化合物的制作方法

专利名称：：化合物的制作方法化合物本发明涉及一系列用于治疗或预防黄病毒科感染(flaviviridaeinfection)的唾^主啉矛;亍生物。黄病毒科的病毒是小型，二十面体，有包膜，含有正义RNA基因组的病毒。黄病毒科由黄病毒属(flavivirus)、痘病毒属(pestivirus)和肝炎病毒属(hepacivims)这三个病毒属《且成。许多黄病毒科病毒是重要的人类病原体。实际上，肝炎病毒属包括丙型肝炎病毒。然而迄今为止，对黄病毒科感染仍无有效和安全的治疗方法。WO98/02434公开了作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的唾唑啉化合物。该文献中没有具体公开任何在6位带有吗啉代-苯胺-基团的化合物。我们预料不到地发现，式(Ia)的喹唑啉衍生物在抑制黄病毒科病毒复制中的活性，因此可有效用于治疗或预防黄病毒科感染。这些化合物还具有特别有益的生物利用度。因此，本发明提供下式(Ia)的唾唑啉衍生物或其药学上可接受的盐其中R,和R2相同或不同，表示氢、卣素、-L-OR3、-L-O-L-A或-L-O-lZ-A^其中每个L相同或不同，表示化学键或C,-C4亚烷基；l/表示化学键或C2-Cj亚烷基；W表示氢、C广C4烷基或C,-C4卣代烷基；A表示5-IO元杂环基；和A"表示C6-C1()芳基；其中R,和R2中的至少一个为-L-0-R3、-L-O-L-A或-L-0-iy-A'。在一个实施方案中，式(Ia)喹唑啉衍生物是下式(I)的p奎唑啉衍生物其中R,和R2相同或不同，表示氢、囟素、-0-尺3或-0丄-八，其中L表示C,-C4亚烷基；R3表示氢、C广C2烷基或CrC2卤代烷基；和A表示吗啉基，其中R,和R2中的至少一个表示-0-R3或-0-L-A。通常，R,表示-0-R3或-0-L-A,R2表示氢、卣素、-0-113或-0丄-八。本文所用C,-C4烷基或d-C4烷基部分为含有l-4个碳原子的直链或支链烷基或烷基部分。(VCt烷基或CrCj烷基部分优选为d-C2烷基或d-C2烷基部分。CrQ烷基和d-C4烷基部分的实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。Q-C2烷基和d-C2烷基部分的实例包括甲基和乙基。本文所用C,-C4亚烷基或d-Q亚烷基部分为直链或支链亚烷基或亚烷基部分。实例包括亚曱基、亚乙基和正亚丙基，特别是亚乙基和正亚丙基。C2-C4亚烷基或C2-Q亚烷基部分为直链或支链亚烷基或亚烷基部分。实例包括亚乙基和正亚丙基。为了避免产生歧义，如果基团中存在2个亚烷基部分，则这些亚烷基部分可以相同或不同。通常，本文所用C6-C,o芳基或C6-C,o芳基部分为苯基或萘基，优选为苯基。本文所用卣素通常为氯、氟、溴或碘，优选为氯、溴或氟，尤其为氟。本文所用卣代烷基通常是指所述烷基被一个或多个所述卣素原子取代。通常被l、2或3个所述卣素原子取代，尤其被l、2或3个氟原子取代。优选的卣代烷基包括-CF3和-CHF2。本文所用5-10元杂环基或5-10元杂环基部分为饱和或不饱和的CVCm单环非芳族碳环，其中一个或多个(例如l、2或3个)碳原子被选自N、、S、S(0)和S(0)2的部分(例如N和/或0)置换。通常为5-6元环。通常为饱和环。合适的杂环基和杂环基部分包括吡唑烷基、哌咬基、哌溱基、硫代吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、1,3-二氧杂环戊烷基和1，4-二氧杂环戊烯基，尤其优选吗啉基。通常，R,和R2取代基中的芳基和杂环基部分是未取代的。在式(Ia)化合物中，R!和R2通常位于苯基环的3位和4位，换句话说，它们通常是位于相对于喹唑啉环的间位和对位。R^优选位于4位(对位)，而R2优选位于3位(间位)。通常，R,和R2之一表示-L-O-L-A或-L-O-iy-V或者都不表示-L-O-L-A或-L-Oiy-V。因此，如果R,表示氬、卣素或-L-OR3，则R2通常表示氢、卣素、-L-OR3、-L-O-L-A或-L-O-lZ-A、前提条件是R,和R2之一为-L-0-R3、-L-O-L-A或-L-0-LCa'。然而，如果R,表示-L-O-L隱A或-L-O-lZ-A、则R2通常表示氢、卣素或丄-0-113。通常，R,表示-L-0-R3、-L-O-L-A或-L-O-iy-A、优选-L-0-R3或-L-O-L-A。通常，R2表示氢、卣素、-L-OR3、-L-O-L-A或-L-O-iy-V，优选卤素、-L-0-R3、-L-O-L-A或-L-O-iy-A、更优选卤素、-L-OR3或-L-O-L-A。优选如果Ri表示-L-OR3，则112表示氬、卣素、-L-OR3、-L-O-L-A或-L-Oiy-A'，优选卣素、-L-0-R3、-L-O-L-A或-L-0-l7-A、更优选囟素、-L-0-R3或-L-O-L-A。或者，如果R，表示-L-O-L-A或L-O-iy-A、则R2优选表示氢、卣素或-L-0-R3，优选囟素或-L-OR3。如果R,或R2表示-L-0-R3，则基团L通常为化学键或C广C2亚烷基，优选为化学键。R3通常为氢、CrC2烷基或C,-C2卣代烷基。因此-L-0-R3通常表示-0-R3，其中R3为氢、Q-C2烷基或C广C2卣代烷基。如果R,或R2表示-L-0-L-A，则通常为基团-O-L-A或-(C!-C2亚烷基)-O-L-A，优选为基团-O-L-A，其中L为化学键或Q-C4亚烷基，优选为d-C4亚烷基。A通常为吗啉基。如果R,或R2表示-L-0-LCa、则通常为基团-0-iy-a'或-(CrC2亚烷基)-O-iy-A、优选为基团-O-iy-A、其中iy为化学键或C2-Q亚烷基，优选为C2-Q亚烷基。V通常为苯基。在本发明的一个优选实施方案中，式(Ia)喹唑啉衍生物是式(I)喹唑啉衍生物，其中R,和R2相同或不同，表示氢、卣素、-OR3、-(C,-C2亚烷基)-0-R3、-O-L-A、-(CrC2亚烷基)-O-L-A、-0丄/-八/或-((:1-0!亚烷基)-O-L:A、其中l表示化学键或crc4亚烷基；l/表示化学键或C2-Q亚烷基；Rs表示氢、Cr"Cv烷基或C广C4卣^i克基；A表示吗啉基；和AZ表示苯基；其中R,和R2中的至少一个表示-0-R3、-(C,-C2亚烷基)-0-113、-o画l-a、-(<31-(:2亚烷基)-0-1^\、-0丄/-八/或-((:1-(:2亚烷基)-o-iy-a'。通常在该实施方案中，R^表示-0-R3、-(d-Cs亚烷基)-OR3、國O-L-A、-(d-Cs亚烷基)画O-L画A、-0-iy-A'或國(C广C2亚烷基)-0-iy-A、R2表示氢、卣素、-OR3、-(d-C2亚烷基)-OR3、-O-L-A、-(CVCz亚烷基)-o-L-A、-0丄/-^或-((:1-(:2亚烷基)-0七/-八/,前提条件是如果r,表示-O-L-A、-(Q-C2亚烷基)-O-L-A、-O-lZ-A'或-(C广C2亚烷基)-o-iZ-a、则R2表示氢、卤素、-0-113或-((:1-(:2亚烷基)-0-113，优选卣素、-0-113或-((:1-(:2亚烷基)-0-113。在本发明又一优选实施方案中，式(Ia)喹唑啉衍生物是式(I)会唑啉衍生物，其中R!和R2相同或不同，表示氢、卣素、-0-R3、-O-L-A或-O-iy-A。其中L表示d-C4亚烷基；17表示C2-Q亚烷基；R3表示氫、C广C2烷基或C广C2卣代烷基；A表示吗啉基；和V表示苯基；其中R,和R2中的至少一个为-0-Rs、-O-L-A或-0-l7-V。在该实施方案的一个优选方面，R,表示-OR3、-0-L-A或-0-l7-A、Rz表示氢、卤素、-0-R3、-O-L匿A或画O-iy-A、优选卣素、-0-R3、-O隱L-A或-O-iy-A前提条件是如果R,表示-O-L-A或-O-iy-A、则R2表示氬、卣素或-OR3，优选卣素或-0-R3。在本发明又一优选实施方案中，式(Ia)喹唑啉衍生物是式(I)唾唑啉衍生物，其中Ri和R2相同或不同，表示氢、卣素、-0113或-0丄-八，其中L表示d-Ct亚烷基；R3表示氢、C广C2烷基或C广C2卣代烷基；和A表示吗啉基。在该实施方案的一个优选方面，Ri表示-0-R3或-0-L-A,112表示氢、卣素、-0-113或-0丄-八，优选卤素、-0-113或-0七-八，前提条件是如果R,表示-O-L-A，则R2表示氢、卣素或-0-R3，优选卣素或-0-R3。尤其优选的式(Ia)化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐(1){6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(2)(4-吗啉-4-基-苯基)-{6-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-胺(3)[6-(3，4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(4)[6-(3,4-二乙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(5){6-[3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基H4-吗啉-4-基-苯基)-胺(6)2-曱氧基-5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚(7)[6-(3,4-双-三氟甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(8)[6_(3,4-双-二氟曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(9){6-[4-曱氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4_基}-(4-吗啉_4-基-苯基)-胺(10){6-[3-曱氧基-4-(2-吗啉-4_基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-吗啉_4-基-苯基)-胺(11){6-[3-氟-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(12)[6-(3-乙氧基-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺(13)[6-(4-乙氧基-3-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺。含有一个或多个手性中心的式(Ia)化合物可以对映体纯的或非对映体纯的形式，或者以异构体混合物的形式使用。为了避免产生歧义，如有需要，式(Ia)化合物可以溶剂合物的形式使用。此外，为了避免产生歧义，本发明化合物可以任何互变异构体形式使用。本文所用药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或石威的盐。药学上可接受的酸包括例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸等无机酸以及例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯曱酸、乙酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对曱苯^黄酸等有机酸。药学上可接受的^威包括》威金属(例如钠或钾)和》威土金属(例如钩或镁)氢氧化物和有机碱例如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。例如，其中R,不是氢或卣素的本发明化合物可按照以下反应流程制备。流程1(ii)对于本领域技术人员显而易见的是，上述反应流程中的X是合适的离去基团，例如卤素。对于流程1，用有机金属试剂(V)处理式(II)化合物^l于在合适的溶剂(例如四氢呋喃、二曱基曱酰胺或曱苯)中并在高温(例如50。C至回流温度)下进行。反应便于在有机碱(例如三乙胺)或无^W威(例如碳酸钠或磷酸钾)存在时，在钯催化(例如20mol。/。三(二亚节基丙酮)合二钯(11)或20mol。/。二氯双(三苯基膦)合钯(0))下进行。如果试剂(V)为有机锡烷(例如M=SnBu3),则本领域技术人员应当了解作为Stille偶合实例的反应，其中另外的添加剂(例如氯化锂、氧化银)可能是有益的，且反应便于在回流温度下在曱苯中进行。如果试剂(V)是硼酸衍生物，则本领域技术人员应当了解作为Suzuki-Miyaum偶合实例的反应，便于在60。C于四氢呋喃中进行。对于流程1，式(III)化合物转化为式(II)化合物是通过以下方法完成的用例如亚硫酰氯等试剂作为溶剂，加入例如二曱基曱酰胺等催化剂，使式(III)化合物的4-羟基转化成合适的离去基团(例如氯)，随后在例如乙腈等合适的溶剂中，与4-吗啉代苯胺反应。对于流程i，将式(iv)化合物转化为式(m)化合物的方法为本领域技术人员所熟知，便于用甲酰胺作为溶剂并在高温(如回流温度)下进行。或者，其中R,或R2为基团-OR3、-O-L-A或-0-l7-V的式(Ia)化合物可通过以下流程2所示反应产生。反应通常在乙酸存在时，在约12(TC温度下进行约1小时。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(Ia)在流程2中用作原料的式(VII)化合物可以通过下面流程3所示的反应之一制备。在流程2和流程3中，基团和R2可表示保护基(例如千基)，保护基可在反应后通过本领域已知方法被所需的R,或112基团置换。脱保护反应可以在式(VII)化合物转化成式(Ia)化合物之前或之后进行。对于流程3，包括有机金属试剂的各个反应便于参照上述流程1，化合物通常各具有基团M，该基团为B(OR,2或SnR3,优选B(OR、。因此，偶合反应通常是上述的Suzuki-Miyaura偶合反应或Stille偶合反应。正如本领域技术人员了解的是，流程3所示化合物中的基团X为合适的离去基团，例如I或Br,优选I。对于流程3,式(VIIIa)化合物可以通过与二曱基曱酰胺二曱基乙缩醛在约IO(TC下反应大约1.5小时，从而转化成式(VIIIc)化合物。同样地，式(VIIa)化合物可通过相同反应转化成式(VII)化合物。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(VII)上述反应流程中的原料为已知化合物，或者可以用已知方法的类似方法制备。本发明的化合物在治疗上是有用的。因此，本发明提供用于治疗人或动物体的如上定义的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所提供的还有包含如上定义的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物一般含有多达85%(重量)的本发明化合物，常常含有多达50%(重量)的本发明化合物。优选的药物组合物是无菌无热原的。此外，本发明所提供的药物组合物通常含有是基本纯的旋光异构体的本发明化合物。如上所述，本发明化合物对黄病毒科感染具有活性。因此，本发明提供如上定义的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防黄病毒科感染的药物中的用途。所提供的还有用于治疗患有或易感黄病毒科感染的患者的方法，该方法包括给予所述患者有效量的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。黄病毒科包括三个属。它们是肝炎病毒属、黄病毒属和瘟病毒属。本发明化合物在治疗或预防肝炎病毒属感染、黄病毒属感染或瘟病毒属感染中具有活性。可以用本发明化合物治疗的典型瘟病毒属感染包括牛病毒性腹泻病毒、典型猪痙病毒和边》彖病病毒(borderdiseasevirus)。可以用本发明化合物治疗的典型黄病毒属感染包括黄热病病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒和蜱传脑炎病毒。可用本发明化合物治疗的典型肝炎病毒属感染包括丙型肝炎病毒。本发明的化合物尤其对丙型肝炎具有活性。因此，通常所述黄病毒属为丙型肝炎病毒。本发明化合物可以各种剂型给药。因此，它们可以口服给药，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂。本发明化合物还可以经胃肠外给药，不论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮还是通过输注技术。本发明化合物还可作为栓剂给药。本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制用于给药。例如，固体口服形式可包含活性化合物以及以下成分稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钓和/或聚乙二醇；粘合剂；例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、海藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾合剂；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐；以及总的来说，用于药物制剂的无毒和药理上无活性的物质。这些药物制剂可按已知方法制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣等过程。用于口服给药的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂和混悬剂。糖浆剂可含有例如蔗糖或蔗糖加上甘油和/或甘露醇和/或山梨醇等载体。混悬剂和乳剂可含有例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素或聚乙烯醇等载体。用于肌内注射的混悬剂或溶液剂可含有活性化合物以及药学上可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)等，并且如有需要，还含适量的盐酸利多卡因。用于注射或输注的溶液剂可含有例如无菌水等载体，或优选为无菌含水的等渗盐水溶液形式。本发明的化合物可与已知的抗病毒药联用。在这一方面，优选已知的抗病毒药是已知用于治疗丙型肝炎的干扰素和利巴韦林及其衍生物(ClinicalMicrobiologyReviews,2000年1月，67-82)。因此，所述药物通常还包括干扰素或其衍生物和/或利巴韦林或其衍生物。此外，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含(a)如上定义的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；(b)干扰素或其衍生物和/或利巴韦林或其衍生物；和(c)药学上可接受的载体或稀释剂。所提供的还有单独、同时或序贯用于治疗人体或动物体的产品，该产品包含(a)如上定义的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可"l妄受的盐；和(b)干扰素或其衍生物和/或利巴韦林或其衍生物。优选的干扰素衍生物是PEG-干扰素。优选的利巴韦林衍生物是viramidin"治疗有效量的本发明化合物用来给予患者。典型剂量约0.01-100mg/kg体重，取决于具体化合物的活性、待治疗患者的年龄、体重和一般健康状况、疾病的类型和严重程度以及给药频率和途径。优选日剂量水平为0.05-16mg/kg体重，更优选为0.05-1.25mg/kg体重。下面的实施例对本发明进行说明。然而，不以任何方式限制本发明。在这一方面，重要的是了解，实施例部分所用的具体测定法仅用于提供抗病毒活性的指标。还有许多可行的测定这种活性的测定法，因此，在任一具体测定法中的阴性结果不是决定性的。实施例所有温度单位为°C。薄层色谱法(TLC)在Si60G包被塑料板上用uv254指示剂(Polygram)进行。除非另有说明，否则用250MHz,d6-DMSO获取所有NMR谱。LC-MS条件样品用电喷雾以及同时的正-负离子检测，在MicroMassZMD中进行。柱SynergiHydro隱RP，30x4.6mm,内径,4pm。梯度95:5-5:95(体积/体积)H20/CH3CN+0.05。/o甲酸，4.0分钟，保持3分钟，返回95:5(体积/体积)H20/CH3CN+0.05。/o曱酸，0.2分钟，保持在95:5(体积/体积)H20/CH3CN+0.05%甲酸中3分钟。检测PDA250-340nm。流速1.5ml/分钟。中间体l:2-氨基-5-碘苯曱腈按照A.Rosowsky和H.Chen的方法制备(A.Rosowsky和H.Chen,J.Org.Chem.2001,6(5,7522-7526)。'HNMR(CDC13)57.64(1H,s)，7.55(1H,dd，J8.5，2.5Hz),6.53(1H，d,J8.5Hz),4.66(2H，brs)。LC-MS室温2.42m/z243ES-。中间体2:N'-(2-^-4-碘-苯基)-N，N-二甲基-曱脒将2-氨基-5-碘苯曱腈(50g，0.2mol)的DMF-DMA(2.5当量，68ml)溶液加热至120°C2小时。真空浓缩除去过量的DMF-DMA，得到标题化合物(61g,定量，粘性褐色油状物)。画R(CDC13)57.79(1H,d,J=1.9Hz),7.65(1H,dd,J1.9，8.5Hz),7.57(1H，s)，6.70(1H,d,J8.2Hz)，3.08(6H,s)。LC-MS室温2.1M/z300ES+。中间体3:2-氨基-5-(4，4，5，5-四曱基-l，3，21二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯曱腈PdCl2(dppf)(3.35g)、乙酸钾(12.07g)和二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)boron)(12.48g)与无水DMF(80ml)的混合物用中间体1(10g)处理并加热至80°C4小时。使冷却的混合物在水(400ml)和CH2Cl2(400ml)之间分配。水相再用CH2Cl2(2xl00ml)萃取，合并的有^L相经干燥后真空浓缩。残余物用硅胶色语法纯化(用10-30°/。乙酸乙酉旨/汽油为洗脱液)(卯g，可回收)。浓缩含产物部分，再用汽油研磨，得到所需产物(6.91g,69%，白色固体)。NMR(CDC13)S7.87(1H，s),7.72(2H,d，J8.21)，6.7(1H，d，J8.2Hz),4.57(2H,brs),1.31(12H，s)。LC-MS室温2.84m/z244ES+。中间体4:3-絲-4-(N'，N'-二甲基甲脒基)-苯基硼酸向中间体2(10.9g,36.4mmol)的THF(250ml)溶液中加入硼酸三异丙酯(2当量，16.8ml)，使混合物冷却至-70。C。滴加丁基锂(3当量，69ml1.6M的己烷溶液)，再将所得暗黄色溶液在-70。C下搅拌2小时。使之升温至室温后逐步加入2MHC1猝灭。使混合物部分浓缩除去THF，减小水分体积，所得固体经过滤分离，用乙醚洗涤除去丁基杂质后干燥，得到标题化合物(7.62g,96%,灰白色固体)。"H丽R58.66(1H，s)，8.23(1H,s),8.11(1H,d,J8.2),7.62(1H，d,J8,2Hz)，3.31(6H,d)。LC陽MS室温0.55m/z218ES+。中间体5:N，-[2-氰基-4-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基-N，N-二曱基-曱脒在氮气氛下，将中间体3(750mg)与DMF-DMA(lml)的悬浮液加热至100°C30分钟后再冷却至室温。真空除去溶剂，残余物用SPE硅胶(5g)纯化(10Q/()乙酸乙酯/汽油为洗脱液)，得到标题化合物，为透明油状物，静置时结晶(915mg，100%)。(CDC13)7.98(1H,s),7.817(1H,d,J8.2Hz)，7.62(1H，s)，6.92(1H,d，J7.6Hz),3.1(3H，s)，3.07(3H,s),1.33(12H,s)。LC-MS室温2.73m/z300ES+。中间体6:4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙基-吗啉将4-碘苯酚(10g，45mmol)、K2C03(粉末，4,5当量)和1-溴-3-氯丙烷(1.66当量，7.5ml)与MeCN(200ml)的混合物加热回流2小时。浓缩并进行水法后处理，得到灰白色油状物(14g)。将一部分油状物(3g)和吗啉(3当量，2.64ml)的DMA(20ml)溶液加热至90°C72小时。冷却后，真空除去溶剂，使残余物在EtOAc(100ml)和碳酸钠(水溶液)(50ml)之间分配。有机相经干燥后浓缩，得到固化的灰白色胶状物(3.21g,91%)。'H(CDC13)7.53(2H，d，J9.5Hz),6.66(2H,d,J8.5Hz),3.98(2H,t，J6.3Hz),3.7(4H，m),2.46(6h，m)1.95(2H,m)。LC-MS室温2.02M+348。中间体7:4-溴-l，2-二乙氧基-苯向二乙氧基苯(500mg)和溴化铵(3^mg,1.1当量)与乙腈(20ml)的充分搅拌混合物中加入过^5危酸氢钾制剂(2.03g,1.1当量)。将此悬浮液在室温下搅拌4小时后，使悬浮液过滤，浓缩滤液，得到标题化合物(723mg,〉90%)。无需进一步纯化即可^f吏用。'H(CDC13)6.98(2H,m)，6.73(1H，d,J8.85Hz),4.05(4H,m),1.44(6H,m)。LC-MS室温2.48m/z279ES+。中间体8:5-溴-2-曱氧基-苯酚按照Meyers和Snyder的方法(Meyers和Snyder,J.Org.Chem(1993),58,42),将5-氨基-2-甲氧基苯酚(lg)悬浮于硫酸/MeOH/水(6ml/3ml/10ml)中并冷却至0°C。在15分钟内滴加亚硝酸钠(550mg)的水(4.2ml)溶液，在0。C下搅拌1小时后，用溴化亚铜(583mg)的水(10ml)溶液(含有HBr(48。/。，2ml))处理15分钟。升至室温1小时后，使混合物回流3小时后冷却，用乙醚萃取。合并的萃取物经干燥后浓缩至得到黑色油状物，用Si柱色谱法纯化(0-15。/。EtOAc/汽油为洗脱液)，得到所需化合物(300mg，20%,透明油状物)。(CDC13)7.06(1H，d，J2.5Hz),6.96(1H,dd,J2.5,8.2Hz)，6.71(1H,d，J8.5Hz),5.63(1H,s)3.87(3H,s)。LC-MS室温2.27m/z201和203ES+。中间体9:4-溴-l，2-双-三氟曱氧基-苯该化合物，如EP1013637中所使用的一样，可按照用来制备中间体7或中间体8的类似方法制备。这些方法中的原料，即1，2-双-三氟曱氧基-苯，可以通过如下方法制备用二溴二氟曱烷使儿茶酚烷基化，然后用四氟硼酸银或其它氟离子源进行处理，将剩余的溴取代基转化为氟。中间体10:4-溴-l，2-双-二氟曱氧基-苯该化合物可通过类似于中间体8的方法由3,4-双-二氟曱氧基-苯胺(参见J.Pharm.Sci,78，7，1989，585)制备，或者通过类似于中间体7的方法由1,2-双-二氟甲氧基-苯制备，1,2-双-二氟曱氧基-苯本身通过在碱催化下用氯二氟乙酸乙酯使儿茶酚烷基化/脱羧来制备。中间体11:4-溴-2-乙氧基-l-曱氧基-苯该已知化合物(TercioJ.等，Synthesis,1987,149-153)可通过在石咸催化(例如NaH、DMF)下用乙基碘使中间体8烷基化来制备。中间体12:4-溴-l-乙氧基-2-甲氧基-苯该已知化合物(TraversoG,Gazz.Chim.Ital,1960,778-791)可通过在碱催化(例如NaH,DMF)下用乙基碘使4-溴愈创木酚(4-bromoguiiacol)烷基化来制备。实施例1:{6-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基-喹唑啉-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯^0-胺步骤1:4-M-4'-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-甲腈将中间体1(0.5g)、4-羟基苯基硼酸(56Smg)和四(三苯基膦)合4巴(0)(290mg)与DME/2M碳酸钠水溶液(2:1,15ml)的混合物加热回流2小时。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，再用碱水溶液洗涤。有机相经干燥(MgS04),浓缩到硅胶上。用快速色谱法纯化(CH2Cl25。/。曱醇/CH2Cl2为洗脱液)，得到偶合产物，经NMR分析显示有少量氧化三苯基膦污染物。将该材料(340mg)与2-氯乙基吗啉盐酸盐(330mg)和碳酸钾(670mg)的丙酮(20ml)溶液一起加热回流过夜。使冷却的反应物在CH2Cl2和2M盐酸(水溶液)之间分配。酸相经分离，碱化并用CH2C12萃取(2次)。有机洗涤物经浓缩，得到标题化合物(342mg，褐色固体)。LC國MS室温2.15M+324。丽R57.55(2H,m)，7.38(2H，d,J8.21Hz)，6.95(2H,d,J8,21Hz),6.78(1H，m),4.24(2H,brs)4.14(2H,t，J6.3Hz),3.72(4H,m),2.82(2H,m),2.59(4H，m)。步骤2:{6-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基卜喹唑啉-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺将4-氨基-4'-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-联苯-3-曱腈(330mg)的DMF-DMA(1.2ml)溶液加热回流1小时。使冷却的混合物真空浓缩，将残余物溶于乙酸(3ml)后，用4-吗啉代苯胺(180mg)处理。将混合物加热回流2小时后使之冷却，用lMNaOH碱化后，萃取到CH2C12中并干燥(MgS04)。真空浓缩到硅胶上后用色谱法纯化(CH2Cb/乙醇/氨(200:8:1))，得到固体，用乙醚研磨后过滤，得到标题化合物(214mg)。&NMR59.8(1H，s),8.75(1H，s),8.49(1H,s),8.12(1H,d,J8.85Hz),7.82(3H，m),7.64(2H,d,J8.2Hz),7.14(2H，d,J8.2Hz)，7.02(2H,d,J8.2Hz),4.17(2H,t,J6.3Hz),3.75(4H,m),3.6(4H，m),3.11(3H,m),2.7(2H,m)。LC-MS室温3.03M+512。实施例2:(4-吗啉-4-基-苯基)-{6-[4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基-全唑啉-4-基}-胺步骤1:将中间体3OWmg)和中间体6(3S0mg)的混合物与四(三苯基膦)合钯(O)(10%，116mg)的DME:1MNaC03水溶液(2:l，10ml)加热至80。C12小时。使混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，分离各相。有机相用水洗涤，干燥后吸附到硅胶上，用SPE色谱法纯化(CH2Cl2/EtOH/NH3(200:8:l)为洗脱液)，得到偶合苯胺(400mg，褐色油状物)，LC-MS室温2.03m/z334。将其溶于DMF-DMA(3ml),加热至120°C2小时。冷却，浓缩后，残余物用SiSPE色^"法纯化(CH2Cl2/EtOH/NH3(300:8:1200:8:1)为洗脱液)，得到灰白色胶状物，静置时固化(213mg,两个步骤后63%)，LC-MS室温1.83m/z393。该灰白色固体(213mg)用4-吗啉代苯胺(97mg)的AcOH(2ml)溶液处理，加热至125°C2小时。浓缩后，使混合物在DCM与碳酸钠水溶液之间分配，有机相经干燥，浓缩成固体，用乙醚/CH2Cl2/汽油研磨，经过滤，得到标题化合物(178mg,62%)。'H画R59.79(1H，s)，8.74(1H,s),8,48(1H,s),8.12(1H,d,J7.6Hz),7.8(3H，m),7,64(2H,d,J8.8Hz),7.09(2H，d,J8.8Hz),6.99(2H:d,J8.85Hz),4.09(2H，m),3.76(4H,m)，3.58(4H，m),3.1(4H，m),2,38(4H，m)，1.9(2H,m)。LC-MS室温1.96m/z524ES-。实施例3:[6-(3，4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺的制备步骤1:4-氨基-3'，4'-二曱氧基-联苯-3-甲腈将3,4-二曱氧基硼酸(956mg，2当量)、中间体1(640mg，1当量)、四(三苯基膦)合钯(O)(10%，303mg)与DME/2M碳酸钠水溶液(2:1，21ml)的混合物加热至80°C16小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，再依次用碳酸钠水溶液和水洗涤。使经干燥的有机相浓缩成暗红色胶状物，将其溶于CH2Cl2，加到SPE柱体(Si，20g)上，用CH2C12洗脱。合并主要的含产物部分，浓缩成半固体，用乙醚研磨，经过滤分离得到所需化合物(296mg,44%,浅褐色固体)。LC-MS室温2.73未》见测到离子。(DMSO)57.77(1H，s),7.71(1H,d)，7.2(1H，s)，7.17(1H，d)，7.03(1H,d),6.91(1H,d),6.17(2H,brs),3.89(3H，s)，3.83(3H,s)。步骤2:N'-(3-絲-3'，4，-二曱氧基-联苯-4-基)-N，N-二曱基-曱脒将氨基联苯(I，296mg，1.16mmol)的DMF-DMA(过量，lml)溶液加热至IO(TC1.5小时。冷却的反应混合物依次用乙醚和汽油稀释，经过滤分离脒产物，干燥后，得到浅褐色固体(313mg，87°/。)。HNMR(DMSO)S7.99(1H,s)，7.91(1H,d，J1,9Hz),7.79(1H,dd，J8.2,1.9Hz)，7.2(3H,m),6.99(1H，d，J8.2Hz),3,84(3H，s)，3.78(3H，s),3.08(3H,s),3.01(3H,s)。LC-MS室温2.31m/z309.95。步骤3:[6-(3，4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基卜(4-吗啉-4-基-苯基)-胺将脒(II，U2mg)和4-吗啉代苯胺(1当量，65mg，浅褐色固体，得自Lancaster98。/o+)的乙酸(0.5ml)溶液加热至120°C1小时。冷却的反应混合物用NaOH(2N水溶液)石咸化，所得黄色固体经过滤分离，真空干燥，得到标题化合物(130mg，80%,黄色固体)。*HNMR(DMSO)59.78(1H,s)，8.72(1H，s),8.48(1H,s),8.16(1Hd,J9.5Hz)，7.78(1H,d，J8.2Hz),7.64(2H,d,J8.8Hz)，7.42(2H,m),7.12(1H，d,J8.8Hz)，7.0(2H，d,J9.5Hz),3.90(3H,s)，3.83(3H,s)，3.76(4H，m),3.1(4H,m)。LC-MS室温2.47m/z443。实施例4:6-(3，4-二乙氧基-苯基)-会唑啉-4-基-(4-吗啉-4-基-笨基)-胺的制备使中间体7(200mg)和中间体5(WOmg)的混合物与四(三苯基膦)合把(O)(95mg)的DME(3ml)和碳酸钠(lml)溶液混合，加热至100。C过夜。冷却的混合物用水稀释，萃取到CH2Cb中。合并有机相，浓缩后用柱色谱法部分纯化(CH2Cl2/EtOH/NH3(200:8:l))，得到产物(290mg)，使之在乙酸(3ml)中与4-吗啉代苯胺(230mg)—起在80。C下加热4个多小时。混合物用水稀释，用2NNaOH石威化，所得沉淀经过滤分离出，用水和乙醚洗涤，干燥后用乙酸乙酯和石油醚洗涤，再干燥后得到标题化合物(215mg，70%，黄色固体)。'H画R(DMSO)59,76(1H，s)，8.7(1H，s)，8.48(1H,s)，8.16(1H,d,J8.85Hz),7.78(1H，d,J8.85Hz)，7.64(2H,d，J8.85Hz),7,42(2H,m),7.11(1H,d，J8.2Hz)，6.99(2H,d,J8.85Hz)，4.13(4H,m)，3.76(4H，m)，3.11(4H,m),1.36(6H,m)。LC-MS室温2.40m/z471ES+。实施例5:{6-3-氟-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基卜喹唑啉-4-基卜(4-吗啉-4-基-苯基)-胺的制备将中间体1(100mg)、4-羟基-3-氟苯基硼酸(128mg)和四(三苯基膦)合钇(O)(47mg)与DME(3ml)和2M碳酸钠水溶液(lml)的混合物加热至80。C3小时。冷却的混合物用乙酸乙酯稀释后用水洗涤。有机相经干燥，浓缩后，用柱色谱法纯化(CH2CVEtOH/NH3(300:8:1)),得到所需的联苯化合物(70mg，LC-MS室温2.29m/z227ES-)，将其溶于丙酮(2ml),用氯乙基吗啉盐酸盐(63mg)和碳酸钾(128mg)处理，并加热回流16小时。浓缩后，将残余物溶于CH2C12,用水洗涤。有^L相经干燥，浓缩成褐色固体(79mg)，用硅胶色谱法部分纯化(CH2Cl2/EtOH/NH3(300:8:1))，得到产物(69mg，LC-MS室温1.95m/z342ES+),将其在DMF-DMA(lml)中于80。C加热2小时。真空除去溶剂，使残余物(74mg,LC-MS室温1.85m/z397ES+)与4-吗啉代苯胺(68mg)—起在乙酸(lml)中于80。C加热4小时。冷却的混合物用水稀释，用2MNaOH碱化后，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经干燥后浓缩成黑色固体，用硅胶色谱法纯化(用CH2Cl2/EtOH/NH3(300:8:1~100:8:1)为洗脱液)，得到标题化合物(31.5mg，31%)。*HNMR(固SO)S9.79(1H，s),8.76(1H,s),8.15(1H,d，J8.5Hz),7.8(2H,m),7.66(3H,m),7.35(1H，t,J8.85Hz)，6.99(2H,d,J8.85Hz),4.25(2H,t,J5.7Hz)，3.76(4H,m)，3.59(4H,m),3.11(4H,m)，2.75(2H,t,J5.69Hz)。LC画MS室温2.01m/z530ES+。实施例6:2-曱氧基-5-[4-(4-吗啉-4-基-苯基M)-喹唑啉-6-基-苯酚将中间体8(300mg)、中间体5(659mg)和四(三苯基膦)合把(0)(170mg)与DME(5ml)和2M碳酸钠水溶液(lml)的混合物加热至80°C16小时。冷却的混合物用水稀释后用CH2Cl2萃取。有机相经干燥，浓缩到硅胶上，用色谱法纯化(CH2Cl2/EtOH/NH3(600:8:1~300:8:1)为洗脱液)后，得到含少量杂质的脒样品(190mgLC-MS室温1.94m/z296ES+),使之与4-吗啉代苯胺(171mg)的乙酸(2ml)溶液一起于80。C加热3小时。冷却后，混合物用水稀释，用2MNaOH碱化并萃取到CH2C12中。有机相经干燥后浓缩到硅胶上。用柱色语法纯化得到纯度90%的产物，该产物样品(90mg)再用制备型HPLC纯化，得到标题化合物。'H画R(DMSO)59,88(1H,s),9.2(1H,brs),8.76(1H，s)，8.53(1H，s)，8,11(1H，d)，7.82(1H,d),7.71(2H,d),7.37(2H,m)，7.13(1H，d)，7.04(2H，d),3.9(3H,s),3.82(4H,m),3.17(4H，m)。LC-MS室温2.16m/z429ES+。实施例7:[6-(3，4-双-三氟曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基-(4-吗啉-4-基-苯基)画胺该化合物可通过实施例4的方法，用中间体9和中间体5制备。实施例8:[6-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺该化合物可通过实施例4的方法，用中间体10和中间体5制备。实施例9:{6-4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基-喹唑啉-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺将实施例6(100mg)、氯乙基吗啉盐酸盐(48mg)和碳酸钾(95mg)的DMF(2ml)溶液加热至100°C16小时。冷却，过滤，滤饼用CH2C12充分洗涤。滤液用水洗涤，干燥，浓缩到硅胶上后，用色i普法部分纯化(CH2CVEtOH/NH3(600:8:l200:8:1)为洗脱液)。含产物部分再用制备型HPLC纯化，得到橙色胶状物(54mg),用乙酸乙酯研磨时，得到标题化合物(9mg)。^NMR(DMSO)59.8(1H,s)，8.72(1H,s)，8.49(1H，s),8.16(1H,d,J8.2Hz),7.78(1H，d,J8.85Hz),7.64(2H,d，J8.85Hz),7.45(2H,m),7.12(1H，d,J8.2Hz),6.99(2H,d，J8.85Hz)，4.23(2H，m),3.83(3H,s)，3.76(4H,m)，3.57(4H,m),3.1(4h,m),2.74(2H，m)。LC-MS室温1.91m/z542ES+。实施例10:{6-13-曱氧基-4-(2-吗啉_4-基-乙氧基)-苯基-喹唑啉-4-基}_(4-吗啉-4-基-苯基)-胺将4-溴愈创木酚(4-bromoguaiacol)(7g)和氯乙基吗啉盐酸盐(7.06g)的丙酮(100ml)溶液用碳酸钾(14.27g)处理并回流16小日于。过滤后，滤液浓缩到硅胶上，用柱色谱法纯化(汽油~20%乙酸乙酯/汽油为洗脱液)，得到烷基化产物，为透明油状物。将该产物的一部分(lg)、中间体5(1,42g)和四(三苯基膦)合4巴(0)(365mg)的DME(10ml)溶液及2M碳酸钠水溶液(3ml)加热至80°C16小时。混合物用水稀释，萃取到CH2Cl2中。合并的有机萃取物经干燥，浓缩到硅胶上，用色谱法纯化(用CH2Cl2/EtOH/NH3(600:8:1200:8:1)为洗脱液)，得到单一部分的所需偶合产物(900mg，61%)。部分产物(100mg)用4-吗啉代苯胺(68mg)的乙酸(lml)溶液在8(TC下处理3小时。冷却时，混合物用水稀释，用2MNaOH碱化后，萃取到CH2Cl2中。有机相经干燥后，浓缩到硅胶上。用柱色语法纯化，得到标题化合物(20mg)。'H画R(DMSO)59.78(1H,s)，8.72(1H，s),8.48(1H，s)，8.16(1H，d,J8.85Hz),7.78(1H,d,J8.85Hz)，7,64(2H，d，J8.85Hz)，7.43(2H,m)，7.14(1H,d，J8.85Hz)，7.0(2H,d，J8.85Hz),4.14(2H,m),3.9(3H,s)，3.76(4H，m),3.59(4H，m),3,1(4H,m),2.72(2H，m)。LC-MS室温1.91m/z542ES+。实施例11:{6-[3-氟-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基-喹唑啉-4-基}-(4-吗淋-4-基-苯基)-胺步骤1:2-氟-4-[4-(4-吗啉-4-基-苯基絲)-喹唑啉-6-基l-苯酚将3-氟-4-羟基硼酸(600mg)和中间体2(767mg)(两者的偶合反应在四(三苯基膦)合钯(O)(300mg)催化下进行)的DME(18ml)溶液和2M碳酸钠水溶液(9ml)加热回流16小时。冷却的反应混合物用2MHC1酸化，从所得粘性胶状物中倾析出水溶液。该产物与甲苯共沸后，用4-吗啉代苯胺(479mg)的乙酸(10ml)溶液在回流下处理1.5小时。冷却的混合物经浓缩，用水稀释后用碳酸氢钠水溶液石威化。倾析水溶液，搅拌时向残余物中加入乙腈，得到悬浮液。过滤得到所需喹唑啉(540mg,51%,暗绿色固体)。'H醒R(DMSO)S10.2(1H，s),9.13(1H,s)，8.89(1H,s)，8.53(1H:d)，8.06(6H,m),7.4(4H,m),4.18(4H，m)，3.54(4H,m)。LC-MS室温m/zES+。步骤2:{6-3-氟-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基-喹唑啉-4-基}-(4-吗啉-4-基-苯基)-胺在7(TC下，得自步骤1的产物(50mg)用3-氯丙基吗啉盐酸盐(36mg)和碳酸钾(75mg)的DMF(2ml)溶液处理。将冷却的反应混合物冷却，浓缩，悬浮于水中后过滤。分离出的固体用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/EtOH/NH3(100:8:1)为洗脱液)，得到标题化合物。'H画R(DMSO)9.8(1H,s),8.77(1H,s)，8.50(1H,s)，8.15(1H，d,J8.85Hz)，7.8(2H，m)，7.63(3H，m),7.33(1H，t,J8.85Hz)，7.03(2H,d,J8.85Hz)，4.17(2H，m)，3.76(4H，m),3.58(4H，m),3.1(4H，m),2.38(3H，m)，1.93(2H，m)。IX-MS室温m/zES+。实施例12:[6-(3-乙氧基-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基-(4-吗啉-4-基-笨基)-胺该化合物可按照类似于实施例4的制备方法，通过中间体11与中间体5反应来制备。实施例13:6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基卜(4-吗啉-4-基-苯基)画胺该化合物按照类似于实施例4的制备方法，通过中间体12与中间体5反应来制备。活性实施例所用细胞HCV复制子细胞Huh9B(ReBlikon)，含有萤火虫萤光素酶-遍在蛋白-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和驱动HCV多蛋白与细胞培养适应性突变的EMCV-IRES。细胞培养条件细胞在37。C、5。/。C02环境下培养，一周分传两次，第一天4要2x10E6细胞/瓶接种，三天后按1x10E6。将0,25mg/mlG418加到培养用培养基中(125)il/25ml),但不加到测定用培养基中。培养用培养基由含有4500g/L蔗糖和glutamax(Gibco61965-026)的DMEM组成，其中补充了1x非必需氨基酸、青霉素(100IU/ml)/链霉素(100pg/ml)、FCS(10%,50ml)、lmg/mlG418(Invitrogen目录号10131-027)和10%胎牛血清。测定方法取一瓶细胞用胰蛋白酶消化，并统计细胞数。将细胞稀释至IOO，OOO细胞/ml，取100nl接种到一块不透明的白色96孔板上(用于复制子测定)和一块平底透明板上(用于毒性(tox)测定)，供每7种待测化合物的IC50测定用。透明板的G12和H12孔保持空的作为空白对照。然后将板在37。C、5。/oC02环境中孵育24小时。次日，在透明圓底板中，用培养基使化合物稀释两次至所需终浓度。所有稀释的DMSO终浓度都为1%。一旦稀释板完成，就将对照和化合物转移到测定板(含细胞)中，100pl/孔，一式两个板。例外:在白色(复制子)板中，Al孔和A2孔中不加化合物，而是加入100|ul1%DMSO。在透明(Tox)板中，仅E12孔和F12孔含有DMSO对照。然后，将板在37。C、5。/。C02下孵育72小时。在孵育期结束时，用200lil/孔热的(37。C)PBS洗涤，收获白色板中的细胞，再用20|il细胞培养裂解緩冲液(Promega)裂解。室温下孵育5分钟后，将萤光素溶液加到萦光素酶测定緩冲液(LARB，200|^l/10mlLARB)中。微量培养板发光计(microplateluminometer，Lmax，MolecularDevices)的多道注射器灌满4x300|il注射液。将+反插入发光计内，通过发光计上的注射器加入lOO)il萤光素酶测定试剂。用1秒钟延迟之后4秒钟测量的程序，测量信号。IC50，即相对于未处理细胞对照值，降低复制子水平50%所需的药物浓度，可从萤光素酶活性降低百分数对药物浓度的曲线图中计算得出。透明板用10(^10.5%亚曱基蓝的50%乙醇溶液在室温下染色1小时，随后在100pl/孔的1%月桂酰肌氨酸中使被吸收的亚曱基蓝溶剂化。用微量培养板分光光度计(MolecularDevices)测量各板吸光度，各化合物浓度的吸光度用相对于DMSO对照的比例表示。TD50，即相对于DMSO对照减少细胞总面积50%所需的药物浓度，可通过用620nm吸光度对药物浓度作图计算得出。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>权利要求1.一种下式(Ia)喹唑啉衍生物化合物或其药学上可接受的盐其中R1和R2相同或不同，表示氢、卤素、-L-O-R3、-L-O-L-A或-L-O-L/-A/，其中每个L相同或不同，表示化学键或C1-C4亚烷基；L/表示化学键或C2-C4亚烷基；R3表示氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；A表示5-10元杂环基；和A/表示C6-C10芳基；其中R1和R2中的至少一个为-L-O-R3、-L-O-L-A或-L-O-L/-A/。2.权利要求1的化合物，其中R,位于喹唑啉环的对位，而112位于P套峻淋环的间位。3.权利要求1或2的化合物，其中Ri表示-L-OR3、-L-O-L-A或-L画O-iy-A、112表示氢、卣素、-L-0-R3、-L-O-L-A或-L-O-iy-V,前提条件是如果R表示-L-O-L-A或-L-O-iy-A、则112表示氬、卣素或-L-0-R3。4.前述权利要求中任一项的化合物，其中如果&或112表示-L-0-R3,则基团L为化学键或C广C2亚烷基，R3为氢、Q-C2烷基或C,-C2卣代烷基。5.前述权利要求中任一项的化合物，其中基团-L-O-L-A为基团-O-L-A或-(C广C2亚烷基)-O-L-A，其中L为化学键或d-C4亚烷基。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中A为吗啉基。7.前述权利要求中任一项的化合物，其中基团-l-o-iy-AZ为基团-o-iy-v或-(c广c2亚烷基)-o-iZ-a、其中ly为化学键或c2-Ct亚烷基。8.前述权利要求中任一项的化合物，其中a"为苯基。9.前述权利要求中任一项的化合物，其中式(Ia)喹唑啉衍生物是下式(I)会唑啉衍生物，其中r,和R2相同或不同，表示氢、卤素、-0-r3、-o-l-a或-o-l:a、其中l表示c,-Q亚烷基；1/表示C2-C4亚烷基；R3表示氢、c广C2烷基或c广C2卣代烷基；a表示吗啉基；和a'表示苯基；其中r,和r2中的至少一个为-0-113、-o-l-a或-0-lZ-V。10.权利要求9的化合物，其中r,和R2相同或不同，表示氢、卣素、-o-r3或-o-l-a，其中l表示c广C4亚烷基；R3表示氢、c广C2烷基或c广C2卣代烷基；和a表示吗啉基，其中r,和r2中的至少一个表示-0-R3或-o-l-a。11.用于治疗人或动物体的前述权利要求中任一项所限定的式(Ia)喹唑啉衍生物。12.—种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项所限定的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。13.权利要求1-10中任一项所限定的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防黄病毒科感染的药物中的用途。14.权利要求13的用途，其中黄病毒科感染是瘟病毒属感染。15.权利要求14的用途，其中瘟病毒属感染是由牛病毒性腹泻病毒、典型猪瘟病毒或边缘病病毒引起的感染。16.权利要求13的用途，其中黄病毒科感染是黄病毒属感染。17.权利要求16的用途，其中黄病毒属感染是由黄热病病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒或蜱传脑炎病毒引起的感染。18.权利要求13的用途，其中黄病毒科感染是肝炎病毒属感染。19.权利要求18的用途，其中肝炎病毒属感染是由丙型肝炎病毒引起的感染。20.权利要求9的用途，其中所述药物还包含(a)干扰素或其衍生物和/或(b)利巴韦林或其衍生物。21.权利要求20的用途，其中干扰素衍生物是PEG-干扰素和/或利巴韦林衍生物是viramidine。22.—种同时、单独或序贯用于治疗人或动物体的产品，所述产品含有(a)权利要求1-10中任一项所限定的式(Ia)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐；和(b)权利要求20或21所限定的干扰素或干扰素衍生物和/或权利要求20或21所限定的利巴韦林或利巴韦林衍生物。23.—种治疗患有或易感权利要求13-19中任一项所限定的黄病毒科感染的患者的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求1-10中任一项所限定的式(I)喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明提供在抑制黄病毒科病毒复制中具有活性的式(Ia)化合物，其中R₁和R₂相同或不同，表示氢、卤素、-L-O-R₃、-L-O-L-A或-L-O-L′-A′，其中每个L相同或不同，表示化学键或C₁-C₄亚烷基；L′表示化学键或C₂-C₄亚烷基；R₃表示氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基；A表示5-10元杂环基；和A′表示C₆-C₁₀芳基；其中R₁和R₂中的至少一个为-L-O-R₃、-L-O-L-A或-L-O-L′-A′。文档编号C07D239/94GK101321740SQ200680045420公开日2008年12月10日申请日期2006年10月9日优先权日2005年10月7日发明者A·J·F·托马斯,C·J·皮尔金顿,H·德尼森,K·C·斯潘塞,L·詹南斯,M·C·巴恩斯,N·马修斯,S·S·查纳申请人:阿罗治疗有限公司