专利名称：作为ksp抑制剂的*唑和噻唑化合物的制作方法
技术领域：
概括而言，本发明涉及5恶唑和噻唑化合物以及其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还涉及所述化合物与药学上可接受的载体的组合物、所述化合物的用途、它们的制备以及相关的中间体。本领域现状驱动蛋白是用腺苷三磷酸来结合微管并产生机械力的动力蛋白。驱动蛋白的特征在于具有约350个氨基酸残基的动力结构域。已经对多种驱动蛋白动力结构域的晶体结构进行了解析。目前，已经鉴定了约一百种与驱动蛋白有关的蛋白(KRP)。驱动蛋白参与许多细胞生物学过程，包括细胞器和囊泡的运输以及内质网的维持。多种KRP与有丝分裂纺锤体的微管或直接与染色体相互作用，似乎在细胞周期的有丝分裂阶段过程中起关键作用。这些有丝分裂的KRP是癌症治疗剂的开发中特别感兴趣的。驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)(也被称为Eg5、HsEg5、KNSLl或KIF11)是局限于有丝分裂纺锤体上的若干种驱动蛋白样动力蛋白中的一种，已知是双极有丝分裂纺锤体的形成和/或功能所需的。在1995年，表明使用定向对抗KSP的C-末端的抗体消耗KSP抑制具有单星微管排列的处于有丝分裂中的HeLa细胞(Blangy等人，Cell83:1159_1169，1995)。bimC和cut7基因(其被认为是KSP的同系物)中的突变造成了在构巢曲霉(Aspergillusnidulans)(Enos, A.P.和 N.R.Morris, Cell60:1019-1027，1990)和粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)(Hagan, 1.和 M.Yanagida, Nature 347:563-566,1990)中的中心体分离失败。用ATRA(全反式-视黄酸`)(其降低蛋白水平上的KSP表达)或用使用反义寡核苷酸进行的KSP消耗处理细胞显示了对DAN-G胰腺癌细胞显著的生长抑制，这表明KSP可能参与全反式-视黄酸的抗增殖作用(Kaiser, A.等人，J.Biol.Chem.274,18925-18931,1999)。有趣的是，表明非洲爪蟾(Xenopuslaevis)Aurora-相关蛋白激酶 pEg2 结合并磷酸化 XlEg5 (Giet, R.等人，J.Biol.Chem.274:15005-15013，1999)。Aurora-相关激酶的潜在底物是癌症药物开发中特别感兴趣的。例如，在结肠癌患者中，Aurora I和2激酶在蛋白和RNA水平上被过表达并且基因被扩增。已经表明第一个细胞渗透性的小分子KSP抑制剂“莫那匹尔(monastiOl) ”与常规化疗剂如紫杉烷类和长春花生物碱一样，在不影响微管聚合的情况下抑制具有单极纺锤体的细胞(Mayer，T.U.等人，Science286:971_974，1999)。莫那匹尔在以表型为基础的筛选中被鉴定为抑制剂并且表明这种化合物可用作抗癌药物开发的先导。已经确定这种抑制作用在腺苷三磷酸方面不是竞争性的并且是`迅速可逆的(DeBonis, S.等人，Biochemistry,42:338-349, 2003 ；Kapoor, Τ.Μ.等人，J.Cell Biol.，150:975-988, 2000)。由于改善的化疗剂的重要性，需要为KSP和KSP-相关蛋白的有效的体内抑制剂的KSP抑制剂。发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及被取代的P恶唑和噻唑化合物以及其药学上可接受的盐、酯或前药、它们的制备、药物组合物和用于治疗KSP介导的疾病的用途，其中所述化合物如式(I)所示:
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1的化合物，其中R1是烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R2是Cy烷基或H。
4.权利要求3的化合物，其中R2是H。
5.权利要求4的化合物，其中R1是异-丙基或叔-丁基。
6.权利要求5的化合物，其中R3选自-L1-A1,其中L1选自-C (O) -、-C⑶-、-S (O)-和-S (O) 2-且A1选自烧基、被取代的烧基。
7.权利要求6的化合物，其中R3选自-L1-A1,其中L1是-C(O)-且A1是被取代的烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R4选自氢、烷基和被取代的烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R4是被取代的烷基-CH2-氟吡咯烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R3选自-L1-A1,其中L1是-C(O)-且A1是-CH(CH3)0H。
11.权利要求10的化合物，其中R4是-(CH2)2-CH(CH2F)NH2或-CH2_3-氟吡咯烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R6选自芳基和杂芳基，它们都任选被-(Rltl)m取代，其中Rki如上文所定义，m是1、2、3或4，并且当m是2、3或4时，各Rltl可以相同或不同；且 R7是-L2-A2,其中L2是C1-C2亚烷基且A2选自芳基和杂芳基。
13.权利要求12的化合物，其中R6表示被两个Rki基团取代的芳基。
14.权利要求12的化合物，其中R6表示被两个氟原子取代的苯基。
15.权利要求13的化合物，其中R7表示-CH2-芳基。
16.权利要求14的化合物，其中R7表示-CH2-苯基且R6表示1，4_二氟-苯基。
17.式I的化合物，其选自
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
19.权利要求18的组合物，其进一步包含至少一种另外的用于治疗癌症的药物。
20.权利要求19的组合物，其中所述的另外的用于治疗癌症的药物选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、多西他赛、紫杉醇、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、蒽环化合物、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
21.治疗哺乳动物患者的至少部分由KSP介导的障碍的方法，其包括给需要该类治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或权利要求18的组合物。
22.权利要求21的方法，其中所述障碍是细胞增殖性疾病。
23.权利要求22的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
24.权利要求23的方法，其中所述癌症选自肺和支气管癌；前列腺癌；乳癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性粒细胞白血病；慢性骨髓性粒细胞白血病；淋巴细胞白血病；髓性白血病；脑癌；口腔和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和绒毛状结肠腺瘤。
25.权利要求19的方法，其中所述的另外的用于治疗癌症的药物选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、多西他赛、紫杉醇、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、蒽环化合物、利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
26.抑制哺乳 动物患者的KSP驱动蛋白的方法，其中所述方法包括给患者施用抑制KSP有效量的权利要求1的化合物。
27.权利要求1的化合物，其选自:
全文摘要
本申请公开了式(I)的被取代的唑和噻唑化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自烷基、支链烷基和被取代的烷基；R2选自氢、烷基和被取代的烷基；R3选自-L1-A1，其中L1选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-且A1选自烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基、被取代的杂环烷基和NR8R9；R4选自氢、烷基、被取代的烷基、链烯基、被取代的链烯基、炔基和被取代的炔基，以及任选被取代的吡咯烷基；或者R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成其中任选地一个碳环原子选自O、S或NR11的5至7元的杂环烷基或被取代的杂环烷基；X是O或S；R6选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，它们都可以任选被-(R10)m取代，其中R10如本文所定义，m是1、2、3或4，并且当m是2、3或4时，各R10可以相同或不同；R7是-L2-A2，其中L2是C1-C5亚烷基且A2选自芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂环烷基和被取代的杂环烷基。式(I)的化合物可用于治疗KSP介导的疾病，包括癌症。
文档编号C07D263/32GK103153970SQ201180029282
公开日2013年6月12日 申请日期2011年4月13日 优先权日2010年4月15日
发明者P·A·巴尔桑蒂, Y·丁, W·韩 申请人:诺瓦提斯公司