Pde4或pde3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂的药物组合物的制作方法

专利名称：Pde4或pde3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗呼吸疾病的药学活性物质的组合。 本发明组合中使用的物质是公知的PDE4和PDE3/4抑制剂类的活 性化合物和组胺受体拮抗剂类的活性化合物。
背景技术：
在国际申请W003/000289中，公开了一种含有PDE4抑制剂和H1-受体拮抗剂的组合物，以及上述组合物在制备治疗呼吸疾病的药物上 的应用。发明内容孝喘是常见的呼吸道炎性疾病，每年占去诊所就医的1-3%，并有 500, 000人住院治疗，并且是美国儿科住院人数最多的一种疾病。在 美国，每年有超过5000个儿童和成人死于孝喘发作(William E. S.; Goodmann Gilmann A.:《治疗的药理学基础》第9版，第152页和 第659—682页，(The pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, pp. 152 & 659-682)， Mc Graw Hill出版，纽约，1996 年)。哮喘不再被简单的视为一种可逆性气道梗阻。它反而应当被主要 视为一种造成支气管功能亢进和支气管痉挛后果的炎性疾病。变态反 应原特异性免疫球蛋白E(IgE)通过Fc受体与肥大细胞连接。IgE是一 种由免疫球蛋白分子的木瓜蛋白酶消化得到的片断，并含有大多数的 抗原决定簇。当变态反应原与IgE相接触时，肥大细胞被激活，并释 放出大量的炎症介质，其中包括颗粒物如组胺、蛋白酶、肝素和胂瘤 坏死因子(TNF);多种类脂膜衍生的分子，如前列腺素、白三烯和血小 板活化因子(PAF);以及很多细胞素，如白细胞介素(IL)-1、 3、 4、 5、 6和8以及化学增活素。多种对气道炎症有一种以上潜在作用的介质被 释》文出来。作为血管舒张的结果，使得血管通透性和对粒细胞的内皮粘着性增加，从而进一步导致了炎性细胞如淋巴细胞、嗜酸性细胞和巨噬细 胞从血液循环流入到组织中。这样反过来导致了炎性作用更强的介质的释放(Rao A. R.等人，《当代平喘药设计透视》，药学杂志2000 年第55巻第7期，第475-482页(Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agent, Pharmazie， 55,7， 475-482,2 000))。由此，可以理解，只对换单个介质有效的药物不可能单独的、令 人满意的治疗疾病。由于孝喘是影响人类的一种主要疾病，所以需要 开发出可以影响多种介质的药物。因此，本发明的目的是制备可以满足以下条件的有效的呼吸道治 疗剂-能同时对几种炎症介质产生理想的作用 -显著的支气管舒张和扩张作用 -良好的口服利用度 -副作用微小_对于长期治疗有良好的适应性 -对支气管高反应性有理想的作用现在发现，PDE4或PDE3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂的组合应用 能显著的满足上述条件。因此，本发明涉及PDE4或PDE3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂在治 疗呼吸疾病上的l且合应用。"PDE4抑制剂"的表述是指一种选择性的磷酸二酯酶抑制剂，与 其它7>知类型的磷酸二酯酶如1型、2型、3型、5型等相比，其优选 抑制4型磷酸二酯酶，因为该化合物对于4型磷酸二酯酶有更低的 ICs。(更为有效)，如其中抑制PDE4的ICs。与抑制其它/厶知的磷酸二酯 酶如1型、2型、3型、5型等的ICs。相比要低约10倍。类似地，"PDE3/4抑制剂，，的表述进行定义。确定磷酸二酯酶抑 制剂的活性和选择性对于本领域技术人员来说是公知的。关于这一点 在以下方法中被提到，例如，由Thompson等人(Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92， 1979) 、Giembycz等人(Br J Pharmacol 118: 1945-1958, 1996) 描述的方法以及Amersham Pharmacia Biotech的磷酸二西旨酶闪烁迫 近分析法。"组胺受体拮抗剂"的表述是指Hl-受体拮抗剂，特别是被称为第二代的Hl-受体拮抗剂(Mutschler, Arzneimittelwirkungen,第8版 第456-461页，2001年)。在本发明中，通过实施例可能提及的PDE4或PDE3/4抑制剂是那 些在以下专利申请和专利中作为实施例命名、或被记载或被要求保护的PDE4或PDE3/4抑制剂DE1545687、DE2028869、DE2123328、DE2315801、DE2402908、DE2413935、DE3900233、EP0103497、EP0139464、EP0158380、EP0163965、EP0335386、EP0389282、EP0393500、EP0428302、EP0435811、EP0449216、EP0459505、EP0470805、EP0490823、EP0506194、EP0510562、EP0511865、EP0527117、EP0553174、EP0557016、EP0626939、EP0664289、EP0671389、EP0685474、EP0685475、EP0685479、EP0731099、EP0736532、EP0738715、EP0748805、EP0763534、EP0816357、EP0819688、EP0819689、EP0832886、EP0834508、EP0848000、JP 92234389、JP 94329652、JP 95010875、JP 98072415、JP 98147585、US5703098、US5739144、WO9117991、WO9200968、WO9212961、WO9307146、WO9315044、WO9315045、WO9318024、WO9319068、wo9319720、WO9319747、WO9319749、WO9319751、WO9325517、wo9402465、WO9412461、WO9420455、WO9422852、WO9427947、wo9500516、WO9501338、WO9501980、WO9503794、WO9504045、wo9504046、WO9505386、WO9508534、WO9509623、WO9509624、wo9509627、WO9509836、WO9514667、WO9514680、WO9514681、wo9517392、WO9517399、WO9519362、WO9520578、WO9522520、wo9524381、WO9527692、WO9535281、WO9535283、WO9535284、wo9600218、WO9601825、WO9606843、WO9603399、WO9611690、wo9611917、WO9612720、WO9631486、WO9631487、WO9635683、wo9636595、WO9636596、WO9636611、WO9636625、WO9636626、wo9636638、WO9638150、WO9639408、WO9640636、WO9703967、wo9704779、WO9705105、WO9708143、WO9709345、WO9712895、wo9718208、WO9719078、wo9720833、wo9722585、WO9722586、wo9723457、wo9723460、wo9723461、wo9724117、wo9724355、wo9725312、wo9728131、wo9730999、wo9731000、wo9732853、wo9735854、wo9736905、wo9740032、wo9743288、wo9744036、WO9744322、WO9747604、WO9748697、WO9804534、WO9805327、wo9806692、WO9806704、WO9807715、WO9808828、WO9808830、wo9808841、WO9808844、WO9809946、WO9809961、WO9811113、wo9814448、WO9818796、WO9821207、WO9821208、WO9821209、wo9822453、WO9831674、WO9840382、WO9845268、WO9855481、wo9856756、WO9905111、WO9905112、WO9505113、WO9906404、wo9918095、WO9931071、WO9931090、WO9947505、WO9957115、wo9957118、WO9964414、WO0001695、WO0012501、WO0026208、wo0042017、WO0042018、WO0042019、WO0042020、wo0042034、wo0119818、WO0130766、WO0130777、WO0151470、WO 02006270、WO 02066476、 WO 02064584和WO 02085885。示例性的PDE抑制剂在以下几页中以它们的分子式表示:<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula><formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula><formula>formula see original document page 47</formula>在上述分子式中，没有给出任何的立体化学信息，也没有指明氢原子[-0相当于-0H， >N是〉NH，或者，-N是NH2]。甲基，例如位于 氧原子上的甲基，用横线来表示。在如下专利申请或专利中，以实施例命名和/或一般要求保护的那些PDE4或PDE3/4抑制剂是需要强调的EP0163965、EP0389282、EP0393500、EP0435811、EP0482302、EP0499216、EP0506194、EP0510562、EP0528922、EP0553174、EP0731099、WO9319749、W09500516、WO9501338、WO9600218、WO9603399、WO9611690、W09636625、WO9636626、WO9723457、WO9728131、WO9735854、W09740032、WO9743288、WO9809946、WO9807715、WO9808841、W09821207、WO9821208、WO9821209、WO9822453、WO9831674、W09840382、WO9855481、WO9905111、WO9905112、WO9905113、W09931071、WO9931090、WO9947505、WO9957115、WO9957118、W09964414、WO0001695、WO0012501、WO0042017、WO0042018、W00042019、WO0042020、WO0042034、WO0119818、WO0130766、W00130777、WO0151470 WO 02006270、WO02066476、WO02064584和WO 02085885。并且，具有如下检索码的化合物也是需要强调的 CDC-998、 D-4396、 SCH_351591、 IC_485、 CC-1088和KW_4490。其中，具有良好口服利用度的物质是优选的。优选的PDE4或PDE3/4抑制剂是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基 -N-(3， 5-二氯吡啶-4基)-苯曱酰胺[INN:罗氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-1, 2， 3， 4， 4a， 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨 基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]、3，5-二氯-4-[8-甲47氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶-l-氧化物[检索码 SCH-351591] 、 3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-噤呤[检索码V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代-1-苯基-3， 4， 6, 7-四氢吡咯并[3， 2， l-jk] [1， 4]-苯并二氮杂-3 (R) -基]吡啶-4-曱酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺 肟[检索码ORG-20241]、 3， 7-二氢-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-嘌呤 -2，6-二酮[INN:阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧苯曱基氨 基]-1H-吡唑-4曱醇、N-(3， 5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱 基)-5-羟基-lH-丐l哚-3-基〗-2-氧代乙酰胺[检索码:AWD-12-281]、 N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-l- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙曱基)黄 噤呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-曱氧基-3-[(lS,2S,4R)-2-降水片 烷基氧基]苯基]-2(1 H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM]、 (3-[3-(环戊氧 基)-4-曱氧基苯基]-l， 3-二氢-l， 3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[检 索码CDC-801]、甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羟基节亚基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基 -4-曱氧苯基)环乙烷-1-甲酸[INN:西洛司特]以及具有以下检索码的 化合物CDC_998、 SH_636、 D_4396、 IC_485、 CC-1088和KW-4490。 更优选的PDE4抑制剂选自(顺式)-4-(2， 3-二氢-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞 嗪-l-酮、(顺式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， l-二氧代六氢-lI6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二曱氧 基苯基)-2-(1-氧代-六氢-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(l-氧代-六氢-114-塞喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞噢-l-酮、 (顺式)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(2， 3-二氢-2, 2-二曱 基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aR, 8aS)-(顺式)-4-(3, 4-二曱氧 基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-(顺式)+ (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， l-二氧 代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-曱氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞噢-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(曱苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-4&, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1-曱磺酰基哌咬-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(1-乙酰基哌咬-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氢-1H-酞溱-2-基]哌啶-1-基} -5-氧代-戊酸、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧 基苯基)-2-[l-(l-吡啶-4-基-曱酰氧基) -哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞溱-l-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a, 5, 8, 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(顺式)-4- [4- (7-甲氧基-2， 2-二甲 基-2, 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(5-二曱氨基萘-l-磺酰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嚷 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2-(1-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR)-2-{1-[2-(4-氨 基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3, 4-二甲氧基苯 基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-曱基-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢 -2H-萘-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(l-蓉吩并 [2， 3-d]嘧咬-4-基-p底咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢 -211-酞溱-1-酮、4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯 基)-2- [1- (2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢 -211-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基甲基哌 啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞,-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(2-吗啉-4-基乙 酰基)派咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-肽漆-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 酰基}哌咬-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基} -2H-异丙基乙酰胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧 基苯基)-2-[l-(4-l，2,3-噻二唑-4-基苯曱基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、1-(1-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞"秦-2-基]哌啶-l-基)曱酰 氧基)-4-乙基哌溱-2， 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-基}-乙酰 基氨基)苯曱酸乙酯和2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-乙酰胺。特别优选的PDE4或PDE3/4抑制剂是3-环丙基曱氧基-4-二氟曱 氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺[INN:罗氟司特]和(-)-顺式 -9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1， 2， 3， 4， 4a， 10b-六氢-6-(4-二异丙基 氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]。在本发明意义之内的可能使用的组胺受体拮抗剂，它们的例子 是(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-对曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氢-ll-(l-甲基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H)-酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、 (+) - (S) -4- [4- [l- (4-氯苯基)-l一 (2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁 酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯曱 基)氧基]乙基)-l-曱基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:地氯 雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]-二甲胺[INN:右氯苯 那敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依 巴斯汀]、[2-[4-(双(p-氟苯基)曱基]-l-哌漆基]乙氧基]乙酸[INN: 乙氟利嗪]、1- (2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-lH-l， 4-二氮杂-1-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-1H-二苯并[c,f] 咪唑并[l， 5-a]氮杂[I丽依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羟基-4-[4-(羟基 二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、 3-[4-(8-氟-5， ll-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并(oxepino) [4， 3-b]吡 啶-1 l-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码:HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -1-[顺 式_4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋塞利替嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氢-llH-苯并[5， 6]环庚三烯 并[l, 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， 11-二氢-5H-二苯并[a， d] 环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去曱替林]、9-甲基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1- (5-曱基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5, 6] 环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、1-[2-[(P-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基] 乙基]六氢-lH-氮杂[INN: 司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-3-曱基亚砜酰亚胺(sulfoximine) [INN:舒地占诺]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基曱基)-l'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N,N'-二甲基-N-(2-吡 啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]和l-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨 基)-1H-苯并咪喳[INN: TECASTEMIZOLE]。优选的组胺受体拮抗剂是4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-曱基 -lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) - [2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌脊基]乙氧基]乙酸[INN:西替利。秦]、8-氯-6， 11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、(+/-)-p-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基曱基)哝啶 子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5,6-二 氢-llH-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙 酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1-(4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-吡啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]。特别优选的组胺受体拮抗剂是8-氯-6, 11-二氢-11-(4-亚哌啶 基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]和4-(8-氯-5， 6-二氢-llH-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-11-亚基)-l-哌咬曱酸乙酯[INN: 氯雷他定]。在本发明上下文中，除非另有表述，活性成分的药学可接受的衍 生物表示药学可接受的盐或溶剂化物(如，水化物)、所述盐的药学可 接受的溶剂化物、药学可接受的N-氧化物或后者的药学可接受的盐或 溶剂化物。一方面，适宜的药理学可允许的盐尤其是由酸形成的水溶性和水 不溶性酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、 D-葡萄糖酸、苯曱酸、2-(4-羟基苯甲酰)苯曱酸、丁酸、磺基水杨酸、 马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、朴酸、 硬脂酸、曱苯磺酸、曱磺酸或1-羟基-2-萘曱酸，在盐制备中使用的酸 根据其是单元或多元酸以及所需要的盐来确定，以等克分子的数量比 或来源于其的一种不同数量比来使用。另外，所提到的活性化合物可 以纯的对映体或任一比例混合的对映体混合物形式存在。另一方面，带有碱基的盐也是适宜的。可提及的带碱基的盐的例 子是碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍盐，其 中盐制备中的盐也以等克分子数量比或源于其的一种数量比的量使 用。本发明中使用的某些活性成分可以立体异构形式存在。本发明包 括了活性成分的所有的立体异构体及其包括消旋体的混合物。活性成 分的互变体及其混合物也属于本发明的一部分。式含有选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂以及它们的药学可接受的衍 生物的第一种活性成分，和选自组胺受体拮抗剂及其药学可接受的衍 生物的第二种活性成分。第二方面，是第一方面的具体实施方案，提供了一种药物组合物， 以混合物的形式含有选自以下的第一种活性成分3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4基))苯曱酰胺[INN:罗氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-l， 2， 3， 4, 4a， 10b-六氢-6-(4-二异 丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]、3，5-二氯-4- [8-甲氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶-l-氧化物[检 索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧基苯甲基]-6-(乙基氨 基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3， 4， 6， 7-四氢吡咯并[3， 2， 1-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3 (R)-基]吡 啶-4-曱酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3， 4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲 酰胺肟[检索码0RG-20241]、 3, 7-二氢-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-噤呤-2，6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧苯甲基氨 基]-111-吡唑-4-甲醇，N- (3, 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟苯曱基)-5- 羟基-lH-p引咮-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-281]、 N-(3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙曱基)黄噤 呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-曱氧基-3-[(lS，2S，4R)-2-降冰片烷 基氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0固]、p-[3-(环戊氧基)-4-曱氧基苯基]-l, 3-二氢-l， 3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[检索码 CDC-801]、曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯 [INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羟基节亚基)-2-咪唑 并塞唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-曱氧基苯基)环己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]、检索码为CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC—1088、 KW-4490的4t合物以及它们的 药学可接受的衍生物，和选自以下化合物的第二种活性成分(E)-6-[(E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐 斯汀]、6， ll-二氢-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯 并[1，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-53[4- [1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:贝他 斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸 [INN:西利替溱]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-曱基-d苯基苯甲基)氧基〗乙 基)-l-甲基吡咯烷[I匪氯马斯汀]、8-氯-6， ll-二氢-ll-(4-亚哌啶 基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁 基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、 1- (2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-lH-l， 4-二氮杂-l-基)苯并咪唑 [丽:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二氢-lH-二苯[c，f]咪唑并[l，5-a] 氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌 啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5, 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4， 3-b]吡啶-ll-亚基)-哌啶-l-基]丙酸[检索码HSR-609]、 (-) - (3S， 4R)-1-[顺式-4-氰基-4-(p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]-乙酸[INN:左旋西替 利嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5，6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶 -11-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯曱 基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基-氨基]嘧啶-4 (3H)-酮 [INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10, ll-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺 [INN: 去曱替林]、9-曱基-3-(lH-岡唑-5-基)-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-曱基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5, 6]环庚三 烯并[l， 2-b]-吡咬[INN:卢帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯 曱基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基 -9-氧代咕吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、l-(p-叔 丁基苯基)-4- [4' - (a-羟基二苯基曱基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非 那丁]、 N-苯曱基-N，N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那 敏]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它们的药学可接受的衍生物。第三方面是第一方面的另一种实施方案，提供了一种药物组合物，含有以混合形式存在的选自以下化合物的第一种活性成分3-环 丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N- (3, 5-二氯吡啶-4基)苯曱酰胺[INN:罗 氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1， 2, 3，4，4a,10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c] [1,6]萘啶[INN:普马芬 群]、3， 5-二氯-4-[8-曱氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶 -l-氧化物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯曱 基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代-l-苯基-3， 4， 6， 7-四氢吡咯并[3， 2， l-jk] [1, 4]苯并-二 氮杂-3(R)-基]吡啶-4-曱酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3，4-二曱氧基 苯基)噻唑-2-曱酰胺肟[检索码ORG-20241]、 3， 7-二氢-3-(4-氯苯 基)-l-丙基-lH-嘌呤-2， 6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧苯曱基氨基]-lH-吡唑-4-曱醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码 AWD-12-281] 、 N-(3， 5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-l-(4-氟苯曱基)-1H-丐l哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙曱基)黄噤呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-曱氧基-3-[(IS, 2S， 4R)-2-降冰片烷基氧基]苯基]-2(lH)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM] 、 |3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧基苯基]-1， 3-二氢-l， 3-二氧代 -2H-异p引咮-2-丙酰胺[检索码CDC-801]、甲磺酸2-(2, 4-二氯苯基 羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3,5-二 叔丁基-4-羟基苄亚基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式 -[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-曱酸[INN:西洛 司特]、检索码为CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088的化 合物以及它们的药学可接受的衍生物，和选自以下化合物的第二种活 性成分(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙 烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氢-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯 并[5，6]环庚三烯并[1,2-b]吡啶[INN:阿扎他定、]、4-[(4-氯苯基) 曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-l (2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯 汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌"秦基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利溱]、(+)-2-U-[(p-氯-a-曱基-a 苯基苯曱基)氧基]乙基)-l-曱基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6,ll-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN: 右氯苯那敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶子基]丁酰苯 [INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙 酸[INN:乙氟利嗪]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l，4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二氢-1H-苯 并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[I匪非索 非那定]、3- [4- (8-氟-5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-ll-亚基)哌啶-1-基]丙酸[检索码HSR-609] 、 (-) - (3S, 4R) -1-[顺 式-4-氰基_4- (p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌漆基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利"秦]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5， 6]环庚三烯 并[l， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， 11-二氢-5H-二苯并[a，d] 环庚烯-5-亚基)-N-曱基-1-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[l-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l， 2-b]-吡啶[INN:卢帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、 l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N，IT-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]以及它们的药学可接受的f汙生物。第四方面，仍是第一方面的另一种实施方案，其提供了一种药物 组合物，以混合物形式含有选自以下化合物的第一种活性成分3-环 丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3, 5-二氯吡啶-4基)苯曱酰胺[INN:罗 氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-l， 2, 3， 4， "， 10b-六氬-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬 群]以及它们的药学可接受的衍生物，和选自以下化合物的第二种活性成分4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-1-甲基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H) 酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-1-哌 嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氢-11-(4-亚哌啶 基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[l,2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 (+/-) -p- [l-羟基-4- [4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基 氬化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基曱基)-r -哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]以及它们的药 学可接受的f汙生物。第五方面，是第一方面的另一实施方案，其提供了一种药物组合 物，以混合物形式含有选自以下化合物的第一种活性成分(顺式)-4- (2, 3-二氢-2， 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱 -1-酮、(顺式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-l r-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯 基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(l-氧代-六氢-l^-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-(1, l-二氧代六氢-ll6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4- (2, 3-二氢-2， 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-塞喃-4-基)-4&， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞嚷-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢 -116-塞喃-4-基)-4&, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞秦-l-酮、(4aS, 8aR)-(顺 式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-1 r-噻喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-曱氧基苯 基)-2-(1, l-二氧代六氢-ir-噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(曱苯-4-磺酰基) 嗛啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-1- 酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(l-吡啶-4-基-甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嚷-1-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2， 2-二甲基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二曱氨基萘-l-磺酰 基)喊咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四 氢-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1-吡啶-4-基曱基旅咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{卜[2-(4-氨基-3, 5-二氯苯基)-2- 氧代-乙基]-哌啶-4-基}-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢 -2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(l-曱基-lH-吡唑并 [3， 4-d]嘧咬-4-基)旅咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-萘-1-酮、 (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- (l-蓉吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基-哌咬-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4一二 曱氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱 氧基苯基)-2-(l-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)旅咬-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基) p底咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-吗啉-4-基-乙酰基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4- (2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙酰基}哌啶-4-基)-4a， 5,8， 8a-四 氢-2H-酞"秦-l-酮、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代 -4a， 5， 8， 8a-四氲-lH-酞"秦-2-基]哌啶-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(4-1, 2， 3-噻二唑-4-基苯 曱基)哌吱-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、l-(l-[4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪_2-基]哌啶-1-基}曱酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞 溱-2-基]哌啶-1-基}乙酰基氨基)苯甲酸乙酯、2-(4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-乙酰胺以及它们的药学可接受的衍生物，和选自以下化合物 的第二种活性成分(E) -6- [ (E) -3- (1-吡咯烷基)-1-p-曱苯基丙烯 基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氢-ll-(l-甲基-4-亚哌 啶基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1,2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-1-曱基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮 [INN:氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧 基]哌啶-l-基]丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯 甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:塞替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-曱基-a苯基苯甲基)氧基]乙基卜1-曱基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、 8-氯-6， ll-二氢-ll- (4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b] 吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基-丙基]二曱 胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶子基]丁 酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧 基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-1H-l，4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二 氢-lH-二苯并[c，f]咪唑并[l,5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羟基-4- [4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托 酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， ll-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯59并[4, 3-b]吡啶-ll-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码HSR-609]、(-)-(3S， 4R) -1-[顺式-4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-甲基-4-苯基异 烟酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱 基]乙氧基]乙酸[I匪左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氢-llH-苯并 [5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷 他定]、2-[N-[l-(4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌 啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10，ll-二氢-5H-二苯并[a， d]环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去曱替林]、 9-曱基-3-H-四哇-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯 特]、8-氯-ll-[l-(5-曱基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢 -5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他斯 汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺 [INN:舒地占诺]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-r-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，lT-二甲基-N-(2-吡 啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]和l-(4-氟苯曱基)-2-(吡啶-4-基氨 基)-lH-苯并咪唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它们的药学可接受的衍 生物。
第六方面仍是第一方面的另一实施方案，其提供了一种药物组合 物，含有以混合形式存在的选自以下化合物的第一种活性成分(顺 式)-4-(2, 3-二氢-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻 喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞。秦-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二曱氧基 苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 嗪-l-酮、(顺式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-114-噻喃 -4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞秦-l-酮、(顺 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氢-114-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-(1, l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8&-四氢-211-酞溱-1-酮、(顺式)-4-(2， 3-二氢-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1, 1-二氧代六氬-116-噻喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aR, 8aS)—(顺式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢 II6逸喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-(顺 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1， 1-二氧代六氢II6噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-
1- 酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(曱苯-4-磺酰基)哌 咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -2- (1-乙酰基哌啶-4-基)-4- (3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞嚷-l-酮、5-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (1-吡啶-4-基-曱酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、4-[(4a， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a, 5, 8, 8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-曱氧基-2，2-二曱基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-曱酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)嗛咬-4-基]-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基曱基p底咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞噢-l-酮、(4aS, 8aR)-4一 (3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{l-[2-(4-氨基-3, 5-二氯苯基)-
2- 氧代-乙基]哌啶-4-基} -4-(3,4-二甲氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(l-曱基-lH-吡唑并 [3， 4-d]嘧咬—4-基)-p底咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H—萘-卜酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基-哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4_(3， 4-二 曱氧基苯基)-2_(1-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基) 哌咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞瘵-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 派咬+基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4_(3, 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二曱基氨基乙基)哌溱-l-基]乙酰基)哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞"秦-l-酮、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代 -4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞,-2-基]哌啶-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2, 3-噻二唑-4-基-苯 曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-211-酞溱-1-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}-甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-乙酰基氨基)苯曱酸乙酯、2- {4- [ (4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氲-lH-酞溱-2-基]哌 啶-l-基)-2H-乙酰胺以及它们的药学可接受的衍生物，和选自以下化 合物的第二种活性成分4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂-4-基)-l(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) - [2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]、8-氯-6，1 l-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5, 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、(+/-)1-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-哌 啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-1-哌啶曱酸 乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]_4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基苯基)-4- [4' - (a-羟基二苯基曱基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特 非那丁]以及它们的药学可接受的衍生物。
第七方面，本发明提供了一种药品，含有联合形式的选自PDE4抑 制剂、PDE3/4抑制剂以及它们的药学可接受衍生物的第一种活性成分 的制剂，和选自组胺受体拮抗剂及其药学可接受的衍生物的第二种活 性成分的制剂，在治疗中同时、顺次或分别使用。
本发明第八方面是第七方面的实施方案提供了一种药品，含有联 合形式的选自以下化合物的第 一种活性成分的制剂3-环丙基甲氧基 -4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:罗氟司特]、 (-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2, 3, 4, 4a， 10b-六氬-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1,6]萘啶[INN:普马芬群]、3，5-二 氯-4- [8-曱氧基-2-(三氟-曱基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物 [检索码:SCH-351591]、 3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙 基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代 -l-苯基-3， 4, 6， 7-四氢吡咯并[3， 2， 1-jk] [1, 4]苯并-二氮杂-3 (R)-基]吡啶-4-甲酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3， 4-二曱氧基苯基)噻唑 -2-曱酰胺肟[检索码ORG-20241]、 3， 7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基 -1H-嘌呤-2， 6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲 基氨基]-111-吡唑-4-曱醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟苯甲 基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码:AWD-12-281]、 N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙曱基)黄 噤呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-甲氧基-3-[(lS，2S，4R)-2-降冰片 烷基氧基]苯基]-2(lH)-嘧啶酮[INN: ATIZORAM]、 p-[3-(环戊基氧 基)-4-曱氧基苯基]-l， 3-二氢-1, 3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[检 索码CDC-801]、曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羟基节亚基)-2-咪唑并塞唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-(氰基-4-(3-环戊氧 基-4-曱氧基苯基)环己烷-l-曱酸[INN:西洛司特]、检索码为CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088、 KW-4490的化合物以及它 们的药学可接受的衍生物，和选自以下化合物的第二种活性成分的制 剂(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氢-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5, 6] 环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-。-氯-(1-苯基苯曱基)-1-哌溱基〗 乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]、(+)-2-{2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯甲 基)氧基]乙基)-1-甲基吡咯烷[I冊氯马斯汀]、8-氯-6，ll-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:地氯 雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯那 敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴 斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN: 乙氟利嗪]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-lH-l， 4-二氮杂-1-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9,13b-二氢-lH-二苯并[c，f] 咪唑并[l， 5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羟基-4-[4-(羟基 二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那 定、]、3-[4-(8-氟-5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4， 3-b]吡啶 -11-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码:HSR-609]、 (-) - (3S， 4R)-1-[顺 式_4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2- [4- [ (R) -p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]-乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氢-llH-苯并[5，6]环庚三烯 并[l， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-吡啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10, 11-二氢-5H-二苯并[a,d] 环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[l-(5-曱基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、1-[2-["-氯-(1-甲基-01-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-1H-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代P占吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、 l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-1'-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N,N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它们的药学可接受的衍生物，在治疗中 同时、顺次或分别4吏用。
第九方面是第七方面的另一实施方案，本发明提供了一种药品， 含有联合形式的选自以下化合物的第一活性成分的制剂3-环丙基甲 氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:罗氟司 特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-l， 2， 3， 4， 4a, 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1,6]萘啶[INN:普马芬群]、 3， 5-二氯-4-[8-曱氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-1-氧化物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲基〗-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3, 4, 6， 7-四氢吡咯并[3, 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3 00-基]吡啶-4-曱酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3, 4-二甲氧基苯基) 蓉唑-2-曱酰胺肟[检索码0RG-20241]、 3， 7-二氢-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-嘌呤-2，6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧 苯曱基氨基]-lH-吡唑-4-甲醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟 苯曱基)-5-羟基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-281] 、 N-(3, 5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-l-(4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码 AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙曱 基)黄嘌呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-曱氧基-3-[(1 S，2S，4R)-2-降水片烷基氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM]、 p-[3-(环戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-l， 3-二氢-l， 3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺 [检索码CDC-801]、曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃 -6-基酯[1冊LIRIMILAST] 、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羟基爷亚 基)-2-咪唑并嚷唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环 戊氧基-4-曱氧基苯基)环乙烷-1-甲酸[INN:西洛司特]，检索码为 CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088的化合物以及它们的 药学可接受的衍生物，和选自以下化合物的第二种活性成分的制剂 (E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6, 11-二氢-ll-(l-曱基-4-哌啶亚基)-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1(2H)-酞嗪酮 [INN:氮卓斯汀]、(+) - (S) -4- [4- [1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]-丁 酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱-基] 乙氧基] 乙酸[INN: 西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基 苯曱基)氧基]-乙基)-l-曱基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6, ll-二 氢-11- (4-亚哌啶基)-5H-苯并[5, 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN: 地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯 苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依 巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l，4-二氮 杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-lH-苯并 [c，f]咪唑并[l，5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非索 非那定]、3- [4- (8-氟-5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-l l-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码:HSR-6 09] 、 (-) - (3S， 4R) -l一 [顺 式-4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氢-11 H-苯并[5，6]环庚三烯 并[l，2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l- (4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， 11-二氢-5H-二苯并[a，d] 环庚烯-5-亚基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[l-(5-曱基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并 [5， 6]-环庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、1-[2-[ (p-氯-a-曱基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂卓[INN:司他斯汀]、 S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒 地占诺]、1- (p-叔-丁基苯基)-4- [4' - (a-羟基二苯基曱基)-1'-哌啶 基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N,N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙 二胺[INN:曲吡那敏]以及它们的药学可接受的衍生物，在治疗中同 时、顺次或分别使用。
第十方面-也是第七方面的另一实施方案-本发明提供了一种药品，含有联合形式的选自以下化合物的第一种活性成分的制剂3-环 丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4基)苯曱酰胺[INN:罗 氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-l， 2， 3， 4， 4a， 10b-六氢-6- (4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6]萘啶[INN:普马芬 群]以及它们的药学可接受的盐；和选自以下化合物的第二种活性成分 的制剂:4- [ (4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H) 酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-1-哌 嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氢-11-(4-哌啶亚 基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 (+/-) -p- [1-羟基-4- [4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基 氳化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5, 6-二氢-llH-苯并[5， 6] 环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]以及它们的药 学可接受的衍生物，在治疗中同时、顺次或分别使用。第十一方面-是第七方面的另一实施方案-本发明提供了一种药品，含有联合形式的选自以下化合物的第一种活性成分的制剂(顺 式)-4-(2， 3-二氢-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻 喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二曱氧基 苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 嗪-l-酮、(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-氧代-六氢-114-噻喃 -4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-曱氧基 苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺 式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(l-氧代-六氢-l^-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-塞喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4- (2， 3-二氢-2， 2-二曱基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1, 1-二氧代六氢-116-蓉喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢 -116-塞喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-(顺 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-1 T-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氢-ir-瘗喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱 -1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺酰基) 哌咬-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基-甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2， 2-二曱基-2， 3-二氢-苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-4-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{l-[2-(4-氨基-3, 5-二氯苯基)-2-氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(l-甲基-lH-吡唑并 [3, 4-d]嘧咬—4-基)哌咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氬-2H-萘—1—酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-逸吩并[2, 3-d]嘧啶-4-基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮 、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基-2-氧代-68乙基)哌咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基) 哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4-(2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙酰基}哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞瘵-2-基]派咬-1-基}-2H-异丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯 曱基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氬-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)乙酰基氨基)苯曱酸乙酯、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1 -基} -2H-乙酰胺以及它们的药学可接受的衍生物；和选自以下化合物 的第二种活性成分的制剂(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基 丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氢-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、 4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H)酞嗪酮 [INN:氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)甲氧 基〗哌啶-l-基]丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯 甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-{2-[(p-氯 -a-曱基-a苯基苯甲基)氧基]乙基)-l-甲基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、 8-氯-6， 11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b] 吡咬[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二曱胺 [INN:右氯苯那敏]、4'-叔-丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁 酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利"秦]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二 氬-lH-二苯并[c，f]咪唑并U，5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羟基-4- [4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托 酸,:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5，11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯 并[4， 3-b]吡啶-ll-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码HSR-609]、(-)-(3S， 4R) -l-[顺式-4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-甲基-4-苯基异 烟酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱 基]乙氧基]乙酸[I冊左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11H-苯 并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN : 氯雷他定、]、2-[N-[l-(4-氟苯甲基)-l H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶 基]-N-甲基-氨基]嘧啶-4(3H)酮[INN:咪唑斯汀]、l-(4-氟苯曱 基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10, 11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-11-曱基-l-丙胺 [INN:去甲替林]、9-曱基-3-(lH-四唑-5-基)-4H-吡啶并[l， 2-a]嘧 啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[l-(5-曱基吡啶-3-基曱基)哌啶 -4-亚基]-6， ll-二氢-5H-苯并[5, 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN: 卢帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-1H-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-甲基亚砜酰亚胺 [INN:舒地占诺]、1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(ot-羟 基二苯基甲基)-l'-哌咬]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，PT-二 甲基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]、和l-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它们的药 学可接受的衍生物，在治疗中同时、顺次或分别使用。第十二方面-也是第七方面的另一实施方案-本发明提供了一种药品，含有联合形式的选自以下化合物的第一种活性成分的制剂(顺 式)-4-(2， 3-二氢-2， 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻 喃+基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二曱氧基 苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞 嗪-l-酮、(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-ir-噻喃 -4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嚷-1-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(l-氧代-六氢-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-(l， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(2， 3-二氢-2, 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1, l-二氧代六氬-116-塞喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢 -116-塞喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-(顺 式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-嚷喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱 -l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [l- (甲苯-4-磺酰基) 哌咬-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1- 酮、(4aS， 8aR) -2- (1-乙酰基哌啶-4-基)-4- (3, 4-二乙氧基苯基)-4a, 5, 8, 8a-四氪-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基} -5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基-甲酰氧基)哌啶-4-基-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a, 5, 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰 胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二曱氨基萘-l-磺酰 基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5,8, 8a-四 氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-4-基甲基p底咬-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氩-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-2-{1-[2-(4-氨基-3, 5-二氯苯基)-2- 氧代-乙基]哌啶-4-基} -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-曱基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧咬-4—基)"底咬—4-基]-4a， 5， 8, 8a—四氢—2H-萘—1—酮、 (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基 哌咬+基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二 曱氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞脊 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(l-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基-2-氧代_ 乙基)嗛咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基) 哌咬_4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 派啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二 乙氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四 氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (l- {2- [4-(2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙酰基)哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(4-1， 2， 3-塞二唑-4-基苯 甲基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、l-(l-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}乙酰基氨基)苯甲酸乙酯、2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-1H-酞溱-2-基]哌啶-1-基} -2H-乙酰胺以及它们的药学可接受的衍生物，和选自以下化合物 的第二种活性成分的制剂4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) - [2-[4-(p-氯 -ot-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利"秦]、8-氯-6， 11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶p-[l-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌啶 子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5，6-二 氢-11 H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙 酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-吡啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4- [4' - (a-羟基二苯基甲基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁] 以及它们的药学可接受的衍生物，在治疗中同时、顺次或分别使用。第十三方面，本发明提供了一种试剂盒，含有选自PDE4抑制剂，a PDE3/4抑制剂以及它们的药学可接受衍生物的第一种活性成分的制 剂，和选自组胺受体拮抗剂及其药学可接受衍生物的第二种活性成分 的制剂，以及向有需要的患者同时、顺次或分别给药的说明。在第十四方面-是第十三方面的实施方案-本发明提供了一种试剂盒，含有选自以下化合物的第一种活性成分的制剂3-环丙基甲氧基 -4-二氟甲氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺[INN:罗氟司特]、 (-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3， 4, 4a, 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1,6萘啶[INN:普马芬群]、3,5-二 氯-4- [8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶-l-氧化物 [检索码:SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙基 氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1- 苯基-3, 4， 6， 7-四氢吡咯并[3, 2， 1-jk] [1， 4〗苯-二氮杂-3 (R) -基〗 吡啶-4-曱酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3，4-二曱氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺將[检索码0RG-20241]、 3， 7-二氬-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-噤呤-2，6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲基 氨基]-lH-吡唑-4-曱醇，N-(3， 5-二氯-4-吡啶基)-2-[l-(4-氟苯甲 基)-5-羟基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码:AWD-12-281]、 N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2- 氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-1, 3-双(环丙曱基)黄 嘌呤[INN:西潘茶碱]、四氬-5-[4-甲氧基-3-[(lS，2S,4R)-2-降冰片 烷基氧基]苯基]-2(1 H)-嘧啶酮[I N N : ATIZ0RAM]、 p-[3-(环戊氧 基)-4-甲氧基苯基]-1, 3-二氢-1， 3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[检 索码CDC-801]、曱磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羟基节亚基)-2-咪唑并塞唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基)环己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]、检索码为CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088、 KW-4490的化合物以及它 们的药学可接受的衍生物；和选自以下化合物的第二种活性成分的制 剂(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6, 11-二氢-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l，2-b]吡啶[I匪阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-"-氯-01-苯基苯曱基)-1-哌溱基] 乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-曱基-a苯基苯 曱基)氧基]乙基卜1-曱基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6，ll-二氢 -ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:地 氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯 那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴 斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN: 乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-l-l，4-二氮杂-l-基) 苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二氢-lH-二苯并[c，f]咪 唑并[l， 5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-) -p-[l-羟基-4-[4-(羟基二 苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、 3- [4- (8-氟-5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4, 3-b]吡啶-ll-亚 基)哌啶-l-基]丙酸[检索码HSR-609]、 (-) - (3S， 4R) -1-[顺式-4-氰基-4-(p-氟苯基)环己基]-3曱基-4-苯基异烟酸[INN:左卡巴斯 汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5， 6]环庚三烯 并[1,2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l- (4-氟苯甲基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10, 11-二氢-5H-二苯并[a，d] 环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[l-(5-甲基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯曱基)氧基] 乙基]六氲-lH-氮杂[INN: 司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-3-甲基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、1- (p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，r-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它们的药学可接受的衍生物；和向需要的患者同时、顺次或分别施用上述制剂的说明。第十五方面-是第十三方面的另一实施方案-本发明提供了一种试 剂盒，含有选自以下化合物的第一种活性成分的制剂3-环丙基甲氧 基-4-二氟甲氧基-N- (3, 5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰胺[INN:罗氟司 特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-l， 2， 3， 4， 4a， lOb-六氢-6-(4-异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]、3， 5-二氯-4- [8-曱氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基曱酰胺基]吡啶-l-氧化 物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙 基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代 -l-苯基-3， 4， 6， 7-四氢-吡咯并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3 (R) -基]吡啶-4-曱酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3，4-二曱氧基苯基)蓉唑 -2-曱酰胺肟[检索码:0RG-20241]、 3, 7-二氬-3-(4-氯苯基)-l-丙基 -lH-嘌呤-2，6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧基苯 曱基氨基]-111-吡唑-4-曱醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2- [l- (4-氟苯 曱基)-5-羟基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-281] 、 N- (3, 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙基 曱基)黄嘌呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-曱氧基-3-[(13,23，410-2- 降冰片烷基氧基]苯基]-2(H)-嘧^;酮[INN: ATIZ0謹]、P-[3-(环 戊氧基)-4-曱氧基苯基]-1, 3-二氢-1， 3-二氧代-2H-异丐l哚-2-丙酰 胺[检索码CDC-801]、甲磺酸2-(2,4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋 喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羟基亚爷 基)-2-咪唑并蓉唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环 戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-曱酸[INN:西洛司特]、检索码为 CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088的化合物以及它们的75药学可接受的衍生物；和选自以下化合物的第二种活性成分的制剂 (E)-6-[(E)-3-(l-吡咯烷基)-l-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氢-ll-(l-甲基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基] 乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基 苯甲基)氧基]乙基卜l-甲基吡咯烷[I N N :氯马斯汀]、8-氯-6，ll-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[1,2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN: 右氯苯那敏]、4'-叔丁基4- [4- (二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN: 依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:乙氟利溱]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l,4-二氮 杂-1-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-lH-二苯并 [c,f]咪唑并[l,5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羟基-4-[4- (羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸(INN:非索 非那定]、3- [4- (8-氟-5， ll-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-1 l-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码:HSR-609] 、 (-) - (3S, 4R) -l-[顺 式-4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [I匪左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚三烯 并[l， 2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， 11-二氢-5H-二苯并[a,d] 环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[l, 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-曱基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-6, ll-二氢-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、1-[2-[。-氯-(1-甲基-(1-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(-a-鞋基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N,IT-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]以及它们的药学可接受的衍生物；和向需要的患者同 时、顺次或分别施用上述制剂的i兌明。v/第十六方面-仍是第十三方面的另一实施方案-本发明提供了一种 试剂盒，含有选自以下化合物的第一种活性成分的制剂3-环丙基曱 氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:罗氟司 特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-l， 2， 3， 4， 4a, 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]以 及它们的药学可接受的衍生物；和选自以下化合物的第二种活性成分 的制剂4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲 基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， ll-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:地氯雷他 定〗、(+/-) -p- [1-羟基-4- [4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5,6-二氢-llH-苯并 [5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-吡啶曱酸乙酯[INN:氯雷 他定]、2-[N-[l-(4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN: 咪唑斯汀]和l-(p-叔丁基苯基)-4-[4' - (a-羟基二苯基曱基)-r -哌啶子基]丁醇[INN:特非那丁]以及它 们的药学可接受的衍生物；和向需要的患者同时、顺次或分别施用上 述制剂的iJL明。第十七方面-是第十三方面的另一实施方案-本发明提供了一种试 剂盒，含有选自以下化合物的第一种活性成分的制剂(顺式)-4-(2， 3-二氢-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-l T-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯 基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(l-氧代-六氢-lI"-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， l-二氧代六氢 -116-遙喃-4-基)-4&， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-(顺 式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-1 r-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-曱氧基苯 基)-2-(1, l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺酰基) 哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞嚷-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1- 酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙酰基哌咬-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、5-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (1-吡啶-4-基曱 酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]哌啶-1-曱酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-曱氧基-2，2-二曱基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酰 胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (5-二曱氨基萘-l-磺酰 基)哌咬_4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞噪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四 氢-2H-酞溱-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基甲基p底咬-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-U-[2-(4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2- 氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(l-曱基-lH-吡唑并 [3, 4-d]嘧咬-4-基)哌咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢—2H-萘—1-酮、 (4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基派咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌咬-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基) 哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氲-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基甲基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二曱氨基乙基)哌"秦-l-基]乙酰基)哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-2H-异丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-1, 2， 3-蓉二唑-4-基苯 曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}曱酰氧基)-4-乙基哌溱-2, 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}乙酰基氨基)苯曱酸乙酯、2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-1-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞"秦-2-基]哌啶-1 -基} -2H-乙酰胺以及它们的药学可接受的衍生物；和选自以下化合物 的第二种活性成分的制剂(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-甲苯基 丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氬-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并 [5, 6]环庚三烯并[1， 2-b]-吡啶[INN:阿扎他 定]、4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-甲基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H)-酞嗪酮[I匪氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶 基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[I冊西替利嗪]、(+)-2-{2- [ (p-氯-a-甲基-a苯基苯曱基)氧基]乙基} -1-曱基吡咯烷[INN:氯 马斯汀]、8-氯-6， 11-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯 并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙 基]二甲胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基曱氧基)哌啶 基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌嗪基] 乙氧基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基 -1H-1， 4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[I冊伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二 氢-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羟基-4- [4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托 酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， ll-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯 并[4, 3-b]吡啶-ll-亚基)哌啶-1-基]丙酸[检索码HSR-609]、(-)-(3S， 4R) -1-[顺式-4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异 烟酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-1-哌溱 基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11H-苯并 [5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷 他定]、2-[N-[1-(4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN: 咪唑斯汀]、l-(4-氟苯曱基)-2-(哌 啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10，ll-二氢-5H-二苯并[a, d]环庚烯-5-亚基)-N-曱基-1-丙胺[INN:去甲替林]、 9-甲基-3- (1H-四唑-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧 斯特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6, ll-二 氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[l，2-b]-吡啶[INN:卢帕他定]、1-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他 斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9_氧代咕吨-2-基)-S-甲基亚砜酰亚胺 [INN:舒地占诺]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-r-哌啶基]丁醇[INN: 特非那丁]、 N-苯曱基-N,N'-二甲基-N-(2-吡 啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]和1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨 基)-lH-苯并咪喳[INN: TECASTEMIZOLE]以及它们的药学可接受的衍 生物；和向需要的患者同时、顺次或分别施用上述制剂的说明。第十八方面-也是第十三方面的另一实施方案-本发明提供了一种 试剂盒，含有选自以下化合物的第一种活性成分的制剂(顺式)-4-80(2, 3-二氢-2, 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二甲氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氩-2H-酞嗪 -l-酮、(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-1-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯 基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4- (3-氯-4-甲氧基苯基)-2- (1-氧代-六氢-114-噻喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-l 16-噢喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞,-l-酮、(顺式)-4-(2, 3-二氢-2，2-二曱基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(l, 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4&， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞參-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氢 -116-蓬喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氩-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-(顺 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-曱氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氢-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱 -1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺酰基) 嗛咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-曱磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、(4aS, 8aR) -2- (l-乙酰基哌啶-4-基)-4- (3， 4-二乙氧基苯基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[ (4aS， 8aJQ-4-(3, 4-二乙氧 基苯基)-1-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基} -5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(l-吡啶-4-基-甲酰氧基)哌啶-4-基-4a,5,8，8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、4-[(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞 溱-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2,2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞漆-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二曱氨基萘-l-磺酰 基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l一 (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2 H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-4-基曱基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[l-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a—四氲-2H-酞p秦-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{1-[2-(4—氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基}-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-曱基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-萘-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2, 3-d〗嘧啶-4-基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、 (4aS， 8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢 -2H-酞,-l-酮、4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-异丙基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯 基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二乙 氧基苯基)-2-[l-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞 嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基甲基哌 啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氲-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氲-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [ 1- (2-吗啉-4-基 乙酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基] - 乙 酰基}哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞 溱-2-基]哌啶-1-基} -2H-异丙基乙酰胺、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧 基苯基)-2-[l-(4-l,2，3-噻二唑-4-基苯甲基)哌啶-4-基〗-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、1- (1- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞嗪-2-基哌啶-1-基}-甲 酰氧基)-4-乙基哌嗪-2, 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氢-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-基)乙酰基氨基)苯甲酸乙酯、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌咬-l-基)-2H-乙酰胺以及它 们的药学可接受的衍生物；选自以下化合物的第二种活性成分的制 剂4- [ (4-氯苯基)甲基I -2-(六氢-l-甲基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H) 酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-^-氯-0[-苯基苯甲基)-1-哌 嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6, 11-二氢-11-(4-亚哌啶 基)-5H-苯并-[5，6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 (+/-) -p- [1-羟基-4- [4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基 氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5, 6-二氬-11 H-苯并[5， 6〗 环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[I冊特非那丁]以及它们的药 学可接受的衍生物；和向需要的患者同时、顺次或分别施用上述制剂 的说明。发现，施用本发明的活性成分是有利的，因为与施用单一的PDE4 和PDE3/4抑制剂或者组胺受体拮抗剂类物质的活性成分相比，前者能 获得较低的早期过敏反应和/或后期的炎性气道反应。本发明的药物组合物可以通过混合第一种活性成分与第二种活性 成分而制得。由此，在本发明的第十九方面，提供了一种制备药物组 合物的方法，包括将选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂以及它们药 学可接受的衍生物的第一种活性成分与选自组胺受体拮抗剂以及它们 的药学可接受的衍生物的第二种活性成分混合。在第二十方面-是第十九方面的实施方案-提供了一种制备药物组合物的方法，包括将选自以下化合物的第一种活性成分3-环丙基 曱氧基-4-二氟甲氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:罗氟司 特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-l， 2， 3， 4， 4a， 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]、 3， 5-二氯-4- [8-甲氧基-2-(三氟曱基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3, 4， 6， 7-四氢吡咯并[3, 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3， 4-二曱氧基苯基) ^唑-2-甲酰胺肟[检索码0RG-20241]、 3， 7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-lH-噤呤-2，6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧 苯曱基氨基]-lH-吡唑-4-甲醇，N-(3， 5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟 苯曱基)-5-羟基-lH-丐l咮-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-281〗、N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-l- (4-氟苯曱基)-IH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙曱 基)黄嘌呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-曱氧基-3-[(13,23，411)-2-降水片烷基氧基]苯基]-2(H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM]、 P-[3-(环戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-l， 3-二氢-1， 3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺 [检索码CDC-801]、甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃 -6-基酯[INN: LIRIMILAST] 、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羟基苄亚 基)-2-咪唑并噢唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环 戊氧基-4-曱氧基苯基)环己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]、检索码为 CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088、 KW-4490的化合物以 及它们药学可接受的衍生物；与选自以下化合物的第二种活性成分混 合(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氢-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6〗 环庚三烯并[l,2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[IM: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基] 乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-{2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯曱 基)氧基]乙基}-1-曱基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚基哌啶)-5H-苯并[5， 6]-环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:地 氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]-二曱基胺[INN:右氯 苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依 巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸 [INN:乙氟利溱]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l,4-二氮 杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-lH-二苯并 [c，f]咪唑并[l，5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羟基-4-[4- (羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-ll-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码:HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -1-[顺 式-4-氰基-4-(p-氟苯基)环己基-3-甲基-4-苯基异烟酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(4R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利溱]、4-(8-氯-5，6-二氩-11 H-苯并[5，6]环庚三烯 并[l，2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， 11-二氲-5H-二苯并[a，d] 环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基-3-(1 H-四哇-5-基)-4H-p比咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-曱基吡啶-3-基甲基)哝啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并 [5，6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、1-[2-[ (p-氯-a-甲 基-a-苯基苯甲基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒地占 诺〗、1- (p-叔丁基苯基)-4- [4' - (a-羟基二苯基甲基)-1'-哌啶基〗丁 醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，IT-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]、l-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它们药学可接受的矛汙生物。第二十一方面-是第十九方面的另一实施方案-提供了一种制备药 物组合物的方法，包括将选自以下化合物的第一种活性成分3-环丙 基甲氧基-4-二氟甲氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺[INN:罗氟 司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-l， 2， 3, 4， 4a, 10b-六氢 -6- (4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6]萘啶[INN:普马芬群]、 3， 5-二氯-4- [8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3， 4， 6, 7-四氢吡咯并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3， 4-二甲氧基苯基) 噻唑-2-甲酰胺肟[检索码0RG-20241]、 3， 7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-lH-嘌呤-2，6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧 苯甲基氨基]-lH-吡唑-4-甲醇、N-(3, 5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯曱基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-281] 、 N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)-2- [5-氟-l- (4-氟苯甲基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙甲 基)黄嘌呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-甲氧基-3-[(13，23，410-2-降水片烷基氧基]苯基-2(1H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM]、 p-[3-(环戊 氧基)-4-甲氧基苯基]-l, 3-二氢-1， 3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺 [检索码CDC-801]、甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃 -6-基酯[INN: LIRIMILAST] 、 (Z)-5-(3， 5-二叔丁基-4-羟基节亚 基)-2-咪唑并逸唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环 戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]、检索码为 CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 C-1088的化合物以及它们药学 可接受的衍生物；与选自以下化合物的第二种活性成分混合(E)-6-[(E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-曱苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐 斯汀]、6， ll-二氢-ll-(l-甲基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯 并[l， 2-b]吡咬[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氬-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4- [1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:贝他 斯汀]、(+/-)-[2-[4-"-氯-01-苯基苯甲基)-1-哌,基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利溱]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-曱基-oi苯基苯甲基)氧基]乙 基}-1-曱基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6， 11-二氢-11-(4-亚哌啶 基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 [3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔 丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、 l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l，4-二氮杂-l-基)苯并咪唑 [INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-lH-二苯并[c， f〗咪唑并[1， 5-a〗 氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)1-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌 啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯[4， 3-b]吡啶-ll-亚基)哌啶-l-基] 丙酸[检索码HSR-609]、 (-) - (3S， 4R)-1-[顺式-4-氰基-4-(p-氟苯 基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:左西替利嗪〗、4- (8-氯-5， 6-二氢-llH-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-11-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-IH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑 斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去 甲阿司咪唑]、3- (10， 11-二氢-5H-二苯并[a, d]环庚烯-5-亚基)-N-甲 基-1-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基-3-(1 H-四唑-5-基)-4H-吡啶并 [1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b] 吡啶[INN:卢帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基] 乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕 吨-2-基)-S-甲基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、l-(p-叔丁基苯 基)-4- [4' - (a-羟基二苯基甲基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N， N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]以及它 们药学可接受的衍生物。第二十二方面-仍是第十九方面的另一实施方案-提供了一种制备 药物组合物的方法，包括，将选自以下化合物的第一种活性成分3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯甲酰胺 [INN:罗氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3， 4， 4a， lOb-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1, 6
萘啶[INN:普马芬群]以及它们药学可接受的衍生物；与选自以下化合 物的第二种活性成分混合4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-l-甲基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) -[2-[4-(p-氯 -a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、(+/-)-p-U-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌啶 子基]丁基-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5，6-二 氢-11 H-苯并[5, 6]-环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸 乙酯[INN:氯雷他定]、2-[1^-[1-(4-氟苯曱基)-111-苯并咪唑-2-基〗-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]以及它们药学可接受的衍生物。第二十三方面-仍是第十九方面的另一实施方案-提供了一种制备药物组合物的方法，包括，将选自以下化合物的第一种活性成分(顺 式)-4- (2， 3-二氢-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻 喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二甲氧基 苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞 "秦-l-酮、(顺式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-l 14-噻喃 -4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(四氬瘗喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(l-氧代-六氢-114-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(2， 3-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氢-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢 -116-塞喃-4-基)-4&， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-(顺 式)+ (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-1 T-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺酰基) p底咬-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-曱磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a, 5, 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基曱 酰氧基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氬-2H-酞嗪-1-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4- [ (4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2, 2-二甲基-2， 3-二氬苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)哌咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-88(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5,8， 8a-四 氲-2H-酞嚷-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基甲基哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5,8,8a-四氬-2H-酞奉-l-酮、(4aS， 8aR) -2- {1- [2- (4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4-(3， 4-二甲氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(l-曱基-lH-吡唑并 [3， 4-d]嘧咬-4-基)哌咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氲-2H-萘-1-酮、 (4aS， 8aR) + (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2， 3-d〗嘧啶-4-基 哌咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、 (4aS， 8aR) + (3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基) p底咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基曱基 哌啶+基)-4a, 5， 8， 8a-四氩-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基-4a, 5, 8, 8a-四 氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) 一4一 (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4-(2-二曱氨基乙基)哌溱-l-基]乙酰基)哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、2- {4- [ (4aS, 8aR) + (3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、 (4aS, 8aR) -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(4-1, 2, 3-噻二唑-4-基苯 甲基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR) -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}乙酰基氨基)苯曱酸乙酯、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-2H-乙酰胺以及它们药学可接受的衍生物，与选自以下化合物的 第二种活性成分混合(E) -6- [ (E) -3- (1-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯 基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， ll-二氢-ll-(1-曱基-4-亚哌 啶基)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-1-甲基-1H-氮杂-4-基)-1 (2H)酞嗪酮 [INN:氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)甲氧 基]哌啶-l-基]丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯 曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利奉]、(+)-2-(2-[(p-氯 -a-曱基-a苯基苯甲基)氧基]乙基卜1-甲基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、 8-氯-6， ll-二氢-l 1- (4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b] 吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺 [INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁 酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧 基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-1H-l，4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9，13b-二 氢-lH-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[1-羟基-4- [4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氬化阿托 酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5，ll-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯 并[4, 3-b]吡啶-ll-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码HSR-609]、(-)-(3S, 4R) -1-[顺式-4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异 烟酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪] 乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利嗪]、4- (8-氯-5, 6-二氢-11 H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[1, 2-b]吡啶-ll-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， 11-二氢-5H-二 苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-曱基 -3- (1H-四唑-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、 8-氯-l l- [1- (5-甲基-吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:卢帕他定、l-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基笨甲基)氧基]乙基]六氲-lH-氮杂[INN:司他斯汀]、 S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-甲基亚砜酰亚胺[INN:舒 地占诺]、1- (p-叔丁基苯基)-4- [4' - (a-羟基二苯基甲基)-1'-哌啶基〗 丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，N'-二甲基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 唑[INN: TECASTEMIZOLE]以及它们的药学可接受的衍生物。第二十四方面-也是第十九方面的另一实施方案-提供了一种制备药物组合物的方法，包括，将选自以下化合物的第一种活性成分(顺 式)-4- (2， 3-二氢-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻 喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二甲氧基 苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 嗪-l-酮、(顺式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-l T-噻喃 -4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基 苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(顺 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氢-l^-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1, l-二氧代六氢-lr-瘗喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4- (2， 3-二氢-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氬II6瘗喊-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、 (4aR， 8aS)-(顺式)-4-(3，4-二曱氧基笨基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-噢喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢—2H-酞參-l—酮、(4aS， 8aR)-(顺 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-1 T-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-(1, 1-二氧代六氢-ir-噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺酰基) 派咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞。秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3, 4-二 乙氧基苯基)-2-(l-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、(4aS， 8aR) -2- (1-乙酰基哌啶-4-基)-4- (3, 4-二乙氧基苯基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(l-吡啶-4-基甲 酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞噢-1-酮、4-[(4aS， 8aR) -4-(3, 4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-曱氧基-2， 2-二甲基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸叔-丁基酰 胺、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-[l-(5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基曱基哌啶-4-基)-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -2- {1- [2- (4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-lH-吡唑并 [3, 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-萘-l-酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-瘗吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基 p底咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱 -l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)嗛夂-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、4-(3, 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) + (3, 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞奉-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基) 派咬+基]-4a， 5, 8, 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) + (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基曱基 哌咬-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞,-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4一二 乙氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四 氬-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-{2-[4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]乙酰基}哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]艰咬-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯 甲基)艰咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、1-(1-{4— [(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}乙酰基氨基)苯曱酸乙酯、2- {4- [ (4aS, 8aR) -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-乙酰胺以及它们药学可接受的衍生物；与选自以下化合物的 第二种活性成分混合4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-l-甲基-lH-氮 杂-4-基)-l(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-) - [2-[4-(p-氯-a-苯 基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利"秦]、8-氯-6，ll-二 氢-ll- (4-亚哌啶基)-5H-苯并[5, 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN: 地氯雷他定]、(+/_) -p- [1-羟基-4- [4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基〗 丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯 [INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟化苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基] -N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4- [4' - (a-羟基二苯基曱基)-r -哌啶基]丁醇[INN:特非那丁] 以及它们药学可接受的衍生物。第一种和第二种活性成分可任选地(与上述混和不同的)同时、顺 次或分别施用用于治疗呼吸疾病。顺次指的是，第一种和第二种活性 成分一个接着另一个立即给药。分别给药是指，在至多24小时的时间 间隔内给药，优选至多12小时。本发明进一步的提供了本发明药物组合物或药品在制备用于预防 和/或治疗呼吸道疾病的药物中的用途。本发明另一方面是治疗呼吸道疾病的方法，包括向有需要的患者 给予(a)有效量的PDE4抑制剂、PDE 3/4抑制剂或它们的药学可接受的 衍生物以及(b)有效量的组胺受体拮抗剂或它们的药学可接受的衍生 物。本文中提到的呼吸道疾病特别是指变态反应原和炎症诱导的支气塞性支气管炎、痉挛性支气管炎、过敏性支气管炎、过敏性孝喘、支气管哞喘、C0PD、过敏性、季节性及多年的鼻炎)， 就长期治疗而言，可以通过本发明的联合疗法来治疗(如果由于时间的 需要可对单个组分剂量进行适宜的调整，如，根据季节需要进行相关的改变)。活性成分可以，实际上作为药物组合物、药品或制剂的一部分， 与一种或多种药学可接受的助剂和/或，赋形剂混合使用。在本发明的意义之内，"使用，，优选的理解为将两种活性成分口 服给药。活性成分也可由鼻腔喷雾、气雾或吸入粉的形式给药。可提 及的另外的给药方法，是非肠道(如静脉)以及皮下施用活性成分。一方面，本发明包括了通过一种给药方式共同施用两种药物，如， 混合的口服组合物(将两种活性成分制成一种片剂)、吸入器(将两种 活性成分置于同一吸入器中)、或者两种口服组合物(将两种活性成分 制成两种独立的药片)。另一方面，本发明也包括以两种不同的给药形 式施用药物，如将PDE4抑制剂制成片剂，与含有组胺受体拮抗剂的吸 入器一起包装，反之亦然。本领域技术人员根据其专业知识，对哪种赋形剂或助剂适于所需 的药物组合物、药品或制剂是非常熟悉的。除了溶剂，胶凝剂、片剂 赋型剂以及其它活性化合物载体，可使用例如抗氧化剂、分散剂、乳 化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或渗透促进剂以及 络合剂(如环糊精)。用于口服给药的本发明药物组合物或制剂优选制成片剂、包衣片 剂、胶嚢、乳剂、悬浮剂或液剂的形式，活性成分含量优选的为0.1-95%，并且，通过选择适宜的赋型剂和助剂，有可能获得正好适合活性 成分和/或所要起效作用的药物给药形式(如，緩释剂或肠溶剂)。通过吸入给药的本发明活性成分优选的以气雾剂形式存在，固 体、液体或混合组合物的气雾剂颗粒优选具有0. 5-10nm,更优选2-6|im 的直径。气雾产生可以通过，例如，压力驱动喷射雾化器或超声雾化器来 进行，但优选通过推进剂驱动的计量气雾剂或不含推进剂施用来自于 吸入胶嚢的微粉化活性化合物。根据所使用的吸入系统，除了活性化合物，施用剂型施用式还含有所需的赋形剂，例如，推进剂(如，在计量气雾剂中含有氟利根)、 表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、填充剂(如，在粉 末吸入器中为乳糖)或者，如果适合，含有另外的活性化合物。为了吸入目的，使用大量的设备来产生和施用适合颗粒大小的气 雾剂使用对于患者尽量适合的吸入技术。除了使用接合器(分离器、膨胀器)和梨形容器(如Nebulator )、 Volumatic )以及喷射出喷雾的 自动装置(Autohaler⑧)外，对于计量气雾剂，特别当使用粉末吸入器 时，可4吏用多种4支术手段(如 Diskhaler⑧、Rotadisk 、 Turbohaler ,或者如欧洲专利申请EP 0 505 321中所描述的吸入 器)，通过以上器具的使用，可获得活性化合物的最佳给药。用于鼻腔给药的一般组合物包括上述提及的用于吸入的组合物， 另外包括以在惰性载体中的液剂或悬浮剂形式存在的非加压的组合物 该惰性载体如水任选的与常规赋形剂如可通过鼻泵施用的緩冲剂、杀 菌剂、紧张调节剂和粘度调节剂的组合物。一般的经皮制剂含有常规的水性或非水性的栽体，例如膏剂、油 膏、洗剂或糊剂，或者以含药糊剂、贴剂、膜剂形式存在。当然，对于上述提及的治疗性用途，施用的剂量可以根据所使用 的第一和第二活性成分、给药模式、所需的治疗以及所表现的症状来 进行调整。然而，通常来说，当第一种活性成分PDE4或PDE3/4抑制剂口服 给药时，总的日剂量为1-2000jig/kg体重时可获得满意的结果。当使 用特别优选的PDE4抑制剂罗氟司特时，日剂量为l-20jig/kg体重。 特别优选的PDE3/4抑制剂普马芬群的日剂量为300-1500ng/kg体重。第二种活性成分，组胺受体拮抗剂的日剂量也可在宽的范围内 (0. l-1500jig/kg体重)变化。当使用特别优选的组胺受体拮抗剂氯雷 他定时，口服的日剂量为0. 1-0. 5ng/kg体重。
权利要求
1. 一种药物组合物，含有以混合形式存在的选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂以及它们的药学可接受的衍生物的第一种活性成分；和选自组胺受体拮抗剂及其药学可接受的衍生物的第二种活性成分。
2. 权利要求1的药物组合物，其中的第一和/或第二活性成分以 药物可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、或者盐或N-氧化物的溶剂化 物的形式存在。
3. 权利要求1或2的的药物组合物，是混合的口服组合物。
4. 权利要求1或2的的药物组合物，是用于干粉吸入器的干粉末。
5. 权利要求1或2的的药物组合物，是用于鼻腔给药的水性制剂。
6. 权利要求1或2的的药物组合物，其中，PDE4抑制剂、PDE3/4 抑制剂或它们的药学可接受的衍生物以及组胺受体拮抗剂或它们的药 学可接受的衍生物与推进剂联合以形成可使用计量剂量气雾剂给药的 组合物。
7. 权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中PDE4抑制剂或 PDE3/4抑制剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3, 5-二氯吡啶 -4基)苯甲酰胺[INN:罗氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-1,2， 3，4,4a， 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并 [c〗[1，6]萘啶[INN:普马芬群]、3，5-二氯-4-[8-曱氧基-2-(三氟甲 基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯曱基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤 [检索码:V-11294A]、 N-[9-曱基-4-氧代-l-苯基-3， 4， 6， 7-四氢吡咯 并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3 (R)-基]吡啶-4-甲酰胺[检索码 CI-1018]、 4-(3， 4-二甲氧基苯基)蓉唑-2-曱酰胺肟[检索码ORG-20241] 、 3， 7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-lH-嘌呤-2， 6-二酮[INN阿 罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧苯甲基氨基]-lH-吡唑-4曱醇，N-(3, 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟苯甲基)-5-羟基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-281] 、 N- (3， 5-二氯吡咬-4-基)-2- [5-氟-l- (4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙曱基)黄噤呤[INN: CIPAMF基-UNE]、 四氢_5- [4-甲氧基-3- [ (1 S， 2S, 4R) -2-降冰片烷基氧基]苯基]-2 (1 H)-嘧啶酮[INN: ATIZORAM]、 P-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1， 3-二氢-1， 3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[检索码CDC-801]、甲磺酸 2-(2， 4- 二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN : LIRIMILAST] 、 (Z) -5- (3, 5-二叔丁基-4-羟基节亚基)-2-咪唑并噻唑 烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-曱氧基 苯基)环己烷-l-甲酸[I冊西洛司特]以及检索码为CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088和KW-4490的讦匕合物；和组胺受体 拮抗剂选自(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡 啶丙烯酸[I匪阿伐斯汀]、6， ll-二氢-ll-(l-甲基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN: 阿扎他定]、4-[(4-氯苯基) 曱基]-2-(六氢-l-甲基-lH-氮杂-4-基)-l (2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯 汀〗、(+)-(S)-4-[4-[1-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-&-氯-01-苯基苯甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯曱基)氧基]乙基}-l-甲基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6， 11-二氢-ll- (4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN: 右氯苯那敏]、-叔-丁基-4- [4- (二苯基曱氧基)哌啶子基]丁酰苯 [INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌"秦基]乙氧基]乙 酸[INN:乙氟利奉]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-lH-l，4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN: 伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-lH-苯 并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮杂[I匪:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羟基-4-[4- (羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非索 非那定]、3- [4- (8-氟-5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4, 3-b]吡 啶-1 l-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -1-[顺 式-4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]-3-甲基-4-苯基异烟酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌參基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二氢-llH-苯并[5，6]环庚三烯 并[l，2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， 11-二氢-5H-二苯并[a， d] 环庚烯-5-亚基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基-3-(lH-四唑-5-基)-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1- (5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6， 1 l-二氢-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯甲基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-3-甲基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、 l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]、 N-苯曱基-N，N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]和1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪 峻[INN: TECASTEMIZOLE〗。
8.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂或 PDE3/4抑制剂选自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3， 5-二氯吡啶 -4基)苯曱酰胺[INN:罗氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-1， 2， 3,4， 4a， 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并 [c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]、3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲 基)会啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-噤呤 [检索码:V-11294A]、 N-[9-甲基-4-氧代-l-苯基-3， 4， 6， 7-四氢吡咯 并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[检索码 Cl-1018]、 4-(3， 4-二甲氧基苯基)蓉唑-2-甲酰胺肟[检索码ORG-2 0241〗、3， 7-二氢-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-噤呤-2， 6-二酮[INN阿 罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯甲基氨基]-lH-吡唑-4_曱 醇，N- (3， 5-二氯-4-吡啶基)-2- [1- (4-氟苯甲基)-5-羟基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-281]、 N-(3， 5-二氯吡咬-4-基)-2- [5-氟-1- (4-氟苯曱基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索 码AWD-12-343]、 8-氨基-l， 3-双(环丙曱基)黄噤呤[INN:西潘茶 碱]、四氢-5- [4-曱氧基-3- [ (1S， 2S， 4R) -2-降冰片烷基氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0圃、p-[3-(环戊氧基)-4-曱氧基苯基]-1， 3-二氢-l， 3-二氧代-2H-异吲咮-2-丙酰胺[检索码CDC-801]、曱 磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST] 、 (Z) -5- (3， 5-二叔丁基-4-羟基卡亚基)-2-咪唑并噢唑 烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基 苯基)环己烷-l-甲酸[INN:西洛司特]以及检索码为CDC-998、 SH--636、 D-4396、 IC-485和CC-1088的化合物；和组胺受体拮抗剂选自 (E)-6-[(E)-3-(l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸 [INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氢-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6〗 环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-1-甲基-lH-氮杂-4-基)-1(2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸 [INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-"-氯-01-苯基苯甲基)-l-哌嗪基] 乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-X2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯 甲基)氧基]乙基)-l-甲基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6, 11-二氢 -ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:地 氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二甲胺[INN:右氯苯 那敏]、4'-叔丁基-4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依 巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:乙氟利，秦]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-甲基-lH-1，4-二氮 杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-lH-二苯并 [c，f]咪唑并[l，5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-) -p-[l-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索 非那定]、3- [4- (8-氟- 5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4， 3-b]吡 啶-1 l-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码-.HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -1-[顺 式-4-氰基-4-(p-氟苯基)环己基]-3-甲基-4-苯基异烟酸[INN:左卡 巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-(x-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5,6-二氢-llH-苯并-[5,6]环庚三烯 并[l， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定、2-[N-[1- (4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶 -4(3H)-酮師M1Z0LASTINE] 、 l-(4-氟苯曱基)-2-(旅咬-4-基氨 基)-IH-苯并咪唑[INN:诺阿司咪唑]、3- (10， 1 l-二氢-5H-二苯并[a， d] 环庚烯-5-亚基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-曱基-3-(lH-四 唑-5-基)-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-ll-[l-(5-甲基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并-[5， 6] 环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、l- [2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-IH-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基 -4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-r-哌啶基]丁醇 [INN:特非那丁]和N-苯曱基-N，N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]。
9. 权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂或 PDE3/4抑制剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-N-(3， 5-二氯吡啶 -4-基)苯甲酰胺[1卵罗氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-甲基-1， 2， 3， 4， 4a， lOb-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并 [c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群];和组胺受体拮抗剂选自4-[(4-氯苯 基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H)酞嗪酮(INN:氮卓 斯汀]、(+/-)_[2-[4-(!)-氯-(1-苯基苯甲基)-1-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利嗪]、8-氯-6， ll-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、(+/-)-p-[l-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索 非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡 啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN :氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯 甲基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮 [INN:咪唑斯汀]和l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇[INN: 特非那丁]。
10. 权利要求9的药物组合物，其中，PDE4抑制剂或PDE3/抑制 剂选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1， 2, 3， 4， 4a， 10b-六氢 -6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1,6]萘啶[INN:普马芬群]以 及其药物可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或者其盐或N-氧化物的溶 剂化物。
11. 权利要求9的药物组合物，其中的PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自3-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯 甲酰胺[INN:罗氟司特]、其药物可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或 者其盐或N-氧化物的溶剂化物。
12. 权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中的PDE4抑制剂 或PDE3/4抑制剂选自(顺式)-4-(2， 3-二氢-2， 2-二甲基-7-曱氧基苯 并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， l-二氧代六氢-l 16-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氢-114-噢喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1-氧代-六氢-114-塞喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-嗣、 (顺式)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氢-116-噻喃_4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(2, 3-二氢-2， 2-二曱 基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1, 1-二氧代六氢-lI6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4-(3， 4-二曱氧 基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-(顺式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， l-二氧 代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、(顺式)-4- (3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1-曱磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氬-2H-舦溱-l-酮、(4aS， 8aR) -2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氲-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-1H-酞"秦-2-基]哌啶-1-基} -5-氧代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧 基苯基)-2-[1-(1-吡啶-4-基甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢 -2H-酞溱-l-酮、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞溱-2-基]p底咬-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(顺式)-4- [4- (7-甲氧基-2， 2-二曱 基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(5-二甲氨基萘-1-磺酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧 基苯基)-2-(l-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR)-2-{1-[2-(4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3, 4-二甲氧基苯 基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(l-甲基-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢 -2H-萘-1-酮、(4aS, 8aR)-4-(3,4-二曱氧基苯基)-2-(l-噻吩并 [2， 3-d]嘧啶-4-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、 (4aS， 8aR) -4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯 基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢 -2H-酞嗪-1-酮、4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯 基)-2- [l- (2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(1-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞,-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-[l-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基曱基哌 咬-4—基)-4a, 5， 8， 8a-四氢一2H-酞p秦-l—酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基-苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基 乙酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二曱氨基乙基)哌溱-l-基]乙 酰基}旅咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基} -2H-异丙基乙酰胺、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧 基苯基)-2-[l-(4-l，2,3-噻二唑-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、l-(l-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3, 4一二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}曱酰 氧基)-4-乙基哌溱-2， 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-基}乙酰基 氨基)苯曱酸乙酯、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代 -4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞溱-2-基]旅咬-l-基)-2H-乙酰胺；和组胺受 体拮抗剂选自(E) -6- [ (E) -3- (1-吡咯烷基)-1-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氢-11-(1-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN :阿扎他定]、4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-甲基-lH-氮杂-4-基)-l (2H)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+) 一 (S) -4- [4- [1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)甲氧基]哌 啶-l-基]丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱 基)-l-哌奉基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、(+)-2-{2-["-氯-01-甲基-a苯基苯基)氧基]乙基卜1-甲基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯 -6， 11-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡 咬[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二曱胺 [INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰 苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基] 乙酸[INN:乙氟利溱]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l，4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9, 13b-二氢-lH-二 苯并[c，f]咪唑并[l，5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-) -p-[l-羟基-4- [4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非 索非那定]、3- [4- (8-氟-5， ll-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4, 3-b] 吡啶-11-亚基)派咬-l-基]丙酸[检索码HSR-609]、 (-)-(3S，4R)-l-[顺式-4-氰基-4-(p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸 [INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌"秦基]乙 氧基]乙酸[INN:左旋西替利"秦]、4-(8-氯-5， 6-二氢-llH-苯并[5， 6] 环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他 定〗、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN:去甲阿司咪唑]、3-(10， ll-二氢-5H-二 苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-甲基 -3- (1H-四峻-5-基)-4H-吡咬并[1， 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、 8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6, 11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:卢帕他定]、1-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯甲基)氧基]乙基I六氢-1H-氮杂[INN:司他斯汀]、5- (7-羧基-4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-甲基亚砜酰亚胺[INN:舒地 占诺]、1- (p-叔-丁基苯基)-4- [4' - (a-羟基二苯基甲基)-r -哌啶基〗 丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N,N'-二甲基-N-(2-吡啶基)乙二胺 [INN:曲吡那敏]、和1-(4-氟苯甲基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪喳[INN : TECASTEMIZOLE]。
13.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中，PDE4抑制剂或 PDE3/4抑制剂选自(顺式)-4-(2，3-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并 呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、 (顺式)-4-(3,4-二曱氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氲-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-(1-氧代-六氢-114-噻喃-4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞,-l-酮、(顺式)_4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氢-114-塞喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、 (顺式)-4-(3,4-二乙氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(2， 3-二氢-2， 2-二曱 基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2- (1, 1-二氧代六氢-1 T-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氳—2H-酞唤-l—酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4—(3， 4一二甲氧 基苯基)-2-(1, l-二氧代六氢-lT-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧 代六氢-116-噻喃-4-基)-4&, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、5-{4-[ (4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基)-5-氧代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧 基苯基)-2- [1- (1-吡啶-4-基甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢 -2H-酞"秦-l-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞噪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a, 5,8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(顺式)-4- [4- (7-曱氧基-2， 2-二曱 基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸叔丁基酰胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(5-二曱氨基萘-l-磺酰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氩-2H-敗"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2-(l-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a, 5， 8， 8a—四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{1-[2-(4-氨 基-3, 5-二氯苯基)-2-氧代- 乙基]哌啶-4-基} -4- (3, 4-二甲氧基苯 基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(1-甲基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢 -2H-萘-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-噻吩并 [2， 3-d]嘧咬-4-基p底咬-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、 (4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢 -2H-酞嗪-1-酮、4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞唤-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-[l-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞 嚷-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基甲基哌 咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞參-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基乙 酰基)嗛啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 酰基}哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2- [l- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯曱基)哌啶-4-基〗-4a， 5, 8， 8a-四氬-2H-酞漆-l-酮、1-(1—{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰氧基)-4-乙基哌參-2， 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)乙酰基 氨基)苯甲酸乙酯、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-1-氧代 -4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞溱-2-基]哌啶-l-基卜2H-乙酰胺；和组胺受 体拮抗剂选自4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1(2H)酞"秦酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲 基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6，ll-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶(INN:地氯 雷他定]、(+/-)-p-[l-羟基-4-[4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁 基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5, 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯 [INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯甲基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[INN:特非那 丁]。
14. 权利要求9或13的药物组合物，其中的组胺受体拮抗剂选自 8-氯-6, ll-二氢-ll- (4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b〗 吡啶[INN:地氯雷他定]、4-(8-氯-5,6-二氢-llH-苯并[5，6]环庚三 烯并[l， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、以及 其药物可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或者其盐的溶剂化物。
15. 权利要求1的药物组合物在制备治疗呼吸疾病药物中的应用。
16. 制备如权利要求1所定义的药物组合物的方法，其包括将第 一种活性成分与第二种活性成分混合。
17. —种药品，含有联合形式的选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制 剂以及它们的药学可接受衍生物的第 一种活性成分的制剂；以及选自 组胺受体拮抗剂及其药学可接受的衍生物的第二种活性成分的制剂， 在治疗中同时、顺次或分别使用。
18. 权利要求17的药品，其中，第一和/或第二种活性成分以药 学可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物或者其盐或N-氧化物的溶剂化物 形式存在。
19. 权利要求17或18的药品，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯 曱酰胺[INN:罗氟司特]、(-)-顺式_9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3, 4, 4a， 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1, 6] 萘啶[INN:普马芬群]、3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰胺基]吡啶-l-氧化物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧 基)_4-甲氧苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-l 1294A] 、 N-[9-曱基-4-氧代-I-苯基-3， 4， 6， 7-四氢吡咯并[3， 2， 1-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-曱酰胺[检索码:CI-1018]、 4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[检索码0RG-20241]、 3， 7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯曱基氨基]-IH-吡唑-4-曱醇，N-(3,5-二氯-4-吡啶基) -2- [1- (4-氟苯曱基)-5-羟基-lH-丐l哚-3-基]-2-氧代乙酰 胺[检索码AWD-12-281]、 N-(3， 5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苯曱基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码AWD-12-343]、 8-氨基-1， 3-双(环丙甲基)黄嘌呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-甲氧基 -3-[ (1S， 2S, 4R)-2-降冰片烷基氧基]苯基]-2 ( H)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM] 、 p- [3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1， 3-二氢-1, 3-二氧代 -2H-异吲哚-2-丙酰胺[检索码CDC-801]、甲磺酸2-(2, 4-二氯苯基 羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LI固ILAST]、 (Z)-5-(3，5-二 叔丁基-4-羟基苄亚基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式 -[4-氰基-4- (3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-l-甲酸[INN:西洛 司特]以及检索码为CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485、 CC-1088和 KW-4490的化合物；和组胺受体拮抗剂选自(E)-6-[ (E)-3-(l-吡咯烷 基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6,11-二氢 -11-(1-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶 [INN:阿扎他定]、4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-1-曱基-lH-氮杂-4-基)-1(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+) - (S)-4-[4-[1-(4-氯苯 基)-l-(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN :贝他斯汀]、 (+/-)-[2-[4-"-氯-(1-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西 替利溱]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯曱基)氧基]乙基卜l-甲 基吡咯烷[INN:氯马斯汀]、8-氯-6， ll-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶 [INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二曱胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基-4-[4- (二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2- [4-[双(p-氟苯基)甲基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利溱]、1-(2-乙氧 基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l， 4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美 斯汀]、3-氨基-9, 13b-二氢-lH-二苯并[c， f]咪唑并[1， 5-a]氮杂 [INN:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羟基-4-[4-(羟基二苯基曱基)哌啶子 基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8_氟-5， ll-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4, 3-b]吡啶-ll-亚基)哌啶-l-基]丙酸 [检索码:HSR-609]、 (-) - (3S, 4R)-1-[顺式-4-氰基-4-(p-氟苯基) 环己基]-3-甲基-4-苯基异烟酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯甲基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利溱]、4- (8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚 基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-^-[1-(4-氟苯曱基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基-氨基]嘧<^-4 (3H)-酮[INN:咪唑 斯汀]、l-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:诺 阿司咪唑]、3-(10， 11-二氢-5H-二苯并[a， d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基 -l-丙胺[INN:去曱替林]、9-曱基-3-(1 H-四唑-5-基)-4H-吡啶并 [1， 2-a]嘧啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b] 吡啶[INN:卢帕他定]、1-[2-[(p-氯-a-曱基-a-苯基苯甲基)氧基] 乙基]六氢-lH-氮杂[INN:司他斯汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代-咕 吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、l-(p-叔丁基苯 基)-4- [4' - (a-羟基二苯基曱基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]、 N-苯甲基-N，N'-二曱基-N-(2-吡啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]和1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑[INN : TECASTEMIZOLE]。
20.权利要求17或18的药品，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯 曱酰胺[INN:罗氟司特]、(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3， 4， 4a， 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1, 6] 萘啶[INN :普马芬群]、3，5-二氯-4-[8-曱氧基-2-(三氟甲基)喹啉- 5- 基曱酰胺基]吡啶-l-氧化物[检索码SCH-351591]、 3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧苯曱基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[检索码V-11294A] 、 N-[9-甲基-4-氧代-l-苯基-3， 4, 6， 7-四氢吡咯并[3， 2， l-jk] [1， 4]苯并二氮杂-3 (R)-基]吡啶-4-曱酰胺[检索码CI-1018]、 4-(3， 4-二曱氧基苯基)噻唑-2-曱酰胺肟[检索码0RG-20241]、 3,7-二氢-3-(4-氯苯基)-l-丙基-lH-嘌呤-2， 6-二酮[INN阿罗茶碱]、3-[3-(环戊氧基)-4-曱氧苯甲基氨基]-lH-吡唑-4-曱醇，N-a5-二氯-4-吡啶基) -2- [1- (4-氟苯甲基)-5-羟基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰 胺[检索码:AWD-12-281]、 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-l-(4-氟苯甲基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[检索码 AWD-12-343〗、8-氨基-1， 3-双(环丙曱基)黄嘌呤[INN:西潘茶碱]、四氢-5-[4-曱氧基 -3-[(lS， 2S,4R)-2-降冰片烷基氧基]苯基]-2(lH)-嘧啶酮[INN: ATIZ0RAM] 、 P-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-l， 3-二氢-1, 3-二氧代 -2H-异丐I哚-2-丙酰胺[检索码CDC-801]、曱磺酸2-(2， 4-二氯苯基 羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN: LIRIMILAST]、 (Z)-5-(3，5-二 叔丁基-4-羟基节亚基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN:达布非酮]、顺式 -[4-氰基-4- (3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-l-曱酸[INN:西洛 司特]以及检索码为CDC-998、 SH-636、 D-4396、 IC-485和CC-1088 的化合物；和组胺受体拮抗剂选自(E)-6-[(E)-3-(l-吡咯烷基)-l-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN: 阿伐斯汀]、6, ll-二氢-ll-(l-曱基-4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN :阿扎 他定]、4- [ (4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-l-甲基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H) 酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+)-(S)-4-[4-[l-(4-氯苯基)-l-(2-吡啶 基)曱氧基]哌啶-l-基]丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-^-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[I匪西替利"秦]、(+)-2-{2- [ (p-氯-a-甲基-a苯基苯甲基)氧基]乙基} -l-甲基吡咯烷[INN:氯 马斯汀]、8-氯-6， ll-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯 并[1，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙 基]二甲胺[INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶 子基]丁酰苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-1-哌嗪 基]乙氧基]乙酸[INN:乙氟利嗪]、1-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l,4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN:伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-lH-二苯并[c， f ]咪唑并[1， 5-a]氮杂[INN:依匹斯汀]、(+/-) -p- [1-羟基-4- [4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基 氢化阿托酸[INN:非索非那定]、3-[4-(8-氟-5， ll-二氢苯基-[b]氧 杂环庚三烯并[4, 3-b]吡啶-11-亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码HSR-609] 、 (-) - (3S， 4R) -l- [顺式-4-氰基-4- (p-氟苯基)环己基]+甲基 -4-苯基异烟酸[INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱 基]-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利嗪]、4-(8-氯-5，6-二 氢-llH-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙 酯[INN:氯雷他定]、2-^-[1-(4-氟苯甲基)-111-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、l-(4-氟苯甲 基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， 11-二氢-5H-二苯并[a， d]环庚烯-5-亚基)-N-曱基-l-丙胺 [INN:去甲替林]、9-曱基-3-(lH-四唑-5-基]-4H-吡啶并[1, 2-a]嘧 啶-4-酮[INN:吡嘧斯特]、8-氯-11-[1-(5-甲基吡啶-3-基曱基)哌啶 -4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡咬[INN: 卢帕他定]、l-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-1H-氮杂(INN:司他斯汀)、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-曱基亚砜酰亚胺[INN:舒地占诺]、l-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟 基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]和N-苯甲基-N,r-二曱基-N-(2-吡啶基) 乙二胺[INN: 曲吡那敏]。
21.权利要求17或18的药品，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4基)苯 曱酰胺[INN:罗氟司特]和(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1， 2， 3, 4， 4a, 10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6] 萘啶[INN :普马芬群];和组胺受体拮抗剂选自4-[(4-氯苯基)曱 基]-2-(六氢-1-甲基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN :氮卓斯 汀]、(+/_)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氢-ll-(4-亚基哌啶)-5H-苯并[5， 6] 环庚三烯并[l,2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、(+/-)-p-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索 非那定]、4- (8-氯-5, 6-二氢-llH-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶 -11-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯甲 基)-1 H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基氨基]嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和l-(p-叔丁基苯基)-4-[々-(a-羟基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[I冊 特非那丁].
22. 权利要求21的药品，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂 选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-1, 2, 3, 4， 4a， 10b六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]、 它们的药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、或它们的盐或N-氧化 物的溶剂化物。
23. 权利要求21的药品，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂 选自3-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-N- (3, 5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰 胺[INN:罗氟司特]、它们的药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、 或它们的盐或N-氧化物的溶剂化物。
24. 权利要求17或18的药品，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自(顺式)-4-(2， 3-二氢-2，2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3，4-二-曱氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-lI6-噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1-氧代-六氢-114-逸喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺 式)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4- (3-氯-4-曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-II4-塞喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氬-2H-酞。秦-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二 乙氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢 -2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(2， 3-二氢-2，2-二甲基-7-曱氧基苯并呋 喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氲-2H-酞嗪-l-酮、(4aR, 8aS)-(顺式)-4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、 (4aS， 8aR)-(顺式)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-116-瘗喃-4-基)-4&, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞漆-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊 氧基_4-甲氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氲-2H-酞秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(曱苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- (1-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(l-乙酰基哌咬-4-基)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嚷-l-酮、5-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-1H-酞溱-2-基]哌啶-l-基} -5-氧代-戊酸、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧 基苯基)-2-[1-(l-吡啶-4-基甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氢 -211-酞溱-1-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞參-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-1-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(顺式)-4- [4- (7-曱氧基-2， 2-二曱 基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基〗哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2-[1-(5-二曱氨基萘-1-磺酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2-(l-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基笨基)-2- [l- (吗啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{1-[2-(4-氨 基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二曱氧基苯 基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-曱基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四 氢-2H-萘-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-噻吩并 [2， 3-d]嘧咬-4-基"底咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞秦-l-酮、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR) -4-(3, 4-二甲氧基苯 基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氬 -2H-酞溱-l-酮、4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯 基)-2-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌 咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) 一4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基甲基哌 啶-4-基)—4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4一(3， 4一二曱氧基苯基)_2- (1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基乙 酰基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4- (2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 酰基}哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5, 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧 基苯基)-2-[l-(4-l,2，3-噻二唑-4-基苯甲基)哌啶-4-基〗-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、1-(1-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)甲酰 氧基)-4-乙基哌噪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR) + (3， 4-二曱氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5, 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)乙酰基 氨基)苯甲酸乙酯、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-1-氧代 -4a, 5， 8， 8a-四氬-lH-酞"秦-2-基]p底咬-l-基)-2H-乙酰胺；和组胺受 体拮抗剂选自(E) -6- [ (E) -3- (l-吡咯烷基)-1-p-甲苯基丙烯基]-2-吡啶丙烯酸[INN:阿伐斯汀]、6， 11-二氢-11-(1-甲基-4-亚哌啶 基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:阿扎他定、]、4- [ (4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-l-曱基-lH-氮杂-4-基)-1 UH)酞嗪酮[INN: 氮卓斯汀]、(+) - (S) -4- [4- (1- (4-氯苯基)-1- (2-吡啶基)甲氧基)哌 啶-l-基]丁酸[INN:贝他斯汀]、(+/-)-[2-[4-(？-氯-(1-苯基苯曱 基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]、(+)-2-(2-[(p-氯-a-甲基-a苯基苯甲基)氧基]乙基)-l-甲基吡咯烷[I冊氯马斯汀]、8-氯-6， ll-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b〗 吡啶[INN:地氯雷他定]、[3-(4-氯苯基)-3-吡啶-2-基丙基]二曱胺 [INN:右氯苯那敏]、4'-叔丁基4-[4-(二苯基甲氧基)哌啶子基]丁酰 苯[INN:依巴斯汀]、[2-[4-[双(p-氟苯基)曱基]-l-哌嗪基]乙氧基] 乙酸[INN:乙氟利溱]、l-(2-乙氧基乙基)-2-(六氢-4-曱基-lH-l，4-二氮杂-l-基)苯并咪唑[INN: 伊美斯汀]、3-氨基-9， 13b-二氢-lH-二 苯并[c，f]咪唑并[l，5-a]氮杂[IM:依匹斯汀]、(+/-)-p-[l-羟基-4- [4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非 索非那定]、3-[4-(8-氟-5， 11-二氢苯并[b]氧杂环庚三烯并[4, 3-b〗 嘧啶-l卜亚基)哌啶-l-基]丙酸[检索码HSR-609]、 (-)-(3S，4R)-l-[顺式-4-氰基-4-(p-氟苯基)环己基]-3-曱基-4-苯基异烟酸 [INN:左卡巴斯汀]、[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌嗪基]乙 氧基]乙酸[INN:左旋西替利溱]、4-(8-氯-5，6-二氢-11 H-苯并[5,6] 环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-甲基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]、1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨基)-lH-苯并咪唑[INN:去曱阿司咪唑]、3-(10， ll-二氢-5H-二 苯并[a，d]环庚烯-5-亚基)-N-甲基-l-丙胺[INN:去甲替林]、9-曱基 -3-(lH-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1, 2-a]嘧咬-4-酮[INN:吡嘧斯特]、 8-氯-ll- [1- (5-曱基吡啶-3-基甲基)哌啶-4-亚基]-6， 11-二氢-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶[INN:卢帕他丁、 ]、 1-[2-[(p-氯-a-甲基-a-苯基苯曱基)氧基]乙基]六氢-lH-氮杂[I匪司他斯 汀]、S-(7-羧基-4-己基-9-氧代咕吨-2-基)-S-甲基亚砜酰亚胺 [INN:舒地占诺]、1-(p-叔丁基苯基)-4-[r-(a-羟基二苯基曱基)-r-哌啶基]丁醇[INN: 特非那定]、N-苯甲基-N,『-二甲基-N-(2-吡 啶基)乙二胺[INN:曲吡那敏]、和1-(4-氟苯曱基)-2-(哌啶-4-基氨 基)-lH-苯并咪唑[INN: TECASTEMIZOLE].
25.权利要求17或18的药品，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自(顺式)-4- (2， 3-二氢-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氩-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(l-氧代-六氢-114-瘗喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞噪-l-酮、(顺 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、(顺式)-4- (3-氯-4-曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-114-逸喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二 乙氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-lT-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢 -2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(2， 3-二氢-2， 2-二曱基-7-曱氧基苯并呋 喃-4-基)-2-(1, l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- (1， l-二氧代六氢-llL噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、 (4aS， 8aR)-(顺式)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氢-116-瘗喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、(顺式)-4- (3-环戊 氧基-4-甲氧基苯基)-2-(l，l-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氲-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- (1-曱磺酰基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞p秦-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(1-乙酰基p底咬-4-基)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、5-(4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞參-2-基]哌啶-1-基} -5-氧代-戊酸、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧 基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基曱酰氧基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢 -2H-酞溱-l-酮、4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-曱酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(顺式)-4- [4- (7-曱氧基-2， 2-二曱 基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(5-二甲氨基萘-1-磺酰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱 -1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞。秦-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧 基苯基)-2-(1-吡啶-4-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{1-[2-(4-氨 基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二曱氧基苯 基)-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [l-(l-甲基-1H-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氬 -211-萘-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-蓉呤并 [2， 3-d]嘧咬-4-基哌咬-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氬-2H-酞-秦-l-酮、 (4aS, 8&11)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯 基)-2-[l-(2-氧代-2H-色烯-7-基甲基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢 -211-酞"秦-1-酮、4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基-2-氧代- 乙基)哌啶-4-基]-4a, 5, 8， 8a-四氢 -211-酞溱-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-苯乙基哌 咬一4—基)-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嚷-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞 "秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌 咬-4-基)—4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞噪-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基乙 酰基)哌咬-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1-12- [4- (2-二甲氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 酰基)哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞漆-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-1-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧 基苯基)-2- [1- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、1-(1-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氬-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}甲酰 氧基)一4一乙基哌溱-2， 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧 基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)乙酰基 氨基)苯甲酸乙酯、2-(4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二曱氧基苯基)-l-氧代 -4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌咬-l-基)-2H-乙酰胺；和组胺受 体拮抗剂选自4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-l-甲基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱 基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， ll-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷 他定]、(+/-) -p- [l-羟基-4- [4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5, 6-二氢-11 H-苯 并[5, 6]环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯 雷他定]、2- [N- [1- (4-氟苯曱基)-1H-苯并咪唑-2-基]_4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4' - (a-羟基二苯基甲基)-r -哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]。
26.权利要求21或25的药品，组胺受体拮抗剂选自8-氯-6，ll-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11H-苯并[5， 6]环庚三烯并 [1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[I匪氯雷他定]、它们的药 学可接受的盐或溶剂化物、或它们的盐的溶剂化物。
27. 权利要求19或24的药品在制备治疗呼吸疾病的药物中的用途。
28. —种试剂盒，含有选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂以及它 们的药学可接受的衍生物的第 一种活性成分的制剂；选自组胺受体拮 抗剂及其药学可接受的衍生物的第二种活性成分的制剂；和向需要的 患者同时、顺次或分别施用上述制剂的说明。
29. 权利要求28的试剂盒，其中，第一和/或第二种活性成分以 药学可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、或盐或N-氧化物的溶剂化物 的形式存在。
30. 权利要求28或29的试剂盒，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯 甲酰胺[INN:罗氟司特]和(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1， 2， 3， 4, 4a, lOb-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6] 萘咬[INN:普马芬群];和组胺受体拮抗剂选自4-[(4-氯苯基)甲 基]-2-(六氢-1-曱基-lH-氮杂-4-基)-l(2H)酞嗪酮[INN:氮卓斯 汀]、(+/-)_[2-[4-。-氯-(1-苯基苯曱基)-1-哌"秦基]乙氧基]乙酸 [INN:西替利溱]、8-氯-6，11-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6] 环庚三烯并[l， 2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、(+/-)1-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基曱基)哌啶子基]丁基]-a-甲基氢化阿托酸[INN:非索 非那定]、4-(8-氯-5，6-二氢-11 H-苯并[5，6]-环庚三烯基[l,2-b] 吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、2-[N-[l-(4-氟苯 曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基]嘧啶-4 (3H) -酮 [INN:咪唑斯汀]和l-(p-叔丁基苯基)-4-[V-(a-幾基二苯基曱基)-l'-哌啶基]丁醇[INN: 特非那丁]。
31. 权利要求30的试剂盒，其中PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂 选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-l， 2， 3, 4， 4a， lOb-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1，6]萘啶[INN:普马芬群]、 及其药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、或它们的盐或N-氧化物 的溶剂化物。
32. 权利要求30的试剂盒，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制 剂选自3-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯甲 酰胺[INN:罗氟司特]、及其药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、 或它们的盐或N -氧化物的溶剂化物。
33. 权利要求28或29的试剂盒，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自(顺式)-4-(2, 3-二氢-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-II6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞噪-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2-(l-氧代-六氢-ir-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺 式)-4-(3-氯-4-曱氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4- (3-氯-4-曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢-lT-噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞噢-1-酮、(顺式)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-(1, 1-二氧代六氢-115-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢 -211-酞"秦-1-酮、(顺式)-4- (2， 3-二氢-2, 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋 喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2 H-酞,-l-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-l^-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞噢-l-嗣、 (4aS， 8aR)-(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1, 1-二氧代六氢II6 噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基 -4-曱氧基苯基)-2-(1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氩-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-[1-(甲苯 -4-磺酰基)旅咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-(3, 4-二乙氧基苯基)-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、5-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-1H-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基} -5-氧代-戊酸、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯 基)-2-[l-(l-吡啶-4-基甲酰氧基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞噢-l-酮、4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌咬-1-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR) -4-(3， 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-曱酸苯基酰胺、(顺式)-4- [4- (7-甲氧基-2， 2_二曱 基-2， 3-二氢苯并呋喃-4-基)-1-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2-[l-(5-二甲氨基萘-l-磺酰基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8, 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-硝基苯基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧 基苯基)-2-(l-吡啶-4-基曱基哌啶-4_基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪 -l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [l- (吗啉-4-羰基)哌啶 -4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-2-(1-[2-(4-氨 基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二曱氧基苯 基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-甲基-lH-吡唑并[3， 4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢 -2H-萘-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-(l-噻吩并 [2, 3-d]嘧咬-4-基艰咬-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞-秦-l-酮、 (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯 基)-2- [1- (2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5,8, 8a-四氢 -2H-酞嗪-l-酮、4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯 基)-2-[l-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢 -2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二甲氧基苯基)-2- (l-苯乙基哌 咬-4—基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H—酞溱—l一酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-3-基甲基哌 咬-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氬-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱 氧基苯基)-2-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞 溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3, 4-二乙氧基苯基)-2- [l- (2-吗啉-4-基乙 酰基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基苯基)-2- (l- {2- [4- (2-二曱氨基乙基)哌嗪-l-基]乙 酰基}哌啶-4-基)-4a, 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、2- {4-[(4aS， 8aR) -4-(3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-基)-2H-异丙基乙酰胺、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2， 3-噻二唑-4-基苯甲基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2 H-酞溱-l-酮、1-(1-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3, 4-二 曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8, 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-基)甲 酰氧基)-4-乙基哌嗪-2, 3-二酮、4- (2- {4- [ (4aS, 8aR) -4- (3， 4-二曱 氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-基}乙酰 基氨基)苯甲酸乙酯、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞"秦-2-基]哌咬-1-基)-2H-乙酰胺；和组 胺受体拮抗剂选自4-[(4-氯苯基)曱基]-2-(六氢-1-甲基-111-氮杂-4-基)-l(2H)酞溱酮[INN:氮卓斯汀]、(+/_) - [2-[4-(p-氯-a-苯基苯 甲基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]、8-氯-6，11-二氢-11- (4-亚哌啶基)-511-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶[INN:地氯 雷他定]、(+/-)-p-[l-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁 基]-a-曱基氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5， 6-二氢-l 1 H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯 [INN:氯雷他定]、2-[N-[1-(4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基氨基)嘧啶-4 (3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1- (p-叔丁基 苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基甲基)-l'-哌啶基]丁醇[INN:特非那 丁]。
34. 权利要求30或33的试剂盒，其中，组胺受体拮抗剂选自8-氯-6， 11-二氢-ll-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5， 6]环庚三烯并[1, 2-b] 吡啶[INN:地氯雷他定]、4-(8-氯-5， 6-二氢-11 H-苯并[5， 6]环庚三 烯并[l，2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶甲酸乙酯[INN:氯雷他定]、它们 的药学可接受的盐或溶剂化物、或其盐的溶剂化物。
35. 治疗呼吸疾病的方法，包括向有此需要的患者给予(a)有效量 的PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂或它们的药学可接受的衍生物和(b) 有效量的组胺受体拮抗剂或其药学可接受的衍生物。
36. 权利要求35的方法，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂 选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4基)苯曱酰 胺[INN:罗氟司特]和(-)-顺式-9-乙氧基-8-曱氧基-2-曱基-1, 2， 3, 4， 4a， 10b-六氢-6- (4-二异丙基氨基羰基苯基)苯并[c] [1， 6] 萘啶[INN:普马芬群]。
37. 权利要求35的方法，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂选自(顺式)-4- (2， 3-二氢-2， 2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(1， l-二氧代六氢-II6-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞溱-1-酮、(顺式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-氧代-六氢 -ir-噻喃-4-基)-4a, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(顺式)-4-(3-氯 -4-甲氧基苯基)-2-(四氢噻喃-4-基)-4&, 5， 8， 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(顺式)-4- (3-氯-4-甲氧基苯基)-2- (1-氧代-六氢-114-噻喃-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(顺式)-4-(3, 4-二乙氧基苯 基)-2-(1， 1-二氧代六氢-llL噻喃-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱 -1-酮、(顺式)-4-(2， 3-二氢-2, 2-二甲基-7-曱氧基苯并呋喃-4-基)-2-(1， 1-二氧代六氢-l^-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱 -1-酮、(4aR， 8aS)-(顺式)-4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六 氢-116-逸喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞。秦-l-酮、(4aS， 8aR)-(顺 式)-4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (1， 1-二氧代六氢-116-噻喃-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞,-l-酮、(顺式)-4-(3-环戊氧基-4-曱氧基苯 基)-2-(1， l-二氧代六氢-116塞喃-4-基)-4a， 5, 8, 8a-四氬-2H-酞溱-1-酮、(4aS, 8aR) 一4一 (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(甲苯-4-磺酰基)哌 咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙 氧基苯基)-2-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酮、(4aS, 8aR) -2- (1-乙酰基哌啶-4-基)-4- (3， 4-二乙氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氬-2H-酞脊-l-酮、5-{4-[ (4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧 基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞"秦-2-基]哌啶-1-基}-5-氧 代-戊酸、(4aS, 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1- (l-吡啶-4-基曱 酰氧基)哌咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、4-[(4aS， 8aR) -4-(3, 4-二乙氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰胺、4-[(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二乙氧基 苯基)-l-氧代-4a， 5, 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-1-曱酸苯基酰 胺、(顺式)-4-[4-(7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氢苯并呋喃-4-基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞嗪-2-基]哌啶-l-甲酸叔丁基酰 胺、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (5-二甲氨基萘-l-磺酰 基)哌啶-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-1-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-2- [l- (4-硝基苯基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氩-2H-酞漆-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- (1-吡啶-4-基甲基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS, 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞噢-l-酮、(4aS， 8aR)-2-{l-[2-(4-氨基-3， 5-二氯苯基)-2-氧代-乙基]哌啶-4-基} -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(l-甲基-lH-吡唑并 [3， 4-d]嘧咬-4-基)p底咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-211-萘-1-酮、 (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-噻吩并[2， 3-d]嘧啶-4-基 哌咬-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞。秦-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 甲氧基苯基)-2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞。秦 -l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-2-[1-(2-氧代-2H-色烯-7-基曱基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、4-(3， 4-二甲 氧基苯基)-2-(l-异丙基哌啶-4-基)-4a， 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二甲氧基苯基)-2- [1- (2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)嗛咬-4-基]-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞,-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二曱氧基苯基)-2-(l-苯乙基哌啶-4-基)-4a, 5， 8, 8a-四氢-2H-酞嗪-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- [1-(吗啉-4-羰基) p底咬-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞p秦-l-酮、(4aS, 8aR)-4—(3, 4-二 曱氧基苯基)-2-(l-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)-4a， 5， 8， 8a-四氢-2H-酞"秦-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-2- (l-吡啶-2-基曱基 哌咬-4-基)-4a, 5, 8, 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR)-4-(3， 4-二 乙氧基苯基)-2-[l-(2-吗啉-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-4a， 5， 8， 8a-四 氢-2H-酞溱-l-酮、(4aS， 8aR) -4- (3， 4-二乙氧基苯基)-2- (1- {2- [4-(2-二甲氨基乙基)哌,-l-基]乙酰基)哌啶-4-基)-4a， 5, 8， 8a-四氢-2H-酞溱-l-酮、2- {4- [ (4aS， 8aR) -4- (3， 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞溱-2-基]哌啶-1-基}-2H-异丙基乙酰胺、 (4aS， 8aR) -4- (3, 4-二曱氧基苯基)-2- [1- (4-1， 2, 3-噻二唑-4-基苯 甲基)哌啶-4-基]-4a，5，8,8a-四氢-2H-酞嗪-1-酮、1-(1-{4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a, 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪_2-基]哌啶-1-基}曱酰氧基)-4-乙基哌嗪-2， 3-二酮、4-(2-{4-[(4aS， 8aR) -4-(3, 4-二曱氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8， 8a-四氢-lH-酞 嗪-2-基]哌啶-1-基}乙酰基氨基)-苯曱酸乙酯和2-(4-[(4aS， 8aR)-4-(3, 4-二甲氧基苯基)-l-氧代-4a， 5， 8, 8a-四氢-1H-酞溱-2-基]哌 啶-l-基)-2H-乙酰胺。
38. 权利要求35至37中任一项的方法，其中，组胺受体拮抗剂 选自4- [ (4-氯苯基)甲基]-2-(六氢-l-甲基-lH-氮杂-4-基)-1 (2H)酞 漆酮[INN:氮卓斯汀]、(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-1-哌嗪 基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]、8-氯-6， 11-二氢-11-(4-亚基哌 啶)-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[l，2-b]吡啶[INN:地氯雷他定]、 (+/-) -p- [1-羟基-4- [4-(羟基二苯基甲基)哌啶子基]丁基]-a-甲基 氢化阿托酸[INN:非索非那定]、4-(8-氯-5，6-二氢-llH-苯并[5，6] 环庚三烯并[1， 2-b]吡啶-ll-亚基)-l-哌啶曱酸乙酯[INN:氯雷他 定]、2- [N- [1- (4-氟苯曱基)-lH-苯并咪唑-2-基]-4-哌啶基]-N-曱基 氨基]嘧啶-4(3H)-酮[INN:咪唑斯汀]和1-(p-叔丁基苯基)-4-[4'-(a-羟基二苯基曱基)-1'-哌啶基]丁醇[INN:特非那丁]。
39. 权利要求1至7中任一项的药物组合物，其中PDE4抑制剂 或PDE3/4抑制剂选自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯 吡啶-4基)苯曱酰胺[INN:罗氟司特]、及其药学可接受的盐、溶剂化 物或N-氧化物、或其盐或N-氧化物的溶剂化物；和组胺受体拮抗剂选 自[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌"秦基]乙氧基]乙酸[INN: 左旋西替利"秦]及其药学可接受的衍生物。
40. 权利要求17至19中任一项的药品，其中，PDE4抑制剂或 PDE3/4抑制剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3， 5-二氯吡啶 -4基)苯甲酰胺[INN:罗氟司特]、其药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、或其盐或N-氧化物的溶剂化物；和组胺受体拮抗剂选自[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西 替利"秦]及其药学可接受的衍生物。
41. 权利要求9的药物组合物，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自3-环丙基甲氧基-4-二氟曱氧基-N- (3, 5-二氯吡啶-4-基)苯 甲酰胺[INN:罗氟司特]、及其药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化 物、或其盐或N-氧化物的溶剂化物；和组胺受体拮抗剂选自(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯甲基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪] 及其药学可接受的衍生物。
42. 权利要求21的药品，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂选自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯曱酰 胺[INN:罗氟司特]、其药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、或 其盐或N-氧化物的溶剂化物；和组胺受体拮抗剂选自(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]及其 药学可接受的衍生物。
43. 权利要求30至42中任一项的药物组合物/药品在制备治疗呼 吸疾病的药物中的用途。
44. 权利要求28或29的试剂盒，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑 制剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯 甲酰胺[INN:罗氟司特]、它们的药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧 化物、或其盐或N-氧化物的溶剂化物；和组胺受体拮抗剂选自[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌"秦基]乙氧基]乙酸[INN:左旋西替利嗪]及其药学可接受的衍生物。
45. 权利要求30的试剂盒，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制 剂选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N- (3， 5-二氯吡啶-4-基)苯曱 酰胺[INN:罗氟司特]、及其药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、 或其盐或N-氧化物的溶剂化物；和组胺受体拮抗剂选自(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌溱基]乙氧基]乙酸[INN:西替利溱]及 其药学可接受的衍生物。
46. 权利要求35的方法，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂 选自3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4基)苯曱酰 胺[INN:罗氟司特]、及其药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、 或其盐或N-氧化物的溶剂化物；和组胺受体拮抗剂选自[2-[4-[(R)-p-氯-a-苯基苯曱基]-l-哌溱基] 乙氧基]乙酸[INN :左旋西替利溱]及 其药学可接受的衍生物。
47. 权利要求35的方法，其中，PDE4抑制剂或PDE3/4抑制剂 选自3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4基)苯曱酰 胺[INN:罗氟司特]、及其药学可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、 或其盐或N-氧化物的溶剂化物；和组胺受体拮抗剂选自(+/-)-[2-[4-(p-氯-a-苯基苯曱基)-l-哌嗪基]乙氧基]乙酸[INN:西替利嗪]及 其药学可接受的衍生物。
全文摘要
本发明涉及PDE4或PDE3/4抑制剂和组胺受体拮抗剂在治疗呼吸疾病中的联合使用。
文档编号A61P37/08GK101257904SQ03805334
公开日2008年9月3日 申请日期2003年2月25日 优先权日2002年3月6日
发明者C·维马, D·邦舒, R·伯伊姆, S·-L·沃林 申请人:尼科梅德有限责任公司