组胺h的制作方法

专利名称：组胺h的制作方法
技术领域：
本发明涉及与组胺H3结合的化合物以及制备这类化合物的方法。
在某些身体过敏性反应(如过敏性疹、花草气喘和哮喘)中，组胺是公知的介体。这些疾病现在通常是利用有效的组胺拮抗剂治疗的，所述组胺拮抗剂被称之为“抗组胺剂”。
在20世纪40年代，人们意识到，组胺的一些生理作用(如增加胃酸分泌和心脏刺激)还不能被当时所能得到的抗组胺剂阻断。这就提出组胺受体至少以两种不同的形式存在，即H1和H2受体。由此确认出了H2拮抗剂，如甲腈咪胺、雷尼替丁和法莫替丁，它们在治疗胃溃疡中已变得非常重要。
在20世纪80年代早期，人们认识到，作为神经传递介质，组胺在中枢神经系统中也具有作用。Arrange等人(自然(Nature)302,832至837(1983))提出了存在第三种组胺受体子类(H3)，该受体子类突触前地位于组胺能神经末端。Arrange等人在副反馈机理中假定H3受体涉及抑制组胺的合成和释放。通过研制选择性H3激动剂和拮抗剂，从而确定了H3受体的存在(自然(Nature)327,117至123(1987))。由此，H3受体在中枢神经系统和外周组织中，特别是在肺和GI管道中，已显示出了可调节其它神经传递介质的释放。另外，有报道称H3受体可调节组胺从柱状细胞和肠嗜铬类细胞中的释放。
对于作为工具的有效选择性H3配体(激动剂和拮抗剂)，需要研究组胺作为神经传递介质的作用以及作为神经激素、内激素和旁分泌激素的作用。人们也期望H3配体将对许多适应症具有治疗用途，如用作镇静剂、睡眠调节剂、抗惊厥药、下丘脑-垂体分泌调节剂、抗抑制剂和大脑循环调节剂，以及用于治疗哮喘和应激性肠综合症。
一些专利文献已经提出许多咪唑衍生物可用作H3配体。有代表性的公开文献包括EP-A-0197840、EP-A-0214058、EP-A-0458661、EP-A-0494010、EP-A-0531219、WO91/17146、WO92/15567、WO93/01812、WO93/12093、WO93/12107、WO93/12108、WO93/14070、WO93/20061、WO94/17058、WO95/06037、WO95/11894、WO95/14007、UA-A-4988689和US-A-5217986。
本发明提供了下式化合物及其可药用盐， 其中A为(CH2)m，m为1至3；B为(CH2)n，n为1至3；x为0至2；R1为C1至C10烃基，其中最多可有2个碳原子被O、S或N取代，最多可有2个氢原子被卤素取代；R2为H或C1至C15烃基，其中最多可有3个碳原子被O、S或N取代，最多可有3个氢原子被卤素取代；当-Y-Z-R2与W相连时，R3可不存在，或当-Y-Z-R2不与W相连时，R3为H或C1至C7烃基；W为氮；X为-CH2-、-O-或-NR4-，其中R4为H或C1至C3烷基；Y替代A、B、W和X上的氢原子，且为C2至C10亚烷基，其中一个非端位碳原子可被O取代；以及Z为 其中R5、R6和R7各自独立地为H或C1至C15烃基，其中最多可有3个碳原子被O或N取代，最多可有3个氢原子被卤素取代，以及Q为H或甲基，或者Q与R5或R7相连形成5元环，或者Q与R2相连形成6元环。
在本发明优选的化合物中，x为0或1，更优选0；当R1存在时，R1优选地选自羟基、C1至C9烷氧基(被卤素任意地取代)、C1至C9环烷基烷氧基(其中环烷基任意地被C1至C4烷基或卤素取代，烷氧基任意地被卤素取代)、芳基烷氧基(其中芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C3烷氧基或卤素取代，烷氧基任意地被卤素取代)和C1至C9烷氨基(其中烷基任意地被卤素取代)。
R2优选地选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基部分任意地被卤素取代，芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C4烷氧基或卤素。特别优选的R2基团包括苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基、苯乙基、卤代苯乙基、苯基丙基、卤代苯基丙基、苯基丁基、卤代苯基丁基、甲苯基、甲氧基苄基、三氟甲基苄基、卤代甲氧基苄基、苯基苄基、金刚烷甲基、金刚烷乙基、金刚烷丙基、环己烷甲基、环己烷乙基和萘基。
当-Y-Z-R2不与W相连时，R3优选地为C1至C7烷基或苄基。
在本发明一组化合物中，R5、R6和R7各自独立地为H或C1至C15烃基，其中一个氢原子可被卤原子取代。R5、R6和R7优选地为H、芳基(C1至C3)烷基或环烷基(C1至C3)烷基，它们可任意地被卤素取代。
Y优选地为C2至C10亚烷基，更优选亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基或亚壬基。
在特别优选的本发明化合物中，Y为亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基或亚壬基，m+n≥3，Z-R2为 以及R5为苄基或卤代苄基。这类化合物的特别实例在下文的实施例68至74中给出；除了在H3受体中具有高亲和力，这些化合物在σ1结合位置上具有异常低的活性。
本发明还涉及衍生的化合物(“前药”)，这种化合物可在体内降解生成式(Ⅰ)类化合物。在靶向受体中，前药的效力一般(并不总是)低于其降解的化合物类。当所需的化合物类具有很难给药或给药无效的化学或物理性能时，前药就特别有用。例如，当所需的化合物类很难溶解时，该化合物就很难被输送到粘膜上皮中去，或者该化合物具有非常不受欢迎的短血浆半衰期。对前药的进一步讨论可参见Stella,V.J.等人，“Prodrugs”,Drug Delivery Systems,pp.112-176(1985)和drugs,29,pp.455-473(1985)。
本发明药理活性化合物的前药形式一般是具有酸基团的式(Ⅰ)化合物，所述酸基团可被酯化或酰胺化。这类酯化酸基团包括-COOR8形式，其中R8为C1至C5烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或下式基团 酰胺化酸基团包括式-CONR9R10，其中R9为H、C1至C5烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基，以及R10为-OH或R9引用的基团之一。
利用酮或醛(如甲醛)，可衍生具有氨基基团的式(Ⅰ)化合物，形成Mannich碱。这可在水溶液中利用一级动力学水解。
本发明酸性化合物的可药用盐包括无机阳离子(如钠、钾、钙、镁和锌)盐和有机碱盐。适宜的有机碱包括N-降解-D-葡萄胺、苄星、二乙醇胺、乙醇胺、普鲁卡因酰胺和氨基丁三醇。
本发明碱性化合物的可药用盐包括由有机或无机酸衍生的盐。适宜的阴离子包括乙酸根、己二酸根、besylate、溴离子、樟脑磺酸根、氯离子、柠檬酸根、乙二磺酸根、estolate、富马酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、马尿酸根、hyclate、氢溴酸根、氢氯酸根、碘离子、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、马来酸根、甲磺酸根、甲基溴离子、甲基磺酸根、萘磺酸根、硝酸根、油酸根、双羟萘酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、单宁酸根、酒石酸根、对苯二酸根、甲苯磺酸根和triethiodide。
本发明化合物可以各种对映体、非对映体和互变异构体形式存在。由此应当理解为本发明涉及以各自分离形式存在的对映体、非对映体或互变异构体，也可以对映体、非对映体和互变异构体形式的混合物形式存在。
这里使用的术语“烃基”是指包含碳和氢的一价基团。由此烃基可包括烷基、链烯基和炔基基团(直链和支链形式)，环烷基(包括聚环烷基)、环烯基和芳基基团，以及前述基团的组合，如烷芳基、烯芳基、炔芳基、环烷芳基和环烯芳基。术语“亚烃基”是指对应的二价基团，两个游离价位于不同的原子上。
当烃基中的碳原子被O、S或N取代时，应当理解为-CH2-被-O-或-S-取代，或者是 基团被 基团取代。
这里所使用的“碳环”基团包含一个或多个封闭链或环，所述封闭链或环全部由碳原子组成，它们可以被取代。这类基团包括脂环基团(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基)、含有烷基和环戊基部分的基团(如金刚烷甲基)和芳族基团(如苯基、萘基、2,3-二氢化茚基、芴基、(1,2,3,4)-四氢萘基、茚基和异茚基)。
这里使用的术语“芳基”是指芳族碳环基团，包括上述基团，它们可被取代。
“杂环”基团包含一个或多个封闭链或环，所述封闭链或环中至少具有一个不是碳的原子，它们可被取代。实例包括苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁·唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、萘硫基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、异吲唑基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、naphthridinyl、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、quinoxadinyl、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和咔啉基。
当这里的基团为取代碳环基团(如取代苯基)或取代杂环基团时，取代基优选地具有1至3个，它们选自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、羧基、羧基(C1至C6)烷基、甲酰基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷基羰基烷氧基、硝基、三卤代甲基、羟基、氨基、C1至C6烷氨基、二(C1至C6烷基)氨基、卤素、氨磺酰基和氰基。
这里使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当然，本发明酸性或碱性化合物的可药用盐可由常规的方法制备，如将游离碱或酸与至少化学计量比的所需成盐酸或碱反应。
本发明化合物可期望经口或非肠道给药，所述非肠道包括静内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药以及吸入法给药。
对于口服给药，本发明的化合物通常以片剂或胶囊或水溶液或悬浮液形式提供。
适于口服给药的片剂可包括与可药用赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂包括惰性稀料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和保存剂。适宜的惰性稀料包括碳酸钠、碳酸钙、磷酸钠、磷酸钙和乳糖；玉米淀粉和藻酸适用于崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶；如果存在润滑剂的话，则一般可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要的话，为了延迟胃肠道的吸收，可将片剂包覆一些材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
适于口服使用的胶囊包括硬明胶和软明胶。在硬明胶中，活性成分与固体冲淡剂混合；在软明胶中，活性成分与水或油混合，所述油包括花生油、液态石蜡或橄榄油。
对于经肌内、腹膜内、皮下和静内给药，本发明化合物一般以无菌水溶液或悬浮液形式提供，缓冲成适当的pH和等渗压。适宜的水合载体包括Ringer溶液和等渗氯化钠。本发明的水悬浮液可包括悬浮剂和湿润剂，所述悬浮剂包括纤维素衍生物、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，所述湿润剂包括卵磷脂。适用于水合悬浮液的保存剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
本发明化合物的有效剂量可通过常规的方法确定。任何特殊患者的特定剂量水平将取决于许多因素，包括所需治疗的疾病的严重程度、给药路线和患者的体重。而一般地，日剂量(不论是一次给药或分次给药)范围为0.001至5000mg/天，更通常是1至1000mg/天，最通常是10至200mg/天。当以每单位体重剂量表示时，典型的剂量可期望为0.01μg/kg至50mg/kg，特别是10μg/kg至10mg/kg，如100μg/kg至2mg/kg。
其中Z为 的本发明化合物可通过

图1所示的反应流程制得。
在图1中，在存在碱(如三乙胺)的条件下，于适当溶剂(如二氯甲烷)中，将胺(1)与磺酰氯(R2SO2Cl)反应。这类反应将更详细地描述在下文实施例81中。
在图1中，以及在图中所示的其它许多反应流程中，R3A表示C1至C7烃基或适当的保护基团(如叔丁氧基羰基)。如果R3A为保护基团，则可通过常规的方法脱保护，R3可通过利用R3BCHO(其中R3B为所需R3的类似基团，该基团在碳链中具有少一个碳原子)形式的醛还原胺化仲胺而在最后步骤中引入。
本发明下式化合物 可通过图2所示的反应流程制备。在该流程中，氨基醇(2)与式R2SO2Cl磺酰氯反应，生成化合物(4)。该反应可在存在碱(如三乙胺)的条件下进行。用于反应的适当溶剂为DCM。化合物(4)然后与三苯基膦和四氯化碳(优选与氯仿的混合物)反应，生成氯衍生物(5)。该化合物反过来与环亚胺(6)在适当的溶剂(如DCM)中反应，生成目标化合物(7)。
其中Z为 的化合物可通过图3所示的流程制得。在适当的溶剂(如DCM)中，异氰酸氯磺酰酯(CSI)首先与叔丁醇反应。然后在适当碱(如三乙胺，优选以DCM作为溶剂)存在条件下，将反应产物与胺(1A)反应，生成N-被护磺酰胺(9)。然后将该产物在溶剂(如DMF)中与氢化钠和R2Br反应，生成化合物(10)。当目标化合物(11)中的基团R5为氢时，化合物(10)可简单地利用适当的试剂(如三氟乙酸(TFA))脱保护。下文实施例107将说明通过这种路线制备N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)丙基)磺酰胺。但是，当目标化合物中的R5不是氢时，化合物(10)首先在存在碱的条件下利用R5Br处理，在脱保护之前生成化合物(10A)。
图4说明了其中Z为下式的化合物的另一种路线。 根据该流程，在存在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的条件下，在适当溶剂(如THF)中，化合物(12)与N-被护磺酰胺(13)反应。如果目标化合物中的R6为氢，然后利用常规方法将所得化合物(14)脱保护，得到目标化合物(15)；如果R6不是氢，则在存在碱的条件下，在脱保护之前，将化合物(14)与R6Br反应。该反应流程将在下文实施例108中进一步说明。
在有些情况下，通过图5所示的反应，也可获得N-取代形式的化合物(15)。在该方法中(所述方法将说明在下文实施例135中)，胺(1)与磺酰胺(16)和R2R6NH形式的胺反应。
图6说明了制备其中Z为下式的化合物的流程。 在该流程中，Y2表示键或C1至C8亚烷基。在低温条件下，将二甲亚砜首先加入到草酰氯(在适当溶剂中，如DCM)中。然后加入含游离羟基基团的化合物(17)，接着加入碱(如三乙胺)。所得醛(18)然后与N-被护甲基磺酰胺(19)反应，生成化合物(20)。N-被护甲基磺酰胺(19)可通过下述方法适当地制备将式R2NH2胺与甲磺酰氯反应，然后通过叔丁氧基羰基保护。然后还原化合物(20)(如通过在存在钯-碳催化剂的条件下氢化)，生成其中R6为氢的目标化合物(21)。下文实施例136将说明通过该路线的合成方法。如果R6不是氢，则化合物(21)在存在碱的条件下与R6Br反应，生成化合物(21A)。
图7说明了制备其中Z为下式的化合物的流程。 根据该流程，胺(1)在适当溶剂(如THF)中与1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(22)反应。然后利用适当的方式(如氯化氢-二噁烷)，将所得N-被护胍(23)进行脱保护，的其中R7为氢的目标化合物(24)。如果目标化合物中的R7不是氢，则在脱保护步骤之前，在存在碱的条件下，将化合物(23)与R7Br反应，生成化合物(23A)。下文实施例1将说明这种类型的合成方法。
图8说明了制备其中R2不是氢的胍衍生物的合适路线。根据该流程，化合物(22)首先与氢化钠(在适当溶剂中，如DMF)反应，然后与式R2Br的化合物反应，生成胍衍生物(25)。类似于图7所示的方法，然后将该产物与胺(1)反应，接着脱保护。下文实施例2将说明这种类型的制备方法。
通过在存在三苯基膦和DEAD的条件下，优选在THF溶剂中，通过与式R2OH醇反应，可利用另一种方法，由化合物(22)衍生出化合物(25)。下文实施例3将说明这种变化。
图9将说明制备下式化合物的另一种合成路线， 其中Y1不是C1至C9亚烷基。在图9所示，在存在三苯基膦和DEAD的条件下，1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-硫代假脲(22)与式HO-Y1-CH=CH2烯醇反应。所得化合物(26)然后与R2R7NH2反应，得到化合物(27)，接着通过先利用臭氧、再利用二甲硫处理，将其转变成相应的醛(28)。在存在三乙酰氧基硼氢化物的条件下，将该醛与环亚胺(29)反应，得到化合物(30)，由此可通过常规的脱保护方法，得到目标化合物(31)。下文实施例17说明了这种类型的合成方法。
其中Z为亚磺酰胺部分的本发明化合物可通过图10所示的反应流程制备。根据该流程，将硫醇化合物R2SH(32)与N-溴琥珀酰亚胺在甲醇中反应，得到亚磺酸酯(33)。然后将该产物与胺(1)和二异丙基胺化锂反应，得到目标化合物(34)。下文实施例87将提供这种制备方法的详细说明。
其中Z为砜基团的化合物可通过图11所示的方法制备，其中Y1表示C1至C9亚烷基。在该方法中，将氢化钠加入到硫醇化合物R2SH(32)中，接着加入Br-Y1-COOH(35)形式酸的适当酯(如乙酯)，得到硫烷基化合物(36)。然后将该化合物氧化成(如与间-氯过氧苯甲酸)相应的磺酰基化合物(37)。然后经适当还原(如与氢化铝锂)得到醇(38)，依次利用试剂(如三氧化硫-吡啶)，将该产物氧化成醛(39)。最后，将该产物在与上述图9中描述的类似条件下与环亚胺(6)反应。下文实施例88将说明这种类型的合成方法。
图12至16进一步说明了制备其中Z为 的本发明化合物的路线。根据图12，N-被护胺(40)与适当的烯烃烷基化，生成三取代胺(40A)。将该产物进行脱保护并脒基化，生成胍衍生物(41)。根据所需的N-取代程度，可利用下述两种方法之一处理胍衍生物(41)。在一种方法中，利用适当的烷基化试剂将胍衍生物(41)进行烷基化，然后通过臭氧分解氧化得到醛(42)，将该产物进行还原胺化并脱保护，得到目标化合物(43)。另一种方法，在不预先进行烷基化的条件下，通过臭氧分解将胍衍生物(41)氧化得到醛(44)，将该产物进行类似的还原胺化和脱保护，得到目标化合物(45)。
合成目标化合物(45)的进一步路线与脒基化和臭氧分解/还原胺化的顺序相反。由此将三取代胺(40A)进行臭氧分解、还原胺化并脱保护，得到胺(40B)。然后将该产物进行脒基化并脱保护，得到目标化合物(45)。下文实施例68说明了这种合成方法。
根据图13，将二取代胺(46)脒基化，生成N-被护胍(47)，利用适当的烷基化试剂(优选二溴化物)将该产物烷基化。利用适当的胺将所得化合物(48)胺化并脱保护，得到目标化合物(49)。实施例50说明了这种合成方法。
根据图14，利用氨基醇将酰氯(50)酰化。将所得酰胺(51)的羟基甲苯磺酰化，然后利用适当的胺通过胺化而取代，得到酰胺(52)。将酰胺(52)的羰基基团完全还原，生成胺(53)，再脒基化并脱保护，得到目标化合物(54)。实施例77说明了这种合成方法。
根据图15，利用适当的烷基化试剂将N-被护胺(40)烷基化，得到取代胺(55)，其中L表示离去基团，如溴。该产物与适当的环化胺反应，得到化合物(56)，然后将该产物脱保护并脒基化，生成目标化合物(57)。最后，将化合物(57)完全脱保护，得到目标化合物(58)。下文实施例69说明了这种合成方法。
根据图16，适当的胺与异硫氰酸盐(59)反应，得到硫脲(60)，然后通过加入碘甲烷，将该产物S-烷基化。通过适当的胺，将所得硫脲衍生物(61)取代，得到目标化合物(62)。实施例19说明了这种合成方法。
图17说明了合成其中Z为下式的化合物的另一种路线。 根据该硫醇，利用所得的醇(63)将N-被护磺酰胺(13)烷基化，得到一-和二烷基化磺酰胺(64A/B)的混合物。然后臭氧分解该混合物，得到醛(65A/B)，还原胺化生成目标化合物(66A/B)。人们应当可以理解，顺序的磺酰胺(64A或64B)可在臭氧分解之前从混合物(64A/B)中分离出来，或者可生成全(65A/B)的混合物，接着纯化顺序的样品。下文实施例139-141进一步提供了这种制备方法的细节。
实验测定1H NMR在300MHz下于Bruker DRX-300上记录，记录相对于内标的化学位移，所有给出的偶合常数以赫兹为单位记录成多重信息后的最后数字。除非另外指明，所有光谱均是在含氘氯仿中获得的。快速柱色谱纯化是利用所报道的溶剂体系，在Merck硅胶60上进行的。四氢呋喃(THF)在氩气气氛下于二苯甲酮羰游基钠上干燥并在使用前蒸馏。二氯甲烷(DCM)在氢化钙上干燥并在使用前蒸馏。市购无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)可在无需进一步纯化的条件下使用。市购氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M)可根据所描述的方法制备盐酸盐。所有的反应均是在正压无水氩气下进行。所有微量分析均以百分数表示。
实施例1N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐步骤a N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。将1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(580mg,2.00mmol)和3-吡咯烷-1-基-丙胺(665mg,5.19mmol)的THF(20ml)和水(2ml)溶液回流加热1小时。减压蒸发溶剂，将残留物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间。废弃水相，利用盐水(50ml)洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥。蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到标题化合物(718mg,97％)。
1H NMR 11.49(1H,brs),8.72(1H,brs),3.54-3.48(2H,m),2.57-2.52(6H,m),1.79-1.72(6H,m),1.51(9H,s),1.50 (9H,s).
步骤b N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐。向由步骤a得到的产物(718mg,1.94mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液中加入氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M,4ml,16mmol)。所得溶液在环境温度下搅拌16小时，得到桃红色悬浮液。通过过滤除去固体，在50℃下真空干燥。将该固体溶解在盐酸水溶液(1M,10ml)中，回流加热所得溶液l小时。减压除去溶剂，由乙醇(10ml)、氯仿(10ml)和乙醚(10ml)蒸发残留物，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.04(1H,br s),8.00(1H,t,6),7.54-7.12(4H,brm),3.53-3.39(2H,m),3.28-3.21(2H,m),3.16-3.09(2H,m),3.01-2.93(2H,m),2.00-1.86(6H,m).微量分析实测值C37.78 H8.44 N22.64.C8H20Cl2N4.0.48H2O理论值C38.16 H8.39 N22.25.
实施例2N-(4-氯苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐步骤a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(4-氯苄基)-2-甲基-2-硫代假脲。向1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.00g,3.45mmol)的DMF(10ml)冰冷溶液中一次加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，167mg,4.18mmol)。将所得悬浮液在此温度下搅拌1小时，然后利用4-氯苄基溴(780mg,3.80mmol)一次处理。除去冷却浴，混合物在环境温度下搅拌16小时。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。废弃水相，利用盐水(40ml)洗涤有机相两次，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(9∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(987mg,69％)。
1H NMR 7.30(4H,s),4.74(2H,s),2.31(3H,s),1.53(9H,s),1.42(9H,s).
步骤b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯苄基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。根据实施例1步骤a的方法，利用实施例2步骤a的产物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，制备标题化合物1H NMR 7.27(4H,br s),4.78(2H,s),3.16(2H,m)2.43-2.37(6H,brs),1.76(4H,m),1.57-1.50(2H,m),1.50(9H,s),1.43(9H,s).
步骤c N-(4-氯苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐。利用于1,4-二噁烷(15ml)的氯化氢处理步骤b产物(1.14g,2.00mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。减压蒸发溶剂。由DMC(30ml)蒸发残留物，得到标题化合物(700mg,95％)。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,br s),8.29(1H,br s),8.07(1H,t,6),7.69(2H,br s),7.40(2H,d,8.4),7.30(2H,d,8.4),4.37(2H,s),3.48-3.45(2H,m),3.24-3.20(2H,m),3.08-3.03(2H,m),2.94-2.91(2H,m),2.00-1.84(6H,m).微量分析实测值C48.91 H6.95 N14.99.C15H25Cl3N4理论值C48.99 H6.85 N15.24.
实施例3N-(4-甲氧基苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐步骤a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2-硫代假脲。向1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.45g,5.00mmol)、4-甲氧基苯甲醇(759mg,5.50mmol)和三苯基膦(1.97g,5.50mmol)的THF(20ml)冰冷溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(1.286ml,5.50mmol)。除去冷却剂，反应在环境温度下搅拌16小时。减压除去溶剂，通过快速柱色谱纯化残留物(90∶10己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.105g,54％)。
1H NMR 7.30-7.27(2H,m),6.87-6.84(2H,m),4.71(2H,s),3.80(3H,s),2.27(3H,s),1.53(9H,s),1.44(9H,s).
步骤b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-甲氧基苄基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。根据实施例1步骤a的方法，利用实施例3步骤a的产物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，制备标题化合物1H NMR 10.00-9.50(1H,br s),7.27-7.22(2H,m),6.82-6.80(2H,m),4.73(2H,s),3.77(3H,s),3.09(2H,br s),2.40(4H,br s),2.31(2H,br m),1.73(4H,s),1.49(9H,s),1.42(9H,s).
步骤c N-(4-甲氧基苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐。根据实施例2步骤c的方法，利用实施例3步骤b的产物替代实施例2步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.00(1H,br s),8.25(1H,br s),8.11(1H,t,6),7.71(2H,br s),7.29(2H,d, 8.4),6.93(2H,d,8.4),4.36(2H,s),3.73(3H,s),3.55-3.26(4H,m),3.07(2H,m),2.93(2H,s),1.96-1.86(6H,m).微量分析实测值 C49.30 H8.19 N14.17.C16H28Cl2N4O-1.5H2O理论值C49.23 H8.00 N14.35.
实施例4N-萘-2-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用2-(溴甲基)萘替代步骤a中的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6) 11.00(1H,br s),8.39(1H,br s),8.13(1H,br s),7.94-7.85(4H,m),7.75(2H,br s),7.53-7.46(3H,m),4.62(2H,d,6),3.48-3.32(4H,m),3.08-3.06(2H,m),2.87(2H,s),1.93-1.84(6H,m).微量分析实测值 C56.89 H7.60 N13.95.C17H28Cl2N4-H2O理论值C 56.86 H7.53 N13.96.
实施例5N-(4-(三氟甲基)苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯替代步骤a中的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.06(1H,br s),8.47(1H,br s),8.21-8.18(1H,br m),7.77-7.73(4H,m),7.57(2H,d,9),4.58(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.35-3.29(2H,m),3.13-3.07(2H,m),2.94(2H,br s),1.96-1.88(6H,m).微量分析实测值 C52.24H6.92N15.41.C16H25Cl2NF3C52.53 H6.89 N15.31.
实施例6
N-(4-碘苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用4-碘苄基溴替代步骤a中的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.04(1H,br s),8.32(1H,br s),8.13(1H,t,6),7.75-7.72(4H,m),7.17(2H,d,9),4.41(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.31-3.29(2,m),3.09-3.06(2H,m),2.93-2.92(2H,brm),1.97-1.86(6H,m).微量分析实测值 C34.05 H6.14 N10.42.C15H25Cl2N4I-4H2O C33.91 H6.26 N10.55.
实施例7N-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.28(1H,br s),8.07(1H,t,6),7.70(2H,br s),7.58(1H,d,2.1),7.36-7.33(1H,m),7.12(1H,d,8.4),4.37(2H,s),3.83(3H,s),3.48-3.29(4H,m),3.10-3.08(2H,m),2.96-2.93(2H,s),1.97-1.84(6H,m).微量分析实测值 C43.09 H6.33 N12.38.C16H27Cl2N4OBr理论值C43.45 H6.15 N12.67.
实施例8N-苄基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用苄基溴替代步骤a中的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.10(1H,br s),8.36(1H,brs),8.16(1H,s),7.76(2H,br s),7.39-7.26(5H,m),4.37(2H,d,6),3.47-3.27(4H,m),3.10-2.92(4H,m),1.96-1.86(6H,m).微量分析实测值 C54.09 H7.90 N16.71.C15H26Cl2N4理论值 C54.05 H7.86 N16.81.
实施例9N-(4-溴苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法,利用4-溴苄基溴替代步骤a中的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.92(1H,br s),8.26(1H,br s),8.03(1H,br s),7.68(2H,br s),7.56(2H,d,9),7.28(2H,d,9),4.40-4.42(2H,m),3.52-3.46(2H,m),3.37-3.10(2H,m),3.11-2.94(4H,m),1.93-1.86(6H,m).
实施例10N-(3-溴苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用3-溴苄基溴替代步骤a中的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.32(1H,br s),8.08(1H,br s),7.72(2H,br s),7.55-7.47(2H,m),7.35-7.29(2H,m),4.45-4.44(2H,m),3.47-3.30(4H,m),3.13-3.08(2H,brs),2.96(2H,brs),1.94-1.87(6H,m).微量分析实测值 C38.59 H6.72 N12.06.C15H25BrCl2N4-3H2O理论值C38.64 H6.70 N12.02.
实施例11N-(2-溴苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用2-溴苄基溴替代步骤a中的4-氯苄基溴,制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.11(1H,br s),8.17(2H,br s),7.79(2H,br s),7.67-7.64(1H,m),7.43-7.25(3H,m),4.53-4.44(2H,m),3.50-3.45(2H,m),3.31(2H,m),3.17-3.11(2H,m),2.99-2.95(2H,m),1.97-1.88(6H,m).微量分析实测值C38.46 H6.42 N12.10.C15H25BrCl2N4-3H2O理论值C38.64 H6.70 N12.02.
实施例12N-联苯-4-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用联苯-4-基-甲醇替代步骤a中的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.33(1H,br s),8.1(1H,br s),7.75(2H,br s),7.69-7.65(4H,m),7.49-7.36(5H,m),4.49(2H,m),3.50-3.46(2H,m),3.32(2H,m),3.14-3.09(2H,m),2.93(2H,s),1.96-1.86(6H,m).微量分析实测值 C56.80 H7.87 N12.88.C21H30Cl2N4·2H2O理论值 C56.63 H7.69 N12.58.
实施例13N-(1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍三盐酸盐步骤a 1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯盐酸盐。将氯化氢气体吹入5-苯并咪唑羧酸(8.11g,50.0mmol)的甲醇(150ml)冰冷悬浮液中30分钟。回流加热所得悬浮液4小时，得到深棕色溶液。将该溶液冷却至环境温度，然后在冰浴中进一步冷却。通过真空过滤收集所得固体，利用乙醚洗涤，得到标题化合物(11.6g,100％)。
1H NMR (DMSO-d6)9.59(1H,s),1H,d,0.3),8.12-8.09(1H,m),7.96-7.93(1H,m),3.91(3H,s).
步骤b 1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。向步骤a产物(11.6g,50mmol)和三乙胺(21.0ml,151mmol)的氯仿(150ml)溶液中滴加三苯甲基氯(15.33mmol)。在环境温度下搅拌溶液48小时。利用水(100ml)、10％柠檬酸水溶液(100ml)和盐水(100ml)顺序地洗涤有机溶液。有机相在无水硫酸镁上干燥并减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(4∶1 DCM∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(10.47g,46％)。
步骤c 1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-5-基-甲醇。向步骤b产物(3.61g,7.94mmol)的THF(30ml)冰冷搅拌混合物中滴加氢化铝锂溶液(1.0M，于THF中，10ml,10.0mmol)。在该温度下搅拌悬浮液1小时，然后利用饱和氯化铵水溶液(100ml)使其骤冷。利用乙酸乙酯(100ml)萃取水溶液两次，利用盐水(200ml)洗涤合并的有机相。有机相在硫酸镁上干燥，减压蒸发滤液，由乙酸乙酯/己烷重结晶残留物，得到标题化合物(2.68g,79％)。
1H NMR 7.89(1H,s),7.74(1H,d,8.4),7.33-7.17(17H,m),6.44(1H,d,0.9),4.45(2H,d,6),1.37(1H,t,6).
步骤d N-(1H-苯并咪唑-5-基-甲基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍三盐酸盐。
根据实施例3的方法，利用实施例13步骤c的产物替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.01(1H,br s),9.59(1H,br s),8.55(1H,br s), 8.21(1H,br s),7.88-7.80(4H,m),7.56(2H,d,9),4.64(2H,d,6),4.0-3.5(1H,brs),3.51-3.44(2H,m),3.38-3.29(2H,m),3.14(2H,m),2.97-2.92(2H,m),1.97-1.87(6H,m).微量分析实测值 C41.24 H7.40 N18.22.C16H27Cl3N6-3H2O理论值 C41.43 H7.17 N18.12.
实施例144-(N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脒基甲基)-苯甲酸甲酯二盐酸盐根据实施例2的方法，利用4-溴甲基苯甲酸甲酯替代步骤a中的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.01(1H,br s),8.37(1H,br s),8.12(1H,br s),7.95(2H,d,9),7.74(2H,br s),7.45(2H,d,9),4.53(2H,d,6),3.84(3H,s),3.48-3.46(2H,m),3.31(2H,m),3.12-3.08(2H,m),2.96-2.94(2H,m),1.96-1.85(6H,m).微量分析实测值 C48.92 H7.66 N13.38.C17H28Cl2N4O2-1.5H2O理论值 C48.81 H7.47 N13.39.
实施例15N-(4-氯苄基)-N′-(3-吗啉-4-基-丙基)-胍二盐酸盐将实施例2步骤a产物(535mg,1.29mmol)和4-(3-氨基丙基)-吗啉(0.425ml,2.91mmol)的THF(10ml)和水(1ml)溶液回流加热1小时。将反应产物分配在乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之间，废弃水相。利用盐水(50ml)洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(120∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)。将残留物溶解在氯仿(5ml)中，利用于1,4-二噁烷中的氯化氢处理，溶液在环境温度下搅拌18小时。减压除去溶剂，将残留物悬浮在1,4-二噁烷(10ml)中。过滤滤液得到标题化合物(120mg,24％)。
1H NMR (DMSO-d6)11.20(1H,s),8.28(1H,s),8.05(1H,br s),7.70(2H,br s),7.43(2H,d,8.4),7.34(2H,d,8.4),4.42(2H,d),4.00-3.79(4H,m),3.39-3.35(6H,m),3.11-2.99(2H,m),1.98-1.91(2H,m).微量分析实测值 C47.06 H6.63 N13.39C15H25Cl3N4O-0.28 1,4-二噁烷理论值C47.41 H6.72 N13.71.
实施例16N-(4-氯苄基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用2-吡咯烷-1-基-乙胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.03(1H,brs),8.47(1H,br s),8.21(1H,br s),7.87(2H,br s),7.54-7.28(4H,m),4.49(2H,d,6),3.68-3.30(6H,m),3.05-2.99(2H,m),2.01-1.87(4H,m).微量分析实测值C46.84 H6.62 N15.72.C14H23Cl3N4-0.25H2O理论值C46.94 H6.61 N15.64.
实施例17N-(4-氯苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐步骤a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(1-戊-4-烯基)-2-甲基-2-硫代假脲。根据实施例3步骤a的方法，利用4-戊烯-1-醇替代4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR 5.88-5.74(1H,m),5.08-4.97(2H,m),3.54-3.49(2H,m),2.39(3H,s),2.11-2.04(2H,m),1.83-1.70(2H,m),1.51(9H,s),1.49(9H,s).
步骤b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯苄基)-N″-(1-戊-4-烯基)-胍。将步骤a产物(1.56g,4.36mmol)和4-氯苯甲胺(1.20ml,9.83mmol)的THF(20ml)和水(2ml)溶液回流加热24小时。利用乙酸乙酯(30ml)稀释溶液，利用水(30ml)、10％柠檬酸水溶液(30ml)和盐水(30ml)顺序地洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发滤液。通过快速硅胶柱色谱纯化残留物(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.464g，74％)。
1H NMR 7.36-7.23(4H,m),5.82-5.73(1H,m),5.03-4.96(2H,m),4.40(2H,br s),3.68(2H,bt,7.2),2.08-2.01(2H,m),1.68-1.54(2H,m),1.49(9H,s),1.48(9H,s).
步骤c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯苄基)-N″-(1-丁-4-醛)-胍。在-78℃下，将臭氧气体吹入步骤b产物(500mg,1.11mmol)的甲醇(10ml)溶液5分钟。利用氮气清洗蓝色溶液，然后在此温度下，利用二甲硫(0.81ml,11.0mmol)处理。将反应混合物温热至环境温度，在此温度下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，通过快速硅胶柱色谱纯化残留物(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(403mg,80％)。
1H NMR 9.75(1H,s),9.5(1H,br s),7.34(2H,d,8.4)7.24(2H,d,8.4),4.40(2H,s),3.70(2H,t,7.2),2.48(2H,t,7.2),1.93-1.83(2H,m),1.54(9H,s),1.49(9H,s).
步骤d N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯苄基)-N″-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。向步骤c产物(400mg,0.88mmol)和吡咯烷(0.080ml,0.96mmol)的1,2-二氯乙烷(3ml)的冰冷悬浮液中加入部分三乙氧基氢化钠(280mg,1.32mmol)。除去冷却剂，所得悬浮液在环境温度下搅拌2小时，利用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)使反应骤冷，利用乙酸乙酯(20ml)萃取两次。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到标题化合物(389mg,87％)。
1H NMR 9.50(1H,br s),7.33(2H,d,7.8),7.24(2H,d,7.8),4.42-4.41(2H,m),3.68(2H,m),2.51(6H,br s),1.78(4H,m),1.69-1.55(4H,m),1.49(9H,s),1.48(9H,s).
步骤e N-(4-氯苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐。根据实施例2步骤c的方法，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.26(1H,br s),8.03(1H,br s),7.64(2H,m),7.24(2H,d,8.4),7.33(2H,d,8.4),4.42(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.20-3.16(2H,m),3.11-3.06(2H,m),2.95-2.91(2H,m),1.97-1.86(4H,m),133-1.63(2H,m),1.56-1.49(2H,m).微量分析实测值C46.89 H7.49 N3.53.C16H27Cl3N4-0.61H2O理论值 C46.78 H7.42 N13.64.
实施例18
N-(4-氯苄基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.28(1H,brs),8.00(1H,br s),7.64(2H,m),7.42(2H,d,8.4),7.33(2H,d,8.4),4.42(2H,d,6),3.50-3.45(2H,m),3.20-3.13(2H,m),3.06-2.93(4H,m),1.97-1.86(4H,m),1.71-1.61(2H,m),1.53-1.43(2H,m),1.35-1.28(2H,m).微量分析实测值 C48.33 H7.59 N13.30.C17H29Cl3N4-1.57H2O理论值C48.15 H7.64 N13.21.
实施例19N-(4-氯苯基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍步骤a N-(4-氯苯基)-硫脲。向搅拌着的氨水(880，20ml)中滴加4-氯苯基异硫氰酸盐(3.39g，20.0mmol)的1，4-二噁烷(20ml)的冰冷溶液。除去冷却剂，所得悬浮液在环境温度下搅拌2小时。过滤分离固体，利用水(50ml)洗涤滤饼。真空干燥(50℃)标题化合物16小时，离析得到白色固体(2.90g，78％)。1H NMR (DMSO-d6)9.72(1H,br s),7.61-7.32(6H,br m).
步骤b 1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-硫脲盐酸盐。向步骤a产物(2.82g，15.11mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入碘甲烷(1.41ml，22.65mmol)，回流加热所得反应混合物1小时。减压除去溶剂，将残留物悬浮于乙酸乙酯(50ml)中。通过过滤分离固体，利用乙酸乙酯(50ml)洗涤滤饼，得到标题化合物，为白色固体(4.53g，91％)。
1HNMR (DMSO-d6)11-9(3H,br s),7.57(2H,d,8.7),7.36(2H,d,8.7),2.68(3H,s).
步骤c N-(4-氯苯基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。将步骤b产物(986mg,3.00mmol)和N-(3-氨基丙基)-吡咯烷(0.948ml,7.50mmol)的乙醇(10ml)溶液回流加热16小时。减压除去溶剂，将残留物悬浮于氨水(880,25ml)中。通过过滤除去固体，利用水(50ml)和乙醚(50ml)顺序地洗涤滤饼，得到标题化合物，为白色固体(585mg,69％)。1H NMR (DMSO-d6)7.18-7.12(2H,m),6.76-6.66(2H,m),5.8-4.8(3H,br s),3.12(2H,t,6.9),2.43-2.36(6H,m),1.69-1.56(6H,m).微量分析实测值 C60.01H7.62 N19.74.C14H21ClN4理论值 C59.88 H7.54 N19.95.
实施例20N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.04(1H,br s),7.92(1H,br s),7.80(1H,br s),7.59(2H,br s),7.38-7.30(4H,m),3.50-3.23(6H,m),3.11-3.08(2H,m),2.98-2.92(2H,m),2.79(2H,t,7.5),2.00-1.82(6H,m).微量分析实测值 C50.31 H7.17 N14.41.C16H27Cl3N4理论值 C50.34 H7.13N14.68.
实施例21N-(3-(4-氯苯基)丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用3-(4-氯苯基)-丙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.92(2H,br s),7.58(2H,m),7.32(2H,d,9),7.24(2H,d,9),3.49-3.47(2H,m),3.25(2H,m),3.17-3.12(4H,m),2.99-2.77(2H,brm),2.63(2H,t,7.5),1.97-1.71(8H,m).微量分析实测值 C51.28 H7.43 N13.84.C17H29Cl3N4理论值 C51.59 H7.39N14.16.
实施例22N-(4-苯基丁基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用4-苯基-丁-1-醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.07(1H,br s),7.92(1H,br s),7.84(1H,br s),7.57(2H,br s),7.29-7.13(5H,m),3.51-3.46(2H,m),3.28-3.26(2H,m),3.17-3.11(4H,m),2.98-2.96(2H,m),2.61-2.56(2H,m),1.97-1.84(6H,m)，1.65-1.42(4H,m).微量分析实测值 C52.70 H8.77 N13.43. C17H32Cl2N4-2H2O理论值 C52.55 H8.82 N13.62.
实施例23N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用2-吡咯烷-1-基乙胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,brs),7.94(1H,br s),7.86(1H,br s),7.68(2H,br s),7.38-7.31(4H,m),3.59-3.22(8H,m),3.00-2.99(2H,m),2.81(2H,t,6),1.99-1.87(4H,m).
实施例24N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.81(1H,br s),7.69(1H,br s),7.51(2H,m),7.37(2H,d,8.7),7.29(2H,d,8.7),3.48-3.35(4H,m),3.14-3.06(4H,m),2.97-2.93(2H,m),2.78(2H,t,7.2),2.00-1.87(4H,m),1.73-1.63(2H,m),1.53-1.43(2H,m).微量分析实测值 C45.33 H7.78 N12.39.C17H29Cl3N4-3H2O理论值 C45.39 H7.84 N12.45.
实施例25N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用2-(4-氯苯基)-乙胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.84(1H,br s),7.78(1H,br s),7.69(1H,br s),7.49(2H,br s),7.38-7.29(4H,m),3.51-3.37(4H,m),3.14-3.03(4H,m),2.98-2.90(2H,m),2.78(2H,t,7.2),1.99-1.84(4H,m),1.72-1.62(2H,m),1.48-1.41(2H,m),1.36-1.29(2H,m).微量分析实测值 C52.33 H7.91 N13.38.C18H31Cl3N4-理论值 C52.75 H7.62 N13.67.
实施例26N-(2-(4-溴苯基)乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用2-(4-溴苯基)-乙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.12(1H,br s),8.00(1H,br s),7.89(1H,br s),7.64(2H,br s),7.47(2H,d,9),7.25(2H,d,9),3.48-3.26(6H,m),3.15-3.10(2H,m),2.99-2.95(2H,m),2.77(2H,t,7.2),1.97-1.87(6H,m).微量分析实测值 C44.77 H6.59 N13.29.C16H27BrCl2N4理论值 C45.09 H6.39 N13.14.
实施例27N-(4-氯苄基)-N′-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代步骤a中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，制备标题化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.84(1H,br s),8.28(1H,br s),8.05(1H,br t,6),7.69(2H,br s),7.46-7.23(4H,m),4.42(2H,d,6),3.46-2.90(5H,m),2.74-2.73(3H,br s),2.14-1.87(6H,m).微量分析实测值 C49.05 H6.88 N15.32 C15H25Cl3N4理论值 C48.99H6.85 N15.24.
实施例28N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用3-丁烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.94(1H,br s),7.65(1H,br s),7.57(2H,m),3.53-3.48(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.17-3.12(2H,m),2.99-2.93(2H,m),2.83(2H,d,5.7),1.98-1.87(9H,m),1.69-1.56(6H,m),1.49(6H,br s).微量分析实测值 C52.99 H9.57 N12.92.C19H36Cl2N4-2H2O理论值C53.39 H9.43 N13.11.
实施例29N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.86(1H,br s),7.92(1H,br s),7.67(1H,br s),7.52(2H,br s),3.51-3.46(2H,m),3.20-3.06(4H,m),3.00-2.91(2H,m),2.83(2H,d,5.7),2.00-1.84(7H,m),1.77-1.50(16H,m).微量分析实测值C54.25 H9.72 N12.46.C20H38Cl2N4-2H2O理论值 C54.41 H9.59 N12.69.
实施例30N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.80(1H,br s),7.84(1H,br s),7.63(1H,br s),7.49(2H,br s),3.49-3.44(2H,m),3.17-3.90(6H,m),2.82(2H,d,5.7),1.94-1.86(7H,m),1.73-1.49(16H,m),1.40-1.35(2H,m).微量分析实测值C54.09 H9.77 N12.01.C21H40Cl2N4-2.6H2O理论值 C54.09 H9.77 N12.01.
实施例31N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用6-庚烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.91(1H,br s),7.86(1H,br s),7.69(1H,br s),7.49(2H,br s),3.48-3.43(2H,m),3.16-3.02(4H,m),2.96-2.90(2H,m),2.84(2H,d,6),1.98-1.84(7H,m),1.68-1.49(16H,m),1.32(4H,brs).微量分析实测值 C56.07H9.89 N11.88.C22H42Cl2N4-2H2O理论值 C56.28 H9.88 N11.93.
实施例32N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(7-吡咯烷-1-基-庚基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用7-辛烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.85(1H,br s),7.81(1H,br s),7.65(1H,br s),7.47(2H,br s),3.48-3.43(2H,m),3.16-2.89(6H,m),2.84(2H,d,6),1.98-1.83(7H,m),1.68-1.56(8H,m),1.48(8H,br s),1.29(6H,m).微量分析实测值 C58.15 H10.30 N11.84.C23H44Cl2N4-1.66H2O理论值 C57.86 H9.99 N11.73.
实施例33N-(2-金刚烷-1-基-乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法,利用2-金刚烷-1-基-乙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.94(1H,br s),7.79(1H,br s),7.55(1H,br s),7.49(2H,br s),3.50-3.49(2H,m),3.30-3.24(2H,m),3.14-3.11(4H,m),2.9-2.94(2H,m),1.98-1.86(9H,m),1.70-1.58(6H,m),1.49-1.39(6H,m),1.32-1.27(2H).微量分析实测值 C56.35 H9.69 N13.28.C20H38Cl2N4-H2O理论值 C56.73 H9.52 N13.23.
实施例34N-(3-金刚烷-1-基-丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用3-金刚烷-1-基-丙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,br s),7.82(1H,br s),7.70(1H,br s),7.50(2H,br s),3.53-3.46(2H,m),3.28-3.24(2H,m),3.16-3.07(4H,m),3.01-2.91(2H,m),1.98-1.86(9H,m),1.68-1.56(6H,m),1.47-1.43(8H,m),1.06-1.01(2H,m).微量分析实测值 C59.69 H10.00 N13.04.C21H40Cl2N4-0.28H2O理论值 C59.41 H9.63 N13.20.
实施例35N-(2-金刚烷-1-基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐步骤a 2-戊-4-烯基-异吲哚-1,3-二酮。将于DMF(100ml)中的苯邻二甲酰亚胺的钾衍生物(7.11g,38.4mmol)和5-溴-1-戊烯(5.00ml,42.2mmol)在70℃下加热2小时。将反应混合物冷却至环境温度，利用乙酸乙酯(100ml)稀释。利用水(250ml)和盐水(250ml)顺序地洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，得到标题化合物(6.44g,78％)。
1H NMR 7.86-7.82(2H,m),7.74-7.70(2H,m),5.87-5.78(1H,m),5.10-4.96(2H,m),3.71(2H,t,7.2),2.16-2.05(2H,m),1.85-1.75(2H,m).
步骤b 4-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丁醛。根据实施例17步骤c的方法，利用实施例35步骤a的产物替代实施例17步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR 9.78(1H,t,1.2),7.88-7.82(2H,m),7.76(2H,m),3.77-3.72(2H,m),2.57-2.52(2H,m),2.05-2.00(2H,m).
步骤c 2-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-异吲哚-1,3-二酮。根据实施例17的方法，利用实施例35步骤b的产物替代实施例17步骤c的产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.85-7.80(2H,m),7.73-7.68(2H,m),3.71(2H,t,7.2),2.49-2.44(6H,m),1.78-1.68(6H,m),1.61-1.51(2H,m).
步骤d 4-吡咯烷-1-基-丁胺。将步骤c产物(4.32g,15.9mmol)和水合肼(3.85ml,79.4mmol)的乙醇(75ml)溶液回流加热1.5小时。再利用乙醇(50ml)稀释所得白色悬浮液，过滤分离固体。减压蒸发滤液，将残留物悬浮于氯仿(50ml)中。过滤分离固体，减压蒸发滤液，得到标题化合物(1.91g,85％)。
1H NMR 2.74-2.69(2H,m),2.52-2.42(6H,m),1.83-1.75(4H,m),1.64-1.46(6H,m).
步骤e N-(2-金刚烷-1-基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐。根据实施例3的方法,利用2-金刚烷-1-基-乙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.96(1H,br s),7.83(1H,br s),7.60(1H,br s),7.47(2H,br s),3.49-3.44(2H,m),3.19-3.04(6H,m),2.97-2.95(2H,m),1.97-1.87(7H,m),1.76-1.48(16H,m),1.30-1.25(2H).微量分析实测值 C57.79 H9.88 N12.83.C21H40Cl2N4-H2O理论值C57.65 H9.68 N12.81.
实施例36N-(3-金刚烷-1-基-丙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐。
根据实施例3的方法,利用3-金刚烷-1-基-丙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.98(1H,brs),7.85(1H,br s),7.73(1H,br s),7.49(2H,br s),3.47-3.45(2H,m),3.17-2.95(8H,m),1.96-1.43(25H,m),1.06-1.01(2H,m).微量分析实测值 C58.71 H10.24 N12.16.C22H42Cl2N4-H2O理论值 C58.52 H9.82 N12.41.
实施例37N-(2-金刚烷-1-基-乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例35的方法，利用6-溴-1-己烯替代步骤a中的5-溴-1-戊烯，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.80(1H,br s),7.50(1H,br s),7.43(2H,br s), 3.47-3.43(4H,m),3.14-2.94(6H,m),1.98-1.86(7H,m),1.69-1.25(20H,m).微量分析实测值 C57.71 H10.28 N11.89.C22H42Cl2N4-1.4H2O理论值 C57.60 H9.84 N12.21.
实施例38N-(3-金刚烷-1-基-丙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用3-金刚烷-1-基-丙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.84(1H,brs),7.72(1H,br s),7.64(1H,br s),7.43(2H,br s),3.47-3.45(2H,m),3.14-3.04(6H,m),2.96-2.94(2H,m),1.97-1.91(7H,m),1.69-1.34(20H,m),1.06-1.00(2H,m).微量分析实测值 C59.42 H10.17 N12.22.C23H44Cl2N4-H2O理论值 C59.34 H9.96 N12.03.
实施例39N-环己基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用3-丁烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用环己基甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.82(1H,br s),7.71(1H,br s),7.50(2H,m),3.56-3.48(2H,m),3.29-3.23(2H,m),3.16-3.11(2H,m),3.00-2.93(4H,m),1.98-1.83(6H,m),1.71-1.67(5H,m),1.47-1.46(1H,m),1.21-1.08(3H,m),0.95-0.84(2H).微量分析实测值 C48.04 H9.69 N14.98.C15H32Cl2N4-2H2O理论值C48.00 H9.67 N14.93.
实施例40N-环己基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用环己基甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.90(1H,br s),7.80(1H,br s),7.51(2H,m),3.50-3.45(2H,m),3.20-3.07(4H,m),3.00-2.96(4H,m),1.97-1.85(4H,m),1.72-1.45(10H,m),1.20-1.08(3H,m),0.95-0.87(2H,m)微量分析实测值 C48.40 H9.90 N13.96.C16H34Cl2N4-2.5H2O理论值C48.23 H9.87N 14.06.
实施例41N-环己基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用环己基甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.78(1H,brs),7.72(1H,brs),7.45(2H,m),3.50-3.44(2H,m),3.17-2.90(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.70-1.63(7H,m),1.51-1.31(5H,m),1.20-1.06(3H,m),0.95-0.87(2H,m).微量分析实测值 C55.57 H9.88 N15.25.C17H36Cl2N4理论值 C55.28 H10.03 N14.97.
实施例42N-(2-环己基-乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用2-环己基-乙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.92(1H,br s),7.78(1H,br s),7.64(1H,br s),7.49(2H,br s),3.50-3.46(2H,m),3.28-3.25(2H,m),3.14-3.12(4H,m),2.99-2.96(2H,m),1.98-1.86(6H,m),1.68-1.65(5H,m),1.47-1.09(6H,m),0.93-0.86(2H,m).微量分析实测值 C49.49 H10.18 N14.44.C16H34Cl2N4-2H2O理论值 C49.35 H9.84 N14.39.
实施例43N-(3-环己基-丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法,利用3-环己基-丙醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.92(1H,br s),7.81(1H,br s),7.56(2H,br s),3.48-3.47(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.17-3.06(4H,m),2.99-2.97(2H,m),1.97-1.86(6H,m),1.67-1.63(5H,m),1.49-1.44(2H,m),1.19-1.05(6H,m),0.89-0.82(2H,m).微量分析实测值 C53.14 H10.16N14.28.C17H36Cl2N4-H2O理论值 C52.98 H9.94 N14.54.
实施例44N-(1(R)-环己基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用1(R)-环己基乙胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),7.80(1H,br s),7.58(1H,d,9),7.46(2H,m),3.48-3.46(3H,m),3.20-3.06(4H,m),2.97-2.91(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.76-1.49(9H,m),1.30-0.91(9H,m).微量分析实测值C50.49 H10.14 N13.66.C17H36Cl2N4-2H2O理论值 C50.61 H9.99 N13.89.
实施例45N-(1(S)-环己基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用1(S)-环己基乙胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),7.80(1H,br s),7.58(1H,d,9),7.46(2H,m),3.48-3.46(3H,m),3.20-3.06(4H,m),2.97-2.91(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.76-1.49(9H,m),1.30-0.91(9H,m).微量分析实测值C50.49 H10.14 N13.66.C17H36Cl2N4-2H2O理论值 C50.61 H9.99 N13.89.
实施例46N-环庚基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用环庚基-甲醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基戊胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.88(1H,brs),7.78-7.74(2H,m),7.46(2H,s),3.50-3.44(2H,m),3.17-2.94(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.70-1.38(17H,m),1.19-1.09(2H,m).微量分析实测值 C47.74 H10.45N12.33.C18H38Cl2N4-4H2O理论值 C47.67 H10.22 N12.35.
实施例47N-苄基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用苯甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.7(1H,br s),8.09(1H,br s),7.85(1H,br s),7.56(2H,br s),7.40-7.27(5H,m),4.43(2H,d,6),3.47-3.46(2H,m),3.17-2.92(6H,m),1.97-1.86(4H,m),1.66(2H,m),1.49-1.46(2H,m),1.33-1.30(2H,m).微量分析实测值C51.62 H8.71 N14.25.C17H30Cl2N4-2H2O理论值 C51.38 H8.62 N14.10.
实施例48N-(2-甲基苄基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用甲基苯甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),8.02(2H,br s),7.64(2H,br s),7.20(4H,m),4.40(2H,d,6),3.46-3.43(2H,m),3.20-3.18(2H,m),3.05-2.93(4H,m),2.28(3H,s),1.96-1.87(4H,m),1.68(2H,m),1.51-1.48(2H,m),1.36-1.30(2H,m).微量分析实测值C48.48 H8.98 N12.33.C18H32Cl2N4-4H2O理论值 C48.32 H9.01 N12.52.
实施例49N-(1(S)-苯基-乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用1(S)-苯基乙胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.8(1H,br s),8.35(1H,br s),7.90(1H,br s),7.58(2H,br s),7.40-7.24(5H,m),4.94-4.86(1H,m),3.46-3.43(2H,m),3.13-2.91(6H,m),1.96-1.86(4H,m),1.63(2H,m),1.41-1.39(5H,m),1.24(2H,m).微量分析实测值C52.49 H8.73 N13.41.C18H32Cl2N4-2H2O理论值 C52.55 H8.82 N13.62.
实施例50N-苄基-N-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐步骤a N，N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-苄基-N″-甲基-胍。向N-苄基乙胺(1.94ml,15.0mmol)的DCM(90ml)冰冷溶液中顺序地滴加三乙胺(6.26ml,45.0mmol)、1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基硫代假脲(2.90g,10.0mmol)和氯化银(Ⅱ)(2.72g,10.0mmol)。除去冷却剂，在环境温度下搅拌所得悬浮液72小时。通过硅藻土插塞过滤悬浮液，利用另外的DCM(20ml)洗涤滤饼。利用10％柠檬酸水溶液(100ml)、10％碳酸钾水溶液(100ml)和盐水(100ml)顺序地洗涤滤液。有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发溶液。通过快速柱色谱纯化粗残留物(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(3.02g,83％)。
1H NMR 10.17(1H,br s),7.38-7.27(5H,m),4.71(2H,brs),2.90(3H,s),1.52(9H,s),1.50(9H,s).
步骤b N，N′-二(叔丁氧基羰基)-N-(5-溴-戊基)-N″-苄基-N″-甲基-胍。向步骤a产物(1.07g,2.95mmol)的DMF(10ml)冰冷溶液中-次加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，141mg,3.58mmol)。分离冷却剂，悬浮液在环境温度下搅拌20分钟。悬浮液在冰中再冷却，利用1,5-二溴戊烷(1.20ml,8.81mmol)一次处理。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌18小时。利用水(50ml)使反应骤冷，利用乙酸乙酯(40ml)萃取。废弃水相，有机相利用盐水(40ml)洗涤两次，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化粗残留物(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.24g,82％)。
步骤c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-苄基-N″-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍。向步骤b产物(1.24g,2.42mmol)的乙腈(6ml)冰冷溶液中加入吡咯烷(0.404ml，4.84mmol)。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，通过快速柱色谱纯化粗残留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到标题化合物(1.14g,94％)。
步骤d N-苄基-N-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐。根据实施例2步骤c的方法，利用实施例50步骤c的产物替代实施例2步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.84(1H,br s),7.75(2H,br s),7.42-7.19(5H,m),4.66(2H,s),3.45-3.41(2H,m),3.24-3.22(2H,m),3.03-2.93(7H,m),1.96-1.89(4H,m),1.68(H,m),1.51-1.49(2H,m),1.30-1.28(2H,m).微量分析实测值 C50.22 H9.04 N13.07.C18H32Cl2N4-3H2O理论值 C50.34 H8.92 N13.05.
实施例51N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧基脒二盐酸盐根据实施例50的方法，利用四氢异喹啉替代步骤a中的N-苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),8.01(1H,brs),7.83(2H,br s),7.22-7.15(4H,m),4.62(2H,s),3.65(2H,t,6),3.46-3.44(2H,m),3.25-3.24(2H,m),3.06-3.03(2H,m),2.92-2.88(4H,m),1.96-1.89(4H,m),1.70(2H,m),1.56(2H,m),1.35(2H,m).微量分析实测值 C54.14 H8.66 N12.99.C19H32Cl2N4-2H2O理论值 C53.92 H8.57 N13.24.
实施例52N,N′-二-(4-氯苄基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐步骤a(4-氯苄基)-氨基甲酸叔丁酯。向搅拌着的4-氯苯甲胺(9.86g,69.6mmol)的1，4-二噁烷(100ml)溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(15.2g,69.6mmol)的1，4-二噁烷(50ml)溶液。该溶液在环境温度下搅拌45分钟，然后减压蒸发溶剂。将残留物悬浮在己烷(300ml)中，过滤回收固体。利用另外的己烷(50ml)洗涤固体，于50℃下真空干燥，得到标题化合物(13.5g,80％)。
1H NMR 7.31-7.20(4H,m),4.80(1H,br s),4.27(2H,d,5.7),1.46(9H,s).
步骤b(4-氯苄基)-戊-4-烯基-氨基甲酸叔丁酯。根据实施例35步骤的方法，利用实施例52步骤a的产物替代苯邻二甲酰亚胺的钾衍生物，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(2H,d,7.8),7.18(2H,d,7.8),5.84-5.71(1H,m),5.04-4.95(2H,m),4.39(2H,br s),3.16(2H,brs),2.05-1.98(2H,m),1.62-1.57(2H,m),1.47(9H,s).
步骤c(4-氯苄基)-戊-4-烯基-胺二盐酸盐。根据实施例2步骤c的方法，利用实施例52步骤b的产物替代实施例2步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR 9.57(2H,br s),7.64(2H,d,8.4),7.49(2H,d,8.4),5.83-5.70(1H,m),5.07-4.96(2H,m),4.10(2H,s),2.84-2.79(2H,m),2.10-2.03(2H,m),1.81-1.71(2H,m).
步骤d N-(4-氯苄基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-戊-4-烯基-胍。根据实施例50步骤a的方法，利用实施例52步骤c的产物替代N-苄基甲胺，制备标题化合物。
步骤e N,N′-二-(4-氯苄基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-戊-4-烯基-胍。根据实施例2步骤a的方法，利用实施例52步骤c的产物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-硫代假脲，制备标题化合物。
步骤f N,N′-二-(4-氯苄基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-(4-氧代-丁基)-胍。根据实施例17步骤c的方法，利用实施例52步骤e的产物替代实施例17步骤b的产物，制备标题化合物。
步骤g N,N′-二-(4-氯苄基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根据实施例17步骤d的方法，利用实施例52步骤f的产物替代实施例17步骤c的产物，制备标题化合物。
步骤h N,N′-二-(4-氯苄基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根据实施例2步骤c的方法，利用实施例52步骤g的产物替代实施例2步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.1(1H,br s),8.66(1H,br s),7.93-7.92(2H,br s),7.44-7.21(8H,m),4.75(2H,s),4.51-4.49(2H,m),3.44(4H,br s),3.06-3.04(2H,m),2.90(2H,m),1.95-1.86(4H,m),1.64(4H,br s).微量分析实测值 C49.28 H6.41 N9.79.C23H32Cl4N4-3H2O理论值 C49.30 H6.83 N10.00.
实施例53N-(萘-2-基-甲基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例2的方法，利用2-溴甲基萘替代步骤a中的4-氯苄基溴，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.34(1H,br s),8.03(1H,br s),8.01-7.83(4H,m),7.67(2H,br s),7.53-7.45(3H,m),4.61(2H,d,6),3.45-3.43(2H,m),3.21-3.19(2H,m),2.99-2.89(4H,m),1.94-1.85(4H,m),1.65(2H,m),1.49-1.47(2H,m),1.32-1.29(2H,m).微量分析实测值C56.11 H8.06 N12.67.C21H32Cl2N4-2H2O理论值 C56.37 H8.11 N12.52.
实施例54N-联苯-4-基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用联苯-4-基-甲醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.31(1H,br s),8.07(1H,br s),7.68-7.64(6H,m),7.48-7.33(5H,m),4.50(2H,d,6),3.45-3.43(2H,m),3.23-3.21(2H,m),3.11-3.07(2H,m),2.92(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.70(2H,m),1.56-1.54(2H,m).微量分析实测值 C57.72 H7.89 N12.24.C22H32Cl2N4-1.88H2O理论值 C57.78 H7.88 N12.25.
实施例55N-联苯-4-基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用联苯-4-基-甲醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.29(1H,br s),8.01(1H,br s),7.68-7.65(6H,m),7.48-7.33(5H,m),4.49(2H,d,6),3.51-3.41(2H,m),3.22-3.16(2H,m),3.05-2.98(2H,m),2.92-2.87(2H,m),1.94-1.83(4H,m),1.72-1.62(2H,m),1.52-1.45(2H,m),1.33-1.31(2H,m).微量分析实测值found C58.13 H8.13 N11.88.C23H34Cl2N4-2H2O理论值 C58.34 H8.09 N11.83.
实施例56N-(4-环己基苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法,利用(4-环己基苯基)-甲醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.21(1H,br s),8.06(1H,br s),7.65(2H,br s),7.25(2H,d,6),7.18(2H,d,6),4.39(2H,d,6),3.45-3.44(2H,m),3.21-3.19(2H,m),3.11-3.07(2H,m),2.94(2H,m),1.96-1.23(19H,m).微量分析实测值 C56.75 H9.23 N11.88.C22H38Cl2N4-2H2O理论值 C56.76 H9.09 N12.04.
实施例57N-(4-环己基苄基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例3的方法，利用(4-环己基苯基)-甲醇替代步骤a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步骤b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),8.13(1H,br s),7.93(1H,br s),7.59(2H,br s),7.24-7.18(4H,m),4.38(2H,d,6),3.50-3.43(2H,m),3.20-3.13(2H,m),3.08-2.92(4H,m),2.49(1H,m),1.99-1.63(11H,m),1.51-1.23(9H,m).微量分析实测值 C56.38 H9.33 N11.48.C23H40Cl2N4-2.5H2O理论值 C56.55 H9.28 N11.47.
实施例58N-(5-吡咯烷-1-基戊基)-N′-(四氢-吡喃-2-基-甲基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用四氢-吡喃-2-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.74(1H,br s),7.52(1H,br s),7.46(2H,br s),3.90-3.86(1H,m),3.47-3.03(12H,m),1.96-1.33(16H,m).微量分析实测值 C48.40 H9.61 N13.88.C16H34Cl2N4O-1.5H2O理论值 C48.48 H9.41 N14.13.
实施例59N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(2-(吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用2-烯丙氧基-乙醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.4(1H,br s),8.06(1H,br s),7.75(1H,br s),7.65(2H,br s),3.75-3.72(2H,m),3.55-3.53(4H,m),3.41-3.34(4H,m),3.07-3.04(2H,m),2.88(2H,d,5.7),1.94(7H,br s),1.68-1.51(12H,m).微量分析实测值 C57.07 H8.96 N13.18.C20H38Cl2N4O理论值 C57.00 H9.09N13.29.
实施例60N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(5-哌啶-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.44(1H,br s),7.89(1H,br s),7.68(1H,br s),7.51(2H,br s),3.32(3H,br s),3.15(2H,q,6.3),2.94(2H,m),2.83(4H,m),1.93(3H,br s),1.83-1.45(20H,m),1.34(3H,m).微量分析实测值 C52.28 H9.90 N11.03.C22H42Cl2N4-4H2O理论值 C52.27 H9.97 N11.08.
实施例61N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(5-azepan-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，利用六亚甲基亚胺替代步骤d中的吡咯烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.54(1H,br s),7.88(1H,br s),7.67(1H,br s),7.50(2H,br s),3.29(2H,br s),3.15(2H,q,6.4),3.02(4H,m),2.83(2H,d,6),1.94(3H,br s),1.80-1.40(24H,m),1.34(2H,m).微量分析实测值 C53.01 H10.17 N10.40.C23H44Cl2N4-4H2O理论值C53.17 H10.09 N10.78.
实施例62N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(5-azocan-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，利用七亚甲基亚胺替代步骤d中的吡咯烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.50(1H,br s),7.88(1H,br s),7.66(1H,br s),7.50(2H,br s),3.30(2H,br s),3.16-2.98(6H,m),2.83(2H,d,6),1.94(3H,br s),1.83-1.40(26H,m),1.34(2H,m).微量分析实测值 C54.00 H10.32 N10.43.C24H46Cl2N4-4H2O理论值 C54.02H10.20 N10.50.
实施例63N-金刚烷-1-基-甲基-N′-(5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基)-胍三盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，利用1-甲基-哌嗪替代步骤d中的吡咯烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)12.0(2H,br s),7.86(1H,br s),7.67(1H,br s),7.50(2H,br s),3.75-3.25(8H,m),3.14(4H,m),2.84-2.80(5H,m),1.94(3H,br s),1.73-1.40(16H,m),1.35(2H,m).微量分析实测值 C50.70 H9.52 N13.49.C22H44Cl3N5-2H2O理论值 C50.72 H9.29 N13.44.
实施例64N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍步骤a 1-(4-氯苄基)-3-甲基硫脲。向甲胺(40％w/w，10ml)的冰冷水溶液中加入4-氯苄基异氰酸酯(1.84g,10.0mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液。分离冷却剂，反应在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯(40ml)与水(40ml)之间。废弃水相，利用盐水(40ml)洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发滤液，得到标题化合物(2.02g,94％)。
1H NMR 7.91(1H,br m),7.52(1H,br m),7.39-7.28(4H,m),4.62(2H,d,3.9),2.82(3H,bd,2.4).
步骤b1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-异硫脲碘化物。将步骤a产物(2.00g,9.27mmol)和碘甲烷(0.866ml,13.9mmol)的丙酮(20ml)溶液回流加热2小时。在冰中冷却反应混合物，得到白色沉淀。通过过滤分离固体，利用冷丙酮洗涤固体，得到标题化合物(2.92g,88％)。
1H NMR (DMSO-d6) 9.80-8.80(2H,br m),7.46(2H,d,8.7),7.35(2H,d,8.7),4.58(2H,s),3.00-2.95(3H,br s),2.70-2.59(3H,br s).
步骤c N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。将步骤b产物(358g,1.00mmol)和3-吡咯烷-1-基-丙胺(0.19ml)的乙醇(4ml)溶液在环境温度下搅拌16小时，接着回流加热1小时。减压分离溶剂，将残留物分配在DCM(20ml)和水合氨(880,20ml)之间。利用另外的DCM(10ml)萃取水相，然后废弃。利用水(20ml)洗涤合并的有机相两次，利用盐水(20ml)洗涤一次。有机相在无水硫酸钠上干燥，蒸发滤液，得到标题化合物(225mg,73％)。
1H NMR 7.40-7.29(4H,m),4.60(2H,s),3.42-3.47(2H,m),2.97(3H,s),2.50-2.44(6H,m),1.83-1.63(6H,m).
实施例65N-丁基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用正丁胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1HNMR 3.15(4H,br m),2.43-2.34(6H,br m),1.74(4H,br s),1.56-1.42(6H,m),1.35-1.28(4H,m),0.86(3H,t,7.2).
标题化合物可转变成二马来酸盐，由1,4-二噁烷和水冻干。
实施例66N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用异戊胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.79(1H,br s),7.69(1H,br s),7.47(2H,br s),3.50-3.43(2H,m),3.16-2.90(8H,m),1.99-1.85(4H,m),1.73-1.32(9H,m),0.88(6H,d,6.6).
实施例67N-(2-甲基-丁基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐根据实施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步骤a中的4-戊烯-1-醇，利用2-甲基丁胺替代步骤b中的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.85(1H,br s),7.75(1H,br s),7.50(2H,brs),3.50-3.44(2H,m),3.15-2.90(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.73-1.34(8H,m),1.56-1.06(1H,m),0.87-0.82(6H,m).
实施例68N-(4-氯苄基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐步骤a(4-氯苄基)-(4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。根据实施例17步骤c的方法，利用实施例52步骤b的产物替代实施例17步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR 9.75(1H,m),7.29(2H,d,8.1),7.15(2H,d,8.1),4.39(2H,s),3.21(2H,br s),2.43(2H,br s),1.85-1.80(2H,m),1.47(9H,s).
步骤b(4-氯苄基)-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。根据实施例17步骤d的方法，利用实施例68步骤b的产物替代实施例17步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.30-7.27(2H,m),7.17-7.15(2H,m),4.38(2H,br s),3.21(2H,br m),2.52(6H,br s),1.81(4h,br s),1.46(13H,m).
步骤c(4-氯苄基)-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胺二盐酸盐。根据实施例2步骤c的方法，利用实施例68步骤b的产物替代实施例2步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,bs0,9.50(2H,br s),7.61(2H,d,8.4),7.48(2H,d,8.4),4.11(2H,s),3.44(2H,brs),3.08-2.87(6H,m),1.92(4H,br s),1.73(4H,br s).
步骤d N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(4-氯苄基)-N″-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根据实施例50步骤a的方法，利用实施例68步骤c的产物替代N-苄基甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 9.97(1H,brs),7.32-7.22(4H,m),4.67(2H,s),3.34-3.29(2H,m),2.51-2.36(6H,m),1.76-1.70(4H,m),1.50-1.41(22H,m).
步骤e N-(4-氯苄基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二盐酸盐。根据实施例2步骤c的方法，利用实施例68步骤d的产物替代实施例2步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.73(4H,br s),7.46(2H,d,6),7.27(2H,d,6),4.64(2H,s),3.47-3.28(4H,m),3.05-2.89(4H,m),1.95-1.86(4H,m),1.62-1.58(4H,m).微量分析实测值C45.72 H7.49 N13.40.C16H27Cl3N4-2H2O理论值 C46.00 H7.48 N13.41.
实施例69N-(4-氯苄基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐步骤a(5-溴-戊基)-(4-氯苄基)-氨基甲酸叔丁酯。向实施例52步骤a产物(725mg,3.00mmol)的DMF(9ml)的冰冷搅拌溶液中一次加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，144mg,3.60mmol)。分离冷却剂，悬浮液在环境温度下搅拌30分钟。将悬浮液在冰中冷却，分三次加入1,5-二溴戊烷(1.23ml,9.03mmol)。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌18小时。通过加入水(40ml)使反应骤冷，然后利用乙酸乙酯(40ml)萃取。废弃水相，利用盐水(40ml)洗涤有机相两次。有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题产物。
步骤b(4-氯苄基)-(5-吡咯烷-1-基戊基)-胺二盐酸盐。向步骤a产物的乙腈(4ml)搅拌溶液中加入吡咯烷(1.27ml,15.2mmol)。溶液在环境温度下搅拌18小时。利用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，利用水(50ml)和盐水(50ml)顺序地洗涤，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，利用于1,4-二噁烷(10ml)中的氯化氢处理残留物。溶液在环境温度下搅拌1小时，减压除去溶剂，得到标题化合物(655mg,62％)。
1H NMR (DMSO-d6)12.1(1H,br s),10.8(1H,br s),9.47(1H,br s),7.64(2H,d,9),7.53(2H,d,9),4.10(2H,s),3.46-3.45(2H,m),3.06-2.85(6H,m),1.97-1.64(8H,m),1.37-1.35(2H,m).
步骤c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(4-氯苄基)-N″-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍。根据实施例50步骤a的方法，利用实施例69步骤b的产物替代N-苄基甲胺。
1H NMR 9.95(1H,br s),7.32-7.22(4H,m),4.67(2H,s),3.32-3.27(2H,m),2.48-2.36(6H,m),1.78(4H,br s),1.60-1.42(22H,m),1.30-1.22(2H,m).
步骤d N-(4-氯苄基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐。根据实施例2步骤c的方法，利用实施例69步骤c的产物替代实施例2步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.67-7.61(4H,br m),7.46(2H,d,6),7.27(2H,d,6),4.62(2H,s),3.46-3.44(2H,m),3.27-3.24(2H,m),3.03-2.90(4H,m),1.96-1.86(4H,m),1.65-1.52(4H,m),1.30-1.27(2H,m).微量分析实测值 C47.21 H7.66 N13.26.C17H29Cl3N4-2H2O理论值 C47.28 H7.70 N12.97.
实施例70N-(4-氯苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐根据实施例69的方法，利用1,6-二溴己烷替代步骤a的1,5-二溴戊烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,brs),7.68(4H,br s),7.47(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.62(2H,s),3.48-3.38(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.05-2.88(4H,m),1.98-1.80(4H,m),1.66-1.58(2H,m),1.50(2H,br s),1.27-1.26(4H,m).微量分析实测值 C49.47 H7.72 N12.83.C18H31Cl3N4-1.5H2O理论值C49.49 H7.85 N12.83.
实施例71N-(4-氯苄基)-N-(7-吡咯烷-1-基-庚基)-胍二盐酸盐根据实施例69的方法，利用1,7-二溴庚烷替代步骤a的1,5-二溴戊烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.72(4H,br s),7.46(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.62(2H,s),3.48-3.41(2H,m),3.26(2H,t,7.5),3.05-2.86(4H,m),1.98-1.82(4H,m),1.64(2H,m),1.48(2H,br m),1.24(6H,brs).微量分析实测值 C49.70 H7.98 N12.24.C19H33Cl3N4-2H2O理论值C49.62 H8.11 N12.18.
实施例72N-(4-氯苄基)-N-(6-哌啶-1-基-己基)-胍二盐酸盐根据实施例69的方法，利用1,6-二溴己烷替代步骤a的1,5-二溴戊烷，利用哌啶替代步骤b的吡咯烷，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)10.6(1H,br s),7.71(4H,br s),7.46-7.43(2H,m),7.27-7.25(2H,m),4.62(2H,s),3.38-3.24(4H,m),2.94-2.73(4H,m),1.89-1.24(14H,m).微量分析实测值 C49.47 H7.90 N12.11.C19H33Cl3N4-2H2O理论值C49.62 H58.11 N12.18.
实施例73N-苄基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐步骤a苄基-氨基甲酸叔丁酯。根据实施例52步骤a的方法，利用苯甲胺替代4-氯苯甲胺，制备标题化合物。1H NMR 7.36-7.28(5H,m),4.83(1H,brs),4.33(2H,d,5.7),1.47(9H,s).
步骤b N-苄基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐。根据实施例69的方法，利用步骤a的产物和1,6-二溴己烷分别替代实施例52步骤a的产物和步骤a的1,5-二溴戊烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.72(4H,br s),7.41-7.22(5H,m),4.62(2H,s),3.47-3.41(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.05-2.88(4H,m),1.98-1.79(4H,m),1.66-1.58(2H,m),1.49(2H,brs),1.26-1.25(4H,m).微量分析实测值 C50.49 H8.99 N13.22.C18H32Cl2N4-3H2O理论值 C50.34 H8.92 N13.05.
实施例74N-(4-溴苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐步骤a(4-溴苄基)-氨基甲酸叔丁酯。向4-溴苯甲胺盐酸盐(968mg,4.35mmol)和三乙胺(0.666ml,4.79mmol)的氯仿(15ml)搅拌悬浮液中加入二叔丁基二碳酸酯(949mg,4.35mmol)。所得溶液在环境温度下搅拌2小时，然后利用DCM(40ml)洗涤。利用10％柠檬酸水溶液(40ml)和盐水(40ml)顺序地洗涤有机溶液。有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物(1.23g,99％)。
1H NMR 7.48-7.43(2H,m),7.18(2H,d,8.4),4.84(1H,brs),4.27(2H,d,5.7),1.46(9H,s).
步骤b N-(4-溴苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐。根据实施例69的方法，利用步骤a的产物和1,6-二溴己烷分别替代实施例52步骤a的产物和步骤a的1,5-二溴戊烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.71(4H,br s),7.59(2H,d,9),7.21(2H,d,9),4.61(2H,s),3.46-3.24(4H,m),3.03-2.90(4H,m),1.95-1.84(4H,m),1.64(2H,br s),1.49(2H,br s),1.25(4H,br s).微量分析实测值C42.41 H7.31 N11.05.C18H31BrCl2N4-3H2O理论值 C42.53 H7.34 N11.02.
实施例75N-(1(S)-苯基-乙基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐步骤a(1(S)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。根据实施例52步骤a的方法，利用1(S)-苯基乙胺替代4-氯苯甲胺，制备标题化合物。1H NMR 7.36-7.28(5H,m),4.78(2H,brs),1.47-1.43(12H,m).
步骤b N-(1(S)-苯基-乙基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二盐酸盐。根据实施例69的方法，利用步骤a的产物替代实施例52步骤a的产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.71(4H,br s),7.44-7.31(5H,m),5.34(1H,q,6),3.45-3.36(2H,m),3.16-2.84(6H,m),1.97-1.82(4H,m),1.62-1.05(9H,m).微量分析实测值 C53.71 H8.86 N13.66.C18H32C12N4-1.5H2O理论值 C53.73 H8.77 N13.92.
实施例76N-(2-甲基苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐步骤a(2-甲基苄基)-氨基甲酸叔丁酯。根据实施例52步骤a的方法，利用2-甲基苯甲胺替代4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 7.27-7.17(4H,m),4.60(1H,br s),4.33(2H,d,5.4),2.34(3H,s),1.47(9H,s).
步骤b N-(2-甲基苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐。根据实施例69的方法，利用步骤a的产物和1,6-二溴己烷分别替代实施例52步骤a的产物和步骤a的1,5-二溴戊烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.64(4H,br s),7.21-7.20(3H,m),6.95-6.94(1H,m),4.56(2H,s),3.45-3.36(2H,m),3.25-3.22(2H,m),3.03-2.91(4H,m),2.24(3H,s),1.95-1.85(4H,m),1.64-1.53(4H,m),1.27-1.26(4H,m).微量分析实测值 C51.30 H9.32 N12.32.C19H34Cl2N4-3H2O理论值C51.46 H9.09 N12.63.
实施例77N-金刚烷-1-基-甲基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐步骤a金刚烷-1-羧酸(6-羟基-己基)酰胺。向6-氨基-1-己醇(3.52g,30.0mmol)和三乙胺(4.17ml,30.0mmol)的DCM(40ml)冰冷溶液中滴加1-金刚烷羰基氯(3.97g,20.0mmol)。分离冷却剂，所得悬浮液在环境温度下搅拌4小时。利用10％柠檬酸水溶液(100ml)、2M氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)顺序地洗涤反应混合物。有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物(3.58g,64％)。
1H NMR 5.59(1H,br s),3.63(2H,t,6.3),3.28-3.21(2H,m),2.04(3H,s),1.85(6H,br s),1.77-1.72(7H,m),1.57-1.32(8H,m).
步骤b甲苯-4-磺酸6-((金刚烷-1-羰基)-氨基)-己酯。向步骤a的产物(3.58g,12.8mmol)、三乙胺(3.13ml,22.5)和4-二甲基氨基吡啶(催化剂量)的DCM(25ml)冰冷溶液中一次加入对甲苯磺酰氯(4.28g,22.4mmol)。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌3小时。利用10％柠檬酸水溶液(30ml)、10％碳酸钾水溶液(30ml)和盐水(30ml)顺序地洗涤反应混合物。在无水硫酸镁上干燥有机相，减压蒸发滤液，得到标题化合物。
步骤c金刚烷-1-羧酸(6-吡咯烷-1-基-己基)-酰胺。向步骤b产物的乙腈(25ml)冰冷溶液中加入吡咯烷(6.41ml，76.8mmol)。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌20小时。将混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。废弃水相，利用2M盐酸水溶液(100ml)萃取有机相。废弃有机相，利用另外的乙酸乙酯(50ml)洗涤水相。水相的pH调节至pH11，然后利用氯仿(100ml)萃取两次。利用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，得到标题化合物(4.34g,100％)。
1H NMR 5.54(1H,br s),3.26-3.20(2H,m),2.50-2.40(6H,m),2.05(3H,s),1.85-1.73(14H,m),1.52-1.50(4H,m),1.36-1.33(4H,m).
步骤d金刚烷-1-基-甲基-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胺二盐酸盐。向步骤c产物(2.00g,6.02mmol)的THF(20ml)溶液中加入氢化铝锂溶液(1.0M，于THF中，12.0ml,12.0mmol)。回流加热反应混合物23小时，然后允许冷却。通过顺序地加入水(0.46ml)、2M氢氧化钠水溶液(0.46ml)和水(1.37ml)使反应混合物骤冷。加入乙酸乙酯(30ml)和无水硫酸镁，通过硅藻土插塞过滤悬浮液。利用乙酸乙酯(70ml)和氯仿(100ml)顺序地洗涤滤饼。减压蒸发滤液，利用于1,4-二噁烷(10ml)中的氯化氢处理残留物。减压蒸发溶剂，将残留物悬浮于乙醚(50ml)中。通过真空过滤分离固体，利用另外的乙醚洗涤。真空干燥固体，得到标题化合物。
步骤e N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(金刚烷-1-基-甲基)-N″-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍。根据实施例50步骤a的方法，利用实施例77步骤d的产物替代N-苄基甲胺，制备标题化合物。
1HNMR 9.30(1H,br s),3.43(2H,br s),3.16(2H,br s),2.51-2.40(6H,m),1.79(4H,brs),1.70-1.49(34H,m),1.31-1.30(4H,m).
步骤f N-金刚烷-1-基-甲基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐。根据实施例2步骤c的方法，利用实施例77步骤e的产物替代实施例2步骤b的产物，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.85(4H,br s),3.49-3.42(2H,m),3.36-3.28(2H,m),3.06-2.89(6H,m),1.98-1.83(7H,m),1.68-1.47(16H,m),1.30-1.23(4H,m).微量分析实测值 C56.11 H9.83 N11.73.C22H42Cl2N4-2H2O理论值 C56.28 H9.88 N 11.93.
实施例78N-(2-金刚烷-1-基-乙基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二盐酸盐根据实施例77的方法，利用金刚烷-1-基-乙酰氯替代步骤a的金刚烷基羰基氯，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.43(4H,br s),3.45-3.42(2H,m),3.28-3.19(4H,m),3.07-2.92(4H,m),1.95-1.85(7H,m),1.68-1.48(16H,m),1.29-1.28(6H,m).微量分析实测值C52.93 H10.02 N10.83.C23H44Cl2N4-4H2O理论值 C53.17 H10.09 N10.78.
实施例79N-(4-氯苄基)-N-(8-吡咯烷-1-基-辛基)-胍二盐酸盐根据实施例69的方法，利用1,8-二溴辛烷替代步骤a的1,5-二溴戊烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.62(4H,br s),7.47-7.43(2H,m),7.26-7.24(2H,m),4.60(2H,s),3.46-3.44(2H,m),3.28-3.23(2H,m),3.04-2.92(4H,m),1.95-1.85(4H,m),1.64(2H,br s),1.48(2H,br s),1.23(8H,brs).微量分析实测值 C51.66 H8.33 N11.92.C20H35Cl3N4-1.55H2O理论值 C51.57 H8.24 N12.03.
实施例80N-(4-氯苄基)-N-(9-吡咯烷-1-基-壬基)-胍二盐酸盐根据实施例69的方法，利用1,9-二溴壬烷替代步骤a的1,5-二溴戊烷，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.70(4H,br s),7.46(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.61(2H,s),3.46-3.41(2H,m),3.28-3.23(2H,m),3.04-2.92(4H,m),1.95-1.85(4H,m),1.64(2H,br s),1.47(2H,br s),1.21(10H,br s).微量分析实测值 C51.79 H8.48 N11.37.C21H37Cl3N4-2H2O理论值 C51.69 H8.47 N11.48.
实施例81N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-萘磺酰胺向2-吡咯烷-1-基-乙胺(1.00g,8.76mmol)和三乙胺(1.22ml,8.76mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中滴加2-萘磺酰氯(1.98g,8.73mmol)。分离冷却剂，所得溶液在环境温度下搅拌16小时。利用水(20ml)和盐水(20ml)顺序地洗涤有机相两次，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，得到标题化合物，为白色固体(1.81g,68％)。
1H NMR 8.45(1H,d,1.5),7.99-7.83(4H,m),7.66-7.61(2H,m),5.80-5.20(1H,br s),3.06-3.02(2H,m),2.53(2H,m),12.36-2.32(4H,m),1.74-1.65(4H,m).微量分析实测值 C62.96 H6.74N9.11.C16H20N2O2S理论值 C63.13 H6.62 N9.20.
实施例82N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2-萘磺酰胺根据实施例81的方法，利用3-吡咯烷-1-基-丙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。
1H NMR 8.43(1H,s),7.99-7.59(7H,m),3.11(2H,t,5.7),2.54-2.49(6H,m),1.81(4H,m),1.68-1.63(2H,m).微量分析实测值 C63.85 H 7.04 N8.76.C17H22N2O2S理论值C64.12 H6.96 N8.80.
实施例83N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2-萘磺酰胺根据实施例81的方法，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。
1H NMR 8.41(1H,s),7.90(4H,m),7.60(2H,m),2.96(2H,T),2.69(4H,m),2.59(2H,t),1.92(4H,m),1.61(4H,m)The利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，蒸发溶剂，利用乙醚研磨残留物。
实测值C57.49,H6.90,N7.14.C18H25ClN2O2S理论值 C57.26,H6.93,N7.42.
实施例84N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-萘磺酰胺根据实施例81的方法，利用2-哌啶-1-基-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。
1H NMR 8.45(1H,s),7.93(3H,m),7.83(1H,m),7.64(2H,m),2.99(2H,t),2.31(2H,t),2.14(4H,m),1.44(6H,m).实测值C63.88,H7.03,N8.87.C17H22N2O2S理论值C64.12,H6.96,N8.79.
实施例85N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基)-2-萘磺酰胺根据实施例81的方法，利用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。
1H NMR 8.43(1H,s),7.86(4H,m),7.63(2H,m),3.00(2H,t),2.54(8H,m),2.32(6H,m),1.54(4H,m).The bis-利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体。
实测值C52.14,H6.92,N9.58.C19H29Cl2N3O2S理论值C52.53,H6.73,N9.67.
实施例86N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-甲基-2-萘磺酰胺向2-萘磺酰氯(2.27g,10.0mmol)和三乙胺(2.00ml,14.4mmol)的DCM(30ml)冰冷溶液中滴加甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(1.28g,10.0mmol)。分离冷却剂，所得溶液在环境温度下搅拌1.5小时。利用水(30ml)洗涤有机相两次，再利用盐水(30ml)洗涤，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)。利用盐酸水溶液(1M，20ml)处理纯化过的物质，通过过滤分离所得固体，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(909mg,26％)。
1H NMR (DMSO-d6)10.52(1H,br s),8.51(1H,s),8.22-8.07(3H,m),7.84-7.68(3H,m),3.59-3.37(6H,m),3.09-3.01(2H,m),2.77(3H,s),2.01-1.87(4H，m).微量分析实测值 C57.28 H6.74 N7.83.C17H23ClN2O2S理论值C57.53 H6.53 N7.89.
实施例87N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-2-萘亚磺酰胺步骤a萘-2-亚磺酸甲酯。向2-萘硫醇(2.16g,18.7mmol)和碳酸钾(5.68g,41.1mmol)的甲醇(60ml)冰冷悬浮液中加入N-溴琥珀酰亚胺(7.32g,41.1mmol)。10分钟后分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌2小时。利用乙酸乙酯(70ml)稀释反应混合物，顺序地利用水(100ml)洗涤，利用饱和碳酸氢钠(70ml)洗涤两次，以及利用盐水(100ml)洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.34g,83％)。1H NMR 8.28(1H,s),8.01-7.92(3H,m),7.72-7.60(3H,m),3.51(3H,s).
步骤b N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2-萘亚磺酰胺。向3-吡咯烷-1-基-丙胺(641mg,5.00mmol)的THF(10ml)冷却(-30℃)溶液中加入二异丙酰胺锂溶液(1.5M,3.30ml,4.95mmol)。溶液在该温度下搅拌20分钟，将其滴加到步骤a产物(1.03g,5.00mmol)的THF(10ml)冷却(-78℃)溶液中。反应在该温度下搅拌3小时，然后允许温热至环境温度，在环境温度下搅拌16小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(70ml)，使反应骤冷，利用乙酸乙酯(70ml)萃取三次。利用水合盐酸(1M，100ml)萃取合并的有机层，利用乙酸乙酯(70ml)洗涤酸相。利用氨(880)调节酸相pH值(pH11)，利用DCM(70ml)萃取三次。利用盐水洗涤合并的DCM萃取物，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物，得到标题化合物(54mg,3％)。利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，将标题化合物转变成相应的盐酸盐。
1H NMR (DMSO-d6)9.79(1H,s),8.43-8.06(4H,m),7.83-7.67(4H,m),3.45-3.44(2H,m),3.10-3.07(2H,m),2.90-2.81(4H,m),1.95-1.74(6H,m).微量分析实测值 C57.43 H6.75 N7.73.C17H23ClN2OS-0.5HCl理论值 C57.17 H6.63 N7.84.
实施例88l-[4-(萘-2-磺酰基)-丁基]-吡咯烷步骤a 4-(2-萘硫烷基)-丁酸乙酯。向2-萘硫醇(3.20g,20.0mmol)的THF(40ml)冰冷溶液中滴加氢化钠(60％矿物油悬浮液，880mg,22.0mmol)。悬浮液在该温度下搅拌15分钟，利用4-溴丁酸乙酯(3.15ml，22.0mmol)的DMF(20ml)溶液处理。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯(200ml)与水(200ml)之间，废弃水相。利用盐水(200ml)洗涤有机相两次。有机相在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(4.56g,83％)。1H NMR 7.78-7.74 (4H,m),7.48-7.42(3H,m),4.15(2H,q,7.2),3.08(2H,t,7.2),2.50(2H,t,7.2),2.07-1.97(2H,m),1.25(3H,t,7.2).
步骤b 4-(2-萘磺酰基)-丁酸甲酯。向步骤a产物(1.04g,3.80mmol)的DCM(10ml)溶液中一次加入间氯过氧苯甲酸(3.27g,11.37mmol)。所得悬浮液在环境温度下搅拌30分钟。利用DCM(70ml)稀释反应，利用饱和碳酸氢钠(100ml)和盐水(100ml)顺序地洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.02g，88％)。
1H NMR 8.50(1H,s),8.04-7.86(4H,m),7.70-7.42(2H,m),4.09(2H,q,7.2),3.30-3.25(2H,m),2.46(2H,t,7.2),2.12-2.05(2H,m),1.22(3H,t,7.2).
步骤c 4-(2-萘磺酰基)-丁-1-醇。向步骤b产物(1.00g,3.27mmol)的THF(10ml)冷却(-78℃)溶液中滴加氢化铝锂溶液(1M,THF,3.50ml,3.50mmol)，混合物在该温度下搅拌3小时。利用水(0.14ml)、氢氧化钠水溶液(2M,0.14ml)和水(0.42ml)顺序地处理反应混合物，允许将其温热至环境温度。加入硫酸钠，所得悬浮液通过硅藻土插塞过滤，利用另外的乙酸乙酯(150ml)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(3∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(524mg,61％)。
1H NMR 8.50(1H,s),8.04-7.86(4H,m),7.72-7.63 (2H,m),3.66-3.62(2H,m),3.27-3.21(2H,m),1.91-1.83(2H,m),1.71-1.65(2H,m),1.56(1H,brs).
步骤d 4-(2-萘磺酰基)-丁醛。向步骤c产物(524mg,1.98mmol)和三乙胺(0.829ml,5.96mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶(948mg,5.96mmol)的DSMO(10ml)溶液，反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。将反应混合物注入到冰水(150ml)中，然后利用乙酸乙酯(60ml)萃取三次。利用水合柠檬酸(70ml)和盐水(70ml)洗涤合并的有机相，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(2∶l乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(457mg,88％)。
1H NMR 9.75(1H,s),8.50(1H,s),8.05-7.65(6H,m),3.26-3.22(2H,m),2.71(2H,t,6.9),2.15-2.04(2H,m).步骤e 1-[4-(萘-2-磺酰基)-丁基]-吡咯烷。根据实施例17步骤d的方法，利用实施例88步骤d的产物替代实施例17步骤c的产物，制备标题化合物。
1H NMR 8.50(1H,m),8.04-7.86(4H,m),7.72-7.64(2H,m),3.24-3.19(2H,m),2.42-2.37(6H,m),1.86-1.56(8H,m).微量分析实测值C68.22 H7.45 N4.38.C18H23NO2S理论值C68.10 H7.30 N4.41.
实施例89N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-2-萘磺酰胺根据实施例81的方法，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。
1H NMR 8.42(1H,s),7.85(4H,m),7.62(2H,m),3.05(3H,m),2.26(1H,m),2.25(3H,s),2.10(1H,m),1.76-1.48(6H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢制备盐酸盐，减压蒸发溶剂，利用乙醚研磨残留物。实测值C57.21，H6.79，N7.96.C17H23ClN2O2S理论值C57.53，H6.53，N7.89.
实施例90N-(2-(1-甲基-哌啶-2-基)-乙基)-2-萘磺酰胺步骤a N-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶-2-基乙醇。根据实施例52步骤a的方法，利用2-哌啶-2-基-乙醇替代4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 4.40(1H,br m),3.97-3.93(1H,br m),3.63-3.56(1H,brm),3.36(1H,br m),2.72-2.63(1H,m),1.98-1.89(1H,m),1.75-1.27(16H,m).
步骤b 2-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向步骤a产物(5.00g,21.8mmol)、三苯基膦(7.41g,28.3mmol)和苯邻二甲酰亚胺(4.16g,28.3mmol)的THF(50ml)冰冷溶液中滴加二乙基偶氮甲酸酯(4.45ml,28.3mmol)。分离冷却剂，反应在环境温度下搅拌16小时。减压分离溶剂，通过快速柱色谱纯化残留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)。利用水合肼(5.30ml)处理该物质的乙醇(100ml)溶液，回流加热所得反应混合物1小时。通过过滤分离所得固体，利用另外的乙醇(50ml)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，将所得残留物悬浮于氯仿(50ml)中，通过过滤分离固体残留物。减压蒸发滤液，得到标题化合物，为油状物(2.58g,52％)。
1H NMR 4.36(1H,br s),3.95(1H,bd,13.5),2.77-2.60(3H,m),1.99-1.93(1H,m),1.70-1.38(18H,m).
步骤c N-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-乙基)-萘磺酰胺。根据实施例81的方法，利用实施例90步骤b的产物替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。
1H NMR 8.42(1H,m),7.97-7.82(4H,m),7.64-7.59(2H,m),4.28-4.24(1H,m),3.88-3.84(1H,m),3.19(1H,m),2.60-2.53(2H,m),1.91-1.87(1H,m),1.64-1.28(16H,m).
步骤d N-(2-(哌啶-2-基)-乙基)-萘磺酰胺。向步骤c产物(3.29g,7.89mmol)的CHCl3(8ml)溶液中加入三氟乙酸(16ml)，反应混合物在环境温度下搅拌20小时。减压除去过量的三氟乙酸，将残留物分配在10％碳酸钾水溶液(50ml)与CHCl3(50ml)之间。除去CHCl3层，利用另外的CHCl3(50ml)萃取水相。利用盐水洗涤合并的有机相，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发滤液，得到标题化合物(2.42g,97％)。
1H NMR (CHCl3)8.43(1H,d,1.5),7.98-7.86(4H,m),7.76-7.60(2H,m),3.20-3.01(5H,m),2.60-2.55(2H,m),1.60-1.19(8H,m).步骤e N-(2-(1-甲基-哌啶-2-基)-乙基)-2-萘磺酰胺。向步骤d产物(2.42g,7.63mmol)和水合甲醛(37％,3.3ml)的乙腈(25ml)溶液中滴加氰基硼氢化钠(788mg,11.4mmol)。所得悬浮于在环境温度下搅拌30分钟。利用乙酸调节pH至6，所得溶液在环境温度下搅拌30分钟。减压蒸发混合物，利用甲醇(50ml)和氨溶液(880,50ml)处理残留物。利用DCM(50ml)萃取水相，在无水硫酸钠上干燥合并的有机相。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到标题化合物(338mg,13％)，为油状物。利用于1,4-二噁烷中的氯化氢处理该油状物，真空除去溶剂。将残留物悬浮于乙醚中，过滤分离固体，得到标题化合物，为盐酸盐。
1H NMR (DMSO-d6)10.46-10.23(1H,br s),8.45-7.64(8H,m),3.01(1H,m),3.03-2.80(4H,m),2.64-2.56(3H,m),2.06-1.34(8H,m).微量分析实测值 C57.43 H7.08N 7.27.C18H25CIN2O2S-0.5H2O理论值C57.21 H6.93 N7.41.
实施例91N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺酰胺步骤a 2S-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(10.76g,50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(9.6ml,55mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.36g,55mmol)和1-羟基苯并三唑(6.75g,50mmol)的DCM(150ml)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(9.5g,50mmol)。溶液在环境温度下搅拌16小时，利用水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、1N盐酸(100ml)洗涤，在用水(100ml)洗。有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发溶剂，得到无色油状物产物(11.1g,86％)。
1H NMR 4.70和4.60(1H,2xm),3.76和3.69(3H,2xs),3.60-3.30(2H,m),2.10-1.75(4H,m),1.43和1.39(9H,2xs).
步骤b 2S-甲酰-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向氢化铝锂(2.12g,56.0mmol)的THF(80ml)悬浮液中滴加步骤a产物(11.1g,43mmol)的THF(80ml)溶液。温度允许升至环境温度，搅拌持续1小时。将反应混合物冷却至0℃，慢慢加入2M氢氧化钠水溶液(11ml)。混合物在环境温度下搅拌30分钟，通过硅藻土过滤沉淀，蒸发滤液。将残留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，溶液利用1M盐酸(30ml)、水(30ml)和盐水(30ml)顺序地洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机相，减压蒸发溶剂，得到无色油状物产物(6.3g,74％)。
1H NMR 9.51和9.42(1H,2xs),4.10和4.00(1H,2xm),3.45(2H,m),133(4H,m),1.43和1.40(9H,2xs).
步骤c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙烯酸乙酯。将步骤b产物(6.3g,31.6mmol)和(碳化乙氧基亚甲基)三苯基正膦(11.0g,31.6mmol)在THF(50ml)中回流2小时。蒸发溶剂，利用己烷∶乙酸乙酯1∶1(60ml)研磨残留物。过滤沉淀，蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯80∶20)，得到无色油状物(8.2g,97％)。
1HNMR 6.80(1H,bd),5.80(1H,d),4.50和4.55(1H,2xbr s),4.15(2H,m),3.41(2H,m),2.00(1H,m),1.77(3H,m),1.40(9H,s),1.24(3H,t).
步骤d 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。将含步骤c产物(8.1g,30.2mmol)、10％钯-碳(0.80g)和THF∶甲烷1∶1(150ml)的圆底烧瓶抽空，利用氢气清洗3次。在氢气气氛下剧烈搅拌混合物2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到无色油状物标题化合物(7.3g,89％)。
1H NMR 4.10(2H,m),3.79(1H,br s),3.29(2H,m),2.29(2H,m),1.90-1.61(6H,m),1.43(9H,s),1.23(3H,t).
步骤e 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根据实施例88步骤c的方法，利用实施例91步骤d产物替代实施例88步骤b产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)4.34(1H,t),3.62(1H,m),3.38(2H,m),3.22(2H,m),1.85-1.23(17H,m)。
步骤f 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙胺。根据实施例90步骤b的方法，利用实施例91步骤e产物替代实施例90步骤a产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)3.61(1H,br s),3.36(2H,br s),3.20(2H,m),2.49(2H,m),1.82-1.16(17H,m).
步骤g N-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺酰胺。根据实施例81的方法，利用实施例91步骤f产物替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。
1HNMR8.44(1H,s),7.92(4H,m),7.60(2H,m),5.70和4.50(1H,2xbr s),3.72(1H,br s),3.25(2H,m),3.04(2H,m),1.87-1.24(17H,m).
步骤h N-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺酰胺。根据实施例90步骤d的方法，利用实施例91步骤g产物替代实施例90步骤c产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)8.41(1H,s),8.11(2H,m),8.03(1H,d),7.80(1H,m),7.67(2H,m),6.00(1H,br s),2.92-2.75(5H,m),1.75(1H,m),1.60(2H,m),1.39(4H,m),1.15(1H,m).
步骤i N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺酰胺。根据实施例90步骤e的方法，利用实施例91步骤h产物替代实施例90步骤d产物，制备标题化合物。
1H NMR 8.42(1H,s),7.86(4H,m),7.63(4H,m),3.20(1H,m),3.06(1H,m),2.83(1H,m),2.30(5H,m),1.83-1.53(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢制备盐酸盐，蒸发溶剂，利用乙醚研磨残留物。
实测值C55.59,H7.06,N7.23.C18H25ClN2O2S-1.1 H2O理论值C 55.61,H7.05,N7.21.
实施例92N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基-丙基)-萘磺酰胺步骤a N-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯邻二甲酰亚胺。向3-吡啶丙醇(1.29ml,10.0mmol)、三苯基膦(3.41g,13.0mmol)和苯邻二甲酰亚胺(1.91g,13.0mmol)的THF(20ml)搅拌冰冷溶液中分三次加入二乙基偶氮二甲酸酯(2.23ml,13.0mmol)。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌20小时。反应混合物利用乙酸乙酯(550ml)稀释，利用盐酸溶液(60ml)萃取两次。合并酸相，利用氨(880)处理，直至pH达到11，然后利用DCM(100ml)萃取两次。利用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(3∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(2.67g,100％)。
1H NMR 8.47-8.41(2H,m),7.86-7.46(5H,m),7.26-7.20(1H,m),3.77(2H,t,7.2),2.70(2H,t,7.8),2.10-2.00(2H,m).
步骤b N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-苯邻二甲酰亚胺碘化物。向步骤a产物(1.33g,5.00mol)的丙酮(5ml)溶液中加入碘甲烷(0.467ml,7.50mmol)，将所得溶液回流加热4小时。过滤所得悬浮液，利用乙醚(50ml)洗涤回收的固体，真空干燥标题化合物(1.50g,74％)。
1H NMR (DMSO-d6)8.93(1H,s),8.82-8.80(1H,d,6),8.48-8.46(1H,m),8.06-8.00(1H,m),7.89-7.82(4H,m),4.29(3H,s),3.65(2H,t,6.6),2.84(2H,t,8.1),2.07-1.93(2H,m).
步骤c N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-苯邻二甲酰亚胺。向步骤b产物(1.49g,3.65mmol)的甲醇(36ml)冷却(-78℃)悬浮液中分批加入硼氢化钠(270mg,7.30mmol)，所得悬浮液在该温度下搅拌20分钟。悬浮液允许温热至0℃，再搅拌反应30分钟。利用2M盐酸溶液(3.6ml)处理悬浮液，继续搅拌1小时。利用足够的2M氢氧化钠水溶液处理反应混合物，使得pH为11，加入水。利用DCM(100ml)萃取水相3次，在无水硫酸钠上干燥合并的有机萃取物。减压蒸发滤液，将残留物溶解在甲醇(10ml)中，利用钯-碳(150mg)处理。将所得悬浮液在氢气气氛(通过气球)下搅拌16小时。通过硅藻土插塞过滤悬浮液，利用甲醇(100ml)洗涤滤饼。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到标题化合物(437mg,42％)。
1H NMR 7.87-7.82(2H,m),7.74-7.69(2H,m),3.72-3.65(2H,m),2.89-2.82(2H,m),2.28(3H,s),1.89-0.84(11H,m).
步骤d N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-2-萘磺酰胺。向步骤c产物(437mg,1.53mmol)的甲醇搅拌溶液加入肼水合物(0.37ml)，回流加热反应1.5小时。过滤所得滤液，利用另外的乙醇(20ml)洗涤滤饼，蒸发滤液。将残留物悬浮于DCM(20ml)中，过滤分离固体。减压蒸发滤液，将残留物溶解在DCM(5ml)中。利用冰冷却、三乙胺(0.290ml,2.08mmol)和2-萘磺酰氯(217mg,1.39mmol)顺序地处理溶液。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌2小时。利用DCM(20ml)稀释反应，利用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到标题化合物(240mg,45％)。
1H NMR 8.44(1H,d,1.2),7.99-7.59(6H,m),2.98(2H,t,6.9),2.76-2.69(2H,m),2.24(3H,s),1.87-1.84(3H,m),1.64-1.46(5H,m),1.21-1.13(2H,m),0.75(1H,m).微量分析实测值 C64.32 H7.75 N7.59.C19H26N2O2S-0.5H2O理论值 C64.19 H7.76 N7.88.
实施例93N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基)-2-萘磺酰胺根据实施例92的方法，利用4-吡啶丙醇替代3-吡啶丙醇，制备标题化合物。
1H NMR 8.44 (1H,d,1.8),7.99-7.82(4H,m),7.66-7.62(2H,m),4.46(1H,br m),2.98(2H,t,6.9),2.76-2.69(2H,m),2.23(3H,s),1.85-1.42(6H,m),1.21-1.11(5H,m).微量分析实测值 C66.06 H7.58 N8.05.C19H26N2O2S理论值 C65.86 H7.56 N8.09.
实施例94N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-1-萘磺酰胺根据实施例81的方法，利用1-萘磺酰氯替代2-萘磺酰氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。
1H NMR 8.67(1H,d),8.25(1H,m),8.06(1H,d),7.95(1H,d),7.57(3H,m),3.07(1H,m),2.90(2H,m),2.27(4H,m),2.00(1H,m),1.81(1H,m),1.55(4H,m),1.41(2H,m).实测值C63.73,H6.95,N9.01.C17H22N2O2S理论值C64.12,H6.96,N8.80.
实施例95N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-4-甲苯磺酰胺根据实施例81的方法，利用4-甲苯磺酰氯替代2-萘磺酰氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。通过利用于1，4-二噁烷中的氯化氢处理，制备盐酸盐。
1H NMR (DMSO-d6)7.62(2H,d,8.1),7.47(1H,t,5.1),7.37(2H,d,8.1),2.86-2.70(3H,m),2.37(3H,s),2.09(3H,s),1.98-1.93(2H,m),1.76-1.49(4H,m)1.29-1.16(2H,m).微量分析实测值C52.52 H7.30 N8.53.C14H23ClN2O2S理论值C52.73 H7.27 N8.79.
实施例96N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-4-氯苯基磺酰胺根据实施例81的方法，利用4-氯苯基磺酰氯替代2-萘磺酰氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，制备标题化合物。通过利用于1,4-二噁烷中的氯化氢处理，制备盐酸盐。
1H NMR (DMSO-d6) 8-7(1H,br s),7.82-7.77(2H,m),7.50-7.46(2H,m),3.10-3.01(3H,m),2.39(1H,m),2.28(3H,s),2.15-2.12(1H,m),1.82-1.42(6H,m).微量分析实测值C51.65 H6.44 N8.99.C13H19ClN2O2S理论值C51.56 H6.32 N9.25.
实施例97N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺步骤a 2S-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根据实施例52步骤a的方法，利用(S)-(+)-吡咯烷甲醇替代4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 3.94(1H,m),3.61(2H,m),3.45(1H,m),3.30(1H,m),2.01(1H,m),1.79(2H,m),1.58(1H,m),1.52(1H,s),1.47(9H,s).
步骤b 2S-甲苯磺酰氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向步骤a产物(4.0g,20.0mmol)和三乙胺(3.3ml,24.0mmol)的DCM(100ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.8g,20.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g)。将该溶液在环境温度下搅拌5小时，然后顺序地加入水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)。在硫酸镁上干燥有机相，蒸发溶剂，通过快速柱色谱纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到标题化合物(4.3g,61％)。
1HNMR 7.77(2H,d),7.34(2H,d),4.10(1H,m),3.90(2H,m),3.29(2H,m),2.44(3H,s),1.92-1.80(4H,m),1.37(9H,s).
步骤c 2S-氰基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在二甲亚砜中，于110℃下，将步骤b产物(4.3g,12.1mmol)和氰化钾(1.6g,24.2mmol)一起加热3小时。将反应混合物冷却至环境温度，注入水(200ml)中。利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，利用盐水洗涤合并的有机萃取物，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到标题化合物，为无色油状物(1.46g,57.5％)。
1HNMR 4.00(1H,br s),3.41(2H,m),2.74(2H,m),2.16(1H,m),1.92(3H,m),1.47(9H,s).步骤d 2S-(2-氨基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将步骤c产物(1.45g,6.9mmol)悬浮于用氨(50ml)饱和的甲醇中，加入阮内镍(大约1.0g)和六氯铂(Ⅳ)酸氢盐水合物(溶解于1ml水的80g六氯铂酸氢盐)。在H2压力(大约24psi)下，将混合物在Parr瓶中搅拌24小时。通过硅藻土过滤反应混合物，蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(DCM∶甲醇∶氨90∶10∶1)，得到标题化合物(1.18g,80％)。1H NMR 3.90(1H,m),3.30(2H,m),2.71(2H,t),1.87-1.45(17H,m).
步骤e N-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。在氩气气氛下冷却至-78℃条件下，向步骤d产物(0.27g,1.26mmol)和三乙胺(0.23ml,1.62mmol)的DCM(15ml)溶液中滴加(4-氯苯基)-甲磺酰氯2(0.34g,1.5mmol)的DCM(5ml)溶液。所得溶液搅拌18小时，允许温热至环境温度。利用水洗涤溶液，在无水硫酸镁上干燥，蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化残留物(DCM∶乙酸乙酯90∶10)，得到产物(0.29g,57％)。
1H NMR 7.34(4H,s),6.15(1H,brs),4.20(2H,s),3.96(1H,m),3.28(2H,m),3.02(2H,m),2.80(1H,m),1.95-1.45(6H,m),1.45(9H,s).
步骤f N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。将步骤e产物(0.29g,0.72mmol)溶解在三氟乙酸(3ml)中，溶液搅拌1小时。真空蒸发三氟乙酸，将残留物溶解在DCM(20ml)中，利用10％碳酸钾溶液(20ml)洗涤有机溶液，在无水硫酸镁上干燥，蒸发溶剂，得到无色泡沫。将该泡沫溶解在1,2-二氯乙烷(5ml)中，冷却至0℃，先加入甲醛水溶液(37％,0.1ml,1.4mmol)，再加入三乙酰硼氢化钠(0.26g,1.2mmol)，搅拌混合物2小时。加入碳酸氢钠饱和溶液(20ml)，利用DCM(20ml)萃取产物。有机相在无水硫酸镁上干燥，蒸发溶剂，通过快速柱色谱纯化残留物(DCM∶甲醇∶氨(880)90∶10∶1)，得到标题化合物(0.15g,67％)。1H NMR 7.36(4H,s),4.19(2H,s),3.20(1H,m),3.04(2H,m),2.50(1H,m),2.31(3H,s),2.19(1H,m),1.86-1.50(6H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C47.22,H6.60,N8.04.C14H22Cl2N2O2S理论值C47.59,H6.28,N7.93.
实施例98N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-磺酰胺根据实施例91的方法，利用4-氯苯基磺酰氯替代步骤g中的2-萘磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR 7.79(2H,d),7.45(2H,m),3.12(1H,m),3.00(1H,m),2.76(1H,m),2.24(3H,s),2.20(2H,m),1.80-1.37(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C47.76,H6.35,N8.11.C14H22Cl2N2O2S理论值C47.59,H6.28,N7.93.
实施例99N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺根据实施例97步骤e和f的方法，利用实施例91步骤f产物替代实施例97步骤d和步骤e的产物，制备标题化合物。
1HNMR 7.36(4H,s),4.18(2H,s),3.00(2H,m),2.87(1H,m),2.20(5H,m),1.73-1.45(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C47.64,H6.67,N7.28.C15H24Cl2N2O2S-0.6H2O理论值C47.58,H6.72,N7.40.
实施例100N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-苯基-甲磺酰胺根据实施例97步骤e和f的方法，利用实施例91步骤f产物和苯基甲磺酰氯分别替代实施例97步骤d产物和步骤e的(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR 7.40(5H,m),4.22(2H,s),3.00(2H,m),2.87(1H,m),2.19(3H,s),2.16(2H,m),1.71-1.35(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C51.24,H7.70,N8.07.C15H25ClN2O2S-1.0H2O理论值C51.31,H7.76,N7.98.
实施例101N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-溴苯基)-甲磺酰胺根据实施例97步骤e和f的方法，利用实施例91步骤f产物和(4-溴苯基)-甲磺酰氯2分别替代实施例97步骤d产物和步骤e的(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR 7.50(2H,m),7.27(2H,m),4.16(2H,s),3.03(2H,m),2.88(1H,m),2.24(5H,m),1.75-1.54(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。实测值C43.55,H5.90,N6.57.C15H24BrClN2O2S理论值C43.75,H5.87,N6.80.
实施例102N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-(4-氯苯基)-乙磺酰胺根据实施例97步骤e和f的方法，利用实施例91步骤f产物和2-(4-氯苯基)-乙磺酰氯2分别替代实施例97步骤d产物和步骤e的(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR 7.29(2H,m),7.16(2H,m),3.21(2H,m),3.09(4H,m),2.97(1H,m),2.32(3H,s),2.23(2H,m),1.77-1.41(8H,m).实测值C55.46,H7.44,N8.09.C16H25ClN2O2S理论值C55.72,H7.31,N8.12.
实施例103N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-3-(4-氯苯基)-丙磺酰胺根据实施例97步骤e和f的方法，利用实施例91步骤f产物和2-(4-氯苯基)-丙磺酰氯2分别替代实施例97步骤d产物和步骤e的(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(2H,m),7.16(2H,d),3.14(2H,m),3.00(3H,m),2.78(2H,t),2.35(3H,s),2.28(2H,m),2.15(2H,m),1.78-1.47(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C51.39,H7.22,N7.00.C17H28Cl2N2O2S理论值C51.64,H7.14,N7.08.
实施例104N-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺根据实施例97步骤b-f的方法，利用实施例91步骤e产物替代作为步骤b的取代物的2S-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物。
1H NMR 7.36(4H,m),4.30(1H,br s),4.21(2H,s),3.09(1H,m),3.00(2H,t),2.32(3H,s),2.19-1.26(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C50.20,H6.93,N7.31.C16H26Cl2N2O2S理论值C50.39,H6.87,N7.35.
实施例105N-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺步骤a 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊酸乙酯。在0℃下，于氩气气氛下，将4-膦酰基巴豆酸三乙酯(3.6ml,16.3mmol)的THF(20ml)溶液滴加到氢化钠(60％矿物油悬浮液，0.72g,18.0mmol)的THF(20ml)悬浮液中。允许将混合物温热至环境温度，搅拌20分钟，然后冷却至-20℃，滴加实施例91步骤b产物的THF(30ml)溶液。允许将混合物温热至环境温度，搅拌2小时，然后将其分配在水(100ml)与乙酸乙酯(100ml)之间。利用盐水洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯80∶20)。将包含纯化物质(1.9g)、10％钯-碳(0.2g)和THF∶甲醇1∶1(30ml)的圆底烧瓶抽空，利用氢气清洗三次。混合物在氢气气氛下剧烈搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到标题化合物(1.85g,46％)。
1HNMR 4.12(2H,q),3.73(1H,brs),3.3(2H,m),2.30(2H,t),1.91-1.60(8H,m),1.46(9H,s),1.30(2H,m),1.25(3H,t).
步骤b 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊-1-醇。根据实施例88步骤c的方法，利用实施例105步骤a产物替代实施例88步骤b产物，制备标题化合物。
步骤c 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊胺。根据实施例90步骤b的方法，利用实施例105步骤b产物替代实施例90步骤a产物，制备标题化合物。
步骤d N-(5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。根据实施例97步骤e的方法，利用实施例105步骤c产物替代实施例97步骤d产物，制备标题化合物。
步骤e N-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例105步骤d产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1HNMR 7.33(4H,m),4.50(1H,brs),4.19(2H,s),3.06(1H,m),2.97(2H,t),2.29(3H,s),2.14(1H,m),1.96(2H,m),1.66(3H,m),1.45(3H,m),1.25(5H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C51.26,H7.20,N6.89.C17H28Cl2N2O2S理论值C51.64,H7.14,N7.09.
实施例106N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺。
根据实施例97步骤e的方法，利用3-吡咯烷-1-基-丙胺替代实施例97步骤d产物，制备标题化合物。
1HNMR 7.36(4H,s),4.19(2H,s),3.10(2H,t),2.60(2H,t),2.47(4H,brs),1.68(6H,m).实测值C52.72,H6.86,N8.66％；C14H21CN2O2S理论值C53.07,H6.68,N8.84％.
实施例107N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a N-叔丁氧基羰基-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向异氰酸氯磺酰基酯(0.64ml,7.4mmol)的DCM(15ml)冰冷溶液中滴加无水叔丁醇(1.0ml，10.8mmol)的DCM(10ml)溶液。溶液允许温热至环境温度，搅拌10分钟，滴加至实施例91步骤f产物(1.3g,5.7mmol)和三乙胺(1.2ml,8.6mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中。搅拌混合物18小时，允许温热至环境温度。利用水(20ml)洗涤溶液，在无水硫酸镁上干燥，蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化残留物(DCM∶乙酸乙酯90∶10)，得到标题化合物(1.67g,72％)。
1H NMR 7.63(1H,s),5.50 and 5.30(1H,2xbr s),3.80(1H,br s),3.30(2H,m),3.09(2H,br s),1.92-1.39(26H,m).
步骤b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向步骤a产物(1.6g,3.93mmol)和4-氯苄基溴(0.8g,3.90mmol)的无水DMF(10ml)冰冷溶液中加入氢化钠(0.17g,4.3mmol，60％矿物油悬浮液)。混合物允许在18小时内慢慢地温热至环境温度。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(2×30ml)萃取混合物。利用水洗涤合并的有机萃取物，在无水硫酸镁上干燥并蒸发。通过快速柱色谱纯化残留物(DCM∶乙酸乙酯95∶5)，得到产物(1.56g,75％)。
1H NMR 7.30(4H,m),5.40和5.25(1H,2xbr s),4.80(2H,s),3.75(1H,br s),3.29(2H,m),2.84(2H,br s),1.92-1.39(26H,m).
步骤c N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例107步骤b产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.50(1H,br s),4.18(2H,s),3.14(1H,m),3.07(1H,m),2.89(1H,m),2.33(3H,s),2.25(2H,m),1.79-1.43(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C46.26,H6.44,N10.63.C15H25Cl2N3O2S.0.3mol水理论值C46.46,H6.65,N10.84.
实施例108N-苄基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a N-苄基-N′-(叔丁氧基羰基)-磺酰胺。根据实施例107步骤a的方法，利用苯甲胺替代实施例91步骤f产物，制备标题化合物。
步骤b N-苄基-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向实施例91步骤e产物(0.9g,3.9mmol)、步骤a产物(1.22g,3.9mmol)和三苯基膦(1.33g,5.07mmol)的THF(10ml)冰冷溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.87ml,5.07mmol)的THF(3ml)溶液。允许将黄色溶液温热至环境温度，搅拌2小时。蒸发溶剂，通过快速柱色谱纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，分离出标题化合物(1.7g,88％)。
1H NMR 7.33(5H,m),5.60(1H,br s),4.13(2H,m),3.80(1H,br s),3.59(2H,m),3.30(2H,m),1.84-1.44(26H,m).
步骤c N-苄基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例108步骤b产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(5H,m),4.60(1H,brs),4.21(2H,s),3.23(1H,m),3.05(1H,m),2.93(1H,m),2.40(3H,s),2.35(2H,m),1.83-1.48(8H,m)实测值 C56.00,H8.10,N12.93.C15H25N3O2S-0.6H2O理论值 C55.90,H8.20,N13.04.
实施例109N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺酰胺步骤a 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2R-基)-丙-1-醇。根据实施例91步骤a-e的方法，利用N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸替代步骤a的N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸，制备标题化合物。
步骤b N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-磺酰胺。根据实施例107步骤a的方法，利用4-氯苯甲胺替代实施例91步骤f产物，制备标题化合物。
步骤c N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例108步骤b的方法，利用实施例109步骤a和b得到的产物，制备标题化合物。
步骤d N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例108步骤c产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.34(4H,m),4.30(1H,brs),4.20(2H,s),3.08(2H,m),2.93(1H,m),2.34(3H,s),2.27(2H,m),1.78-1.50(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C45.93,H6.66,N10.74.C15H25Cl2N3O2S-0.53H2O理论值C45.97,H6.70,N10.72.
实施例110N-环己基-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例108的方法，利用环己基甲胺替代步骤a苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 4.06(1H,t),3.07(2H,m),2.98(1H,m),2.87(2H,t),2.32(3H,s),2.23(2H,m),1.77-1.46(14H,m),1.21(3H,m),0.95(2Hm).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C47.98,H9.39,N11.38；C15H32ClN3O2S-1.13H2O理论值 C48.13,H9.23,N11.22.
实施例111N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例108的方法，利用2-(4-氯苯基)乙胺替代步骤a苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 7.28(2H,m),7.16(2H,d),4.05(1H,br s),3.28(2H,m),3.12(1H,m),2.96(1H,m),2.85(3H,m),2.31(3H,s),2.21(2H,m),1.76-1.40(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。实测值C45.29,H6.98,N10.10.C16H27Cl2N3O2S-1.47H2O理论值C45.45,H7.14,N9.94.
实施例112N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例108的方法，利用4-氯苯胺替代步骤a苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 7.27(2H,m),7.12(2H,m),3.08(2H,m),2.85(1H,m),2.26(2H,m),2.24(3H,s),1.75-1.47(8H,m).实测值C47.82,H6.72,N12.09.C14H22ClN3O2S-1.0H2O理论值C48.01,H6.92,N12.00.
实施例113N-(4-溴苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例107的方法，利用4-溴苄基溴替代步骤b的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1H NMR 7.46 (2H,d),7.23(2H,d),4.70(1H,br s),4.14(2H,s),3.12(1H,m),3.02(1H,m),2.88(1H,m),2.32(3H,s),2.24(2H,m),1.78-1.40(8H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C41.91,H6.17,N9.59.C15H25BrClN3O2S理论值C42.21,H5.90,N9.85.
实施例114N-(4-碘苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例107的方法，利用4-碘苄基溴替代步骤b的4-氯苄基溴，制备标题化合物。
1HNMR 7.67 (2H,d),7.11(2H,d),4.50(1H,brs),4.15(2H,s),3.12(1H,m),3.04(1H,m),2.90(1H,m),2.32(3H,s),2.29(2H,m),1.78-1.42(8H,m).实测值C40.77,H5.79,N9.41.C15H24IN3O2S-0.35H2O理论值C40.61,H5.61,N9.47.
实施例115N-(4-氯苄基)-N′-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-磺酰胺根据实施例107的方法，利用实施例97步骤产物替代步骤a中实施例91步骤f产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.60(1H,br s),4.18(2H,s),3.20(1H,m),3.05(2H,m),2.41(1H,m),2.32(3H,s),2.18(1H,m),1.86-1.58(6H,m).实测值C50.46,H6.75,N12.42.C14H22ClN3O2S理论值C50.67,H6.68,N12.66.
实施例116N-(4-氯苄基)-N′-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺酰胺步骤a 2S-(4-氨基-丁基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根据实施例97步骤b-d的方法，利用实施例91步骤e产物替代实施例97步骤a产物，制备标题化合物。
1H NMR 3.70(1H,m),3.30(2H,m),2.70(2H,t),1.86-1.21(21H,m).
步骤b N-叔丁氧基羰基-N′-(4-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺酰胺。根据实施例107步骤a的方法，利用步骤a产物替代实施例91步骤f产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.50(1H,brs),5.17和4.50(1H,2xbr s),3.75(1H,br s),3.30(2H,m),3.08(2H,m),1.88-1.31(28H,m).
步骤c N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(4-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺酰胺。根据实施例107步骤b的方法，利用步骤b产物替代实施例107步骤a产物，制备标题化合物。
1HNMR 7.32(4H,m),5.23(1H,t),4.80(2H,s),3.78(1H,br s),3.31(2H,m),2.80(2H,m),1.82-1.49(6H,m),1.49(9H,s),1.46(9H,s),1.25(4H,m).
步骤d N-(4-氯苄基)-N′-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用步骤c产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.33(4H,m),4.60(1H,br s),4.30(1H,br s),4.20(2H,s),3.22(1H,m),3.03(2H,t),2.41(3H,s),2.29-1.33(12H，m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C48.11,H6.92,N10.29.C16H27Cl2N3O2S理论值C48.48,H6.87,N10.60.
实施例117N-(4-氯苄基)-N′-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺酰胺步骤a N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(5-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺酰胺。根据实施例108步骤b的方法，利用实施例105步骤b产物替代实施例109步骤b产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.33(2H,m),7.26(2H,m),5.63(1H,t),4.12(2H,d),3.72(1H,m),3.57(2H,m),3.30(2H,m),1.91-1.24(30H,m).
步骤b N-(4-氯苄基)-N′-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用步骤a产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.32(4H,m),4.60(1H,br s),4.19(3H,s),3.05(1H,m),3.00(2H,m),2.31(3H,s),2.16-1.23(14H,m).实测值C54.33,H7.61,N11.04.C17H28ClN3O2S理论值C54.60,H7.55,N11.24.
实施例118N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例108的方法，利用4-氯苯甲胺替代步骤a苯甲胺，和利用3-(4-氯苯基)丙-1-醛替代步骤c甲醛水溶液，制备标题化合物。
1H NMR 7.30(6H,m),7.20(2H,d),4.43(1H,br s),4.16(2H,br s),3.18(1H,m),3.02(1H,m),2.89(1H,m),2.75-2.50(3H,m),2.30(1H,m),2.11(2H,m),1.87-1.36(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C51.46,H6.39,N7.76.C23H32Cl3N3O2S-0.9H2O理论值C51.46,H6.34,N7.83％实施例119N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-(异丁基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例108的方法，利用4-氯苯甲胺替代步骤a苯甲胺，利用异丁醛替代步骤c甲醛水溶液，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),5.60(1H,br s),4.54(1H,br s),4.17(2H,br s),3.16(1H,m),3.03(1H,m),2.93(1H,m),2.42-1.48(13H,m),0.91(6H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C50.59,H7.39,N9.81.C18H31Cl2N3O2S理论值C50.94,H7.36,N9.90实施例120N-(4-氯苄基)-N，N′-二甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a N-(4-氯苄基)-N，N′-二甲基-N′-(3-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向N-(4-氯苄基)-N′-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)磺酰胺(1.03g,2.87mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(625mg,2.87mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，将残留物溶解在氯仿(50ml)中，利用水(50ml)、柠檬酸溶液(10％,50ml)和盐水(50ml)顺序地洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)。将产物溶解在DMF(8ml)中，在冰中冷却。利用碘甲烷(0.253ml,4.06mmol)和氢化钠(60％矿物油悬浮液，1.85mg,4.63mmol)顺序地处理溶液。悬浮液允许在18小时内温热至环境温度，然后加入水(75ml)。利用乙酸乙酯(75ml)萃取有机相。有机相顺序地利用盐水(75ml)洗涤两次。有机相在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(3∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物(686mg,，52％)。
1H NMR 7.35-7.27(4H,m),4.27(2H,s),3.77(1H,m),3.34-3.21(4H,m),2.83(3H,s),2.65(3H,s),1.94-1.24(17H,m).
步骤b N-(4-氯苄基)-N,N′-二甲基-N′-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例90步骤d的方法，利用实施例120步骤a产物替代实施例90步骤c产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.35-7.17(4H,m),4.27(2H,s),3.24-3.18(2H,m),3.01-2.95(2H,m),2.89-2.86(1H,m),2.83(3H,s),2.66(3H,s),1.78-1.24(9H,m).
步骤c N-(4-氯苄基)-N,N′-二甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例90步骤e的方法，利用实施例120步骤b产物替代实施例90步骤d产物，制备标题化合物。利用于1,4-二噁烷中的氯化氢处理油状物，真空除去溶剂。
1HNMR (free base)7.35-7.27(4H,m),4.28(2H,s),3.21(2H,t,7.2),3.10-3.04(1H,m),2.83(3H,s),2.63(3H,s),2.31(3H,s),2.20-1.30(10H,m).微量分析实测值C49.41 H7.60 N10.18.C17H29ClN3O2S理论值C49.75 H7.37 N10.24.
实施例121N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例108步骤b的方法，利用实施例91步骤e产物和实施例109步骤b产物作为替代物，制备标题化合物。
步骤b N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。在0℃下，向步骤a产物(1.0g,1.9mmol)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(90mg,2.26mmol；60％矿物油悬浮液)。允许将温度温热至环境温度，搅拌持续1小时。加入碘甲烷(0.13ml,2.1mmol)，继续搅拌过夜。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(2×30ml)萃取干燥有机相，蒸发溶剂。快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯70∶30)得到标题化合物(0.94g,91％)。
1H NMR 7.28(4H,m),4.39(2H,s),3.70(3H,m),3.30(2H,m),2.75(3H,s),1.85-1.26(26H,m).
步骤c N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例121步骤b产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.26(2H,s),3.11(2H,m),2.95(1H,m),2.67(3H,s),2.33(3H,s),2.22(2H,m),1.78-1.44(8H,m).
利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实施例122N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例121步骤b的方法，利用实施例107步骤b产物替代实施例121步骤a产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.82(2H,s),3.80(1H,br s),3.30(2H,m),3.13(2H,m),2.79(3H,s),1.87-1.26(26H,m).
步骤b N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例122步骤a产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.32(4H,m),4.50(1H,m),4.16(1H,br s),3.07(3H,m),2.79(3H,s),2.30(3H,s),1.76-1.29(10H,m).
利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实施例123N-(4-氯苄基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例122步骤a的方法，利用溴乙酸甲酯替代碘甲烷，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.82(2H,s),4.05(2H,s),3.70(4H,br s),3.27(4H,m),1.87-1.26(26H,m).
步骤b N-(4-氯苄基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例123步骤a产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),5.05(1H,br s),4.30(2H,s),4.08(2H,s),3.75(3H,s),3.24(2H,m),3.09(1H,m),2.30(3H,s),2.177-1.22(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。微量分析实测值45.81 H6.61 N8.90C18H29Cl2N3O4S-0.97H2O理论值 C45.82H6.61 N8.90.
实施例124N-(4-氯苄基)-N′-(2-羟乙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例88步骤c的方法，利用实施例123步骤b产物替代实施例88步骤b产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.29(4H,m),4.17(2H,s),3.67(3H,m),3.35(2H,m),3.20(2H,m),3.02(1H,m),2.27(3H,s),2.16-1.20(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实施例125
N-(4-氯苄基)-N′-(3-苯二甲酰亚氨基-丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺向实施例107步骤b产物(532mg,1.00mmol)的DMF(5ml)冰冷搅拌溶液中滴加氢化钠(60％矿物油悬浮液，0.058g,1.84mmol)。除去冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌1小时。加入N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(295mg,1.10mmol)，在100℃下加热反应混合物2小时，然后允许冷却。利用水(30ml)稀释反应混合物，利用乙酸乙酯(30ml)萃取两次，抛弃水相。利用水(30ml)洗涤有机相三次，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，利用三氟乙酸(5ml)处理残留物，所得溶液在环境温度下搅拌1小时。减压蒸发过量的三氟乙酸，将残留物溶解在DCM(30ml)中。利用碳酸钾溶液(10％,30ml)洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥。将滤液溶解在1,2-二氯乙烷(5ml)中，利用甲醛水溶液(37％,0.20ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(300mg,1.42mmol)顺序地处理。所得悬浮液在环境温度下搅拌1小时，利用饱和碳酸氢钠(30ml)使反应骤冷，利用DCM(30ml)萃取。有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化残留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到标题化合物(80mg,16％)。
1H NMR 7.83(2H,m),7.71(2H,m),7.30(4H,m),4.75(1H,brs),4.15(2H,s),3.71(2H,m),3.25(2H,m),3.16(2H,m),3.02(1H,m),2.26(3H,s),2.10-1.10(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
微量分析实测值 C54.50 H6.11 N9.56C26H34Cl2N4O4S理论值 C54.83 H6.02 N9.84.
实施例126N-(4-氯苄基)-N′-(3-氨基-丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺向实施例125产物(200mg,0.38mmol)的乙醇(2ml)搅拌溶液中加入肼水合物(0.06ml)，将反应混合物回流加热1小时。减压蒸发溶剂，将残留物悬浮于氯仿(10ml)中，通过过滤分离固体。减压蒸发滤液，由氯仿(10ml)蒸发残留物三次，得到标题化合物(125mg,82％)。
1H NMR 7.28(5H,m),4.12(m,s),3.24(2H,m),3.2-2.5(2H,vbr s),3.15(2H,m),3.03(1H,m),2.72(2H,m),2.27(3H,s),2.14-1.00(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实施例127N-(4-氯苄基)-N′-(甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(羧甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向实施例123步骤a产物(3.54g,5.86mmol)的THF(10ml)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M,10ml)，所得反应混合物在环境温度下搅拌18小时。减压蒸发溶剂至起始体积的一半，利用盐酸溶液(2M,5ml)和水(50ml)稀释。利用乙酸乙酯(50ml)萃取水相两次，利用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，得到标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)13.0(1H,br s),7.41(2H,d,8.4),7.30(2H,d,8.4),4.75(2H,s),4.03(2H,s),3.75(1H,m),3.18(4H,m),2.00-1.10(22H,m).
步骤b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向实施例127步骤a产物(590mg,1.00mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(126mg,1.10mmol)。分离冷却剂，反应在环境温度下搅拌，然后利用二环己基碳化二亚胺(233mg,1.11mmol)处理，在此温度下搅拌1小时。过滤悬浮液以除去固体，将甲胺吹入滤液5分钟。反应混合物在环境温度下再搅拌1小时，然后利用DCM(20ml)稀释。利用碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、盐酸溶液(1M,20ml)和水(20ml)顺序地洗涤反应混合物。有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物(650ml,q)。
1H NMR 7.31(4H,m),6.70(1H,brs),4.84(2H,s),3.91(2H,s),3.70(1H,m),3.30-3.17(4H,m),2.81(3H,d,4.5),1.47(18H,s),1.90-1.18(10H,m).
步骤c N-(4-氯苄基)-N′-(甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例127步骤b产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1HNMR 7.30(4H,m),6.50(1H,m),4.69(1H,s),4.23(2H,s),3.85(2H,s),3.17(2H,m),3.03(1H,m),2.80(3H,5.8),2.28(3H,s),2.17-1.00(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
微量分析实测值 C46.63 H7.04 N11.93C18H30Cl2N4O3S-0.5H2O理论值 C46.75 H6.76 N12.11.
实施例128N-(4-氯苄基)-N′-(二甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺根据实施例127步骤的方法，利用二甲胺替代步骤b的甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 7.29(4H,m),6.25(1H,m),4.30(2H,d,5.4),4.14(2H,s),3.24(2H,m),3.04(1H,m),2.96(3H,s),2.93(3H,s),2.28(3H,s),2.15-1.00(10H, m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
微量分析实测值 C48.48 H7.18 N11.67 C19H32Cl2N4O3S理论值 C48.81 H6.90 N11.98.
实施例129N-(4-氯苄基)-N′-(4-氯苯甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(4-氯苯甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。向实施例127步骤a产物(590mg,1.00mmol)、4-氯苯甲胺(0.133ml,1.10mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(168mg，1.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg,0.16mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中加入EDC(211mg,1.10mmol)。分离冷却剂，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。利用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、盐酸溶液(1M,20ml)和水(20ml)顺序地洗涤反应混合物。在无水硫酸镁上干燥有机相，减压蒸发滤液，得到标题化合物(675mg,95％)。
1H NMR 7.30(9H,m),4.83(2H,s),4.42(2H,d,6),3.98(2H,s),3.60(1H,m),3.50-3.00(4H,m),1.45(9H,s),1.42(9H,s),2.0-1.0(8H,m).
步骤b N-(4-氯苄基)-N′-(4-氯苯甲酰氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例129步骤a产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.32-7.16(9H,m),6.81(1H,m),4.36(2H,d,6),4.19(2H,s),3.84(2H,s),3.15(2H,m),3.00(1H,m),2.24(3H,s),2.13-1.00(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
微量分析实测值 C51.22 H6.10 N10.04C24H33Cl3N4O3S理论值 C51.11 H6.10 N9.93.
实施例130N-(4-氯苄基)-N′-(苄氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。
根据实施例122的方法，利用溴乙酸苯甲酯替代步骤a的碘甲烷，制备标题化合物。
1H NMR 7.39-7.25(9H,m),5.18(2H,s),4.26(2H,d,6),4.11(2H,s),3.27(2H,m),3.08(1H,m),2.31(3H,s),2.18-1.00(10H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
微量分析实测值 C47.70 H6.99 N6.74C24H33Cl2N3O4S-4H2O理论值 C47.84 H6.86 N6.97.
实施例131N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4-氯苯基)丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺向实施例107步骤b产物(532mg,1.00mmol)的DMF(5ml)冰冷搅拌溶液中滴加氢化钠(60％矿物油悬浮液，0.058g,1.84mmol)。独立冷却剂，加入甲磺酸3-(4-氯苯基)-丙基酯(261mg,1.10mmol)。在100℃下加热反应混合物3小时，然后允许冷却。利用水(30ml)稀释反应混合物，利用乙酸乙酯(30ml)萃取。利用水(30ml)洗涤有机相三次，在无水硫酸镁上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(5∶4∶1己烷∶DCM∶乙酸乙酯)。利用三氟乙酸(2ml)处理纯化物质，所得溶液在环境温度下搅拌1小时。减压蒸发过量的三氟乙酸，将残留物溶解在DCM(30ml)中。利用碳酸钾水溶液(10％,30ml)洗涤有机相，在在无水硫酸镁上干燥。将滤液溶解在1,2-二氯乙烷(3ml)中，利用甲醛水溶液(37％,0.06mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(160mg,0.75mmol)顺序地处理。所得悬浮液在环境温度下搅拌1小时，利用饱和碳酸氢钠(30ml)骤冷，利用DCM(30ml)萃取。在无水硫酸镁上干燥，通过快速柱色谱纯化残留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到标题化合物(80mg,16％)。
1H NMR 7.32-7.08(8H,m),4.62(1H,brs),4.12(2H,s),3.12(4H,m),3.04(1H,m),2.59(2H,m),2.15(3H,s),2.20-1.20(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
微量分析实测值C53.62 H6.41 N7.55 C24H34Cl3N3O2S理论值 C53.88 H6.41 N7.85.
实施例132N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4R-羟基-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a 2S-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-4R-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根据实施例91步骤a的方法，利用N-(叔丁氧基羰基)-L-反式-4-羟基脯氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)5.01(1H,d),4.64(1H,m),4.22(1H,brs),3.71和3.68(3H,2xs),3.30(2H,m),3.10和3.08(3H,2xs),2.20(1H,m),1.78(1H,m),1.37和1.31(9H,2xs).
步骤b 2S-甲酰基-4R-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根据实施例91步骤b的方法，利用实施例132步骤a产物替代实施例91步骤a产物，制备标题化合物。
1H NMR 9.45和9.44(1H,2xbrs),4.49(1H,br s),4.13和4.11 91H,2xm),3.58(2H,m),2.16-1.97(3H,m),1.48和1.44(9H,2xs).
步骤c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羟基-吡咯烷-2S-基)-丙烯酸乙酯。根据实施例91步骤c的方法，利用实施例132步骤b产物替代实施例91步骤b产物，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)6.80(1H,dd),5.86(1H,d),4.50(1H,br s),4.30(1H,m),4.16(2H,m),3.53(2H,m),2.17(1H,m),1.87(2H,m),1.43(9H,s),1.26(3H,t).
步骤d 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羟基-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。根据实施例91步骤d的方法，利用实施例132步骤c产物替代实施例91步骤c产物，制备标题化合物。
1H NMR 4.40(1H,m),4.11(2H,m),3.97(1H,m),3.94(2H,m),2.28(2H,t),2.07(2H,m),1.78(3H,m),1.47(9H,s),1.25(3H,t).
步骤e 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羟基-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根据实施例88步骤c的方法，利用实施例132步骤d产物替代实施例88步骤b产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)4.80(1H,d),4.35(1H,t),4.15(1H,m),3.72(1H,m),3.35(2H,m),3.23(2H,m),1.90-1.50(4H,m),1.38(9H,s),1.16(2H,m).
步骤f N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(叔丁氧基羰基)-4R-羟基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例108步骤b的方法，利用实施例109步骤b和实施例132步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR (DMSO-d6)8.26(1H,s),7.33(4H,m),4.81(1H,d),4.06(3H,m),3.68(1H,m),3.30(2H,m),1.90-1.22(24H,m).
步骤g N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4R-羟基-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例132步骤f产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
1H NMR (DMSO-d6)10.60(1H,brs),7.39(5H,m),6.98(1H,t),5.50(1H,brs),4.33(1H,brs),4.01(2H,d),3.72(1H,m),3.45(1H,m),3.30(1H,m),2.83(5H,m),2.07-1.45(6H,m).
实施例133N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4R-(4-氯苄氧基)-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺步骤a 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯苄氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。在0℃下，向实施例132步骤d产物(0.90g,3.13mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(0.15g,3.76mmol,60％矿物油悬浮液)。将温度温热至环境温度，搅拌混合物1小时，加入4-氯苄基溴，继续搅拌16小时。利用水(40ml)使反应骤冷，利用乙酸乙酯(2×20ml)萃取产物，有机萃取物在无水硫酸镁上干燥，蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到无色油状物产物(0.36g,28％)。
1H NMR 7.30(4H,m),4.50(2H,m),4.11(3H,m),3.96(1H,m),3.70和3.50(1H,2xbr s),3.67(1H,br s),2.28(2H,m),2.12(2H,m),1.76(2H,m),1.47和1.45(9H,2xs),1.25(3H,t).
步骤b 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯苄氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根据实施例88步骤c的方法，利用实施例133步骤a产物替代实施例88步骤b产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),4.46(2H,br s),4.10(1H,m),3.96(1H,br s),3.67(3H,m),3.39(1H,m),2.13(1H,m),1.82(5H,m),1.42(11H,m).
步骤c N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯苄氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例108步骤b的方法，利用实施例109步骤b和实施例133步骤b产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.30(8H,m),5.70(1H,br s),4.45(2H,br s),4.12(2H,d),4.06(1H,m),3.96(1H,br s),3.60(2H,m),3.30(1H,m),1.90-1.22(24H,m).
步骤d N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4R-(4-氯苄氧基)-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例133步骤c产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1HNMR 7.30(8H,m),4.63(1H,br s),4.43(2H,m),4.18(2H,d),4.11(1H,m),3.52(1H,m),3.04(1H,m),3.04(1H,m),2.92(1H,m),2.63(1H,m),2.43(1H,m),2.41(3H,s),2.20(1H,br s),1.97(1H,m),1.77(1H,m),1.55(3H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值 C50.08，H5.81，N8.03.C22H30Cl3N3O3S-0.2H2O理论值C50.13,H5.83,N7.97.
实施例134N-(4-氯苄基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-磺酰胺向实施例109步骤b产物(321mg,1.00mmol)、1-(2-羟乙基)吡咯烷(0.152ml,1.30mmol)和三苯基膦(393mg,1.50mmol)的THF(2ml)冰冷溶液中加入一批二乙基偶氮二羧酸酯(0.257ml,1.50mmol)。除去冷却剂，在环境温度下搅拌反应混合物2小时。利用乙酸乙酯(25ml)稀释反应混合物，顺序地利用水(20ml)、盐酸溶液(2M,2×25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发滤液。将残留物溶解在1,4-二噁烷(5ml)中，利用盐酸溶液(2M,5ml)处理。回流加热所得混合物1小时，然后利用另外的盐酸溶液(30ml)稀释。利用乙醚(30ml)洗涤水溶液两次，利用氨(880)将pH调节至11。利用氯仿(50ml)萃取所得碱性相，然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发滤液，通过快速柱色谱纯化残留物(200∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到白色固体标题化合物(95mg,30％)。
1H NMR 7.35-7.28(4H,m),6.0-4.5(2H,brs),4.20(2H,s),3.19(2H,t,5.7),2.59(2H,t,5.7),2.50-2.46(4H,m),1.73-1.67(4H,m).微量分析实测值 C49.05 H6.36 N13.09 C13H20ClN3O2S理论值 C49.13 H6.34 N13.22.
实施例135N-(4-氯苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-磺酰胺将4-氯苯甲胺(0.610ml,5.00mmol)、1-(3-羟丙基)吡咯烷(0.632ml,5.00mmol)和磺酰胺(480mg,4.99mmol)的溶液回流加热2小时。允许冷却反应，将其分配在乙酸乙酯(20ml)与水(20ml)之间。抛弃水相，利用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机相。有机相在无水硫酸钠上干燥，减压蒸发滤液。通过快速柱色谱纯化残留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到白色固体标题化合物(365mg,22％)。
1H NMR 7.35-7.28(4H,m),4.18(2H,s),3.15(2H,t,6),2.61(2H,t,6),2.51(4H, brm),1.82-1.67(6H,m).微量分析实测值 C49.97 H6.73N12.50 C14H22ClN3O2S-0.26H2O理论值 C49.96 H6.74 N12.49.
实施例136N-(4-氯苄基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺酰胺步骤a N-(4-氯苄基)-甲磺酰胺。将4-氯苯甲胺(12.20g,86.2mmol)和三乙胺(14.4ml,103.5mmol)的DCM(200ml)溶液在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(7.34ml,94.9mmol)，搅拌溶液10分钟。除去冷却浴，溶液再搅拌2小时。利用等体积的DCM稀释反应，利用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤。由此得到无色结晶固体产物(15.34g,81％)。
步骤b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-甲磺酰胺。向N-(4-氯苄基)-甲磺酰胺(15.30g,69.6mmol)和二叔丁基二碳酸酯(18.27g,83.6mmol)的DCM(150ml)溶液中小心加入N，N-二甲氨基吡啶(848mg,6.96mmol)；立即剧烈起泡。将溶液搅拌30分钟，停止起泡。利用DCM将溶液稀释至体积为500ml，先利用10％柠檬酸溶液洗涤两次，再利用盐水洗涤。蒸发溶剂，得到黄色固体，该固体由热的丙-2-醇(100ml)重结晶。通过过滤收集沉淀物，在50℃下真空干燥，得到无色结晶固体产物(19.70g,89％)。
步骤c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。将草酰氯(1.2ml,13.7mmol)的DCM(40ml)溶液冷却至-78℃，滴加二甲亚砜(1.9ml,27.3mmol)，伴随着起泡。将溶液搅拌5分钟，停止起泡，加入实施例91步骤产物(2.6g,11.4mmol)的DCM(30ml)溶液。继续搅拌溶液20分钟，加入三乙胺(5.7ml,41.0mmol)，除去冷却浴，搅拌所得溶液3小时。利用水(2×50ml)洗涤溶液，有机相在无水硫酸镁上干燥，减压蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化残留产物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到油状醛(2.16g,83％)。
1H NMR9.77(1H,t),3.83(1H,m),3.30(2H,m),2.46(2H,m),1.99-1.26(15H,m).
步骤d N-(4-氯苄基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)丁-1-烯磺酰胺。将步骤c产物(0.8g,3.0mmol)的THF(10ml)溶液冷却至-78℃，滴加1.0M叔丁醇钾(5.0ml,5.0mmol)，搅拌溶液1小时，加入该实施例步骤c醛(0.57g,2.5mmol)的THF(10ml)溶液，搅拌溶液过夜，允许慢慢将温度升至环境温度。利用饱和氯化铵溶液(30ml)骤冷反应混合物，利用乙醚(2×15ml)萃取。利用盐水洗涤合并的萃取物，在无水硫酸镁上干燥，过滤，蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到标题化合物(0.65g,62％)。
1H NMR 7.30(4H,m),6.75(1H,m),6.20(1H,d),4.74(1H,m),4.17(2H,d),3.77(1H,m),3.30(2H,m),2.20(2H,m),1.95-1.46(15H,m).
步骤f N-(4-氯苄基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)丁烯磺酰胺。将含步骤e产物(0.27g,0.63mmol)、10％钯-碳(30mg)和THF∶甲烷1∶1(10ml)的圆底烧瓶抽空，利用氢气清洗3次。在氢气气氛下剧烈搅拌混合物过夜。过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到无色泡沫状产物(0.21g,78％)。
1HNMR 7.32(4H,m),5.10和4.90(1H,2xbr s),4.27(2H,d),3.75(1H,m),3.30(2H,m),2.90(2H,m),1.80-1.26(19H,m).
步骤g N-(4-氯苄基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺酰胺。根据实施例97步骤f的方法，利用实施例136步骤f产物替代实施例97步骤e产物，制备标题化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),5.00(1H,brs),4.27(2H,d),3.05(1H,m),2.92(2H,m),2.29(3H,s),2.16-1.22(12H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C47.36,H6.91,N6.92.C16H26Cl2N2O2S-1.3H2O理论值 C47.56,H7.11,N6.93％.
实施例137N-环己基-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺酰胺。
根据实施例136的方法，利用环己基甲胺替代步骤a的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 4.30(1H,t),3.10-2.91(4H,m),2.31(3H,s),2.16(1H,m),2.01-1.67(13H,m),1.45(4H,m),1.24(4H,m),0.94(2H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C50.75,H9.80,N7.52.C16H33ClN2O2S-1.5H2O理论值 C50.55,H9.55,N7.37％.
实施例138N-金刚烷-1-基-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺酰胺根据实施例136的方法，利用金刚烷-1-基-甲胺替代步骤a的4-氯苯甲胺，制备标题化合物。
1H NMR 4.28(1H,t),3.03(3H,m),2.74(2H,d),2.29(3H,s),2.12(1H,m),1.08-1.23(26H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C55.52,H9.43,N6.60.C20H37ClN2O2S-1.5H2O理论值C55.62,H9.33,N6.49％.
实施例139N-(4-氯苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺酰胺步骤a N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-戊-4-烯基)-磺酰胺和N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N,N′-二(1-戊-4-烯基)-磺酰胺。向实施例109步骤b产物(1.60g,5.00mmol)、4-戊烯-1-醇(0.80ml,7.50mmol)和三苯基膦(2.00g,7.50mmol)的THF溶液中加入二乙基偶氮二碳酸酯(1.30ml,7.50mmol)。溶液在环境温度下保持16小时。蒸发溶剂，通过快速柱色谱纯化(90∶10己烷∶乙酸乙酯)分离两种产物，得到N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-戊-4-烯基)-磺酰胺(低Rf,773mg,40％)和N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N,N′-二(1-戊-4-烯基)-磺酰胺(高Rf,1.03g,45％)。
步骤b N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-丁-4-醛)-磺酰胺。根据实施例17步骤c的方法，利用上文步骤a的低Rf产物作为替代物，制备标题化合物。
步骤c N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺酰胺。根据实施例17步骤d的方法，利用步骤b的产物替代实施例17步骤c产物，制备标题化合物。
步骤d N-(4-氯苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺酰胺。向上文步骤c产物(490mg,1.10mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入于二噁烷中的氯化氢(1ml,4.00mmol)，溶液在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂，将残留物溶解在DCM(20ml)中。利用10％碳酸钾水溶液(2×20ml)洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物(270mg,71％)。
1H NMR 7.31(4H,m),4.30(1H,br s),4.17(2H,s),2.98(2H,t),2.56(4H,m),2.49(2H,t),1.84(4H,m),1.63(4H,m)实测值C52.03,H7.04,N11.82.C15H24ClN3O2S理论值 C52.09,H6.99,N12.15％.
实施例140N-(4-氯苄基)-N，N′-二(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺酰胺根据实施例139步骤b-d的方法，将实施例139步骤a高Rf产物转变成标题化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),4.32(2H,s),3.10(2H,t),2.95(2H,m),2.48(10H,m),2.38(2H,t),1.80(8H,m),1.63(6H,m),1.41(2H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C48.42,H7.80,N9.94.C23H41Cl3N4O2S-1.4mol H2O理论值C48.53,H7.76,N9.84％.
实施例141N-(4-氯苄基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-磺酰胺根据实施例139的方法，在步骤a中利用5-己烯-1-醇替代4-戊烯-1-醇，制备标题化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.80(1H,br s),4.17(2H,s),3.00(2H,t),2.55(4H,m),2.47(2H,t),1.80(4H,m),1.52(4H,m),1.36(2H,m)实测值 C52.14，H7.46，N11.49.C16H26ClN3O2S-0.5mol H2O理论值C52.17,H7.37,N11.41％.
实施例142N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-环己基-乙磺酰胺根据实施例97步骤e和f的方法，在步骤e中使用实施例91步骤f产物和2-环己基乙磺酰氯替代实施例97步骤d产物和(4-氯苯基)-甲磺酰氯，制备标题化合物。
1H NMR 3.11(2H,m),2.98(3H,m),2.32(3H,s),2.21(2H,m),1.86-0.90(21H,m).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。实测值C50.78,H9.67,N7.45.C16H33ClN2O2S-1.4mol H2O理论值 C50.86,H9.54,N7.41％.
实施例143N-(3-(1-异丁基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺酰胺根据实施例97步骤e和f的方法，在步骤e中利用实施例91步骤f产物替代实施例97步骤d产物，在步骤f中利用异丁醛替代甲醛溶液，制备标题化合物。
1H NMR7.34(4H,m),6.00(1H,br s),4.18(2H,s),3.11(1H,m),2.98(1H,m),2.88(1H,m),2.35(2H,m),2.00(1H,m),1.95(1H,m),1.78-1.48(9H,m),0.90(6H,t).利用于1,4-二噁烷中的氯化氢，制备盐酸盐，由水和1,4-二噁烷冷冻。
实测值C52.49,H7.67,N6.75.C18H30Cl2N2O2S理论值C58.81,H7.39,N6.84％.
参考文献1、医学化学杂志(J.Med.Chem.),1994,314。
2、WO 97/29029组胺H3功能测定-豚鼠回肠利用Paton和Aboo Zar(J.Physiol.1968,194,13-33)描述的回肠纵肌肠肌层丛测定方法，测定实施例化合物的生物活性。使用雄性Dunkin-Hartley豚鼠(250-300g)。简单地，在弃掉20cm末端之后，切除靠近盲肠处的50cm回肠部分。通过利用Pasteur移液管(尺寸长为13.8cm，直径为0.65cm)，将包含3μM吡拉明的Krebs-Henseleit缓冲液轻轻地通过回肠，从而清洁回肠节(3cm)。微量避免对组织不必要的损失，将Krebs-Henseleit缓冲液轻轻地通过回肠节，与此同时，回肠节水平摆放在陪替氏培养皿上。由此，回肠不会过分地膨胀，缓冲液可容易地流过。然后，每节均穿过Pasteur移液管和纵肌层。通过从肠系膜附着中成正切地划掉，利用湿棉绒将粘结的肠肌层丛挑开。在37±1℃下，将组织悬浮在包含Krebs-Henseleit缓冲液的20器官浴中，通入95％CO2/5％O2气体。将组织扎在两根平行不锈钢丝上，放置在两个铂电极(长度为0.76cm，直径为0.06cm)处。所有测量结果进行等渗透记录(Grass FT03换能器)。如Kosterlitz & Watt(Br.J.Pharmacol.1968，266-276)描述，在初始载荷强度为1g之后，利用电脉冲刺激组织，所述电脉冲频率为0.1Hz，脉冲持续时间为0.5ms。在开始时，在超高电压(1.3倍于最大值)下刺激组织30分钟，然后洗涤组织，进行再刺激。服用“即席剂量”(“sighter dose”)的选择性组胺H3-受体激动剂R-(α)-甲基组胺(0.3μM)(Arrange等人，Nature,1987，117-123)。在产生响应的同时，通过“清洗”将“即席剂量”从组织中分离出来，在此期间，关掉电刺激。然后在加入药物治疗之前，再重新刺激组织并允许稳定，所述组织分配在基于器官浴的随机区组中。在孵育期之后，获得单个堆积E/[A]曲线。实验E/[A]曲线数据表达成电刺激收缩的峰值高度的抑制百分数。利用Schilds方法(Arunlakshana & Schild,Br.J.Pharmacol.1959，48-58)，由R-(α)-甲基组胺E/[A]曲线向右位移的程度己酸拮抗剂亲和值。测定中的标准方差为±0.15log单位。
如下所述，本发明化合物也在豚鼠皮层中进行了测定组胺放射配体结合测定-豚鼠皮层膜制备使用雄性Dunkin Hartley豚鼠(200-300g)。切除整个大脑，将其立即置于冰冷20mM Hepes-NaOH缓冲液(在21±3℃下，pH为7.4)中。解剖皮层，称量并利用polytron(Kinematica AG；PT-DA3020/2TS，3×3s)，在20mM冰冷Hepes-NaOH缓冲液中均化。将均浆在100×g下离心5分钟，收集上清液，存放在4℃下。将丸状物在新鲜冰冷缓冲液(80ml)中再均化并再离心(100×g,5分钟)。收集上清液，丸状物再均化并再离心(100×g,5分钟)。收集所有的上清液，在4℃下于39,800×g离心12分钟。利用内层涂有特氟龙的玻璃均化器，将最终的丸状物再悬浮于20mM缓冲液(在21±3℃下pH为7.4)中，直至组织浓度为7.5mg/ml。
孵育条件在21±3℃下，豚鼠皮层膜(400μl)在最终体积为500μl中孵育165分钟，其中包含含[3H]-R-α-甲基组胺(50μl;1nM)和竞争化合物的20mM Hepes-NaOH缓冲液。分别利用50μl缓冲液和50μl 10μM硫代过酰胺，测定[3H]-R-α-甲基组胺的总值和非特定结合值。通过下述方法结束测定利用Brandell Cell Harvester，预浸渍(2小时)在0.1％聚乙烯亚胺中，经Whatman GF/B过滤器迅速过滤。利用冰冷50mM Tris-HCl(21±3℃下Ph为6.9)洗涤(3×3ml)过滤器，将其转移至闪烁管中，加入5ml液体闪烁鸡尾酒(cocktail)，在4小时之后，通过在Beckman液体闪烁计数器中计数，测定结合放射性。
数据分析利用GraphPad棱镜和含有变量Hill斜率(nH)的竞争曲线的通用方程分析数据。Y=非特定结合+(总结合一非特定结合)／
其中x为log(竞争化合物浓度)，Y为各个浓度X下获得的结合，pIC50为竞争一半特定结合所需的竞争化合物的浓度。
利用下述Cheng Prusoff方程，将IC50转换成KI，KI=IC50／(1+(L／KD))其中IC50为竞争一半特定结合所需的竞争化合物的浓度，L为所使用的放射配体的浓度，KD为由饱和实验测定的放射配体的平衡离解常数。
由上文功能和结合测定获得的结果示于下表表
NT=未测试
权利要求
1.下式化合物及其可药用盐， 其中A为(CH2)m，m为1至3；B为(CH2)n，n为1至3；x为0至2；R1为C1至C10烃基，其中最多可有2个碳原子被O、S或N取代，最多可有2个氢原子被卤素取代；R2为H或C1至C15烃基，其中最多可有3个碳原子被O、S或N取代，最多可有3个氢原子被卤素取代；当-Y-Z-R2与W相连时，R3可不存在，或当-Y-Z-R2不与W相连时，R3为H或C1至C7烃基；W为氮；X为-CH2-、-O-或-NR4-，其中R4为H或C1至C3烷基；Y替代A、B、W和X上的氢原子，且为C2至C10亚烷基，其中一个非端位碳原子可被O取代；以及Z为 其中R5、R6和R7各自独立地为H或C1至C15烃基，其中最多可有3个碳原子被O或N取代，最多可有3个氢原子被卤素取代，以及Q为H或甲基，或者Q与R5或R7相连形成5元环，或者Q与R2相连形成6元环。
2.据权利要求1的化合物，其中R2选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基和环烷基烷基，其中烷基部分任意地被卤素取代，芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C4烷氧基或卤素取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2选自苯基、卤代苯基、苄基、卤代苄基、苯乙基、卤代苯乙基、苯基丙基、卤代苯基丙基、苯基丁基、卤代苯基丁基、甲苯基、甲氧基苄基、三氟甲基苄基、卤代甲氧基苄基、苯基苄基、金刚烷甲基、金刚烷乙基、金刚烷丙基、环己烷甲基、环己烷乙基和萘基。
4.根据权利要求1至3任一的化合物，其中x为0。
5.根据权利要求1至3任一的化合物，其中x为1或2，且R1选自羟基、C1至C9烷氧基(任意被卤素取代)、C1至C9环烷基烷氧基(其中环烷基任意地被C1至C4烷基或卤素取代，烷氧基任意地被卤素取代)、芳基烷氧基(其中芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C3烷氧基或卤素取代，烷氧基任意地被卤素取代)和C1至C9烷氨基(其中烷基任意地被卤素取代)。
6.根据前述任一权利要求的化合物，其中R3为H、C1至C7烷基或苄基。
7.根据前述任一权利要求的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地为H、芳基(C1至C3)烷基和环烷基(C1至C3)烷基，它们可任意地被卤素取代。
8.根据前述任一权利要求的化合物，其中Y为亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基或亚壬基。
9.根据前述任一权利要求的化合物，其中m+n≥3。
10.根据权利要求8的化合物，其中m+n≥3，Z-R2为 以及R5为苄基或卤代苄基。
11.根据前述任一权利要求的化合物，所述化合物用于治疗。
12.体内降解生成权利要求1至10任一化合物的化合物。
13.药物组合物，该药物组合物包含有效剂量的权利要求1至10任一的化合物和可药用稀料或载体。
14.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将式R2SO2Cl化合物与下式化合物反应， 其中R3A为C1至C7烃基或保护基团。
15.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物 与式Cl-Y-NH-SO2-R2化合物反应。
16.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物， (其中R3A为C1至C7烃基或保护基团，以及Pr为保护基团)与式R2Br反应，再将产物与R5Br反应，其中R5不为氢。
17.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物， (其中R3A为C1至C7烃基或保护基团)与式R2-NH-SO2-NH-Pr反应，其中Pr为保护基团，再将产物与R6Br反应，其中R6不为氢。
18.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、R6、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物， (其中R3A为C1至C7烃基或保护基团)与式R2R6NH和磺酰胺反应。
19.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R6和X如权利要求1定义，Y2为键或C1至C8亚烷基，所述方法包括将下式化合物， (其中R3A为C1至C7烃基或保护基团)与下式化合物反应， 其中Pr为保护基团，还原反应产物，(当R6不为氢时)将还原产物与R6Br反应。
20.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、R7、Q、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物， 与下式化合物反应， 其中Q1、R2A、R3A和R7A分别为Q、R2、R3和R7定义的基团之一，或者为保护基团。
21.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2和X如权利要求1定义，以及Y1为C1至C9亚烷基，所述方法包括将下式化合物， (其中Pr1和Pr2为保护基团)与下式化合物反应，
22.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物， (其中R3A为C1至C7烃基或保护基团)与下式化合物反应，
23.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2和X如权利要求1定义，以及Y1为C1至C9亚烷基，所述方法包括将下式化合物， 与式R2-SO2-Y1-CHO化合物反应。
24.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、R7、Q、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物， 与下式化合物反应， 其中V为C1至C9亚烷基，以及Q1、R2A、R5A和R7A分别为Q、R2、R5和R7定义的基团之一，或者为保护基团。
25.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、R7、Q、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物， 与下式化合物反应， 其中L为离去基团，以及Q1、R2A、R5A和R7A分别为Q、R2、R5和R7定义的基团之一，或者为保护基团。
26.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、X和Y如权利要求1定义，所述方法包括将下式化合物， 与下式化合物反应， 其中V为C1至C9亚烷基，以及R2A和R5A分别为R2和R5定义的基团之一，或者为保护基团。
27.制备下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、X和Y如权利要求1定义(条件是下述部分， 构成R6定义所包括的基团)，所述方法包括将下式化合物， 与下式化合物反应， 其中V为C1至C9亚烷基，以及R2A和R5A分别为R2和R5定义的基团之一，或者为保护基团。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其可药用盐为组胺H
文档编号A61K31/4709GK1296478SQ99804932
公开日2001年5月23日 申请日期1999年2月15日 优先权日1998年2月19日
发明者S·B·卡林德吉安, I·M·布克, I·D·林尼, G·F·瓦特, E·A·哈珀, N·P·桑克利 申请人:詹姆斯·布莱克基金有限公司