于可导致疾病发病以及发展的淀粉样物质或淀粉样物质的细胞外沉积的积累。
[0005] 那些神经变性疾病包括中枢神经系统紊乱和外周神经系统紊乱、特别是眼部紊 舌L
[0006] 这类紊乱包括但不限于：神经紊乱如阿尔茨海默病（AD)、以认知记忆能力丧 失为特征的疾病或病症如轻度认知缺损（MCI)、卢伊体痴呆（Lewybodydementia)、 唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变（荷兰型）；关岛型帕金森-痴呆复合症（Guam Parkinson-Dementiacomplex)。基于淀粉样蛋白或与其有关的其它紊乱有：进行性核上麻 痹、多发性硬化；克-雅（CreutzfeldJacob)病、帕金森病、与HIV有关的痴呆、ALS(肌萎 缩性侧索硬化）、包涵体肌炎（IBM)、成年型糖尿病；老年性心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤和 其它疾病，包括靶向于眼部不同组织的与淀粉样物质有关的眼部疾病，例如靶向于视皮质 (包括皮质视觉缺乏）、前房和视神经（包括青光眼）、晶状体（包括由β_淀粉状蛋白沉积 引起的白内障）、玻璃体（包括眼部淀粉样变）、视网膜（包括原发性视网膜变性和黄斑变 性、特别是年龄相关性黄斑变性）、视神经（包括视神经玻璃疣、视神经病和视神经炎）和角 膜（包括格子状营养不良）。
[0007]β-淀粉状蛋白（Αβ)在阿尔茨海默病（AD)中是老年斑的主要组分。那些老年斑 是由淀粉状前体蛋白（APP)异常加工所引起的，并且已经参与了AD神经病。近来，Αβ还 已经通过视网膜神经节细胞（RGC)细胞凋亡而参与了眼部紊乱如青光眼的发展。在使用还 显示出与典型青光眼性改变如视神经病和视觉功能损伤有关的RGC缺失的AD患者进行的 数项研究中证明了青光眼和AD之间的关系。
[0008] 青光眼是以视神经病的特征模式发生的一组涉及视网膜神经节细胞（RGC)缺失 的视神经疾病。青光眼经常、但不是总伴有眼压升高，眼压升高是由于房水循环或其排出阻 塞引起的。
[0009] 尽管眼内压升高是发生青光眼的重要风险因素，但是未能确定对于引起青光眼而 言决定性的眼内压阈值。
[0010] 损伤还可以由于对重要视神经纤维的血液供应差、神经结构脆弱和/或神经纤维 自身的健康问题所引起。
[0011] 未经治疗的青光眼可导致永久性视神经损伤和所引起的视野损失，这可以发展为 失明。
[0012] RGC是将视觉信号从眼传送至脑的神经细胞。胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-8是细 胞凋亡过程中的两种主要的酶，它们在导致RGC细胞凋亡的过程中被激活。胱天蛋白酶-3 裂解淀粉状前体蛋白（APP)，产生神经毒性片段、包括β-淀粉状蛋白。没有APP的保护作 用，β-淀粉状蛋白在视网膜神经节细胞层中的积聚则导致RGC死亡和不可逆的视力丧失。
[0013] 不同类型的青光眼分为开角型青光眼（如果病症是慢性的）或闭角型青光眼（如 果突然发生急性青光眼）。青光眼通常影响双眼，但是该疾病可以在一只眼中比在另一只眼 中发展更加迅速。
[0014]慢性开角型青光眼（COAG)还称为原发性开角型青光眼（POAG)，它是最常见类型 的青光眼。COAG是由小梁网中微小阻塞所引起的，小梁网中微小阻塞减少房水外流排入到 施莱姆管中并升高眼内压（IOP)。POAG通常影响双眼，它与年龄和阳性家族史密切相关。其 频率在老年人群中增加，因为眼排出机制随年龄增加而逐渐变得阻塞。在患有慢性开角型 青光眼的对象中眼内压升高不伴有任何症状，直到在中枢视觉区上感到损害。
[0015] 急性闭角型青光眼（AACG)或闭角型青光眼是相对稀少类型的青光眼，其以眼内 压突然升高到35至SOmmHg为特征，可导致严重的疼痛和不可逆的视力丧失。压力突然升 高是由过滤角闭合和排出通道阻塞所引起的。具有狭窄角的个体发生角突然闭合的风险增 力口。AACG通常在一只眼中发生，但是风险在两只眼中都存在。年龄、白内障和假性脱落也是 风险因素，因为它们与晶状体增大以及角挤塞或狭窄有关。青光眼突然发作可以伴有严重 的眼痛和头痛、眼睛发炎、恶心、呕吐和视力模糊。
[0016] 混合型或联合机制型青光眼是开角型和闭角型青光眼的混合或复合。它影响在激 光虹膜切开术后角开放、但是继续需要给药来控制IOP的急性ACG患者以及逐渐发展角狭 窄的患有POAG或假性剥脱性青光眼的患者。
[0017]正常眼压性青光眼（NTG)还称为低眼压性青光眼（LTG)，其特征是进行性视神经 损伤和周边视觉丧失，这与在其它类型的青光眼中所见到的类似；然而，眼内压在正常范围 内或者甚至低于正常值。
[0018] 先天性（婴儿）青光眼是相对稀少的遗传类型的开角型青光眼。排出区域的发育 不足引起眼内压力升高，这可导致由于视神经损伤所致的视力丧失和导致眼增大。早期诊 断和治疗对于受该疾病影响的婴儿和儿童的视力保护是至关重要的。
[0019] 继发性青光眼可以由以下因素引起：眼损伤、眼虹膜炎症（虹膜炎）、糖尿病、白内 障或在类固醇敏感的个体中使用类固醇。继发性青光眼还可以伴有视网膜脱离或者视网膜 静脉闭塞或阻塞。
[0020] 色素性青光眼以色素颗粒从虹膜中脱离为特征。颗粒可引起眼排出系统阻塞，从 而导致眼内压升高和视神经损伤。
[0021] 剥脱性青光眼（假性剥脱）以片状物质在前囊上和眼角中沉积为特征。片状物质 积聚可阻塞排出系统和升高眼压。
[0022] 可以使用各种试验进行青光眼的诊断。眼压测量法通过测定眼表面的张力或硬度 来测定眼内压。数种类型的眼压计可用于该试验，最常见的是压平眼压计。厚度测量仪测 定角膜的厚度，这转而测定眼内压。前房角镜检查法允许检查眼的过滤角和排出区域。前 房角镜检查法还可以确定异常血管是否正在阻塞房水从眼中排出。检眼镜检查法允许检查 视神经并且可以检测视神经盘中神经纤维层下降或改变或者该结构的凹入（陷凹），这可 以由眼内压升高或轴突掉出所引起。前房角镜检查法还可用于评价由血流差或眼内压升高 所引起的神经损伤。视野检查可主观地将视野绘图，它可以检测视神经的青光眼损伤的指 标。这可通过视野损失的特定模型来表示。眼相干断层成像是神经纤维层损失的客观测定 法，它通过经由光透过受损轴突组织的示差来观察视神经纤维层的厚度（在青光眼中有改 变）而进行。
[0023] 黄斑变性是导致黄斑恶化的常见眼病，黄斑是视网膜的中心区域（位于眼后部的 薄如纸的组织，其中感光细胞将视觉信号传递给脑）。锐利、清晰、"向前直行"的视觉通过 黄斑进行加工。黄斑损伤导致出现盲点以及视力模糊或视觉变形。年龄相关性黄斑变性 (AMD)在美国是视觉损伤的主要原因，对于年龄超过65岁的人而言，它是高加索人中法定 盲的主要原因。大约180万年龄在40岁及以上的美国人患有晚期AMD，另外730万患有中 期AMD的人处于视力丧失的巨大风险中。政府估计，到2020年将有290万人患有晚期AMD。 AMD的受害者惊讶地发现对于该致盲病症的原因和治疗所知如此之少并且感到灰心。
[0024] 有两种形式的黄斑变性：干性黄斑变性和湿性黄斑变性。其中黄斑的细胞缓慢开 始破裂的干性形式在85%的黄斑变性病例中被确诊。两只眼睛通常都会受到干性AMD的影 响，尽管一只眼睛可能失去视力而另一只眼睛保持不受影响。玻璃疣（为视网膜下的黄色 沉积物）是干性AMD的常见早期征兆。当玻璃疣的数量或尺寸增加时，发生晚期干性AMD 或湿性AMD的风险增加。干性AMD可能发展并引起视力丧失而不会转变为该疾病的湿性形 式；然而，早期干性AMD也可能突然转变为湿性形式。
[0025] 湿性形式尽管只占病例的15%，但是导致90%的失明，该形式被认为是晚期 AMD(没有湿性AMD的早期或中期）。湿性AMD之前总是发生干性形式的AMD。当干性形式 恶化时，一些人开始在黄斑后有异常血管生长。这些血管非常脆弱，它们将漏出液体和血液 (因此称为"湿性"黄斑变性），导致黄斑迅速损伤。
[0026] AMD的干性形式最初通常将引起轻微的视力模糊。然后视觉中央特别可以变得模 糊，当该疾病发展时该区域变大。如果只有一只眼受到影响，则可能注意不到症状。在湿性 AMD中，直线可能看起来像波形，中央视觉丧失可以迅速出现。
[0027] 黄斑变性的诊断通常包括眼扩张检查、视敏度测试和采用称为眼底镜检查的方法 对眼后部进行观察来帮助诊断AMD，如果怀疑是湿性AMD，还可以进行荧光素血管造影术。 如果干性AMD到达晚期，则目前没有治疗方法来阻止视力丧失。然而，特别的高剂量配方的 抗氧化剂和锌可以延缓或阻止中期AMD发展为晚期。fyiacugen? (哌加他尼钠注射液）、 激光凝固法和光动力学治疗可以控制异常的血管生长和黄斑出血，这有助于一些患有湿性AMD的人；然而，已经丧失的视力不会通过这些技术而恢复。如果视力已经丧失，存在有助 于改善生活质量的低视力辅助器。
[0028] 年龄相关性黄斑变性（AMD)的最早征兆之一是细胞外沉积物积聚，其已知为 在视网膜色素上皮（RPE)的基底层和布鲁赫膜（BM)之间的玻璃疣。Anderson等人最 近进行的研究已经证实玻璃抚含有β-淀粉状蛋白。（ExperimentalEyeResearch 78(2004)243-256)。
[0029] 朊病毒导致神经变性疾病，例如羊瘙痒病、牛海绵状脑病和人克-雅病。颗粒的唯 一已知的组分是蛋白质的羊瘙痒病同工型PrPSc。尽管朊病毒增加，但是没有证据表明它们 含有核酸。PrPSc通过翻译后过程而衍生自非感染性的细胞蛋白PrPC，在该过程中PrPC经 历了深度的构象改变。
[0030] 羊瘙痒病蛋白PrPSc在神经元变性中具有至关重要的作用，在疾病的发展过程中 它经历了如下三个阶段的转变：PrPC(蛋白质的正常细胞同工型）-PrPSc:感染形式（蛋 白质的羊瘙痒病同工型）-蛋白质PrP27-30。
[0031] 这类事件级联在以下疾病的发展过程中发生：克-雅病（CJD)、库鲁病、 Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征（GSS)、人致死性家族性失眠症、绵羊和山羊瘙 痒病、貂脑病和牛海绵状脑病。
[0032] 细胞无毒蛋白（PrPC)是分子量为33000至35000的唾液酸糖蛋白，它主要在神经 元中表达。在上述疾病中，PrPC转化为改变形式（PrPSc)，该形式由于其对蛋白酶消化的相 对抗性而不同于其正常同源物。PrPSc在受影响的动物和个体的中枢神经系统中积聚，其抗 蛋白酶核芯在细胞外聚集。
[0033] 淀粉样变不是单一的疾病实体，而是不同的进行性疾病进程，其特征是称为淀粉 样物质的蜡样、淀粉样蛋白在细胞外组织中沉积，其可以在一个或多个器官或身体系统中 积聚。当淀粉样沉积物积累时，它们开始干扰器官或身体系统的正常功能。有至少15种不 同类型的淀粉样变。主要形式是没有已知先行疾病的原发性淀粉样变、在一些其它病症之 后发生的继发性淀粉样变和遗传性淀粉样变。
[0034] 继发性淀粉样变在患有如下疾病的人群中发生：慢性感染性或炎性疾病，例如结 核病、称为家族性地中海热的细菌感染、骨感染（骨髓炎）、类风湿性关节炎、小肠炎症（肉 芽肿性回肠炎）、霍奇金病和麻风病。
[0035] 视神经玻璃疣是蛋白质和钙盐的球形凝结物，它们被认为代表通过影响轴突神经 纤维层的先天性改变的血管结构而产生的分泌物。这些积聚在周围神经纤维层中发生，被 认为通过压迫而直接地或者通过破坏对神经纤维层的血管供应而间接地损伤神经纤维层。 在受影响的个体中，在生命的第一个十年后它们通常是可见的。它们最常发生在双眼中，但 是也可以影响一只眼，它们可以导致周边视觉多年轻度丧失。
[0036] 视神经病是以由脱髓鞘、血液供应阻断、营养缺乏或毒素引起的视神经损伤为特 征的疾病。脱髓鞘视神经病（参见以下的视神经炎）通常由潜在的脱髓鞘过程如多发性硬 化而引起。称为缺血性视神经病的血液供应阻断可以导致视神经细胞死亡或功能障碍。非 动脉炎性缺血性视神经病通常在中年人中发生。风险因素包括高血压、糖尿病和动脉粥样 硬化。动脉炎性缺血性视神经病通常在老年人中在动脉炎症（动脉炎）、特别是颞动脉（颞 动脉炎）之后发生。视力丧失可以迅速发生或者历经2至7天逐渐发展，可以损伤一只眼 或双眼。在患有由接触毒素或营养缺乏而导致的视神经病的人群中，双眼通常都会受到影 响。
[0037] 患有非动脉炎性缺血性视神经病的人有40%随时间推移会自发改善。非动脉炎性 缺血性视神经病可通过控制血压、糖尿病和胆固醇水平进行治疗。动脉炎性缺血性视神经 病可使用高剂量的皮质类固醇进行治疗，以防止第二只眼睛视力丧失。
[0038] 视神经炎伴有一只眼或双眼轻度或重度视力丧失，它可以由以下因素引起：系统 性脱髓鞘过程（见上）、病毒感染、疫苗接种、脑膜炎、梅毒、多发性硬化和眼内炎症（眼色素 层炎）。眼运动可能是疼痛的，视力可由于反复发作而恶化。诊断包括检查瞳孔的反应和确 定视神经盘是否肿胀。磁共振成像（MRI)可以显示出多发性硬化的证据，或者罕见地显示 出肿瘤压迫视神经的证据，在该情况中，一旦肿瘤压力减轻，视力就得到改善。大多数视神 经炎病例不经治疗历经数个月可得到改善。在一些情况下，使用静脉内注射皮质类固醇进 行治疗是必需的。
[0039] 白内障是在眼晶状体或其包膜中发展的不透明。白内障通常引起进行性视力丧 失，如果不进行治疗，则可以导致失明。在莫尔加尼白内障中，白内障皮层渐进地液化形成 乳白液体，如果晶状体囊破裂和泄漏，则可以导致严重的炎症。如果不进行治疗，白内障还 可能引起白内障膨胀期继发性青光眼（phacomorphicglaucoma)。白内障在性质上可以是 先天性的，或者可以由以下因素引起：遗传因素、老年、长期暴露于紫外线、暴露于辐射、糖 尿病、眼损伤或躯体创伤。
[0040] 囊外（ECCE)手术是治疗白内障的最有效治疗。在该手术中，晶状体被摘除，但是 晶状体囊大部分保持完整。晶状体乳化法（在角膜侧面上的小切开术）通常用于在摘除前 使晶状体破裂。
[0041] 眼部淀粉样变是与I型家族性淀粉样多神经病（FAP)有关的遗传性紊乱，其特征 是结膜血管异常、干燥性角结膜炎、瞳孔异常以及在一些情况下是玻璃体混浊和继发性青 光眼。I型FAP与转甲状腺素蛋白（TTR)中的突变有关，转甲状腺素蛋白是一种在肝脏、 视网膜色素上皮2和脑脉络丛中合成的四聚血浆蛋白（前白蛋白）。不同的突变使转甲 状腺素蛋白聚合成淀粉样物质原纤维的折叠结构，导致遗传性淀粉样变。最常见的突变是 TTR-met303,其中甲硫氨酸替换转甲状腺素蛋白的30位处的缬氨酸。
[0042]IV型FAP与格子状角膜营养不良（LCD)有关。格子状角膜营养不良是遗传性、原 发性、通常为双侧的角膜淀粉样变，其特征是在角膜基质中存在可折射的网格线伴有双轮 廓线。I型IXD(Biber-Haab-Dimmer)是常染色体显性的双侧对称性角膜疾病，其特征是在 中心基质的浅层和中间层中存在许多半透明的细网格线伴有白点和模糊的混浊。症状在生 命的第一个或第二个十年开始，引起进行性视力丧失。大多数患者到40岁时需要角膜移 植。II型LCD与全身性淀粉样变（梅雷托耶综合征）有关，其特征是在边缘、中心角膜和基 质中存在粗网格线。视力直到生命后期都不会受到影响。III型LCD影响中年人，其特征是 存在从边缘延伸至边缘的粗网格线。IIIA型LCD的特征是淀粉样沉积物在基质中积聚以及 在基质和鲍曼层之间存在淀粉样物质的条带，IIIA型IXD不同于III型IXD，因为它存在 角膜糜烂、出现白色和具有常染色体显性遗传模式。
[0043] 对于青光眼尚无治愈方法。对青光眼的大多数治疗被设计成降低和/或控制眼内 压（IOP)，这可以损伤将视觉信息传递给脑的视神经。青光眼滴眼剂通常是优于青光眼手术 的首选，并且可以非常有效地控制IOP以防止眼损伤。用于治疗青光眼的药物按照其活性 化合物被分类，并且可以以以下类别列出（括号中所示为目前被批准的药物）：
[0044] -β-阻断剂（Timoptic、Betoptic、Istalol、Timolol)，它们通过减少眼中液体 (房水）生成而起作用。
[0045] -碳酸酐酶抑制剂（Trusopt、Azopt、Diamox、Naptazane、Daranide)，它们降低房 水生成的速率。
[0046] -α-肾上腺素能激动剂（Alphagan、Alphagan_P、Iopidine)，它们也降低房水生 成的速率。
[0047] -前列腺素药物（Xalatan、Lumigan、TravatanZ、Rescula)，它们在眼后部改变 房水通过不同途径排出，由此降低眼压的升高。
[0048] -拟副交感神经药（Carbachol、Pilocarpine)，它们通过增加房水从眼中流出、 由此增加眼内液的排出而起作用。
[0049]-肾上腺素，它降低房水生成的速率和增加房水从眼中的流出。
[0050] 除了旨在控制IOP的药物外，还有一些研究性的青光眼治疗聚焦于保护视神经。 阿尔茨海默病药物美金刚目前正在被研究作为神经保护剂用于青光眼适应症。但是，N-甲 基-d-天冬氨酸（NMDA)拮抗剂美金刚在开角型青光眼中的随机临床研究未显示出显著的 效能。
[0051] 另外的青光眼治疗是包括小梁成形术在内的激光手术，小梁成形术是一种帮助房 水更有效地离开眼的方法。根据青光眼基金会的报道，近80%患者对这种方法反应良好， 足以延缓或避免进一步手术。然而，根据国家眼科研究所（NationalEyeInstitute)的报 道，在激光手术后2年内，所有患者中有一半患者的眼内压再次升高。如果药物和最初的激 光治疗不能成功地降低眼内压，则进行切开手术。一种类型的手术是小梁切除术，它在眼壁 内产生开口以便房水可以排出。然而，根据青光眼基金会的报道，约三分之一的小梁切除术 患者在5年内形成白内障。如果小梁切除术失败，则另外的切开方法包括将排液管置于眼 中角膜和虹膜之间以及使用激光或冷冻治疗以破坏产生房水的眼内组织。手术可以挽救患 者的剩余视力，但是它不能改善视力。实际上视力在手术后可能会更糟。
[0052] 目前对青光眼的治疗力求通过降低和控制眼内压来延缓视野损失的发展。如上所 述，这可以使用降低IOP的药物或通过激光小梁成形术来完成。降低IOP的作用的长期研 究已经被证明可有效地延缓一些患者的疾病发展。不幸的是，仍然有患者尽管他们的IOP 降低、但是仍然继续丧失视野或者对降低IOP的药物根本没有反应。因此，需要开发靶向于 不同于眼内压的特征的新治疗。这类新的目标是RGC的神经保护。
[0053] 年龄相关性黄斑变性（AMD)是年龄超过65岁的高加索人失明的主要原因。虽然 近来黄斑变性研究已经有了很大进展，但是还没有救援在该疾病的过程中发生的神经细胞 死亡的治疗方法。对于与β_淀粉状蛋白相关向神经元退化有关的其它眼病也没有明确的 治疗方法，所述的其它眼病例如有皮质视觉缺乏、视神经玻璃疣、视神经病、视神经炎、眼部 淀粉样变和格子状营养不良。
[0054] 淀粉样沉积物通常含有三种组分。淀粉状蛋白原纤维占淀粉样物质的约90%，它 们包含数种不同类型的蛋白质中的一种。这些蛋白质能够折叠成所谓的"β_折叠"原纤 维，这是一种显示出刚果红的结合位点、从而使淀粉状蛋白具有独特染色性质的独特蛋白 构型。此外，淀粉样沉积物与淀粉状蛋白P(五边形）组分（AP)(与正常血清淀粉状蛋白 P(SAP)有关的糖蛋白）和与硫酸化糖胺聚糖（GAG)(结缔组织的复合碳水化合物）密切相 关。
[0055] 对于与淀粉状蛋白有关的紊乱和异常或者与淀粉样蛋白有关的病症如阿尔茨海 默病和朊病毒病的治疗的一项进展是已经设计了分别与Αβ和PrP的异常β-折叠构象结 合、由此阻止这些分子积聚的分子。肽的β_折叠构象的特征是在相邻氨基酸链之间以规 则模式形成氢键。这种排列产生了稳定的三维结构。H-键受体（C=O基团）和H-键供 体（NH基团）在天然存在的β-折叠肽中与被键合的原子（大致在一条线内）交替存在。 在每条氨基酸链内，相邻的H-键供体和H-键受体之间的距离在特定的范围内。特别地，在 一个氨基酸残基内H-键供体（NH基团）和H-键受体（C= 0基团）之间的距离为3. 5至 4〇1β -个氨基酸残基的H-键受体（C= 0基团）和参与链间键合的下一个氨基酸残基的 H-键供体（NH基团）之间的距离为2. 6至换言之，在一条氨基酸链内相邻的H-键 供体和H-键受体之间的距离在以下范围内交替：
[0056]H-键供体（氨基酸I) -H-键受体（氨基酸1) = 3. 5至4Ji;
[0057]H-键受体（氨基酸I) -H-键供体2 (氨基酸2) = 2. 6至2J
[0058] 被设计成与β-折叠理想地结合的配体具有的H-键供体和H-键受体的顺序与 β-折叠的氨基酸链中H-键供体和H-键受体的顺序互补。
[0059] 在TO03/095429 和Rz印ecki等人，Synthesis(2003) 12, 1815-1826 中描述了合 成分子，据报道它们能够与Aβ或PrP的β-构象结合，由此阻止其积聚。为此目的，合成了 含有两个或更多个通过含有羰基的连接基连接的氨基吡唑部分的某些分子，例如"AmpOx" 和 "Trimer"。

【权利要求】
1. 具有通式（I)的化合物或其可药用盐：
其中： 吡啶环A、B和C独立地是未取代的； L1和L2妯立地诜白县有式（a)或（b)的部分：
其中L1或L2中至少一个具有式（b); R1和R2独立地选自氢或C1 _ 6_烷基； R3、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1。、R11 和 R12 独立地是氢； P是1或2 ; q是〇、1或2。
2. 根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中化合物选自：
3. 根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中化合物选自：
4. 药物组合物，包含权利要求1-3任一项的化合物或其可药用盐。
5. 根据权利要求4的药物组合物，还包含可药用载体或赋形剂。
6. 权利要求1-3任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防与淀粉样物质 和/或淀粉样蛋白有关的疾病或病症的药剂中的用途。
7. 根据权利要求6的用途，其中疾病或病症是眼部疾病或病症，优选其中疾病是青光 目艮，特别是慢性（特发性）开角型青光眼、瞳孔阻滞性青光眼、发育性青光眼、与其它眼部疾 病有关的青光眼、与浅层巩膜静脉压升高有关的青光眼、与炎症和创伤有关的青光眼、眼内 手术后的青光眼、高压型青光眼、常压型青光眼、急性闭角型青光眼、亚急性闭角型青光眼、 慢性闭角型青光眼、联合机制型青光眼、先天性（婴儿）青光眼、无虹膜青少年青光眼、与角 膜内皮疾病有关的青光眼、与虹膜和睫状体疾病有关的青光眼、与晶状体疾病有关的青光 目艮、与视网膜、脉络膜和玻璃体疾病有关的青光眼、与视网膜脱离和玻璃体视网膜异常有关 的青光眼、新生血管性青光眼、色素性青光眼、剥脱综合征、晶状体引起的开角型青光眼、与 晶状体膨大和脱位有关的青光眼、与角膜炎、巩膜外层炎和巩膜炎有关的青光眼、睫状体阻 滞性（恶性）青光眼、无晶状体和假晶状体、上皮、纤维和内皮增殖性的青光眼、与角膜手术 有关的青光眼以及与玻璃体视网膜手术有关的青光眼。
8. 混合物，包含权利要求1-3任一项的化合物或其可药用盐以及任选的至少一种其它 生物学活性化合物和/或可药用载体和/或稀释剂和/或赋形剂。
9. 根据权利要求8的混合物，其中其它生物学活性化合物是用于治疗淀粉样变和/或 眼内压的化合物。
10. 根据权利要求8的混合物，其中其它生物学活性化合物选自β-阻断剂、碳酸酐酶 抑制剂、α-或β-肾上腺素能激动剂、前列腺素药物、拟副交感神经药、胆碱酯酶抑制剂、 乙酰胆碱合成、贮存或释放促进剂、乙酰胆碱突触后受体激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸谷氨 酸受体拮抗剂、用于治疗淀粉样变的化合物、对抗氧化应激的化合物、抗细胞凋亡化合物、 金属螯合剂、DNA修复抑制剂如哌仑西平和代谢物、3-氨基-1-丙磺酸（3APS)、1，3-丙烷二 磺酸盐（1，3PDS)、α -分泌酶激活剂、β -和Y -分泌酶抑制剂、神经递质、β -折叠断裂剂、 清除/消耗β-淀粉状蛋白的细胞组分的引诱剂、N-末端截短的β-淀粉状蛋白、包括焦 谷氨酸化β -淀粉状蛋白3-42的抑制剂、抗炎分子或胆碱酯酶抑制剂（ChEI)、Ml激动剂、 修饰淀粉样物质的药物和营养补充剂、抗体、疫苗。
11. 权利要求1-3任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防与视觉系统的 组织中病理学异常/改变有关的、特别是与视觉系统的组织中β -淀粉状蛋白相关性病理 学异常/改变有关的眼部疾病或病症的药剂中的用途，其中所述眼部疾病或病症优选选自 青光眼、神经元退化、皮质视觉缺乏、由β-淀粉状蛋白沉积引起的白内障、眼部淀粉样变、 原发性视网膜变性、黄斑变性如年龄相关性黄斑变性、视神经玻璃疣、视神经病、视神经炎 和格子状营养不良。
12. 采集用于在样品或患者中诊断淀粉样物质相关性疾病或病症的数据的方法，该方 法包括： (a) 使被怀疑含有淀粉状蛋白的样品或者特定身体部分或身体区域与权利要求1-3任 一项的化合物接触； (b) 允许该化合物与淀粉状蛋白结合； (c) 检测与所述蛋白结合的化合物；和 (d) 任选地，将是否存在与淀粉状蛋白结合的化合物与在样品或者特定身体部分或区 域中是否存在淀粉状蛋白相关联。
13. 测定组织和/或体液中致淀粉样蛋白斑负荷的程度的方法，该方法包括： (a) 提供代表处于研究中的组织和/或体液的样品； (b) 用权利要求1-3任一项的化合物对样品中淀粉状蛋白的存在进行测试； (c) 测定与淀粉状蛋白结合的化合物的量；和 (d) 计算组织和/或体液中的斑负荷。
14. 采集用于测定患者中淀粉样物质相关性疾病或病症的素因、包括检测权利要求 1-3任一项的化合物与淀粉状蛋白在样品中或原位地特异性结合的数据的方法，该方法包 括以下步骤： (a) 使被怀疑含有淀粉状蛋白的样品或者特定身体部分或身体区域与权利要求1-3任 一项的化合物接触，该化合物特异性地与淀粉状蛋白结合； (b) 允许该化合物与淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白质复合物； (c) 检测化合物/蛋白质复合物的形成； (d) 任选地，将是否存在化合物/蛋白质复合物与在样品或者特定身体部分或区域中 是否存在淀粉状蛋白相关联；和 (e) 任选地，将化合物/蛋白质复合物的量与正常对照值相比较。
15. 采集用于监测在用抗体或疫苗组合物治疗后患者中微小残留疾病的数据的方法， 其中该方法包括： (a) 使被怀疑含有淀粉状蛋白的样品或者特定身体部分或身体区域与权利要求1-3任 一项的化合物接触，该化合物特异性地与淀粉状蛋白结合； (b) 允许该化合物与淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白质复合物； (c) 检测化合物/蛋白质复合物的形成； (d) 任选地，将是否存在化合物/蛋白质复合物与在样品或者特定身体部分或身体区 域中是否存在淀粉状蛋白相关联；和 (e) 任选地，将化合物/蛋白质复合物的量与正常对照值相比较。
16.采集用于预测正在用抗体或疫苗组合物治疗的患者的响应性的数据的方法，该方 法包括： (a) 使被怀疑含有淀粉状蛋白的样品或者特定身体部分或身体区域与权利要求1-3任 一项的化合物接触，该化合物特异性地与淀粉状蛋白结合； (b) 允许该化合物与淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白质复合物； (c) 检测化合物/蛋白质复合物的形成； (d) 任选地，将是否存在化合物/蛋白质复合物与在样品或者特定身体部分或身体区 域中是否存在淀粉状蛋白相关联；和 (e) 任选地，将化合物/蛋白质复合物的量与正常对照值相比较。
【文档编号】G01N33/68GK104262243SQ201410407476
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2010年10月14日 优先权日:2009年10月15日
【发明者】H·克罗特, W·弗罗伊斯特尔, A·普法伊费尔, A·穆斯 申请人:Ac免疫有限公司