用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病的新型化合物的制作方法

专利名称：用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病的新型化合物的制作方法
用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病的新型化合物发明领域
本发明涉及新型化合物，所述化合物可以用于治疗与淀粉状蛋白有关的一组病症和异常，例如阿尔茨海默病，也可以用于治疗与淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在制备用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明也公开了治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症的方法。
本发明化合物也可以用于治疗与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼部疾病，特别是与视觉系统组织中β_淀粉状蛋白相关的病理学异常/改变(例如神经元退化)有关的疾病。所述病理学异常可以产生在例如不同的眼部组织中，例如视觉皮层，导致皮层视觉不足；前房和视神经，导致青光眼；晶状体，导致由于β_淀粉状蛋白沉积而产生的白内障；玻璃体，导致眼部淀粉样变；视网膜，导致原发性视网膜变性和黄斑变性，例如年龄相关黄斑变性；视神经，导致视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；角膜，导致网格状营养不良。
发明背景
多种老年性疾病是基于或与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白相关，它们的特征部分在于淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样物质的细胞外沉积的形成，导致发病以及疾病进展。这些疾病包括但不限于神经病症，例如阿尔茨海默病(AD)，特征为认知记忆能力丧失的疾病或病症，例如轻度认知功能损害(MCI)、路易体痴呆、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)；关岛帕金森痴呆综合征。其它基于淀粉状蛋白样蛋白或者与之有关的疾病为进行性核上麻痹、多发性硬化症、克-雅氏病、帕金森病、HIV相关性痴呆、ALS (肌萎缩侧索硬化)、包涵体肌炎(IBM)、成人发病型糖尿病、老年性心脏淀粉样变、内分泌肿瘤和其它疾病，包括淀粉状蛋白相关的不同眼组织的眼病，例如视觉皮层、包括皮层视觉不足；前房和视神经，包括青光眼；晶状体，包括由于β_淀粉状蛋白沉积而导致的白内障；玻璃体，包括眼部淀粉样变；视网膜，包括原发性视网膜变性和黄斑变性，特别是年龄相关黄斑变性； 视神经，包括视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；角膜，包括网格状营养不良。
尽管这些疾病的发病机理不同，但是它们的特征性沉积物通常含有多种相同的组成。在很大程度上，这可能是由于促炎通路的局部活化从而导致活化的补体成分、急性相反应物、免疫调节剂和其它炎性介质的同时沉积。
阿尔茨海默病(AD)为神经性疾病，认为主要是由于脑中淀粉状蛋白斑块一蛋白异常沉淀物的积聚而引起的。在受累个体的脑中发现的淀粉状蛋白的最常见类型主要由 Αβ原纤维构成。科学证据显示，斑块中β_淀粉状蛋白产生和集聚的增加导致神经细胞死亡，这有助于AD的生长和发展。在关键性脑区域中神经细胞的减少依次导致神经递质的减少和记忆损害。主要负责斑块形成的蛋白包括淀粉状蛋白前体蛋白(APP)以及两种早老蛋白(presenilin)(早老蛋白I和早老蛋白II)。酶β和Y分泌酶对淀粉状蛋白前体蛋白 (APP) —其在大多数细胞中结构性表达和异化一的连续裂解导致39-43个氨基酸的A β肽的释放。APPs的降解有可能增加其在斑块中集聚的倾向。特别是Αβ (1-42)片段，由于在其C-末端上具有两个非常疏水的氨基酸残基，所以它们具有较高的构建集聚物的倾向。因此，Αβ (1-42)片段被认为主要参与并造成了 AD中神经炎斑块形成的启动，因而具有较高的病理学潜能。因此，需要能够靶向和扩散淀粉状蛋白斑块形成的特异分子。
AD的症状缓慢出现，最初的症状只是轻度健忘。在该阶段，个体可能忘记近期的事件、活动、熟人的名字或事情，可能无法解决简单的数学问题。随着疾病的发展，症状很容易被注意到，并且变得足够严重，使得AD患者或其家庭成员需要寻求医学帮助。AD的中期阶段包括忘记如何完成简单任务(例如梳洗)并出现说话、理解、阅读或书写的问题。后期阶段的AD患者可能变得更焦虑或具有进攻性，可能离家出走并最终需要完全护理。
目前，唯一确定的诊断AD的方法是在个体死亡后尸检鉴别脑组织中的斑块和缠结。因此，当患者仍然存活时，医生只能诊断为“可能为”或“大概为”AD。采用目前的方法， 医生能在至多90%的时间内采用诊断“可能为”AD的各种工具正确诊断AD。医生询问个体的一般健康情况、既往医学问题和个体执行日常活动所遇到的任何困难的历史情况。记忆、 问题解决能力、注意力、计算和语言能力的行为测试提供了认知退化的信息，医学检验如血液、尿液或脊髓液检测和脑扫描可以提供某些其它信息。
AD的处置包括医学和非医学治疗。旨在改变疾病基本过程的治疗(延缓或逆转疾病进展)到目前为止基本上是不成功的。能够恢复神经细胞的化学信使(神经递质)中的不足(缺陷)或机能障碍的药物已经显示能够改善症状，所述药物特别是胆碱酯酶抑制剂(ChEI)，例如他克林和雷司替明。ChEI阻止神经递质的酶降解，从而增加能够在脑中传递神经信号的化学信使的量。
对于患有早期和中期阶段疾病的某些人而言，药物他克林(COGNEX ,Morris Plains, NJ)、多奈哌齐(ARICEPT ’ Tokyo, JP)、雷司替明(EXELON ，East Hanover, NJ)或加兰他敏(RFIVIINVINewBrunswick, NJ)可以在有限时间内有助于预防某些症状变得更为严重。另一种药物美金刚胺(NAMENDA.，New York，NY)已经被批准用于治疗中度至重度AD。也有药物用于治疗AD的精神症状。同样，某些药物可能有助于控制AD的行为症状，例如失眠、激动、神志恍惚、焦虑和抑郁。治疗这些症状通常使得患者更舒适，并使得护理者对其更易护理。不幸的是，尽管有意义的治疗进展显示该类药物始终较安慰剂好，但疾病持续进展，并且对精神机能的平均作用只是普通的。在AD药物治疗中使用的多种药物例如ChEI也具有副作用，包括胃肠道机能障碍、肝毒性和体重减轻。
基于淀粉状蛋白样蛋白集聚和沉积或与其有关的其它疾病为轻度认知功能损害、 路易体痴呆(LBD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、包涵体肌炎(IBM)和黄斑变性，特别是年龄相关黄斑变性(AMD)。
轻度认知功能损害(MCI)为最常定义为轻微但可度量的记忆疾病的通用术语。 MCI患者所经历的记忆问题大于由于年龄老化而通常出现的问题，但是不会出现其它痴呆症状，例如判断和推理受损。
路易体痴呆(LBD)为在65岁以上老人中可能发生的神经退行性疾病，它通常会导致认知(思想)受损症状和异常的行为变化。症状可包括认知损害、神经信号损害、睡眠障碍和自主神经衰竭。认知损害是大多数病例中呈现的LBD特征。患者具有进展性恶化的精神混乱的周期性发作的特点。认知能力的波动通常与注意力和警觉性的变化程度有关。认知损害和思想的波动可以在分钟、小时或天内变化。
肌萎缩侧索硬化症(ALS)的特征在于上和下运动神经元的退化。在某些ALS患者中，可能出现痴呆或失语(ALS-D)。所述痴呆为最常见的额颞痴呆(FTD)，许多此类病例在额叶和颞叶的齿状脑回和表层的神经元中含有遍在蛋白阳性、τ -阴性的包涵物。
包涵体肌炎(IBM)为通常在超过50岁的人中发现的严重疾病，其中肌肉纤维发展为炎症并开始萎缩，但是其中脑没有受到伤害，患者能够保持其完整的智力。在患有这种老年人最常见的渐进性肌肉疾病的患者的肌肉细胞中，发现与淀粉状_β蛋白产生相关的两种酶有所增加，其中淀粉状蛋白_β也会增加。
黄斑变性为导致黄斑恶化的常见眼病，所述斑为视网膜的中央区域(位于眼睛后部的纸一样薄的组织，其中感光细胞将视觉信号传递至脑)。锐利、清晰、“直行”的视觉通过斑处理。对斑的损害导致产生盲点和模糊或扭曲的视觉。年龄相关黄斑变性(AMD)在美国是视觉损害的主要原因，对于年龄超过65岁的人而言，它是白种人中法定失明(legal blindness)的主要原因。约180万年龄40岁或以上的美国人患有晚期AMD，还有730万患有中期AMD的人处于失明的显著风险中。据政府估计，到2020年将会有290万人患有晚期 AMD。AMD的受害人通常惊奇并受挫地发现所述失明情况的原因和对其治疗几乎是未知的。
有两种形式的黄斑变性干性黄斑变性和湿性黄斑变性。其中斑细胞缓慢开始分解的干性形式在85%的黄斑变性病例中被确诊。两只眼睛通常都会受到干性AMD的影响， 尽管一只眼睛可能失去视力而另一只眼睛保持不受影响。玻璃疣(Drusen)为视网膜下的黄色沉积物，为干性AMD的常见早期信号。当玻璃疣的数量和体积增加时，发展为晚期干性 AMD或湿性AMD的风险增加。干性AMD可能发展并引起视力丧失而不会转变为所述病的湿性形式；然而，早期干性AMD也可能突然转变为湿性形式。
湿性形式尽管只占病例的15%，但却导致90%的失明，被认为是晚期AMD (无湿性 AMD的早期或中期阶段)。湿性AMD总是以所述病的干性形式为先导。当干性形式加重时， 某些人开始在斑后出现异常血管生长。这些血管非常脆弱，会渗出液体和血液(因此称为 “湿性”黄斑变性)，导致斑的快速损害。
AMD的干性形式在最初时通常引起轻微的视力模糊。然后视觉中心特别变得模糊， 随所述病发展，所述区域变大。当只有一只眼睛受到影响时可能注意不到症状。在湿性AMD 中，直线看起来像曲线，中央视觉损失可能很快出现。
黄斑变性的诊断通常包括眼睛扩张测试、视敏度测试和眼后部检视，采用称为眼底镜(fundoscopy)的方法有助于诊断AMD,如果怀疑为湿性AMD,也可以进行突光血管造影术。如果干性AMD达到晚期阶段，现在没有治疗方法能预防视力损害。然而，特别高剂量配方的抗氧剂和锌能够延缓或防止中期AMD发展为晚期阶段。IVIacugen (哌加他尼钠 (pegaptanib sodium)注射液)、激光凝固和光动力疗法能够控制异常的血管生长和斑中出血，这对某些患有湿性AMD的人有帮助；然而，已经受损的视力无法通过这些技术恢复。如果视力已经受损，存在低视力辅助手段帮助改善生活质量。
年龄相关黄斑变性(AMD)的最初信号之一为视网膜色素上皮组织(RPE)的基膜和 Bruch膜(BM)之间的已知为玻璃抚的细胞外沉积物的集聚。Anderson等最近开展的研究证实，玻璃抚含有 β_ 淀粉状蛋白(Experimental Eye Research 78(2004)243-256)。
朊病毒导致神经退行性疾病，例如羊痒病、牛海绵状脑病和人类克-雅氏病。病毒颗粒的唯一已知成分为蛋白的羊痒病同种型，PrPSc。尽管朊病毒增加，然而没有证据显示它们含有核酸。PrPSc通过转译后过程衍生自非感染性细胞蛋白PrPC，在所述过程中PrPC 会经历较大的构象改变。
羊痒病蛋白PrPSc在神经变性中具有关键作用，在疾病的发展过程中经过如下三个阶段的转变=PrPC(蛋白的正常细胞同种型)-PrPSc :感染型(蛋白的羊痒病同种型)_蛋白 PrP27-30o
此类事件级联在下列疾病过程中发生克-雅氏病(CJD)、Kuru、格斯特曼-施特劳斯纳综合征(Gerstmann-Straussler-ScheinkerSyndrome) (GSS)、人类致死性家族性失眠症、绵羊和山羊的羊痒病、水貂脑病和牛海绵状脑病。
细胞无毒蛋白(PrPC)为分子量为33000-35000的唾液酸糖蛋白，它主要在神经元中表达。在上述疾病中，PrPC转化为改变型(PrPSc)，它不同于其正常同源物，它对蛋白酶的消化具有相对抗性。PrPSc在受影响的动物和个体的中枢神经系统中聚集，且其蛋白酶抗性核在细胞外积聚。
淀粉样变并非单一疾病实体，而是一组形形色色的进行性疾病过程，特征在于蜡样、淀粉状蛋白(称为淀粉状蛋白)在细胞外组织中的沉积，它在一或多个器官或机体系统中积聚。当淀粉状蛋白沉积物积聚时，它们开始干扰器官或机体系统的正常机能。存在至少15种不同类型的淀粉样变。主要形式为没有已知前体的原发性淀粉样变、继发于其他病症的继发性淀粉样变和遗传性淀粉样变。
继发性淀粉样变发生于患有慢性感染或炎性疾病的人群中，例如结核、称为家族性地中海热的细菌感染、骨感染(骨髓炎)、类风湿性关节炎、小肠炎症(肉芽肿性回肠炎)、霍奇金病和麻风。
青光眼为一组视神经疾病，包括视网膜神经节细胞(RGC)损失，其特征模式为视神经病变。青光眼通常(但不总是)伴有眼压提高，这是由于液体或其引流阻塞而导致的。
尽管眼内压提高是发展为青光眼的重要风险因素，但是导致青光眼的决定性的眼压阈值没有被定义。
损害也可能由于重要的视神经纤维的血液供应较差、神经结构的脆弱和/或神经纤维自身健康问题而引起。
未治疗的青光眼造成视神经的永久损害并随后造成视野损失，这可能发展为失明。
RGC为将视觉信号自眼睛传递至脑的神经细胞。胱天蛋白酶_3和胱天蛋白酶-8 是细胞凋亡过程中的两种主要的酶，它们在导致RGC凋亡的过程中被激活。胱天蛋白酶-3 裂解淀粉状蛋白前体蛋白(APP)以产生神经毒片段，包括β_淀粉状蛋白。没有APP的保护作用，淀粉状蛋白β在视网膜神经节细胞层中的积聚导致RGC的死亡和视觉的不可逆损失。
不同种类的青光眼可以分为开角型青光眼(所述疾病为慢性的)或闭角型青光眼 (如果急性青光眼突然发作)。青光眼通常影响两只眼睛，但是疾病在一只眼睛中较另一只眼睛中进展可能更迅速。
慢性开角型青光眼(COAG)也称为原发性开角型青光眼(POAG)，是最常见类型的青光眼。COAG是由小梁网络中微小阻塞而导致，它减少了房水流出向输淋氏(Schlemm)管的引流，提高了眼内压(Ι0Ρ)。POAG通常影响两只眼睛，它与年龄以及阳性家族史密切相关。其发生率在老年人群中增加，因为眼部引流机制随着年龄增加而可能逐渐阻塞。受慢性开角型青光眼影响的个体中眼内压增加没有伴发任何症状，直到中枢视觉区域受到损害。
急性角闭锁青光眼(AACG)或闭角型青光眼是相对少见类型的青光眼，特征在于眼内压突然增加至35-80mmHg，导致严重疼痛和不可逆的视力损害。压力的突然增加是由于过滤角的闭塞和引流管的阻塞而引起。窄角的个体角突然闭塞的风险增加。AACG通常在一只眼睛中产生，但是风险存在于两只眼中。年龄、白内障和假性剥脱也是风险因素，因为它们与晶状体的增大以及角的挤塞或狭窄有关。青光眼的突然发作与严重的眼痛和头痛、眼部发炎、恶心、呕吐以及视力模糊有关。
混合或合并机制青光眼为开角型和闭角型青光眼的混合或合并。它影响急性ACG 患者，他们在激光虹膜切开术后角开放但是仍然继续需要药物治疗以控制Ι0Ρ，以及POAG 患者或假性剥脱性青光眼患者，后者逐渐发展为角狭窄。
正常眼压性青光眼(NTG)也称为低眼压性青光眼(LTG)，其特征在于进行性视神经损害和周边视力损害，类似于在其它类型青光眼中所见到的；然而，眼内压在正常范围内，或者甚至低于正常。
先天性(婴儿期)青光眼是相对少见的遗传类开角型青光眼。引流区域的发育不足导致眼压增加，由于视神经损害导致视力受损，并导致眼睛变大。早期诊断和治疗对于受所述疾病影响的婴儿和儿童的视力保护是至关重要的。
继发性青光眼可能是由于目外伤、眼虹膜炎症(虹膜炎)、糖尿病、白内障引起，或者由于在留体敏感性个体中使用留体而引起。继发性青光眼也可能与视网膜剥离或视网膜静脉闭合或阻塞有关。
色素性青光眼特征在于色素颗粒在虹膜剥离。所述颗粒导致眼引流系统的阻塞， 使得眼内压升高并损害视神经。
剥脱性青光眼(假性剥脱)特征在于薄片状物在前囊膜上和眼角中沉积。薄片状物的积聚阻塞了引流系统并使得眼压升高。
青光眼的诊断可以采用各种实验进行。眼压测量法通过测定眼表面的紧张性或硬度而确定眼内压力。多种类型的眼压计可以用于所述实验，最常见的是压平眼压计。角膜厚度测量法测定角膜的厚度，随后测定眼压。前房角镜检查法检查过滤角和眼部引流区域。 如果异常血管能够阻断房水流出眼睛的引流，则前房角镜检查法也可以检查。检眼镜检查法允许检查视神经，可以测定神经纤维层下降或视盘改变或所述结构的压痕(杯痕)，这可能由于眼压升高或轴索脱扣而导致。前房角镜检查法也用于评价由于血流较差或眼压升高而导致的神经损害。视野检查将视野绘图，它能够测定青光眼损害对视神经的信号。这可以通过视野损失的特殊模式来代表。光学相干断层扫描(ocular coherence tomography) 是神经纤维层损失的客观测定，根据光传递通过损害的轴索组织的差异、通过观察视神经纤维层的厚度(在青光眼中有改变)来进行。
视神经玻璃疣为蛋白和钙盐的球形凝结物，据信它们代表通过先天性改变的血管结构的分泌，影响轴突神经纤维层。这些积聚在外周神经纤维层中发生，认为可能会直接通过压缩而损害神经纤维层，或者通过破坏对神经纤维层的血管供应而间接损害神经纤维层。它们通常在受影响个体的第一个十年后变得可见。它们常发生在两只眼睛中，但是也可能影响一只眼睛，且可导致周边视野多年的轻微损失。
视神经病变是特征在于视神经损害的疾病，所述损害由脱髓鞘、血液供应阻塞、营养不良或毒素导致。脱髓鞘视神经病变(参见下面的视神经炎)通常是由于潜在的脱髓鞘过程如多发性硬化症而导致。血液供应阻塞被称为局部缺血性视神经病，可能导致视神经细胞的死亡或功能障碍。非动脉炎局部缺血性视神经病通常在中年人群中发生。风险因素包括高血压、糖尿病和动脉粥样硬化。动脉炎局部缺血性视神经病变通常在老年人中发生，继发于动脉炎症(动脉炎)，特别是颞动脉(颞动脉炎)。视力损失可以是快速的或者在2-7天内逐渐发展，损害可以是一只眼睛或者是两只眼睛。在由于暴露于毒素或者营养不良而导致的视神经病变的患者中，两只眼睛通常都会受到影响。
约40 %的非动脉炎局部缺血性视神经病变患者随时间内会自发改善。非动脉炎局部缺血性视神经病变通过控制血压、糖尿病和胆固醇水平而加以治疗。动脉炎局部缺血性视神经病变采用高剂量皮质激素类治疗以防止第二只眼睛的视力损失。
视神经炎与一或二只眼睛中轻微或严重的视力损失有关，它可能由于下列原因引起系统性脱髓鞘过程(参见上面)、病毒感染、疫苗接种、脑膜炎、梅毒、多发性硬化症和眼内炎症(眼色素层炎)。眼动可能会痛，视力可能由于反复发作而恶化。诊断包括瞳孔反应的检查，确定视盘是否肿胀。磁共振成像(MRI)可以证实多发性硬化症，或者很少用于证实压迫视神经的肿瘤，在所述情况下，一旦肿瘤压力减轻，则视力改善。视神经炎的大多数病例不经治疗可在数月期间改善。在某些情况下，采用静脉内注射皮质激素类治疗可能是必须的。
白内障是在眼晶状体中或其包膜中发展的浑浊。白内障通常引起渐进性视力损失，如果不治疗可能导致失明。在Morgagnian白内障中，白内障皮层渐进性地液化形成奶白色液体，如果晶状体囊破裂和泄漏，可能会导致严重的炎症。如果不治疗，白内障也可能引起白内障膨胀期继发青光眼(phacomorphic glaucoma)。白内障可能在性质上是先天的， 或者可能由下列情况引起遗传因素、老龄化、长期暴露于紫外线、暴露于辐射、糖尿病、眼伤或身体外伤。
囊外(ECCE)手术是治疗白内障的最有效的治疗方法。在手术中，摘除晶状体，但是绝大部分晶状体囊保持完整。晶状体乳化法(角膜一侧的小切开手术)通常在摘除前用于使得晶状体破损。
眼部淀粉样变是与I型家族性淀粉样多发性神经病变(FAP)有关的遗传性疾病， 其特征在于结膜管异常、干燥性角膜结膜炎、瞳孔异常，在某些情况下，特征还包括玻璃体浑浊和继发性青光眼。I型FAP与运甲状腺素蛋白(TTR)的突变有关，所述运甲状腺素蛋白是一种在肝脏、视网膜色素上皮组织2和脑脉络膜丛中合成的四聚体血浆蛋白(前清蛋白)。不同的突变使得运甲状腺素蛋白聚合为淀粉状蛋白原纤维褶状结构，导致遗传性淀粉样变。最常见的突变为TTR-met303，其中蛋氨酸在运甲状腺素蛋白的30位上代替缬氨酸。
IV型FAP与格子状角膜营养不良(LCD)有关。格子状角膜营养不良为遗传性、原发性、常见双侧角膜淀粉样变，其特征在于角膜基质中存在双轮廓折射格子线。LCD I型 (Biber-Haab-Dimmer)为常染色体显性、双侧对称的角膜疾病，其特征在于中心基质表层和中层中存在许多具有白点和模糊阴霾的半透明纤细格子线。所述症状在生命的第一个或第二个十年开始，引起渐进性视力损失。大多数患者在40岁时需要角膜移植。LCD II型与系统性淀粉样变(Meretoja综合征)有关，其特征在于缘、角膜中央和基质中存在厚格子线。 视力直到生命后期都不会受到影响。LCD III型对中年人有影响，其特征在于存在自角膜缘到角膜缘延伸的厚格子线。LCDIII型A的特征在于淀粉状蛋白沉积物在基质中的积聚以及在基质和Bowman层之间存在淀粉状蛋白带，IXD III型A与IXD III型不同，因为其存在角膜糜烂、出现白带以及常染色体显性遗传模式。
唐氏综合征(DS)或三体性21是最常见的遗传性疾病，在新生婴儿中发生率约 I 700，通常与各种先天性异常有关。所述疾病由额外染色体21的存在引起，与斑块形成蛋白β_淀粉状蛋白的过早沉积以及中年阿尔茨海默病的发展有关。另外，受DS影响的许多人患有从童年期开始的青光眼，且许多人患有先天性青光眼。因为淀粉状蛋白前体蛋白基因(它裂解形成β_淀粉状蛋白)位于人染色体21的长臂上，在唐氏综合征中所述基因的过度表达可能导致淀粉状蛋白前体蛋白和淀粉状蛋白沉积物的水平增加。
青光眼尚无好的治疗方法。治疗青光眼的药物包括降低眼中房水产生的药物，例如β阻断剂(噻吗洛尔(Timoptic)、倍他索洛尔(Betoptic))、碳酸酐酶抑制剂(Trusopt、 Azopt)和α激动剂(Alphagan, Iopidine);引导房水引流通过眼后部不同途径的药物,例如前列腺素(Xalatan)。激光手术包括小梁成形术，其是有助于房水更容易地离开眼睛的方法。根据青光眼基金会的报道，将近80%的患者对延缓或避免进一步手术的方法反应良好。然而，根据国家眼科研究所(the National Eye Institute)的报道,激光手术后2年内，一半患者的眼压力再次增加。如果药物和最初的激光治疗无法成功降低眼压，则可以进行切口手术。一种类型的手术(小梁切除术)在眼壁上切口以便于房水能够流出。然而， 根据青光眼基金会的报道，约三分之一的小梁切除术患者在5年内形成白内障。如果小梁切除术失败，其它切口手术包括将导液管置于眼中角膜和虹膜之间，使用激光或冷冻治疗以破坏产生房水的眼组织。手术可以挽救患者的剩余视力，但是无法提高视力。手术后视力实际上可能会变得更糟。
年龄相关黄斑变性(AMD)为年龄超过65岁的白种人失明的主要原因。尽管黄斑变性研究最近已经有了长足发展，但是尚无避免在所述疾病过程中发生的神经元细胞死亡的治疗方法。对于与β_淀粉状蛋白相关神经元退化有关的其它眼病也没有明确的治疗方法，例如皮层视觉不足、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎、眼睛淀粉样变和网格状营养不良。
淀粉状蛋白沉积物通常含有三种成分。淀粉状蛋白原纤维，其约占淀粉状蛋白的 90%，包含数种不同类型蛋白的一种。这些蛋白能够折叠成所谓的“β_折叠”原纤维，一种具有刚果红结合位点的特有蛋白构型，导致淀粉状蛋白呈现特有的染色性。另外，淀粉状蛋白沉积物与淀粉状蛋白P(五边形)成分(AP)密切相关，它是一种与正常血清淀粉状蛋白 P (SAP)有关的糖蛋白，还与硫酸化的粘多糖(GAG)、结缔组织的复合碳水合物密切相关。
对阿尔茨海默病和朊病毒疾病治疗的一项进展是分子设计，所述分子能够与A β 和PrP的异常β_折叠构型分别结合，从而防止这些分子的积聚。肽的β_折叠构型的特征在于相邻氨基酸链之间以正常模式形成氢键。所述排列产生了稳定的三维结构。H-键受体(C = 0基团)和H-键供体(NH基团)在天然存在的β_折叠肽中交替出现，被结合的原子基本上在一个链中。在每个氨基酸链中，相邻H-键供体和H-键受体之间的距离落入特定范围内。特别的是，在一个氨基酸残基中的H-键供体(NH基团)和H-键受体(C =O基团)中间的距离为 3. 5-4. O Ie—个氨基酸残基的H-键受体(C = O基团)和参与链内结合的随后氨基酸残基的H-键供体(NH基团)之间的距离为2. 6-2. 9 JL换句话说，在一个氨基酸链中相邻的H-键供体和H-键受体之间的距离可以在下列范围内交替
H-键供体(氨基酸I) -H-键受体(氨基酸I) = 3. 5-4. O A；
H-键受体(氨基酸I) -H-键供体2 (氨基酸2) = 2. 6-2. 9盖。
设计用于与β -折叠完美结合的配体具有的H-键供体和H-键接受体的顺序应当与β -折叠的氨基酸链中H-键供体和H-键接受体的顺序互补。
WO 2007/002433描述了某些吡咯并[2，3_Β]吡啶衍生物，据报道可适用作蛋白激酶抑制剂。
本发明的目的是提供可用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症、包括淀粉样变的化合物。所述化合物应该能够通过血脑屏障。而且，它们是可药用的，尤为特别的是，它们不应当具有致突变性、致癌性并且不应当在代谢上不稳定。
本发明的另一个目的是为受眼病影响的个体提供改良的治疗选择，所述眼病与视觉系统组织中病理学异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中β -淀粉状蛋白相关病理学异常/改变有关，例如神经元退化。所述病理学异常可以例如在不同眼组织中发生，例如发生于视觉皮层，导致皮层视觉不足；发生于前房和视神经，导致青光眼；发生于晶状体，导致由于β_淀粉状蛋白沉积而产生的白内障；发生于玻璃体，导致眼部淀粉样变；发生于视网膜，导致原发性视网膜变性和黄斑变性，例如年龄相关黄斑变性；发生于视神经， 导致视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；发生于角膜，导致网格状营养不良。
本发明者已经惊奇地发现这些目的可以通过下文所述的通式(I)化合物实现。
发明概述
因此，本发明涉及涉及通式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及含有通式(I)化合物的药物组合物或放射性药物制剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)化合物在制备用于治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症、包括淀粉样变的药物中的用途。
本文也公开了治疗与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症的方法， 所述方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的通式(I)化合物。
本发明的另一方面涉及通式(I)化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或缓解与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼病的影响。
本文也公开了治疗或缓解与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼病的影响的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的通式(I)化合物。
与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼病特别与视觉系统组织中β -淀粉状蛋白相关病理学异常/改变有关，例如神经元退化。所述病理学异常可以例如在不同眼组织中发生，例如发生于视觉皮层，导致皮层视觉不足；发生于前房和视神经，导致青光眼；发生于晶状体，导致由于β _淀粉状蛋白沉积而产生的白内障；发生于玻璃体，导致眼部淀粉样变；发生于视网膜，导致原发性视网膜变性和黄斑变性，例如年龄相关黄斑变性； 发生于视神经，导致视神经玻璃疣、视神经病变和视神经炎；发生于角膜，导致网格状营养不良。
另一方面，本发明涉及混合物(例如药物组合物)，它含有本发明化合物和任选的至少一种其它生物学活性化合物和/或可药用的载体和/或稀释剂和/或赋形剂。其它生物学活性物质可以是已知的化合物，所述化合物用于由淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白导致或与之相关的疾病和病症、包括淀粉样变的药物治疗，一组与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的一组疾病和病症，如阿尔茨海默病中所包含的A β蛋白。
其它生物学活性物质或化合物可以通过与本发明化合物相同或相似机制发挥其生物学作用，或通过无关的作用机制或通过多重相关和/或无关作用机制发挥其生物学作用。
也公开了在样本或患者中收集用于淀粉状蛋白相关疾病或病症的诊断的数据的方法，所述方法包括
(a)使疑似含有淀粉状蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与本发明化合物接触；
(b)使得所述化合物与淀粉状蛋白结合；
(C)检测与蛋白结合的化合物；以及
(d)任选将存在或不存在与淀粉状蛋白结合的化合物与样本或特定机体部分或部位中存在或不存在淀粉状蛋白相关联。
本发明的另一个实施方案为在组织和/或体液中测定淀粉状蛋白形成斑块负荷 (amyloidogenic plaque burden)的方法,所述方法包括
(a)提供能够代表待研究组织和/或体液的样本；
(b)用本发明化合物检测样本中是否存在淀粉状蛋白；
(C)测定与淀粉状蛋白结合的化合物的量；以及
(d)计算组织和/或体液中斑块负荷。
另一方面涉及在患者中收集用于测定淀粉状蛋白相关疾病或病症的倾向的数据的方法，其包括在样本中或原位测定本发明化合物与淀粉状蛋白的特异结合，包括下列步骤
(a)使疑似含有淀粉状蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与本发明化合物接触，所述化合物特异性地与淀粉状蛋白结合；
(b)使所述化合物与淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白复合物；
(C)检测化合物/蛋白复合物的形成；
(d)任选将存在或不存在化合物/蛋白复合物与样本或特定机体部分或部位中存在或不存在淀粉状蛋白相关联；以及
(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。
本发明的另一方面是在患者中收集用于监测采用抗体或疫苗组合物治疗后最小残留疾病的数据的方法，其中所述方法包括
(a)使疑似含有淀粉状蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与本发明化合物接触，所述化合物特异性地与淀粉状蛋白结合；
(b)使所述化合物与淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白复合物；
(C)检测化合物/蛋白复合物的形成；
(d)任选将存在或不存在化合物/蛋白复合物与样本或特定机体部分或部位中存在或不存在淀粉状蛋白相关联；以及
(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。
也描述了收集用于预测采用抗体或疫苗组合物治疗的患者的响应性的数据的方法，所述方法包括
(a)使疑似含有淀粉状蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与本发明化合物接触，所述化合物特异性地与淀粉状蛋白结合；
(b)使所述化合物与淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白复合物；
(C)检测化合物/蛋白复合物的形成；
(d)任选将存在或不存在化合物/蛋白复合物与样本或特定机体部分或部位中存在或不存在淀粉状蛋白相关联；以及
(e)任选将化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。
本发明的另一方面为检测和诊断淀粉状蛋白相关疾病或病症的检验试剂盒，它含有本发明化合物。
在本发明的另一方面，本发明化合物用于抑制蛋白质积聚，特别用于抑制A β 1-42 积聚、τ积聚或α-突触核蛋白(synuclein)积聚。
在本发明的一方面，公开了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于(a) 减少β_淀粉状蛋白斑块负荷，和/或(b)抑制β_淀粉状蛋白斑块形成和/或(C)延缓患者脑中淀粉状蛋白负荷的增加。
本发明的另一实施方案提供了(a)减少β_淀粉状蛋白斑块负荷，和/或(b)抑制β_淀粉状蛋白斑块形成和/或(C)延缓个体脑中淀粉状蛋白负荷增加的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本发明化合物。
在又一实施方案中，本发明化合物用于(a)减少β_淀粉状蛋白斑块负荷，和/或(b)抑制β_淀粉状蛋白斑块形成和/或(C)延缓患者脑中淀粉状蛋白负荷的增加。
根据另一方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于在遭受记忆损害的个体中保留或增加认知记忆能力的药物中的用途。
根据另一方面，本发明提供了在遭受记忆损害的个体中保留或增加认知记忆能力的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本发明化合物。
根据又一方面，本发明涉及用于在遭受记忆损害的个体中保留或增加认知记忆能力的本发明化合物。
本发明的优选实施方案总结于所附权利要求中。
由WO 2007/002433已知的个别化合物未被包括在涉及化合物或药物组合物的权利要求的范围之内。所述化合物例如在下面列出
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求I的化合物，其中A选自下组
3.权利要求I或2的化合物，其中A具有式(i)。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中L1具有式(a)且优选P是O。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素(例如F)、CN、CF3> CONR30R31, _0_烷基、杂环烷基(例如'NCm垸基或
6.权利要求I的化合物，其中A具有式(iii)
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R是氢或C一4烷基。
8.权利要求1的化合物，其中A具有式(i)
9.权利要求1的化合物，其中A具有式(ii)
10.权利要求1的化合物，其中A具有式(iii)
11.权利要求I的化合物，其中A具有式(iv)
12.权利要求I的化合物，其中A具有式(V)
13.权利要求I的化合物，其中
14.权利要求I的化合物，其中A具有式(vii)
15.权利要求I的化合物，其中L1具有式(a)
16.权利要求I的化合物，其中B具有式(ix)
17.权利要求I的化合物，其中B具有式(X)
18.权利要求I的化合物，其中B具有式(xi)
19.权利要求I的化合物，其中B具有式(xii)
20.权利要求I的化合物，其中B具有式(xiii)
21.权利要求I的化合物，其具有式(I)A-L1-B及其所有立体异构体、外消旋混合物、可药用的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物其中A是
22.权利要求I的化合物，其具有式(I)A-L1-B(I)及其所有立体异构体、外消旋混合物、可药用的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物；其中A是L1是
23.权利要求I的化合物，其具有式(I)A-L1-B (I)及其所有立体异构体、外消旋混合物、可药用的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物； 其中A是RbL1是
24.权利要求I的化合物，其具有式⑴A-L1-B (I)及其所有立体异构体、外消旋混合物、可药用的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物其中A是
25.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物选自下组
26.如权利要求I至25中任一项所定义的化合物，其包含放射性核素，其中排除权利要求I中排除的化合物。
27.放射性药物制剂，其含有包含放射性核素的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物，其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物。
28.药物组合物，其含有其中排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物。
29.权利要求28的药物组合物，其进一步包含可药用的载体或赋形剂。
30.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任何一项所定义的化合物在制备用于治疗或预防与淀粉状蛋白和/或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症的药物中的用途。
31.权利要求30的用途，其中所述疾病为神经病症。
32.权利要求31的用途，其中所述神经病症为阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD)、 唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)、关岛帕金森痴呆综合征或轻度认知功能损害(MCI)。
33.权利要求32的用途，其中所述神经病症为阿尔茨海默病。
34.权利要求30的用途，其中所述疾病为进行性核上麻痹、多发性硬化症、包涵体肌炎 (IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV-相关痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、 成人发作性糖尿病、老年性心脏淀粉样变、内 分泌肿瘤、青光眼、眼部淀粉样变、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎或网格状营养不良。
35.治疗或预防与淀粉状蛋白和/或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物，其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病为神经病症。
37.权利要求36的方法，其中所述神经病症为阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(LBD)、 唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)、关岛帕金森痴呆综合征或轻度认知功能损害(MCI)。
38.权利要求37的方法，其中所述神经病症为阿尔茨海默病。
39.权利要求35的方法，其中所述疾病为进行性核上麻痹、多发性硬化症、包涵体肌炎 (IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV-相关痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎(IBM)、 成人发作性糖尿病、老年性心脏淀粉样变、内分泌肿瘤、青光眼、眼部淀粉样变、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎或网格状营养不良。
40.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任何一项所定义的化合物，其用于治疗或预防与淀粉状蛋白和/或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症。
41.权利要求40的化合物，其中所述疾病为神经病症。
42.权利要求41的化合物，其中所述神经病症为阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆 (LBD)、唐氏综合征、遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型)、关岛帕金森痴呆综合征或轻度认知功能损害(MCI)。
43.权利要求42的化合物，其中所述神经病症为阿尔茨海默病。
44.权利要求40的化合物，其中所述疾病为进行性核上麻痹、多发性硬化症、包涵体肌炎(IBM)、克-雅氏病、帕金森病、HIV-相关痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)、包涵体肌炎 (IBM)、成人发作性糖尿病、老年性心脏淀粉样变、内分泌肿瘤、青光眼、眼部淀粉样变、原发性视网膜变性、黄斑变性(例如年龄相关黄斑变性(AMD))、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎或网格状营养不良。
45.混合物，其含有其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至 25中任一项所定义的化合物，和任选的至少一种其它生物学活性化合物和/或可药用的载体和/或稀释剂和/或赋形剂。
46.根据权利要求45的混合物，其中所述其它生物学活性化合物为用于治疗淀粉样变的化合物。
47.根据权利要求45或46的化合物，其中所述其它生物学活性化合物选自下组抗体；疫苗；对抗氧化应激的化合物；抗凋亡化合物；金属螯合剂；DNA修复抑制剂，例如哌仑西平和代谢产物；3_氨基-I-丙磺酸(3APS) ;1，3_丙二磺酸盐(1,3PDS) ; α -分泌酶激活剂；β -和Y-分泌酶抑制剂；τ蛋白；神经递质；β -折叠分裂剂；β -淀粉状蛋白清除/消耗细胞成分诱导剂；Ν-末端截去β_淀粉状蛋白包括焦谷氨酸盐化的β_淀粉状蛋白3-42 的抑制剂；抗炎分子或胆碱酯酶抑制剂(ChEI)，例如他克林、雷司替明、多奈哌齐和/或加兰他敏;M1激动剂；其它药物，包括任何淀粉状蛋白或τ调节药物以及营养性补充剂。
48.根据权利要求47的混合物，其中所述其它生物学活性化合物为胆碱酯酶抑制剂 (ChEI)。
49.根据权利要求47的混合物，其中所述其它生物学活性化合物选自他克林、雷司替明、多奈哌齐、加兰他敏、烟酸和美金刚胺。
50.根据权利要求45的混合物，其中所述其它生物学活性化合物为抗体，特别是单克隆抗体，包括任何功能性等同的抗体或其功能部分。
51.根据权利要求50的混合物，其中所述抗体、特别是单克隆抗体、包括任何功能性等同的抗体或其功能部分，为与β_淀粉状蛋白结合的抗体。
52.根据权利要求50或51的混合物，其中所述抗体、特别是单克隆抗体、包括任何功能性等同的抗体或其功能部分，为下述抗体当所述抗体与下述物质共同培养时，抑制Αβ 单体向高分子多聚原纤维或丝状体的积聚淀粉状蛋白单体和/或多聚可溶性淀粉状蛋白肽，特别是β_淀粉状蛋白单体肽，例如Αβ单体肽1-39、1-40、1-41或1-42，和/或含有多个Αβ单体单位的多聚可溶性0-淀粉状蛋白肽，特别是4^_42单体肽和/或含有多个 Αβ卜42单体单位的Αβ多聚可溶性淀粉状蛋白肽；另外，当所述抗体与预成型高分子多聚淀粉状蛋白原纤维或丝状体共同培养时，能够使得预成型多聚原纤维或丝状体解聚，所述预成型高分子多聚淀粉状蛋白原纤维或丝状体通过淀粉状蛋白单体肽的积聚形成，所述淀粉状蛋白单体肽特别是β-淀粉状蛋白单体肽，例如Αβ单体肽1-39、1-40、1-41或1-42，尤其是A β卜42单体肽。
53.根据权利要求50的混合物，其中所述抗体为嵌合抗体或其功能部分，或者为人源化抗体或其功能部分。
54.根据权利要求50的混合物，其中所述抗体为单克隆抗体，选自具有由杂交瘤细胞系产生的抗体特性的抗体，所述细胞系为a)分别于2005年12月I日和2005年12月9日以DSMACC2752保藏的FP 12H3 ；b)分别于2005年12月I日和2005年12月9日以DSMACC2750保藏的FP 12H3-C2 ；c)分别于2005年12月I日和2005年12月9日以DSMACC2751保藏的FP 12H3-G2 ；d)2005 年 12 月 8 日以 DSM ACC2755 保藏的 ET 7E3 ;和e)2005 年 12 月 8 日以 DSM ACC2756 保藏的 EJ 7H3。
55.根据权利要求50的混合物，其中所述抗体为单克隆抗体，选自由杂交瘤细胞系产生的抗体，所述细胞系为a)分别于2005年12月I日和2005年12月9日以DSMACC2752保藏的FP 12H3 ；b)分别于2005年12月I日和2005年12月9日以DSMACC2750保藏的FP 12H3-C2 ；c)分别于2005年12月I日和2005年12月9日以DSMACC2751保藏的FP 12H3-G2 ；d)2005 年 12 月 8 日以 DSM ACC2755 保藏的 ET 7E3 ;和e)2005 年 12 月 8 日以 DSM ACC2756 保藏的 EJ 7H3。
56.根据权利要求50的混合物，其中所述抗体为人源化抗体，所述抗体具有国际申请 No. PCT/US2007/073504 的 SEQ ID No. 2 和 SEQ IDNo. 4 中所述的轻链和重链。
57.根据权利要求50的混合物，其中所述抗体为人源化抗体，所述抗体具有国际申请 No. PCT/US2007/073504的SEQ ID No. I和SEQ IDNo. 3中所述的轻链可变区和重链可变区。
58.根据权利要求45的混合物，其中所述其它生物学活性化合物为Αβ抗原肽片段，所述肽片段由源自Αβ肽的N-末端部分的多个相邻氨基酸残基的单链或重复链组成，特别是 13-15个相邻氨基酸残基的链。
59.根据权利要求58的混合物，其中所述Aβ抗原肽片段为Ai^_15肽抗原。
60.根据权利要求58的混合物，其中所述Aβ i_15肽抗原为通过共价连接的棕榈酰残基修饰的棕榈酰化的A β H5肽抗原，特别是在脂质体中重构的肽的每一个末端的2-4个残基上修饰，更特别是在4个残基上修饰。
61.根据权利要求45至60中任何一项的混合物，其中所述化合物和/或所述其它生物学活性化合物以治疗有效量存在。
62.收集用于诊断样本或患者中淀粉状蛋白-相关疾病或病症的数据的方法，所述方法包括(a)使疑似含有淀粉状蛋白的样本或特定机体部分或机体区域与其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物接触；(b)使得所述化合物与所述淀粉状蛋白结合；(c)检测与所述蛋白结合的所述化合物；以及(d)任选将存在或不存在与所述淀粉状蛋白结合的化合物与样本或特定机体部分或区域中存在或不存在淀粉状蛋白相关联。
63.测定组织和/或体液中淀粉状蛋白形成斑块负荷程度的方法，所述方法包括(a)提供代表待研究的所述组织和/或体液的样本；(b)采用其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物测试所述样本中淀粉状蛋白的存在；(c)测定与所述淀粉状蛋白结合的化合物的量；以及(d)计算所述组织和/或体液中的所述斑块负荷。
64.根据权利要求63的方法，其中步骤(c)中的测定如下进行使得与所述淀粉状蛋白结合的所述化合物的存在与否与淀粉状蛋白的存在与否相关联。
65.收集用于确定患者中淀粉状蛋白-相关疾病或病症的倾向的数据的方法，所述方法包括在样本中或原位检测其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I 至25中任一项所定义的化合物与淀粉状蛋白的特异性结合，所述方法包括下列步骤(a)使疑似含有所述淀粉状蛋白的样本或特定机体部分或机体区域与其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任何一项所定义的化合物接触，所述化合物与所述淀粉状蛋白特异性结合；(b)使所述化合物与所述淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白复合物；(c)检测所述化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将存在或不存在所述化合物/蛋白复合物与所述样本或特定机体部分或机体部位中存在或不存在淀粉状蛋白相关联；以及(e)任选将所述化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。
66.收集用于监测患者中用抗体或疫苗组合物治疗后最小残留疾病的数据的方法，其中所述方法包括(a)使疑似含有淀粉状蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任何一项所定义的化合物接触，所述化合物特异性地与所述淀粉状蛋白结合；(b)使所述化合物与所述淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白复合物；(C)检测所述化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将存在或不存在所述化合物/蛋白复合物与所述样本或特定机体部分或部位中存在或不存在淀粉状蛋白相关联；以及(e)任选将所述化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。
67.收集用于预测用抗体或疫苗组合物进行治疗的患者的响应性的数据的方法，所述方法包括(a)使疑似含有淀粉状蛋白的样本或特定机体部分或机体部位与其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任何一项所定义的化合物接触，所述化合物特异性地与所述淀粉状蛋白结合；(b)使所述化合物与所述淀粉状蛋白结合以形成化合物/蛋白复合物；(c)检测所述化合物/蛋白复合物的形成；(d)任选将存在或不存在所述化合物/蛋白复合物与所述样本或特定机体部分或部位中存在或不存在淀粉状蛋白相关联；以及(e)任选将所述化合物/蛋白复合物的量与正常对照值比较。
68.用于检测和/或诊断淀粉状蛋白相关疾病或病症的试剂盒，其含有其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物。
69.根据权利要求68的试剂盒，其包括盛放其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的一或多种如权利要求I至25中任一项所定义的化合物的容器和说明书，用于使用所述化合物旨在与淀粉状蛋白结合形成化合物/蛋白复合物并检测所述化合物/蛋白复合物的形成，从而将所述化合物/蛋白复合物的存在与否与所述淀粉状蛋白的存在与否相关联。
70.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任何一项所定义的化合物在制备用于治疗或预防眼部疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症与视觉系统组织中病理学异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中β -淀粉状蛋白相关的病理学异常/改变有关。
71.权利要求70的用途，其中所述眼部疾病或病症选自神经元退化、皮层视觉不足、青光眼、由于β_淀粉状蛋白沉积导致的白内障、眼部淀粉样变、原发性视网膜变性、黄斑变性例如年龄相关黄斑变性、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎和网格状营养不良。
72.治疗或预防眼部疾病或病症的方法，所述疾病或病症与视觉系统组织中病理学异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中β -淀粉状蛋白相关的病理学异常/改变有关，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物。
73.权利要求72的方法，其中所述眼部疾病或病症选自神经元退化、皮层视觉不足、青光眼、由于β_淀粉状蛋白沉积导致的白内障、眼部淀粉样变、原发性视网膜变性、黄斑变性例如年龄相关黄斑变性、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎和网格状营养不良。
74.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物，其用于治疗或预防眼部疾病或病症，所述疾病或病症与视觉系统组织中病理学异常/改变有关，特别是与视觉系统组织中β -淀粉状蛋白相关的病理学异常/改变有关。
75.权利要求74的化合物，其中所述眼部疾病或病症选自神经元退化、皮层视觉不足、 青光眼、由于β_淀粉状蛋白沉积导致的白内障、眼部淀粉样变、原发性视网膜变性、黄斑变性例如年龄相关黄斑变性、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎和网格状营养不良。
76.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物，其用于抑制蛋白质积聚，特别用于抑制Αβ 1-42积聚、τ积聚或α-突触核蛋白积聚。
77.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任何一项所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于(a)减少β_淀粉状蛋白斑块负荷，和/ 或(b)抑制β_淀粉状蛋白斑块形成和/或(C)延缓患者脑中淀粉状蛋白负荷的增加。
78.(a)减少β -淀粉状蛋白斑块负荷，和/或(b)抑制β -淀粉状蛋白斑块形成和/ 或(C)延缓个体脑中淀粉状蛋白负荷增加的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物。
79.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物，用于(a)减少β_淀粉状蛋白斑块负荷，和/或(b)抑制β-淀粉状蛋白斑块形成和/或(C)延缓患者脑中淀粉状蛋白负荷的增加。
80.权利要求77的用途、权利要求78的方法或权利要求79的化合物，其中减少β-淀粉状蛋白斑块负荷、抑制β -淀粉状蛋白斑块形成和/或延缓淀粉状蛋白负荷增加导致由脑中β_淀粉状蛋白斑块形成和沉积引起的或与其相关的疾病或病症的作用减少和/或改盡口 ο
81.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任何一项所定义的化合物在制备用于在遭受记忆损害的个体中保留或增加认知记忆能力的药物中的用途。
82.在遭受记忆损害的个体中保留或增加认知记忆能力的方法，所述方法包括向需要此类治疗的个体施用有效量的其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物。
83.其中排除或不排除权利要求I中排除的化合物的如权利要求I至25中任一项所定义的化合物，其用于在遭受记忆损害的个体中保留或增加认知记忆能力。
84.权利要求30的用途、权利要求35的方法或权利要求40的化合物，其中所述淀粉状蛋白相关病症的特征在于认知记忆能力的损失。
85.权利要求84的用途、方法或化合物，其中对特征在于认知记忆能力损失的淀粉状蛋白相关病症的治疗导致认知记忆能力的保留的增加。
86.权利要求84的用途、方法或化合物，其中对特征在于认知记忆能力损失的淀粉状蛋白相关病症的治疗导致认知记忆能力的完全恢复。
全文摘要
本发明涉及新型化合物，所述化合物可以用于治疗与淀粉状蛋白有关的一组病症和异常，例如阿尔茨海默病，也可以用于治疗与淀粉状蛋白有关的疾病或病症。本发明化合物也可以用于治疗与视觉系统组织中病理学异常/改变有关的眼部疾病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症。本发明也公开了治疗或预防与淀粉状蛋白或淀粉状蛋白样蛋白有关的疾病或病症的方法。
文档编号C07D209/14GK102939282SQ201180029370
公开日2013年2月20日 申请日期2011年4月15日 优先权日2010年4月16日
发明者H·克罗特, C·哈梅尔, P·本德里特, W·弗罗伊斯特尔, N·斯里尼瓦萨切里, A·穆斯 申请人:Ac免疫有限公司