专利名称：吡咯－2,5－二酮衍生物及其作为gsk－3抑制剂的用途的制作方法
糖原合酶激酶-3(GSK-3)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是首先发现的能够使糖原合酶磷酸化和钝化的激酶中的一种，所述糖原合酶为哺乳动物中糖原合成的调节酶(Embi等人，Eur.J.Biochem.，107，519-527(1980))。存在两种同工型GSK-3α和GSK-3β，GSK-3在体外使多种蛋白质磷酸化。这些蛋白质的多样性提示GSK-3在控制细胞代谢、生长和发育中的作用。
I型糖尿病的特征是胰腺中产生胰岛素的细胞被破坏而引起了胰岛素缺乏。II型糖尿病的特征在于有缺陷的胰岛素分泌和作用。胰岛素与其受体结合引发一连串问题，引起磷酸化和GSK-3的抑制，促进胰岛素诱导的对糖原和蛋白质合成的刺激。GSK-3抑制剂已经表现出模拟胰岛素的作用(Coghlan等人，Chem.Biol.，7，793-803(2000))，包括降低体内血糖水平的能力(Norman，Drug News Perspect.，14，242-247(2001))。这些最近的发现表明GSK-3抑制剂有潜在的治疗糖尿病的作用。
阿尔茨海默症的特征在于微管相关蛋白质Tau以异常高度的磷酸化状态存在(Cohen和Frame，Nature ReviewsMolecular CellBiology，2，769-776(2001年10月)<www.nature.com/reviews/molcellbio>。体外实验表明，GSK-3使Tau上的许多高度磷酸化位点磷酸化，防止其与微管结合，使其可能发生异常的丝体装配，这可能是在阿尔茨海默症和其它神经学病症中观察到的神经元变性的原因。GSK-3抑制剂如胰岛素和锂离子已表现出诱导神经元细胞中Tau的部分去磷酸化作用(Cross等人，J.Neurochem.，77，94-102(2001))。这些发现启示GSK-3抑制剂有潜在的治疗退行性神经学病症如阿尔茨海默症的作用。
WO 98/16528描述了嘌呤衍生物、WO 99/65897描述了嘧啶和吡啶的衍生物、WO 00/38675描述了顺丁烯二酰亚胺、和WO 01/56567描述了二氨基噻唑衍生物，被告知它们都是GSK-3的抑制剂。需要提供另外的GSK-3抑制剂用于治疗GSK-3介导的内分泌和神经学病症。本发明提供GSK-3的抑制剂。
本发明提供式I化合物或其药学可接受的盐 其中，Ar为任选地在苯环上被R8和R9取代的苯并呋喃-7-基、1-(R7)-吲哚-4-基、苯并呋喃-4-基、喹啉-5-基、喹啉-7-基、异喹啉-5-基、异喹啉-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基(benzo[1，3]dioxol-4-y1)、2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、或任选地在苯环上被R8和R9取代和在二氢呋喃环上被C1-C4烷基取代的2，3-二氢苯并呋喃-7-基；R1a为氢、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-G、-O-(CH2)m-G、卤素、任选地被一个到三个卤素取代的C1-C4烷基、任选地被-(CO2)n-(C1-C4烷基)取代一至两次的哌嗪-1-基、或-(CH2)-O-(CH2)-O-(CH3)；R1b为氢或卤素；R1c为氢或卤素；G在每种情况中独立地为羟基、NR11R12或哌啶-4-基；R2为氢、C1-C4烷基、-(CH2)m-G、四氢吡喃-4-基、4-(NR4R5)环己-1-基、4-羟基环己-1-基、2-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基、
环己烷-1-酮-4-基、吡啶-4-基；且R3为氢、卤素、C1-C4烷基或环丙基；或R2和R3一起表示 R4为氢且R5为氢或C1-C4烷基，或R4和R5与和它们连接的氮一起形成吡咯烷环；R6为氢、苄基、-CO2(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)n-NR14R15、-C(O)四氢吡喃-4-基、-C(O)吗啉-4-基、-CH2-四氢吡喃-4-基、氨基酸残基、-C(O)吡啶-2-基，-C(O)吡啶-3-基、-C(O)吡啶-4-基、-C(O)嘧啶-5-基、C1-C4烷基、-C(O)吡嗪-2-基、或-CO2-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷氧基)；R7为氢、C1-C4烷基或-(CH2)m-G；R8为-NHCO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、卤素、氨基、-O-(CH2)m-G、-NHC(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、羟基、-O-R10、C1-C4烷基，C1-C4烷硫基或-(CH2)m-G；R9为卤素；R10为哌啶-3-基、哌啶-4-基、或吡咯烷-3-基；R11和R12独立地选自氢、C1-C4烷基、环丙基甲基、苄基、或与和它们连接的氮一起形成哌啶、4-羟基哌啶、4-(C1-C4烷基)哌啶、N-(R13)-哌嗪、或吗啉环；R13为氢、C(O)-(C1-C4烷基)、或C1-C4烷基；R14和R15独立地为氢或C1-C4烷基；R16在每种情况中独立地为氢、偕二甲基、偕二乙基、螺环稠合的C3-C6环烷基、或任选地被羟基取代的C1-C4烷基；R17表示氢、C1-C4烷基、或偕二甲基，前提是R16和R17之间的碳原子总数不超过五个；
m在每种情况中独立地为2、3、4、或5；n在每种情况中独立地为0或1；但具有以下条件i)当G为羟基时，R1a、R2、R7、或R8中不超过两个可为-(CH2)m-G、或-O-(CH2)m-G；和(ii)当G为NR11R12时，R1a、R2、R7、或R8中不超过一个可为-(CH2)m-G、或-O-(CH2)m-G。
本发明还提供治疗哺乳动物糖尿病的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗哺乳动物阿尔茨海默症的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的式I化合物。
本发明另外提供抑制哺乳动物GSK-3的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的式I化合物。
本发明还提供一种药物制剂，其包括式I化合物以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明另外提供刺激哺乳动物的骨沉积的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的GSK-3抑制剂。
本发明另外提供刺激哺乳动物的骨沉积的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的式I化合物。
另外，本发明提供式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。本发明还提供式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的用途。本发明还提供式I化合物在制备用于抑制GSK-3的药物中的用途。
本发明还提供式I化合物在制备用于抑制GSK-3的药物中的用途。另外，本发明提供了含式I化合物的治疗糖尿病的药物制剂。此外，本发明提供式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。本发明还提供式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的用途。本发明还提供适于刺激哺乳动物的骨沉积的制剂，其包含式I化合物。本发明另外提供式I化合物在制备用于刺激骨沉积的药物中的用途。
以下定义用于表示本文中使用的几个术语的含义和范围。本文使用的通用术语具有它们通常的含义。
术语“GSK-3”指GSK-3α和/或GSK-3β。
术语“糖尿病”指I型和/或II型糖尿病。
术语“有效量的式I化合物”中的“有效量”指能够抑制GSK-3的本发明化合物的量。
本文中使用的通用化学术语具有它们常用的含义。例如，如本文中所使用的，术语“C1-C4烷基”，单独使用或组合使用，表示由碳和氢原子组成的直链或支链的C1-C4烷基，其例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“偕二甲基”表示连接在同一取代位置上的两个甲基。术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“螺环稠合的C3-C6环烷基”是指通过螺键与-个碳原子连接的如上定义的C3-C6环烷基。
术语“C1-C4烷氧基”，单独使用或组合使用，表示如前所述的通过一个氧原子连接的烷基，诸如例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。术语“C1-C4烷硫基”，单独使用或组合使用，表示如前所述的通过一个硫原子连接的烷基，包括甲硫基、乙硫基、异丁硫基等。
术语“羟基”，单独使用或组合使用，表示-OH基团。如本文中所使用的，术语“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“氨基酸残基”是指选自通过酸羰基连接的以下的氨基酸残基丙氨酰基、精氨酰基、天冬酰胺酰基、天冬氨酰基、半胱氨酰基、谷氨酰胺酰基、谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、苯基甘氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基、和缬氨酰基。
本领域技术人员可以理解本发明的大多数或所有化合物能够形成盐。在所有的情况中，在其名称中也包括所有化合物的药学可接受盐。本发明的化合物是胺，因此与多种无机酸和有机酸中的任何一种反应形成药学可接受的酸加成盐。优选的药学可接受盐是与盐酸形成的那些盐。
虽然所有式I的化合物可用作GSK-3的抑制剂，但优选某些化合物。下段描述这些优选的类别a)Ar为苯并呋喃-7-基；
b)Ar为任选地在苯环上被卤素取代的2，3-二氢苯并呋喃-7-基；c)Ar为2，3-二氢-6-氟苯并呋喃-7-基；d)Ar为咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；e)R1a为-(CH2)m-G；f)R1a为-O-(CH2)m-G；g)R1b为氢；h)R1b为氟；i)R1c为氢；j)R1c为氟；k)G为羟基；l)G为NR11R12；m)G为哌啶-4-基；n)R2为-(CH2)m-G；o)R2为1-(R6)-哌啶-4-基；p)R2为进一步被甲基取代的1-(R6)-哌啶-4-基；q)R3为卤素；r)R2和R3一起表示 s)R6为氢；t)R6为-C(O)吗啉-4-基；u)R6为-C(O)吡嗪-2-基；v)R7为甲基；w)R7为-(CH2)m-G；x)R8为-O-(CH2)m-G；y)R8为卤素；z)R8为氟；aa)R8为甲氧基；bb)R8为羟基；cc)R9为氟；
dd)R9为氯；ee)R11为氢；ff)R11为甲基；gg)R11为乙基；hh)R12为氢；ii)R12为甲基；jj)R12为乙基；kk)R13为氢；ll)R14和R15都是氢；mm)R14为氢且R15为甲基；nn)R16为甲基；oo)R16为偕二甲基，pp)R17为偕二甲基；qq)化合物为游离碱；rr)化合物为盐；ss)化合物为盐酸盐。
上段可组合形成另外优选类别的化合物。
式I的化合物为GSK-3的抑制剂。因此，本发明还提供抑制哺乳动物GSK-3的方法，其包括对需要所述治疗的哺乳动物给予GSK-3抑制量的式I的化合物。据信本发明的化合物可用于治疗I型和/或II型糖尿病。此外，据信本发明的化合物可用于治疗神经学病症如痴呆，特别是阿尔茨海默型痴呆。还认为本发明的化合物可用于治疗双相性精神障碍。
本发明的另一个实施方案为GSK-3抑制剂在迅速骨沉积中的应用。这种刺激迅速骨沉积的能力为治疗多种疾病和症状提供了新手段，这种方法有利于新骨骼的生长。这些疾病包括骨质疏松和骨脆症(fraility)以及由于牙周病引起的骨损失。表现出这种活性的化合物也可用于促进伤口愈合和骨折修复。预计介导骨沉积的GSK-3抑制剂可通过增强人工关节和患者骨骼的附着来改善患者在关节置换手术中的结果。优选本发明的化合物用于诱导迅速骨沉积的应用。通过给药式I化合物治疗的哺乳动物优选是人。
本领域技术人员可以知道某些取代基的引入会使式I的化合物产生不对称现象。本发明涵盖了所有的对映异构体和对映异构体混合物，包括外消旋体。包含手性中心的本发明的化合物优选为单一的对映异构体。
可通过多种过程制备本发明的化合物，以下方案叙述了其中的一些。应理解为，本领域技术人员若改变以下方案中的个别步骤也可以得到式I化合物。生成式I化合物所需步骤的具体顺序取决于欲合成的具体化合物，起始化合物，以及某些取代基的相对易变性。以下方案中未出现某些取代基，如R1a、R1b、和R1c，是为了清楚地说明，并不意味着以任何方式限制本方案的说明。
方案I方法A 方法B 方案I描述了通过方法A和B形成式I的双芳基顺丁烯二酰亚胺的合成方法。该反应为本领域公知的。参见例如，Faul等人，J.Org.Chem.，63，6053-6058(1998)。在适当的溶剂(如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)和适当的碱(如氢化钠或优选叔丁醇钾)存在下，式(1)或(4)的氧代乙酸酯分别与式(2)或(3)的乙酰胺反应。该反应在0℃到室温下进行，反应物搅拌1-24小时。用适当的酸如盐酸处理反应混合物，然后在约环境温度下搅拌混合物1-24小时。得到的式I的顺丁烯二酰亚胺可通过标准技术分离，并根据需要或期望通过结晶或色谱法纯化。
所需的式(1)和(4)的氧代乙酸酯可从适当取代的吲哚和芳基基团制备。氧代乙酸酯的形成在方案IIa和IIb中描述。
方案IIa 方案IIb 式(1)的3-吲哚基氧代乙酸酯为市售的或可用方案IIa的方法制备。适当取代的吲哚与草酰卤化物(如草酰氯)在有机碱如2，6-二甲基吡啶或三乙胺的存在下在适当的溶剂(如二氨甲烷或乙醚)中反应，得到式(1)的化合物。该反应在低温下进行，混合物搅拌1-24小时。当使用草酰卤化物时，混合物进一步冷却到约-78℃并加入醇盐来源如甲醇钠，同时加入适当的溶剂如甲醇。得到的氧代乙酸酯可通过标准技术分离，并根据需要或期望通过结晶或色谱法纯化。方案II中式(1)的形成为本领域公知的，参见例如，Faul等人，J.Org.Chem.，63，6053-6058(1998)。
在方案IIb中，式(4)的化合物从适当取代的式(11)芳基卤制备，其中X为卤素。式(11)的化合物经过锂-卤素交换，随后如方案IIa中所述，用草酸酯，如二烷基草酸酯淬灭锂阴离子，得到式(4)的化合物。本领域技术人员还知道可选择的合成方法还有使用格氏试剂，该格氏试剂草酸酯在低温下淬灭。
乙酰胺的形成在方案III中描述。
方案IIIa 方案IIIb 在方案IIIa中，在步骤i中，式(11)的化合物通过锂-卤素交换转化为式(12)的化合物，然后用N，N′-二甲基甲酰胺停止反应。通过将式(12)的化合物、氰基磷酸二乙酯和氰化锂在适当的溶剂如四氢呋喃中反应原位形成的磷酸化的羟腈，在步骤f中形成式(13)的化合物。对于该转化的类似的例子，参见Yoneda等人，TetrahedronLett.，30，3681-3684(1989)；Yoneda等人，J.Org.Chem.，56，1827-1832(1991)。步骤g中的乙腈基团的碱水解得到式(3)的乙酰胺。
此外，本领域技术人员知道，作为可选择的方法，使用2-乙氧基-2-氧代乙基溴化锌与钯催化剂在适当的溶剂如四氢呋喃中通过步骤j，可以得到式(14)的化合物。然后式(14)的化合物经过步骤k的碱水解条件，得到式(15)的化合物。式(15)的化合物在步骤I中在标准偶联条件下在氨源如氢氧化铵或氨气的存在下转化为式(2)的化合物。适当的偶联试剂包括N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(PEPC)。适当任选的用于偶联反应的催化剂包括N，N-[二甲基]-4-氨基吡啶(DMAP)。所有试剂在适当的溶剂-典型的为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧杂环己烷、或乙醚-中合并，并在环境温度到约溶剂的回流温度下搅拌1到72小时。可通过标准萃取和结晶技术分离期望的产物，并根据需要或期望通过色谱法或结晶纯化。
作为选择，在步骤m中，本领域技术人员知道式(14)的化合物可直接地反应形成式(2)的化合物。将式(14)的化合物在已经用氨气饱和的适当溶剂如甲醇中放入密封容器中并在高温下反应形成式(2)的化合物。
用于形成式(2)或(4)所需的芳基中间体为市售的或按本文中所述合成制备。
与方案IIIa的步骤g类似，式(10)的化合物转化为式(3)的化合物的转化，包括用适当取代的吲哚乙腈进行碱水解，为本领域熟知且可理解的，参见例如，Larock，Comprehensive OrganicTransformations，第二版，John Wiley & Sons，New York，第1988-1989页(1999)。得到的式(3)的3-吲哚基乙酰胺可通过标准技术分离，并根据需要或期望通过结晶或色谱法纯化。该反应产生适当地3-取代的吲哚。
方案IV 式(18)的苯并呋喃可由式(16)的化合物得到。如步骤n中所示，用溴代乙醛和适当的碱如碳酸钾使适当取代的酚发生O-烷基化。在步骤o中，在回流温度下，环合在适当的溶剂如氯苯中完成，其中水可以是共沸物。
方案V 式(21)的化合物可如方案V所示形成。步骤p描述了任选取代的2-氨基吡啶与氧丁烯酸乙酯在乙腈中在回流条件下进行[2+3]环合，得到式(20)的化合物。如前述步骤m中所述，式(20)可转化为式(21)乙酰胺。
方案VI 方案VI的过程为式(5)的N-甲基吡咯-2，5-二酮向式(6)相应的呋喃-2，5-二酮的转换。如步骤b所示，该反应可通过适当的碱进行，其中式(5)和(6)是用于操纵R取代基的合成稳定的中间体。式(6)的呋喃二酮可在步骤c中通过使用烷基-二硅氮烷转化为式(I)的1H-吡咯-2，5-二酮。这种类型的转化是本领域熟知的，参见例如，Davis等人，Tetrahedron Lett.，31(36)，5201-5204(1990)；和Mayer等人，Tetrahedron Lett.，37(26)，4483-4486(1996)。
方案IIa和IIIb所需的吲哚为市售的或可通过本领域熟知的方法制备。吲哚合成的描述在Robinson，The Fischer IndoleSynthesis，John Wiley & Sons，New York(1983)；Hamel等人，J.Org.Chem.，59，6372(1994)；和Russell等人，Org.Prep.andProcedures Int1.，17，391(1985)。
本发明的许多化合物不仅是GSK-3的抑制剂，而且是可用于制备本发明另外的化合物的中间体。例如，仲胺可以被乙酰化、烷基化或与简单的羧酸或氨基酸在标准条件下偶联。此外，酯基团可被还原成相应的醇，然后这些醇被活化并被各种亲核试剂取代形成本发明的其它化合物。
本领域技术人员知道其他各种可应用到所述合成方法中用于生产制备本发明其他化合物的有用活性中间体的转化方法。这些转化方法包括但不限于用适当的胺进行卤素亲核置换(参见Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，John Wiley &Sons，New York，779-780(1999))。适当的胺的烷基化或乙酰化、羟基中间体的O-烷基化、或羟基-卤素交换(参见Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，John Wiley &Sons，New York，689-697(1999))。另外，化合物可与适当的试剂反应，以引入适当的氨基保护基如甲酰基、乙酰基、或优选叔丁氧羰基。用于引入这些基团的技术是本领域技术人员熟知的。
另外，为用相应胺取代醇衍生物，本领域技术人员知道必要的中间体会带有某些适当的离去基团。这种离去基团包括但不限于卤化物、氧鎓离子、高氯酸烷基酯、氨合烷基磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、九氟丁磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯、三氟甲磺酸酯和磺酸酯，优选甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。用于引入这些基团的技术是本领域技术人员公知的，参见例如，March，“Advanced Organic Chemistry，”第五版，John Wiley and Sons，New York，445-449页(2001)。本领域技术人员知道氮保护基可在合成本发明的化合物中任何方便的时候除去。形成和除去氨基保护基的方法是本领域公知的，参加例如，Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis，”第三版，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，第7章(1991)。
本领域技术人员还知道式I的化合物中不是所有取代基都能够经受得住合成化合物使用的某些反应条件。这些基团可根据需要和期望在合成中方便的时候引入，或被保护，然后脱保护。此外，本领域技术人员知道，在许多情况中，引入基团的顺序不是关键的。形成式I的化合物需要的步骤的具体顺序取决于要合成的具体化合物、起始化合物，和被取代的基团的相对易变性。
以下制备例和实施例进一步说明本发明化合物的制备，但不应解释为以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员知道可以作多种改进而不脱离本发明的精神实质和范围。说明书中提及的所有出版物表示本发明所属领域的技术人员的水平。
除非另外指定，本发明的制备例和实施例中使用的术语和缩写具有它们普通的含义。例如“℃”、“N”、“mmol”、“g”、“mL”、“M”、“HPLC”、“IR”、“MS(FD)”、“MS(IS)”、“MS(FIA)”、“MS(FAB)”、“MS(EI)”、“MS(ES)”、“UV”、和“1H NMR”分别指的是摄氏温度、常态、毫摩尔、克、毫升、摩尔浓度、高效液相色谱法、红外光谱测定法、场解吸质谱法、离子喷射质谱法、流量注射分析质谱法、快原子轰击质谱法、电子撞击质谱法、电喷雾质谱法、紫外光谱测定法、和质子核磁共振波谱法。另外，红外吸收光谱中列出的吸收峰值只是所关注的峰值，并非观察到的所有峰值。
氧代乙酸甲酯中间体的制备制备例12-(1H-吲哚-7-基)乙醇a)2-(2-硝基苯基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷把2-硝基苯乙醇(20g，120mmol)和咪唑(11.4g，167mmol)加入到二氯甲烷(200mL)中。冷却到0℃并加入固体叔丁基二甲基甲硅烷基氯(23.4g，155mmol)。在20℃搅拌2小时并用1∶1的乙酸乙酯∶乙醚稀释。用蒸馏水、3％乙酸水溶液、0.5M的碳酸氢钠水溶液、和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到32.4g(96％)的标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，7.50(dt，1H，J＝7.2，1.6Hz)，7.37(m，2H)，3.89(t，2H，J＝6.4Hz)，3.12(t，2H，J＝6.4Hz)，0.83(s，9H)，0.06(s，6H)。
b)2-(1H-吲哚-7-基)乙醇在氮气下把1.0M乙烯基溴化镁的四氢呋喃(430mL，430mmol)溶液缓慢加入到搅拌的2-(2-硝基苯基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(27.4，97.3mmol)的无水四氢呋喃(300mL)溶液中，保持反应的内温为-48℃到-43℃。在-45℃搅拌45分钟。倾入到1.5升搅拌的饱和氯化铵水溶液中并用50％已烷-50％乙醚萃取。无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱纯化，用纯己烷到7％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到14.4g的褐色油状物，其为叔丁基二甲基甲硅烷基保护的产物和起始物质的混合物。
把褐色油状物溶解于四氢呋喃(500mL)中，加入蒸馏水(100mL)，并冷却混合物到15℃。加入1M盐酸水溶液(100mL)，然后在15℃搅拌2小时。加入固体碳酸氢钠直到反应混合物为碱性，通过加入固体氯化钠饱和。分液，过滤并减压浓缩，得到9.3的褐色油状物，其为标题化合物和2-硝基苯乙醇的混合物。
把褐色油状物溶解于四氢呋喃(100mL)中，加入绝对乙醇(50mL)，然后加入10％的钯/碳，并在氢气(1atm)下在20℃搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释混合物并通过Celite垫片过滤。用0.2M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱纯化，用乙酸乙酯-已烷洗脱，得到6.9g(44％)的标题化合物，为灰白色固体。HRMS(M+H)＝162.0924。
制备例21-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-氟-1H-吲哚a)N-(桥-8-乙酯基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-吲哚把N-乙酯基-4-托品酮(11.97g，60.71mmol)和2-(2，2-二甲氧基乙基)苯胺(10.0g，55.19mmol)溶解于乙酸(60mL)中，并用三乙酰氧基硼氢化钠(17.54g，82.78mmol)处理。室温搅拌4天，然后在70℃搅拌6小时。用水(400mL)和氢氧化钠洗，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余的油状物通过急骤色谱法(二氯甲烷/乙醇95∶5)纯化，得到13.36g(34％)的标题化合物，为白色结晶。MS299.1 M++1。
b)1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-氟-1H-吲哚把2-(2’，2’-二甲氧基乙基)-3-氟苯胺(10g，50.2mmol)和1，4-环己烷二酮单缩酮(8.62g，55.2mmol)溶解于冰乙酸(100mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.96g，75.3mmol)，并加热混合物到70℃，加热20小时。在冰浴中冷却反应混合物并用5N氢氧化钠水溶液调成碱性。用二氯甲烷萃取混合物，用水、盐水洗并硫酸钠干燥，得到黄褐色油状物(14g)。通过急骤色谱纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到纯产物，为固体(11.14g，77.14％)。ESMSm/z(相对丰度)276.2(M++1，100)。
制备例31-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基-2-硝基苯使2-硝基间二甲苯(5mL，0.037mol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(5.4mL，1.1当量)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)在烧瓶中合并并在氮气下回流2天。使其冷却到室温，然后浓缩到约一半的体积。加入甲醇(40mL)和三甲基甲硅烷基氯(6.6mL，1.4当量)。回流过夜。冷却到室温后用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠萃取，然后用盐水萃取。硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯为9∶1)，得到1.15g(14％)产品，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，2.80(d，J＝5.36Hz，2H)，3.19(s，6H)，4.45(m，1H)，7.32(m，2H)，7.42(m，1H)。
制备例42-(2，2-二甲氧基乙基)-6-甲基苯胺向含有1-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基-2-硝基苯(1.1g)的甲醇(50mL)溶液的圆底烧瓶中加入10％钯/碳(0.13g)。用氮气冲洗，然后利用氢气球置于氢气氛围下。室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤，用甲醇洗。浓缩得到产物(0.98g，103％)，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.71(d，J＝5.36Hz，2H)，3.23(s，6H)，4.52(m，3H)，6.42(m，1H)，6.80(d，J＝7.31Hz，2H)。
制备例51-乙氧基-2-氧代乙基溴化锌将酸洗的锌粉(3.28g，50.06mmol)和氯化亚铜(0.5g，5.06mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中混和并回流40分钟。升温到室温并加入溴乙酸乙酯(2.09g，1.4mL，12.52mmol)。混合物搅拌1小时并静置(不搅拌) 过夜以利于锌的沉降。使用前，过滤试剂溶液。
制备例65-甲基-1H-吲哚-7-甲醛a)5-甲基-2-硝基苯甲醛把(5-甲基-2-硝基苯基)甲醇(10g，59.88mmol)溶解于二氯甲烷(210mL)中。加入3分子筛(54g)和重铬酸吡啶鎓盐(22.53g，59.88mmol)。室温搅拌6小时。将粗反应混合物通过短的硅胶柱，并减压除去。残余物通过急骤色谱(硅胶，10-20％乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到7.84g(79％)的标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ10.41(m，1H)，8.02(m，1H)，7.69(s，1H)，7.53(d，1H)，2.51(s，3H)。
b)2-二丁氧基甲基-4-甲基-1-硝基苯把5-甲基-2-硝基苯甲醛(7.84g，47.52mmol)、1-丁醇(10.55g，142.6mmol)和甲苯-4-磺酸(0.5g)溶解于甲苯(200mL)中。加热回流，并使用迪安-斯达克装置除去水。加热3小时。加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并通过急骤色谱纯化(1％v/v三乙胺缓冲的硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)，得到14g(99％)的标题化合物，为无色油状物。
c)5-甲基-1H-吲哚-7-甲醛在氮气下把2-二丁氧基甲基-4-甲基-1-硝基苯(13.957g，47.373mmol)溶解于无水四氢呋喃(474mL)中，并冷却到-40℃。在-40℃搅拌下加入乙烯基溴化镁(190mL，190mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。搅拌40分钟并加入饱和氯化铵水溶液。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，硫酸钠干燥并浓缩。粗产物不经纯化直接用于下一步。
把以上粗产物溶解于四氢呋喃(160mL)中并冷却到0℃。加入0.5M的盐酸水溶液(20mL)并在0℃下搅拌化合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并通过急骤柱色谱(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.04g(2步收率54％)的标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.10(s，1H)，10.06(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(m，1H)，6.54(m，1H)，2.50(s，3H)。
制备例7
(5-羟基苯并呋喃-7-基)乙腈把[5-(四氢吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-基]乙腈(3.89g，0.015mol)溶解于甲醇(100mL)中，并加入对甲苯磺酸一水合物(0.288g，0.1当量)。20分钟后用乙酸乙酯和水萃取，然后用盐水洗。真空浓缩，得到2.5g(95.5％)的标题化合物，为灰白色固体。HRMS(m/z)计算值173.0465，测量值173.0477。
制备例85-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶把2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(3.64g，18.48mmol)加入到6-溴吡啶-2-基胺(1.0g，5.77mmol)的正丁醇(40ml)溶液中。回流过夜并冷却。反应混合物过滤，得到1.3g(81％)的5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶氢溴酸盐，为白色固体。ESMS(M++1)198.9m/z。
把饱和碳酸氢钠(300ml)加入到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶氢溴酸盐(13.0g，46.96mmol)的乙酸乙酯悬浮液中。分离有机层，用饱和碳酸氢钠洗，硫酸镁干燥并减压浓缩，得到9.7g(100％)的标题化合物，为白色固体。
制备例92-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯并呋喃-7-基}乙酰胺a)7-溴-4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯并呋喃在氮气下把碳酸钾(6.399g，46.299mmol)加入到7-溴苯并呋喃-4-醇(3.266g，15.331mmol)的DMF(30ml)溶液中。加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(2.22mL，18.386mmol)并在80℃回流16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到3.538g(68％)的标题化合物，为油状物。MS(ES)(m/z)211(M+-1-129)，255(M+-1-85)。
b){4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯并呋喃-7-基}乙酸乙酯在氮气下将7-溴-4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯并呋喃(2.598g，7.61mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(0.461g，0.802mmol)、和2-二环己基膦-2-(N，N-二甲氨基)联苯(0.308g，0.783mmol)在四氢呋喃(15ml)中合并。加入(2-乙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(2当量)，并在80℃加热混合物16小时。(Knochel，P.、Honed，P.编辑，Organozinc ReagentsA Practical Approach，Oxford UniversityPress，Inc，London，1999)。混合物冷却到室温，通过二氧化硅短柱过滤，用乙酸乙酯洗脱，并浓缩。通过急骤色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到1.422g(54％)的标题化合物，为油状物。质谱电喷雾(m/z)265(M++1-85)。
c){4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯并呋喃-7-基}乙酸向冷却(0℃)的{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]-苯并呋喃-7-基}乙酸乙酯(1.363g，3.912mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(10ml)，并在室温下搅拌混合物1.5小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水萃取。用二氯甲烷(50ml)稀释并用0.1M盐酸水溶液(100ml)中和。分离各层，并用二氯甲烷萃取水层。合并二氯甲烷层，硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到0.920g(68％)的标题化合物，为油状物。质谱电喷雾(m/z)319(M-1).
d)2-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯并呋喃-7-基}乙酰胺把{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]苯并呋喃-7-基}乙酸(0.920g，2.872mmol)与1，1’-羰基二咪唑(2.365g，14.585mmol)在四氢呋喃(15ml)中合并，并在氮气下搅拌1小时。混合物冷却到0℃，并加入浓氢氧化铵水溶液(2ml)。撤去冰浴，并在室温下搅拌混合物16小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用急骤色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.732g(80％)的标题化合物，为白色固体。质谱电喷雾(m/z)236(M++1-85)。
制备例102-(苯并呋喃-4-基)乙酰胺在氮气下把1，1’-羰基二咪唑(2.3g，14.2mmol)加入到苯并呋喃-4-基乙酸(2.5g，14.2mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液中并在20℃搅拌4小时，在溶液中通入无水氨气泡，用无水四氢呋喃(10mL)稀释并在20℃搅拌18小时。减压浓缩，并用硫酸氢钠水溶液和蒸馏水洗固体。真空干燥得到2.3g(93％)的标题化合物，为浅黄色固体。质谱(ES，m/z)(M+H)＝176.1。
制备例11N-(7-氰基甲基苯并呋喃-4-基)乙酰胺a)2-(2，2-二甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-硝基苯把溴代乙醛缩二甲醇(30.3g，179mmol)加入到2-甲基-5-硝基苯酚(25g，163mmol)和碳酸钾(50g，362mmol)的二甲基甲酰胺(200mL)溶液中。搅拌混合物并在氮气下回流2.5小时。冷却混合物到20℃并加入氢氧化钠水溶液(200mL，1M)。用己烷和乙醚(1∶1)稀释混合物，然后用0.2M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。产物从己烷沉淀，得到30.6g(77％)的标题化合物，为棕黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.66(d，1H，J＝2.4Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.4，0.8Hz)，4.76(t，1H，J＝4.8Hz)，4.09(d，2H，J＝5.2Hz)，3.48(s，6H)，2.32(s，3H)。
b)7-甲基-4-硝基苯并呋喃把Amberlyst15离子交换树脂(36g)加入到氯苯(700mL)中，并加热混合物到回流并共沸脱水，以干燥树脂。把2-(2，2-二甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-硝基苯(34.8g，144mmol)溶解于氯苯(125mL)中，并在氮气下在15分钟的时间内把该混合物滴加到搅拌的回流的反应混合物中，继续回流1.5小时，然后冷却到室温。过滤除去树脂并减压浓缩。把残余物溶解于己烷和乙醚(1∶1)中，然后用0.5M氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在硅胶上进行急骤色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脱，并从己烷和甲苯(1∶1)沉淀，得到9.7g(42％)的标题化合物，为黄色固体(42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，1H，J＝2.0Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38(d，1H，J＝8.8Hz)，2.59(s，3H)。
c)二甲基[2-(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙烯基]胺把7-甲基-4-硝基苯并呋喃(3.5g，19.7mmol)加入到叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(10.3g，59.1mmol)中并在氮气下回流混合物40分钟。减压浓缩，溶解于二甲苯(50mL)中，减压浓缩并真空干燥，得到4.9g(100％)的标题化合物，为深红棕色固体。
HRMS(M+H)＝233.0928。
d)(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙腈把二甲基[2-(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙烯基]胺(4.8g，20.6mmol)和羟胺-O-磺酸(4.6g，40.6mmol)加入到二甲基甲酰胺(45mL)中，并在室温下搅拌15分钟。在氮气下在100℃加热1小时，冷却到室温，用乙醚稀释，并用水和饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱纯化，用85％己烷-15％乙酸乙酯洗脱，得到2.9g(64％)的标题化合物，为浅褐色固体。质谱(ES，m/z)(M-1)＝200.9。
d)N-(7-氰基甲基苯并呋喃-4-基)乙酰胺把(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙腈(600mg，2.96mmol)、乙酸酐(600mg，5.88mmol)、和5％钯/碳(300mg)加入到四氢呋喃(25mL)中。在氢气(1atm)下搅拌45分钟。用乙酸乙酯稀释，通过Celite垫片过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱纯化，用75％乙酸乙酯-25％己烷洗脱，得到430mg(67％)的标题化合物，为灰白色固体。HRMS(M+H)＝215.0816。
氧代乙酸的形成制备例12{5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-1-异丙基-1H-吲哚-3-基}氧代乙酸甲酯把5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-1-异丙基-1H-吲哚(0.43g，0.124mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中。加入2，6-二甲基吡啶(0.43mL，3当量)并冷却到0℃。滴加草酰氯并搅拌1.5小时，然后冷却到-78℃，加入甲醇(0.1mL，2当量)并用甲醇钠(25％w/w的甲醇溶液，22.5mL)处理。搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠萃取，然后用盐水萃取。硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ES，m/z)434.3(M+1)。
以类似的方式制备以下化合物
制备例23(5-氟苯并呋喃-7-基)氧代乙酸乙酯在氮气下把7-溴-5-氟苯并呋喃(2g，9.3mmol)溶解于5ml四氢呋喃中。加入镁屑(0.25g，1.1当量)并加热回流，以形成格氏试剂。在另一个烧瓶中加入草酸二乙酯(1.3mL，2当量)的四氢呋喃(3mL)溶液并在氮气下冷却到0℃。当格氏试剂的形成完成后，通过导管将其加入到草酸二乙酯溶液中。反应物搅拌2-4小时，同时缓慢升温到20℃。用乙醚萃取。有机层用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物。通过柱色谱纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到1.74g(79％)的油状物，放置后固化。MS(ES，m/z)237.0(M+1)。
以类似的方式制备以下化合物
制备例33{1-[3-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚-4-基)-氧代乙酸甲酯在-78℃下把叔丁基锂(88.1ml，149.8mmol，1.7M的己烷溶液)加入到4-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚(22.0g，59.92mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。反应在-78℃搅拌20分钟。在-40℃通过干冰冷却的套管把混合物转移到草酸二乙酯(24.8g，209.72mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中。加入完毕后，在-78℃搅拌反应物15分钟，然后缓慢升温到室温。用饱和氯化铵水溶液停止反应，并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过急骤色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱(在90分钟的时间内从100％己烷到含15％乙酸乙酯的己烷)得到标题化合物(16.89g，75％)，为浅褐色油状物。ESMS(M++1)376.2m/z。
使用如上类似方法制备并分离以下化合物
制备例40(异喹啉-5-基)氧代乙酸甲酯在500mL圆底烧瓶中把5-氨基异喹啉(20g，139mmol)溶解于氢溴酸(48％，100mL)中，然后在0℃小心加入亚硝酸钠(9.6g，139mol)的水(50mL)溶液。在盐的加入完成后，白色浆状物即变为鲜红色，然后把溶液转移到另一个500mL容器中，该容器含有在75℃下在氢溴酸(48％，200mL)中搅拌的CuBr(25g，174mmol)，此转移应缓慢并小心地进行。加入完成后，混合物在75℃搅拌1小时，然后冷却到室温，并保持搅拌过夜。然后把混合物放在冰浴上并向溶液中加入一些冰，然后使用氢氧化钠水溶液(20％，250mL)碱化。过滤浆状物，然后用乙醚萃取滤液。然后合并固体和萃取液并在氯仿中超声处理1小时。淤浆通过硅藻土短柱过滤，并通过旋转蒸发除去氯仿。通过色谱柱在氯仿中以36％收率得到最终化合物的纯品，为10.4g(50mmol)的5-溴异喹啉。MS(ES，m/z)208.0(M+(79Br)+1)，210.0(M+(81Br)+1)。
在-78℃把叔丁基锂(1.7M的正戊烷溶液，27.2mL，46.3mmol)加入到无水THF(195mL)中，几分钟后，通过注射器滴加5-溴异喹啉(6.42g，30.86mmol)的THF(5mL)溶液。得到的溶液在-78℃搅拌45分钟，然后一次加入草酸二乙酯(11g，93mmol)，在-78℃反应30分钟后，使用饱和氯化铵水溶液终止反应，用200mL EtOAc稀释，然后通过旋转蒸发除去THF。残余物用饱和氯化铵溶液稀释，用EtOAc(2×200mL)萃取。合并有机层并用1×75mL水和1×75mL盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得物质通过急骤柱层析纯化，用20％EtOAC/己烷洗脱，得到3.91g，59％的异喹啉-5-基氧代乙酸甲酯。MS(ES，m/z)(M++1)216.1。
制备例42(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙酸乙酯把7-溴-5-甲氧基苯并呋喃(6.0g，26.43mmol)、双(二苯亚甲基丙酮)钯(1.32g，2.3mmol)和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(2.7g，6.86mmol)溶解于无水四氢呋喃(36mL)中，加入新制备的2-乙氧基-2-氧代乙基溴化锌的四氢呋喃(66mL)溶液。在50-60℃加热5小时。冷却，并通过硅藻土过滤混合物，蒸发成为粘稠的红棕色油状物(30g)。通过急骤色谱纯化，使用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到纯化合物，为粘稠的黄色油状物(6.2g，定量)。ESMS m/z(相对丰度)235.2(M++H+，10)，161.1(M+-C02Et+H+，100)。
乙酰胺的形成制备例434，5-二氟苯并呋喃-7-甲醛在氮气下把7-溴-4，5-二氟苯并呋喃(5.0g，23.5mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)中，并加入金属镁屑(712mg，29.3mmol)。搅拌并升温到50℃，以引发格氏试剂的形成。放热反应平息后，回流30分钟。用四氢呋喃(15ml)稀释溶液并冷却到25℃。在-78℃在氮气下通过套管把格氏试剂滴加到搅拌的N，N-二甲基甲酰胺(10.2g，139mmol的四氢呋喃(25mL)溶液中。溶液在0℃搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液终止反应。用乙醚稀释，用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱纯化，用纯己烷到含50％乙酸乙酯的已烷溶液梯度洗脱，得到2.65g(69％)的标题化合物，为灰白色固体。HRMS(M+)＝182.0179。
使用类似过程制备和分离以下醛
制备例491-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚-4-甲醛在-78℃把叔丁基锂(27.07ml，46.03mmol，1.7M的正戊烷溶液)加入到4-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚(6.76g，18.41mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。反应在-78℃搅拌30分钟，用N，N-二甲基甲酰胺(4.7ml，64.45mmol)终止反应，升温到0℃，用pH7缓冲液终止反应并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，硫酸镁干燥并减压浓缩。通过急骤色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱(在45分钟内从100％己烷到含50％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物(4.81g，82％)，为澄明的油状物。ESMS(M++1)318.2m/z。
使用类似过程制备和分离以下醛
制备例56{1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚-4-基}乙腈在氮气下把1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚-4-甲醛(2.34g，14.4mmol)和氰化锂-四氢呋喃络合物(LiCN*1.5THF，204mg，1.44mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中。向搅拌的反应混合物中滴加纯的氰基磷酸二乙酯(2.8mL，18.4mmol)。在氮气下在室温搅拌60小时。加入2-甲基-2-丙醇(1.4mL，14.6mmol)。在25℃下在氮气下通过套管把反应混合物加入到0.1M的碘化钐(II)的四氢呋喃(360mL，36.0mmol)溶液中。如果得到的反应混合物不是深蓝色，加入另外的碘化钐(II)溶液直到保持深蓝色。反应在25℃搅拌1小时。减压浓缩，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)稀释，用0.1M的盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱纯化，用从纯己烷到含25％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到2.1g(84％)的标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-dd)7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.14(m，1H)，7.0(d，J＝8Hz，1H)，6.54(m，1H)，4.23(t，J＝7，2H)，4.18(s，3H)，3.5(t，J＝7Hz，2H)，1.9(m，2H)，0.85(s，9H)，0.0(s，6H)。
使用类似方法制备和分离以下腈
制备例682-{1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚-4-基}乙酰胺把(1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚-4-基}乙腈(1.9g，11.0mmol)加入到2-甲基-2-丙醇(20mL)中。在氮气下加热回流并加入氢氧化钾小球(7.4g，132mmol)。在氮气下搅拌回流30分钟。倾析溶液除去过量的氢氧化钾并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1)的混合物洗。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用冷乙醚漂洗固体并真空干燥，得到1.62g(77％)的标题化合物，为灰白色固体。ESMS(M++1)347.2。
使用如上类似的方法制备并分离以下乙酰胺
制备例842-(8-羟基甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]吲哚10-基)乙酰胺把所述吲哚(3.54mmol)和N，N-二甲基亚甲基氯化铵(0.372g，4.00mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。混合物在室温在氮气下搅拌24-72小时。用水(5mL)洗，然后加入碱以中和酸(3.6mL，1M NaOH)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用饱和NaCl洗，然后无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到(1H-吲哚-3-基甲基)二甲基胺。
把(1H-吲哚-3-基甲基)二甲胺(3.54mmol)、氰化钠(0.500g，10.62mmol)和乙酸乙酯(1.7mL，17.7mmol)的混合物溶解于无水二甲亚砜(12mL)中，并在氮气下加热至80℃3小时。反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用水(50mL)洗。无水硫酸镁干燥有机层，并真空除去溶剂，得到0.850g(1H-吲哚-3-基)乙腈(96％)。
把(1H-吲哚-3-基)乙腈(3.40mmol)溶解于无水二甲亚砜(3.0mL)中，在冰浴中冷却，与无水碳酸钾(0.200g)和30％过氧化氢(0.6mL)合并，保持反应温度低于20℃。升温到室温，加入水(10mL)并过滤得到的固体，真空干燥。
MS(ES，m/z)257.3(M+-1)。
制备例852-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺a)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙酸乙酯把(E)氧丁烯酸乙酯(14.3g，111.66mmol)加入到2-氨基吡啶(10.0g，106.4mmol)的乙腈(270ml)溶液中。反应在80℃加热6小时。减压浓缩反应混合物。得到的油状物通过急骤色谱纯化，并用100％己烷到95％的乙酸乙酯∶甲醇梯度洗脱，得到标题化合物，咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基乙酸乙酯(10.95g，50.0％-通过NMR测定)和2-氨基吡啶(共洗脱物)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)83(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(s，1H)，6.9(m，1H)，6.42(m，1H)，4.1(q，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)。
b)2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺在0℃使氨气鼓泡通过(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(10.0g，48.96mmol)的甲醇(30ml)溶液。在100℃在密封管中加热反应混合物2小时。反应混合物减压浓缩。在乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物(5.0g，58.2％)，为白色固体。ESMS(M++1)176.1m/z。
制备例86(R)-2-[5-(1-苄基吡咯烷-3-基氧)苯并呋喃-7-基]乙酰胺a)(R)-2-[5-(1-苄基吡咯烷-3-基氧)苯并呋喃-7-基]乙酰胺在-5到-10℃向干燥氯化铵(0.26g，4.87mmol)的无水甲苯(3mL)溶液中加入2.0M三甲基铝的甲苯(2.4mL)溶液，并使混合物升温到环境温度。当反应混合物变澄清时，加入(R)-[5-(1-苄基吡咯烷-3-基氧)苯并呋喃-7-基]乙酸乙酯 (0.51g，1.34mmol)的甲苯(6mL)溶液并加热到50℃并持续3小时。把反应混合物倾入到浓盐酸(1mL)和水(3mL)的混合物中，用5N氢氧化钠溶液调成碱性并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗有机萃取液，干燥并蒸发至干，得到产物(0.42g，90％)，不经纯化即可直接使用。
b)2-[4-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-7-基]乙酰胺向2-(4-[2-(四氢吡喃-2-基氧]苯并呋喃-7-基}乙酰胺(0.216g，0.676mmol)的甲醇(7ml)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(催化量)，并搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用1N碳酸氢钠、水、和盐水洗，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.05g(31％)的标题化合物，为灰白色固体。质谱电喷雾(e/z)236(M++1)。
制备例872-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基乙酰胺把[1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]氧代乙酸甲酯(1.29g，3.43mmol)溶解于2M氨∶甲醇(35mL)中并在氮气下室温搅拌1.5小时。浓缩为白色固体并在绝对乙醇(40mL)中打浆。加入硼氢化钠(0.65g，5当量)并在氮气下室温搅拌3小时。浓缩，然后用乙酸乙酯稀释并用水终止反应，有机层用盐水洗。硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(1.28g，103％).MS(ES，m/z)364.2(M+1)。
中间体合成转化O-烷基化制备例885-(2-(叔丁氧基)乙氧基)-1H-吲哚在0℃下把三苯膦(600mg，2.29mmol)加入到偶氮二羧酸二乙酯(0.36mL，2.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，然后加入乙二醇单叔丁基醚(0.30mL，2.29mmol)，混合物在0℃搅拌20分钟。加入5-羟基吲哚(200mg，1.5mmol)，除去冰浴，并搅拌5小时。加入水(2mL)，把得到的混合物转移到分液漏斗中分离各层。用0.1N盐酸水溶液和盐水洗有机层，然后硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过急骤色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到127mg(36％)的标题化合物，为浅黄色固体。质谱电喷雾(m/z)232(M--1)。
使用如上类似的方法制备并分离以下化合物
制备例934-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚把氢化钠(4.89g，122.4mmol，60％的矿物油分散液)加入到4-溴-1H-吲哚(12g，61.2mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。反应冷却到0℃并加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(17.04g，67.32mmol)。反应在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液停止反应并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到标题化合物(22.45g，100％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.48(d，J＝8，1H)，7.4(d，J＝3Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.4(d，J＝3Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.49(t，J＝7Hz，2H)，1.9(五重峰，2H)，0.82(s，9H)，0.0(s，6H)。
使用以上方法制备并分离以下化合物。
醇转化为溴化物制备例1063-[1-(4-溴丁基)-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)吡咯-2，5-二酮把3-[1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-3-基]-4-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)吡咯-2，5-二酮(0.1g，0.232mmol)溶解于10mL二氯甲烷中。加入四溴化碳(0.077g，1当量)和三苯膦(0.061g，1当量)。搅拌10分钟，再加入同样当量的上述两种试剂。搅拌10分钟，然后用二氯甲烷稀释并用水洗，然后用盐水洗。硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(2％甲醇∶二氯甲烷)得到标题化合物。MS(ES，m/z)493.0(M-1)。
以类似方式制备以下化合物
还原氨化制备例1221-(1-苄基哌啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚把2-(2，2-二甲氧基乙基)-6-甲基苯胺(0.95g，4.9mmol)溶解于乙酸(20mL)中并加入1-苄基哌啶-4-酮(1mL，1.1当量)。搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.55g，1.5当量)并在室温下搅拌45分钟。安装回流冷凝器并加热回流2.5小时。使其冷却到室温，然后用乙酸乙酯稀释，用5N氢氧化钠洗，然后用盐水洗。硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到1.26g产物(85％)，为澄清的油状物。MS(ES，m/z)305.2(M+1)。
使用类似的方法制备以下化合物
N-烷基化制备例1345-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-1-异丙基-1H-吲哚在氮气下把5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基]-1H-吲哚(1.0g，0.327mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。加入3.6mL叔丁醇钾(1M的THF溶液，1.1当量)并搅拌10分钟，然后加入2-碘丙烷(0.36mL，1.1当量)并搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释并用水洗，然后用盐水洗。硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(从己烷到4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.43g产物(38％)，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ0.00(s，6H)，0.83(s，9H)，1.40(d，J＝6.83Hz，6H)，1.86(m，2H)，3.74(m，2H)，3.98(m，2H)，4.64(m，1H)，6.29(d，J＝2.93Hz，1H)，6.71(m，1H)，6.99(d，J＝1.95Hz，1H)，7.36(m，2H)。
使用类似的方法制备以下化合物
吲哚还原为二氢吲哚制备例1426-氯-2，3-二氢-1H-吲哚在氮气下把6-氯-1H-吲哚(2g，0.013mol)溶解于乙酸(10mL)中。加入氰基硼氢化钠(1.24g，1.5当量)并在室温搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释并用氢氧化钠(5N水溶液)萃取。硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2.35g(116％)粗产物。MS(ES，m/z)154.0(M+1)。
使用类似的方法制备以下化合物
二氢吲哚氧化为吲哚制备例1484-(6-氯吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯把4-(6-氯-2，3-二氢吲哚-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，9.2mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，并在氮气下冷却到0℃。把DDQ(2.1g，1当量)溶解于四氢呋喃(25mL)中，并在15分钟的时间内滴加到反应中。在0℃搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠洗，然后用盐水洗。硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到3.15g(102％)粗产物。MS(ES，m/z)279.1(M+1，产物-叔丁基)。
使用上述类似的方法制备以下化合物
通用转化制备例156(5-羟基苯并呋喃-7-基)乙酸乙酯在-78℃把(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙酸乙酯(0.20g，0.86mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三溴化硼(1.08g，0.41mL，4.3mmol)并使其升温到环境温度。3小时后，把反应混合物倾入到冰和水的混合物中并用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗有机萃取液，硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到产物(188mg，定量)。ESMS m/z(相对丰度)221.0(M++H+85)。
制备例1572-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺把三甲基甲硅烷基氯(2.1mL，6当量)和碘化钠(2.5g，6当量)溶解于乙腈(15mL)中并在氮气下冷却到0℃。把2-[1-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]-2-羟基乙酰胺(1.0g，2.75mmol)溶解于乙腈(10mL)中并滴加到反应液中。搅拌过夜并逐渐升温到室温。用5％NaHSO3萃取乙酸乙酯层，然后用盐水洗。用饱和碳酸氢钠碱化水层并再用乙酸乙酯洗一次。合并有机层并用硫酸镁干燥。过滤并浓缩。在热乙醚中研磨得到产物(0.64g，67％)，为白色固体。MS(ES，m/z)348.0(M+1)。
制备例1582-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯并呋喃-7-基]乙酰胺将2-[4-(2-溴乙氧基)苯并呋喃-7-基]乙酰胺(0.102g，0.342mmol)与纯二乙胺(3ml，过量)合并，并在55℃加热18小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗。硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到0.098g(99％)的标题化合物，为褐色固体。质谱电喷雾(m/z)264(M++1)。
制备例1593-(5-苄氧基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮把甲磺酸3-{3-[4-(5-苄氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]吲哚-1-基}丙基酯(220mg，0.39mmol)和吡咯烷(411mg，5.78mmol)溶解于1-甲基吡咯烷(6ml)中，并在55℃加热5小时。反应冷却到室温并搅拌过夜。反应用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗，硫酸钠干燥。通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(200mg，95％)。MS(ES+)546.13。
制备例1603-(苯并呋喃-7-基-4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮把2-(苯并呋喃-7-基)乙酰胺(632mg，3.61mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(DMF)(7.0mL)中并在氮气下搅拌。一次加入固体的[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]氧代乙酸甲酯(1.56g，4.33mmol)。混合物变得均匀后，一次加入叔丁醇钾的四氢呋喃(THF)(1.0M，14.4mL)溶液(注射器推注)。使反应升温到60℃，反应变为深红色。在60℃加热反应1小时，使其冷却到室温。通过HPLC和TLC监测反应，用200mL乙酸乙酯稀释反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液(1×100mL)、水(1×50mL)、和盐水(1×50mL)洗，无水硫酸镁干燥。通过旋转蒸发除去乙酸乙酯，并浓缩。通过使用急骤色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到1.49g(85％)的标题化合物。MS(ES，m/z)487.12(M++1)，485.08(M+-1)。
以类似的方式制备以下化合物
制备例1633-(苯并呋喃-7-基)-4-{1-[1-[N-(叔丁氧羰基)丙氨酰基]哌啶-4-基]吲哚-3-基}吡咯-2，5-二酮在氮气下把3-(苯并呋喃-7-基)-4-(1-哌啶-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的盐酸盐(0.179g，0.36mmol)溶解于7.2mL N，N-二甲基甲酰胺。加入EDCI(0.104g，1.5当量)、HOBT(0.073g，1.5当量)、L-Boc-Ala-OH(0.068g，1当量)、和三乙胺(0.15mL，3当量)，反应在20℃搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗，然后用盐水洗。硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到0.21g(1009％)的标题化合物，为橙色固体。MS(ES，m/z)583.1(M+1)，581.2(M-1)。
N-甲基吡咯二酮转化为苯并呋喃制备例1643-(三氟甲磺酸苯并呋喃-7-基酯)-4-[1-甲基-1H-吲哚-3-基]-1-甲基吡咯-2，5-二酮向搅拌的7-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-2，5-二氧代-3-吡咯啉-3-基]苯并[b]呋喃-4-基(三氟甲基)磺酸酯(400mg，0.82mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(420mg)，然后加入碘甲烷(0.2ml，3.0mmol)。反应在70℃加热15分钟。用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(404mg，98％)，为黄色固体。MS(ES+)505.0制备例1653-(三氟甲磺酸苯并呋喃-4-基酯)-4-[1-甲基-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮按制备例164的方法，从7-[4-(1-甲基吲哚-3-基)-2，5-二氧代-3-吡咯啉-3-基]苯并[b]呋喃-4-基(三氟甲基)磺酸酯制备。ES(M+1)491.1。
制备例1663-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮根据制备例164的方法，从3-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(6.9g，18.6mmol)制备。HRMS计算值387.1345测量值387.1344。
制备例1673-[4-(二苯亚甲基氨基)苯并呋喃-7-基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮在氮气下将7-[1-甲基-4-(1-甲基吲哚-3-基)-2，5-二氧代-3-吡咯啉-3-基]苯并[b]呋喃-4-基(三氟甲基)磺酸酯(100mg，0.2mmol)、二苯甲酮亚胺(0.037ml，0.22mmol)、三(亚苄基丙酮)二钯(0)(9mg，0.01mmol)、外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(19mg，0.03mmol)、和碳酸铯(91mg，0.28mmol)在无水甲苯(1ml)中的混合物加热至80℃，保持19小时。使反应冷却到室温，用乙醚稀释并通过硅藻土过滤。用水、盐水洗滤液，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行急骤色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷)得到标题化合物，为红色油状物。MS(ES+)536.1。
制备例1683-[5-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-7-基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮向3-(5-羟基苯并呋喃-7-基)-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(2.5g，6.7mmol)和碳酸钾(2.78g，20.1mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的溶液中加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(3.04ml，20.1mmol)。混合物在氮气下加热到80℃过夜。用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩为红色固体。把固体溶解于甲醇(40ml)中，加入对甲苯磺酸(3g)，搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.88g，67％)，为红色固体。HRMS计算值417.1450，测量值417.1462。
使用上述方法，以基本上类似的方式制备以下化合物
制备例1703-[5-(2-溴乙氧基)苯并呋喃-7-基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮向3-[5-(2-羟基乙氧基)苯并呋喃-7-基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(1.87g，4.49mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三苯膦(1.41g，5.39mmol)和四溴化碳(1.79g，5.39mmol)。反应在氮气下搅拌15分钟。加入另外的2.2mmol的三苯膦和2.2mmol的四溴化碳并再搅拌15分钟。用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶上进行急骤色谱纯化(1％甲醇∶二氯甲烷)，得到标题化合物，为橙色固体。MS(ES+)479.0，481.0。
使用上述方法，以基本上类似的方式制备以下化合物
制备例1733-[5-(2-二乙氨基乙氧基)苯并呋喃-7-基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮向3-[5-(2-溴乙氧基)苯并呋喃-7-基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(600mg，1.25mmol)的1-甲基吡咯烷(8ml)溶液中加入二乙胺(0.65ml，6.28mmol)。在氮气下搅拌过夜。在60℃加热反应4小时。用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩为红色油状物。通过SCX柱进行急骤色谱，得到标题化合物，为红色油状物。MS(ES+)472.1；HRMS计算值472.2236，测量值472.2235。
使用上述方法，以基本上类似的方式制备以下化合物
制备例1773-(1-(3-甲磺酰氧基丙-1-基)吲哚-3-基)-4-(5-苄氧基苯并呋喃-7-基)吡咯-2，5-二酮把3-(5-苄氧基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(380mg，0.77mmol)和三乙胺(0.43ml，3.1mmol)溶解于四氢呋喃(15ml)并在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(0.066ml，0.85mmol)并搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释反应物，用水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(440mg，100％)。MS(ES+)571.14。
制备例1783-[5-(2-二乙氨基乙氧基)苯并呋喃-7-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)呋喃-2，5-二酮在60℃加热3-[5-(2-二乙氨基乙氧基)苯并呋喃-7-基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(525mg，1.12mmol)和氢氧化钾颗粒(625mg，11.2mmol)在绝对乙醇(20ml)中的混合物5小时。冷却反应，用乙酸乙酯和水稀释并分离各层。用1N盐酸酸化水层，浓缩为橙色固体。把固体溶解于二氯甲烷中，用水、盐水洗，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(500mg，98％)为橙色泡沫状物。MS(ES+)491.3。
使用上述方法，以基本上类似的方式制备以下化合物
制备例182N-{7-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢呋喃-3-基]苯并呋喃-4-基)乙酰胺a)3-(4-氨基苯并呋喃-7-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)呋喃-2，5-二酮在70℃加热7-[1-甲基-4-(1-甲基吲哚-3-基)-2，5-二氧代-3-吡咯啉-3-基]苯并[b]呋喃-4-基(三氟甲基)磺酸酯(60mg，0.11mmol)和氢氧化钾小球(62mg，1.1mmol)在绝对乙醇(2ml)中的混合物3小时。用二氯甲烷稀释反应，用1N盐酸酸化，用水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩为红色固体。把粗品固体溶解于四氢呋喃(5ml)中并加入浓盐酸(2滴)。搅拌反应5分钟，浓缩为油状物。通过硅胶进行急骤色谱纯化，得到标题化合物(40mg，100％)，为深红色固体。MS(ES+)359.0。
b)N-(7-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢呋喃-3-基]苯并呋喃-4-基}乙酰胺向3-(4-氨基苯并呋喃-7-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)呋喃-2，5-二酮(40mg，0.11mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三乙胺(0.046ml，0.34mmol)，然后加入乙酰氯(0.016ml，0.22mmol)。反应在氮气下搅拌10分钟，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(40mg，90％)，为红色固体。MS(ES+)401.0。
制备例18310-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯把7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(0.43g，0.124mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中。加入碳酸氢钠(5mL，饱和溶液)和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(0.50g，0.30mmol)并在室温下搅拌过夜.用水和盐水洗溶液，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。ES(M++H)198。
制备例1841-(1-叔丁氧羰基-3-乙基-哌啶-4-基)-1H-吲哚把1H-吲哚(10g，50.2mmol)和2，6-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.62g，55.2mmol)溶解于冰乙酸(100mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.96g，75.3mmol)并加热反应混合物至70℃保持20小时。在冰浴中冷却反应混合物并用5N氢氧化钠溶液调成碱性。用二氯甲烷萃取混合物，用水、盐水洗，硫酸钠干燥，得到标题化合物。急骤色谱纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到纯产物。ESMS m/z(相对丰度)ES(M++H)329.1。
使用上述方法，以基本上类似的方式制备以下化合物
制备例1884-(3-甲氧基草酰基吲哚-1-基)-2，6-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯把4-吲哚-1-基-2，6-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.43g，0.124mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中。加入2，6-二甲基吡啶(0.43mL，3当量)并冷却到0℃。滴加草酰氯并搅拌1.5小时，然后冷却到-78℃，加入甲醇(0.1mL，2当量)并用甲醇钠(25％w/w的甲醇溶液，22.5mL)处理。搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠萃取然后用盐水萃取。硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到标题化合物。MSES(M++H)415.2。使用上述方法，以基本上类似的方式制备以下化合物
制备例19210-氧代-7-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯把7-氮杂螺[4.5]癸烷-10-酮(0.43g，0.124mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中。加入碳酸氢钠(5mL，饱和溶液)和二碳酸二叔丁酯(0.50g，0.30mmol)，并在室温搅拌过夜。用水和盐水洗溶液，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。ES(M++H)198。
制备例1934-氯-2-(2，2-二甲氧基乙基)-1-硝基苯把(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(32.3g，93.7mmol)在四氢呋喃(350ml)中打浆并在冰水浴中冷却。通过加料漏斗向反应中滴加1.0M KOtBu(94ml，94mmol)的四氢呋喃溶液。反应搅拌1小时，然后滴加5-氯-2-硝基苯甲醛(14.5g，78.1mmol)的100ml四氢呋喃溶液。继续在冰浴中搅拌20分钟，然后使其升温到环境温度。用0.1N HCl终止反应，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗。硫酸钠干燥，过滤，浓缩为褐色油状物。通过急骤色谱纯化(1％EtOAc∶己烷)，得到三个点的粗品混合物。把粗品油状物溶解于甲醇(200ml)中，在冰浴中冷却，加入4N HCl的二氧杂环己烷(30ml)溶液，搅拌过夜，升温到环境温度。浓缩为褐色油状物。通过急骤色谱纯化，用从己烷到3％的EtOAc∶己烷梯度洗脱。得到标题化合物(3.7g，15.1mmol，19％)。
制备例1943-羟基甲基-4-吲哚-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯把1-(1-叔丁氧羰基-3-乙基哌啶-4-基)-1H-吲哚(2.86g，7.7mmol)溶解于THF(25ml)中并在环境温度下搅拌。通过注射器滴加1M的氢化铝锂的THF(8.5ml，8.5mmol)溶液。搅拌两小时，然后用0.34ml水、0.26ml的5N氢氧化钠、1.2ml水终止反应。通过Celite垫片过滤，浓缩为油状物。通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(1.15g，45％).ES(M++1)275.1制备例1953-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-4-吲哚-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯把3-羟基甲基-4-吲哚-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.3mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。加入咪唑(340mg，5.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(754mg，5.0mmol)并在环境温度下搅拌72小时。用二氯甲烷稀释，用1N HCl、水、盐水洗。硫酸钠干燥，过滤并浓缩为油状物。通过急骤色谱纯化(10％乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(1.48g，100％)。ES(M++1)389.2。
制备例196(7-[苄基-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-基甲基)氧代乙酸甲酯a)苄基-(1H-吲哚-7-基甲基)胺把苄胺(7.5g，69.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(20.7g，97.5mmol)和乙酸(6.0mL，104.6mmol)加入到1H-吲哚-7-甲醛(10.1g，69.7mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中。在环境温度下搅拌24小时。用二氯甲烷稀释并用水洗有机层。硫酸镁干燥并浓缩。通过色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/甲醇；10∶0.3到10∶1)，得到浅黄色固体(13.5g，82％)。MS(ESI)m/z 237(M+H)+。
b)苄基-(1H-吲哚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁酯把三乙胺(24mL，172mmol)、二碳酸二叔丁酯(12.4g，57.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.7g，5.7mmol)加入到苄基-(1H-吲哚-7-基甲基)胺(13.5g，57.2mmol)的二氯甲烷溶液中。在环境温度下搅拌2小时。蒸发溶剂并通过色谱纯化残余物(硅胶；己烷/乙酸乙酯；1∶0到1∶1)，得到固体(10.0g，52％)。MS(ESI)m/z337(M+H)+。
c)苄基-(2，3-二氢-1H-吲哚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁酯把氰基硼氢化钠(3.0g，47.6mmol)加入到苄基-(1H-吲哚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，29.8mmol)的乙酸溶液中。化合物在环境温度下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释并用冰浴冷却。化合物用3.0N氢氧化钠水溶液洗，直到pH为8。硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过色谱纯化(硅胶；己烷/乙酸乙酯；3∶1到0∶1)，得到固体，为标题化合物(5.0g，50％)。MS(ESI)m/z 3 39(M+H)+。
d)苄基-[1-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基甲基]氨基甲酸叔丁酯用密封管将氮气通入苄基-(2，3-二氢-1H-吲哚-7-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，10.9mmol)的1，4-二氧杂环己烷(50mL)溶液。与4-溴吡啶盐酸盐(4.3g，21.9mmol)、二乙酸钯(0.5g，2.18mmol)、2-(二环己基膦基)联苯(0.76g，2.18mmol)和叔丁醇钠(3.1g，32.7mmol)混和。混合物在110℃搅拌16小时。冷却并过滤，然后浓缩滤液。通过色谱纯化(硅胶；己烷/乙酸乙酯；3∶1到0∶1)，分离得到固体，为标题化合物(1.5g，33％)。MS(ESI)m/z416(M+H)+。
e)苄基-[1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-基甲基]氨基甲酸叔丁酯把活性二氧化锰(0.8g，9.0mmol)加入到苄基-[1-(吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.39mg，0.94mmol)的甲苯溶液中。混合物在90℃搅拌16小时。冷却并过滤，然后浓缩滤液。通过色谱纯化(硅胶；己烷/乙酸乙酯；3∶1到0∶1)，分离得到固体，为标题化合物(200mg，50％)。MS(ESI)m/z 414(M+H)+。
f){7-[苄基-(叔丁氧羰基)氨基甲基]-1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-基甲基)氧代乙酸甲酯向苄基-[1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.7mmol)加入5滴二氯甲烷，然后冷却到-10℃。向混合物缓慢加入草酰氯(4.0mL，46.6mmol).混合物在环境温度下搅拌4小时。用二氯甲烷稀释并冷却到-78℃。小心加入三乙胺(16.3mL，0.12mol)和甲醇(15mL)。用水洗有机层，硫酸镁干燥并浓缩。通过色谱纯化(硅胶；己烷/乙酸乙酯；1∶1到0∶1)，分离得到的固体，为标题产物(0.36mg，42％)。MS(ESI)m/z 500(M+H)+。
制备例1974-(7-甲氧基甲氧基甲基-3-甲氧基草酰基吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯a)3-(3，3-二甲氧基丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯从3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯开始，基本上按照制备例3的方法制备标题化合物。ES(M++1)270。
b)4-(7-羟基甲基吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯使3-(3，3-二甲氧基丙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(7.8g，0.029mol)的100mL四氢呋喃溶液与0.743g 5％Pd/C在60psi压力下氢化24小时。过滤并浓缩。把所得产物溶解于30mL四氢呋喃中，并将其在0℃滴加到氢化铝锂(2.2g，0.058mol)的四氢呋喃(100mL)悬浮液中。使反应升温到室温，并搅拌2小时。用饱和罗谢尔盐溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩。把产物溶解于30mL乙酸中并加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.3g，0.032mol)。10分钟后，加入氰基硼氢化钠(9.2g，0.032mol)并搅拌混合物1小时。混合物在100℃加热3小时，冷却并倾入水中。用碳酸钾中和溶液并用乙酸乙酯萃取。浓缩并干燥。把粗品混合物溶解于100mL甲醇中并用20mL的1N氢氧化钠溶液处理3小时。真空除去甲醇并用乙酸乙酯萃取混合物。干燥并浓缩。通过急骤色谱纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到4.1g的4-(7-羟基甲基吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。FABMS 330。
c)4-(7-甲氧基甲氧基甲基-吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯把4-(7-羟基甲基吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.76mmol)溶解于5mL的四氢呋喃中并在室温下加入氢化钠(36mg，1.5mmol)。40分钟后，加入甲氧甲基氯(0.11mL，1.5mmol)并搅拌混合物4小时。反应浓缩并经过急骤色谱纯化，用5∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.23g产物。FAB MS 374。
d)4-(7-甲氧基甲氧基甲基-3-甲氧基草酰基吲哚-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯把4-(7-甲氧基甲氧基甲基-吲哚-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.96mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，冷却到0℃并加入草酰氯(0.093mL，1.1mmol)。1小时后，加入5mL甲醇和三乙胺(0.38g，4mmol)并搅拌过夜.急骤色谱纯化，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.30g标题化合物。
实施例13-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮向2-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]乙酰胺(0.32g，1.38mmol)和(1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧代乙酸甲酯(0.30g，1.38mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中加入叔丁醇钾(4.1ml，4.1mmol，1M的四氢呋喃溶液)。反应在室温搅拌12小时，用1N HCl终止反应，并萃取到乙酸乙酯中。用5％氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液洗有机萃取液。硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上通过急骤色谱纯化，用纯己烷到100％的乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.3g，54％)，为红色固体。ES(M++1)400.2 ES(M-1)398.6基本上按照实施例1中的描述制备以下化合物
表1
c)氢化设备用于氢化的压力设备包括蒸发器、反应器、具有骤冷进料的冷凝器、氢气入口、废气管线和循环气体鼓风机。该设备中的压力保持恒定。
将熔化的MA与氢气并流泵送入预热的(245℃)蒸发器中并气化。新鲜氢气和循环气体的混合物同样从顶部流经蒸发器。因此氢气和MA从底部流入加热的反应器。反应器内容物包括玻璃环和催化剂的混合物。氢化后，形成的反应产物与氢气一起离开反应器并在冷凝器中冷凝。在与新鲜氢气混合的残余部分流回蒸发器之前放出部分循环气体。
通过气相色谱定量地分析冷凝的液体反应流出物、废气和循环气体。
d)由正丁烷制备的马来酸酐的氢化实施例1将220ml催化剂A(以类似于催化剂C的方式制备的)和126ml拉西环装入1c中描述的氢化设备的反应器。按照1b中所述的方式进行活化。
使用的反应物是由正丁烷制备的马来酸酐，其包含500ppm丙烯酸、1500ppm醋酸和100ppm邻苯二甲酸二丁酯组成。反应进行1000小时。在整个持续期间，没有观察到催化剂失活，即马来酸酐的转化率和/或GBL和四氢呋喃的产率没有减少。表2概述了氢化反应参数和结果。
以类似于实施例67的方式制备以下化合物
实施例983-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮把3-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(0.058g，0.118mmol)溶解于10mL二氯甲烷中。加入四溴化碳(0.077g，1当量)和三苯膦(0.061g，1当量)。搅拌10分钟，另加入同一等当量的上述两种试剂。搅拌10分钟，然后用二氯甲烷稀释并用水洗，然后用盐水洗。硫酸镁干燥然后过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(2％甲醇∶二氯甲烷)，得到3-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(3-溴丙基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。把3-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(3-溴丙基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮溶解于1.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中并加入二甲胺(2M的四氢呋喃溶液，0.3mL，5当量)。在60℃加热16小时。用乙酸乙酯对水萃取。浓缩有机层。再溶解于尽可能少量的甲醇中，并装载到SCXTMVarian柱(用5％乙酸∶甲醇溶液预处理)上。用甲醇和乙酸乙酯洗，以除去杂质，用2M氨的甲醇溶液冲洗，回收产物。ES(M++H)444.0。
以类似于上述的方式制备以下化合物。
实施例1263-[5-(氨基甲酸甲酯)苯并呋喃-7-基]-4-[1-甲基-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮冷却3-(5-氨基苯并呋喃-7-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)呋喃并-2，5-二酮(30mg，0.084mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液到-78℃，滴加三乙胺(0.035ml，0.25mmol)和氯甲酸甲酯(0.013ml，0.17mmol)。反应搅拌10分钟，升温到20℃。用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩为橙色固体。把粗品固体溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)、甲醇(0.1ml)中，加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.2ml)。反应在80℃加热5小时，用乙酸乙酯稀释，用水、0.1N盐酸、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩为橙色薄膜。在硅胶上进行急骤色谱纯化(40％乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(6mg)，为橙色固体。
HRMS(M+H)416.1248实施例1273-(5-(N-甲磺酰胺)苯并呋喃-7-基)-4-[1-甲基-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮按照类似于实施例96中的过程，用3-(5-氨基苯并呋喃-7-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)呋喃-2，5-二酮(20mg，0.056mmol)和甲磺酰氯(0.004ml，0.056mmol)作为起始物。在硅胶上进行急骤色谱纯化(40％乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(8mg)，为橙色固体。
HRMS(M+H)436.0939。
实施例1283-(6-氟苯并呋喃-7-基)-4-{1-[1-(2-甘氨酰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基}吡咯-2，5-二酮把3-(6-氟苯并呋喃-7-基)-4-[1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(90mg，0.22mmol)、叔丁氧羰基氨基乙酸(40mg，0.22mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)、三乙胺(0.091ml，0.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)在二氯甲烷(5ml)中合并，并室温搅拌过夜。粗品反应混合物通过10克SCXTMVarian柱纯化，用甲醇洗柱，然后用2.0M氨的甲醇溶液洗脱产物。浓缩产物部分为黄色固体，与乙醚研磨得到标题化合物，为黄色固体。HRMS(ES+)487.1779。
使用实施例128中描述的方法，以基本上类似的方式制备以下化合物
实施例1313-(4-羟基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮在氮气下于-78℃把3-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(0.1g，0.24mmol)溶解于2.5mL二氯甲烷中。滴加三溴化硼(0.11mL，1.16mmol，5当量)并在-78℃搅拌1小时，升温到室温并搅拌1小时。用冰终止反应反应，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗有机相，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过柱色谱纯化(25％乙酸乙酯∶己烷到50％的乙酸乙酯∶己烷)，得到0.050g(52％)的标题产物。高分辨率质谱(m/z)计算值403.1301，测量值403.1294。
以类似于实施例131中的方式制备以下化合物
实施例1363-(5-羟基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮在氮气下把3-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-4-[1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(0.125g，0.24mmol)和吡啶盐酸盐(2.2g，18倍重量过量)合并。使用加热罩并加热至190℃保持45分钟。冷却到20℃，然后用乙酸乙酯对水萃取。用盐水洗，硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(5％甲醇∶二氯甲烷)，得到0.085g(70％)产物。高分辨率质谱(m/z)计算值518.2080，测量值518.2080。
实施例1373-[5-(哌啶-4-基氧)苯并呋喃-7-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮在氮气下把3-[5-(1-苄基哌啶-4-基氧)苯并呋喃-7-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(0.050g，0.094mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(10mL)中并加入氯代甲酸1-氯乙酯(61μL)。加热回流4小时，然后加入甲醇(20mL)，再加热1.5小时。冷却到20℃，然后浓缩并再溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中。通过反相纯化，得到0.018g的标题产物，为其盐酸盐。高分辨率质谱(m/z)计算值442.1767，测量值442.1762。
以类似于实施例137中的方式制备以下化合物
实施例1463-(苯并呋喃-7-基)-4-[N-(桥-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮盐酸盐向3-(苯并呋喃-7-基)-4-[N-(桥-8-乙酯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(220mg，0.43mmol)中加入吡啶盐酸盐(1g，8.65mmol)并在氩气下加热至160℃保持2小时。冷却反应混合物并倾入水(100ml)中。加入氢氧化钠(1g，25mmol)后，用二氯甲烷萃取水溶液。蒸发有机层并把残余固体在10％HCl的二氧杂环己烷(3mL)溶液中搅拌。过滤得到的固体并真空干燥，得到160mg的标题化合物，为红色结晶。ES(M++H)438.2。
实施例1473-(4-羟基苯并呋喃-7-基)-4-(2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮在氮气下把3-(4-羟基苯并呋喃-7-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(0.25g，0.70mmol)溶解于50mL氯仿中。加入0.093g(0.70mmol，1当量)的N-氯代琥珀酰亚胺并安装回流冷凝器。加热到50℃并过夜。使其冷却到室温，然后用乙酸乙酯对水萃取。用盐水洗，然后硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化(20％乙酸乙酯∶己烷)，得到0.034g(12％)产物。高分辨率质谱(m/z)计算393.0655，测量393.0642。
实施例1483-(苯并呋喃-7-基)-4-[1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮把3-(苯并呋喃-7-基)-4-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氟-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(1.40g，2.88mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中并在室温下搅拌过夜。加入1N盐酸(20mL)并加热反应回流24小时。结束后，过滤产物，用冷水漂洗并真空干燥。得到的橙色固体无需进一步纯化即可直接使用，1.1g(87％)。MS(ES，m/z)443.18(M++1)，441.13(M+-1)。
以实施例148中的方式制备以下化合物
实施例1503-(苯并呋喃-7-基)-4-[4-氟-1-(4-反式-异丁基氨基环己基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮盐酸盐向3-(苯并呋喃-7-基)-4-[4-氟-1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(1.26mmol，0.678g)的无水四氢呋喃(3mL)悬浮液中加入异丁基胺(12.6mmol)和一滴冰乙酸，在氮气下在室温搅拌几小时。分两次加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.52mmol，0.534g)，并在室温下搅拌过夜。TLC(用1∶1的乙酸乙酯/已烷，含10％三乙胺)监测到反应完成后，用乙酸乙酯(300mL)稀释反应，并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗，分出两相，有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过急骤色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，含10％三乙胺)，分离得到游离胺产物。把胺(0.556mmol)溶解于甲醇(3mL)中并加入浓盐酸(0.030g，0.600mmol)，在氮气下加热反应至45℃保持30分钟。冷却到室温，然后在冰浴中冷却。过滤盐酸盐结晶并干燥，得到标题化合物。MS(ES，m/z)C30H30FN3O3。ClH500.38(M++1)，498.11(M+-1)。
按照实施例150制备以下化合物
实施例156顺式和反式3-(6-氟苯并呋喃-7-基)-4-[1-(4-羟基环己基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮使3-(6-氟苯并呋喃-7-基)-4-[1-(4-氧代环己基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(395mg，0.89mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液在冰浴中冷却。加入一份硼氢化钠(10mg，0.27mmol)并搅拌5分钟。加入另一份硼氢化钠(10mg，0.27mmol)并在冰浴中搅拌10分钟。用水终止反应反应，然后用乙酸乙酯稀释，用水、1N HCl、盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，浓缩为红色泡沫状物。通过急骤色谱纯化分离顺式和反式异构体，得到顺式3-(6-氟苯并呋喃-7-基)-4-[1-(4-羟基环己基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮和反式3-(6-氟苯并呋喃-7-基)-4-[1-(4-羟基环己基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮，为红色固体。ES(M++H)445.1。
实施例1573-[5-(2-二乙氨基乙氧基)苯并呋喃-7-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮盐酸盐向搅拌的3-[5-(2-二乙氨基乙氧基)苯并呋喃-7-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)呋喃并-2，5-二酮(490mg，1.07mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入甲醇(0.2ml)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.25ml，10.7mmol)。反应加热至60℃过夜。继续反应两夜，同时另外加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3×1ml)，直到反应完成。用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到红色油状物。反相色谱纯化(乙腈∶0.1％盐酸/H2O)，得到产物，为橙色固体。在5％甲醇∶二氯甲烷中加乙醚研磨，然后过滤，得到标题化合物(230mg，43％)，为橙色固体。HRMS计算值458.2080，测量值458.2069。
使用上述方法，以基本上类似的反式制备以下化合物
实施例1623-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-{1-[1-(N，N-二甲基乙酰胺)哌啶-4-基]吲哚-3-基}吡咯-2，5-二酮把3-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-4-[1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮盐酸盐(200mg，0.45mmol)溶解于甲醇(2ml)中。加入三乙胺(0.19ml，1.34mmol)，然后加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(0.06ml，0.67mmol)并在氮气下搅拌1小时。浓缩为红色油状物。通过急骤色谱纯化(乙酸乙酯)，得到180mg(83％)的标题化合物，为橙色固体。ES(M+1)483.2基本上如上所述制备以下化合物
实施例1663-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-[1-(1-丙酰基哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮把3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-[1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮盐酸盐(90mg，0.22mmol)和1.0M盐酸溶解于10mL的8∶2甲醇∶蒸馏水中。加入丙酸酐(0.1mL，0.078mmol)，然后立即加入三乙胺(0.3mL，2.1mmol)。反应在20℃搅拌30分钟，过滤固体，用冷甲醇冲洗并在70℃减压干燥，得到标题化合物。ES(M++H)468.2。
实施例1673-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-{1-[1-(1-甲酸-2-甲氧基乙酯)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基}-吡咯-2，5-二酮把三乙胺(0.1mL，0.7mmol)和氟代甲酸2-甲氧基乙酯(50μM，0.46mmol)加入到3-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-[1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮(100mg，0.23mmol)的甲醇(3mL)溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释并用水洗有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，并色谱纯化(硅胶；己烷/EtOAc，1∶1到0∶1)。分离得到橙色固体(55mg，45％)。MS(ESI)m/z 534(M+H)+。
用基本如上所述方法制备以下化合物
实施例1703-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-{1-[1-(吡嗪-2-羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基}吡咯-2，5-二酮把3-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-[1-(哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(180mg，0.42mmol)的二甲基甲酰胺溶液与三乙胺(0.2mL，1.4mmol)、2-吡嗪甲酸(57mg，0.46mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg，0.55mmol)、1-羟基苯并三唑(74mg，0.55mmol)混和。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释并用水/盐水洗有机层(4次)，硫酸镁干燥并浓缩。通过色谱纯化(硅胶；己烷/EtOAc；1∶1到0∶1)，得到橙色固体(105mg，49％)。MS(ESI)m/z 538(M+H)+。
基本上如上所述方法制备以下化合物
实施例1753-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮从3-(6-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-{1-[1-(Boc)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基}吡咯-2，5-二酮开始，基本上按照制备例134中的描述制备标题化合物。MS(M+H)＝446。
实施例1763-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-[1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮从3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-{1-[1-(Boc)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基}吡咯-2，5-二酮开始，基本上按照制备例134中的描述制备标题化合物。MS(M+H)＝454。
激酶抑制试验一个重要的体外试验是测定化合物抑制GSK-3β酶活性的能力。测试根据标准方案进行(参见Fiol等人，A Secondary Phosphorylationof CREB341at Ser129is Required for the cAMP-Mediated Control ofGene ExpressionA Role for Glycogen Synthase Kinase-3 in theControl of Gene Expression，J. Biol.Chem.，269，32187-32193(1994))。
在包括50mM的MOPS(4-吗啉丙烷磺酸)pH7.0；50μM的phosphoCREB肽；50μM的ATP；0.5μCi的ATP[γ-33P]；12.5mM的MgCl2；0.03％的Triton-X；4％的DMSO；和1nM重组人GSK-3β的反应混合物中测定GSK-3β对以下反应的催化作用
通过加入酶开始反应。最终的反应体积是100μL。反应在室温下进行60分钟，并通过加入75μL的10％磷酸终止。为捕获反应中形成的KRREIL(33pS)RRP(pS)YR和除去未反应的AT33P，把终止反应的160μL的反应混合物转移到预先润湿的(0.75％磷酸)磷酸纤维素微量过滤板[Millipore Cat.#MAPH NOB 50]，在板上培养90分钟之后，使用Titertek Map Extractor.使终止反应的混合物通过过滤器。用220μL的0.75％磷酸冲洗含已捕获KRREIL(33pS)RRP(pS)YR的过滤器，吸干滤板以除去下排水系统的液滴。从过滤器中除去下排水系统并把过滤器放入透明的板衬里(Wallac，Inc.)中。向每个孔中加入100μL的Microscint 20(Packard)。
至少静置六小时之后(优选静置过夜)，用Trilux闪烁计数器(Wallac，Inc.)对板进行计数。通过向反应混合物中加入不同浓度的化合物，并将产生的信号与未加入化合物的反应混合物中产生的信号进行比较，以测定化合物抑制GSK-3β的能力。
从所述试验得到对GSK-3β酶活性产生50％抑制作用的测试化合物摩尔浓度。这些测试中的数值越低，则测试化合物的活性越高。示例性的化合物表现出IC50≤1μM。
在本发明中，优选显示出50％有效浓度(IC50)约为200nM或更低的抑制剂。进而，按照FIOL，Carol J.等人在J.Biol.Chem.，269，32187-32193(1994)中描述的测定方法，还优选显示出50％有效浓度为50nM或更低的抑制剂，更优选显示出50％有效浓度为20nM或更低的抑制剂，最优选50％有效浓度为10nM或更低的抑制剂。在本发明的实践中，还优选达到血浆暴露值＞1000ng*hr/mL的GSK-3抑制剂。另外，那些显示出低IC50值，如低于10nm，和血浆暴露值＜1000ng*hr/mL的GSK-3抑制剂代表本发明更加优选的实施例。
代表性的实施例如表II中所示。
表II
糖原合成试验本试验测定细胞中有或没有胰岛素存在时糖原产生的增加。此测试按照标准方案进行(参见Berger和Hayes，A High-Capacity assayfor Activators of Glucose Incorporation into Glycogen in L6Muscle Cells，Analytical Biochemistry，261，159-163(1998))。
方法简述将3T3-L1脂肪细胞置于96孔板上，25,000细胞/孔，使其分化。将此板以无血清的方式放置过夜。除去无血清的培养基后立即开始测定，用100μl/孔的Krebs-Ringer-Hepes缓冲液(KRBH)冲洗该板。除去KRBH，并在试验板上加50μl的化合物(终浓度量的两倍)。接下来，以0.1μCi/孔在试验板上加50μl的14C标记的葡萄糖。然后将板在37℃培养2小时。
用PBS洗板，100μL/孔，并用1N NaOH(75μl/孔)溶解细胞。在70℃下加热板20分钟。从试验板取部分(50μl)上清液转移到含120μl/孔的冰冷乙醇的Millipore FC滤板上。板在4℃下放置2小时以利于形成沉淀。经真空歧管从滤板除去乙醇，并用冰冷的70％乙醇，以100uL/孔洗板。使板干燥过夜，并向滤板上以75μl/孔加入Microscint-20。然后将用Packard Topcount进行计数。
葡萄糖降低试验本试验测定受试化合物相对于胰岛素对血糖和甘油三酯的影响(参见，Eldar-Finkleman等人，Expression and Characterization ofGlycogen Synthase Kinase-3 Mutants and Their Effect on GlycogenSynthase Activity in Intact Cells，Proc.Nat.Acad.Sci.，93，10228-10233(1996))。
六周龄的ZDF大鼠(Charles River，Inc.)单独圈养，并自由进食和饮水。大鼠经口灌胃给药，每日一次，使用的化合物制备成含1％羧甲基纤维素/0.25％吐温80(CMC-Tween)的悬浮液。媒介物对照组只给CMC-Tween。研究的持续时间根据使用的方案而不同，短期用药研究进行一天，剂量增加的研究持续七天。进行七日研究时还进行一周一次体重和食物消耗量的测量。为测量血糖和甘油三酯，通过剪尾方法收集600μl的血样。(用于采血的剪尾方法如下用锋利的刀片剪断1-2mm的尾部。收集血液之后，在伤口位置形成痂。除去痂并轻轻地按摩尾部以进行其它的随后采血)。用Hitachi 912代谢分析器进行葡萄糖和甘油三酯测定，用Trinder方法使用试剂盒进行。在研究末期，切除特定的组织(例如心脏、胰腺、脂肪组织和肝脏)以评价这些药物对它们代谢作用的影响。
脑离体试验本试验评价测试化合物在大脑皮质组织中的GSK-3β激酶活性。根据标准方案进行(Wang等人，Anal.Biochem.，220，397-402(1994))。
对2到3个月大的PDAPP或CD-1小鼠口服给药，测定化合物的离体GSK-3β激酶活性。以20mg/kg，24小时给药之后，继之以另外的三小时给药，剖解大脑皮质组织并在新制备的溶解缓冲液(10mM的K2HPO4pH7.2、1mM的EDTA、5mM的EGTA、10mM的MgCl2、50mM的β-甘油磷酸酯、1mM的Na3VO4、2mM的DTT、1μM的Microcystin、COMPLETE蛋白酶抑制剂片，没有洗涤剂)中匀浆。在冰上放置三十分钟后，皮层匀浆样品在4℃下离心(100,000G)30分钟。使用BCA方法(Pierce)测定匀浆的总蛋白质浓度。然后检测用对照物和用化合物处理的小鼠的细胞胞质匀浆中的GSK-3β活性。在含20mM的MOPSpH7.4、25mM的β-磷酸甘油酯、5mM的EGTA、1mM的NA3VO4、1mM的DTT、15mm的MgCl2、100μM的冷ATP、200μM的CREB肽、10μL的细胞胞质脑皮层匀浆、和5μCi的γ-33P-ATP的50μl的总体积中发生激酶反应。使用Costar圆形-96聚丙烯板在30℃下培养反应物三十分钟。然后通过加入10％H3PO4终止反应，并转移到MilliporeMAPH-NOB 96-孔磷酸纤维素板。接下来，反应物在室温下培养1.5小时，过滤并用320μl的0.75％H3PO4洗，过滤并使用真空歧管用相同浓度的160μl的H3PO4洗。然后把滤板放入载体板中，向每个孔中加入100μl的Microscint 20。用密封带将板密封并在室温下培养过夜。第二天，用Top Count(Packard)读取滤板的33P。最后，按标准方法计算CPM，得出每μg总蛋白的CPM。
β-连环蛋白保护试验本试验测量基础β-连环蛋白上的折叠诱导(fold induction)，按照标准方法(Hedgepeth，C.M.，Dev.Biol.，185，82-91(1997)；Chen，G.等人，J.Neurochem.，72，1327-1330(1999)；Hong，M.等人，J.Biol.Chem.，272，25326-25332(1997))进行。
将人家族性阿尔茨海默症(FAD)presenilin-1 AG04160C原淋巴细胞系(Coriell Cell Repository，Camden，NJ)作为悬浮培养物，置于补充有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640(有L-谷氨酰胺)中，保持在37℃和5％CO2的环境中。将AG04160C FAD原淋巴细胞以10ml的总体积，在T-25cm2烧瓶中以2.5到5.0×105细胞/毫升接种。生长16-18小时之后，用0.1μM、1.0μM、和10μM浓度的化合物处理细胞，然后再培养24小时。在24小时的培养结束后收获细胞，用PBS洗，并用新制备的溶解缓冲液(10mM的K2HPO4pH7.2、1mM的EDTA、5mM的EGTA、10mM的MgCl2、50mM的β-甘油磷酸酯、1mM的Na3VO4、2mM的DTT、1μM的微囊藻毒素(Microcystin)、1mM的PMSF、10μg/ml的亮肽素、1μg/ml的抑胃肽、1μg/ml的抑肽酶、1％的Triton X-100)中溶解。在冰上放置三十分钟之后，细胞在4℃下离心(14,000rpm)30分钟，得到的上清液用作全细胞溶胞产物。使用BCA方法(Pierce)测定全细胞溶胞产物样品中的总蛋白质浓度。接下来，把15μg的样品加载到10％的Bis-Tris NuPage凝胶上并转移到纯硝基纤维素膜上，然后使用β-连环蛋白特异性抗体(Transduction Labs)进行β-连环蛋白免疫印迹分析。然后定量β-连环蛋白积聚/稳定性，继之以蛋白质带的密度测定法分析。最终得出基础β-连环蛋白上的折叠诱导的结果。
代表性的实施例如表III中所示。
表III
卵巢切除大鼠试验将六月龄未曾配种的Sprague-Dawley大鼠在22℃下保持12小时照明、12小时黑暗的周期循环下，不限制进食和水(食物为TD89222，含有0.5％钙和0.4％磷酸盐，Teklad，Madison，WI)。对大鼠进行双侧的或假卵巢切除手术，使它们骨损失1个月。当大鼠7月龄时，选择假切除卵巢和切除卵巢的(Ovx)(7只动物/组)作为对照，给予口服媒介物(1％的羧甲基纤维素/0.25％的吐温80)，另一组的7只Ovx动物口服有受试化合物的媒介物。每日给药一次，共2个月。2个月末时，用二氧化碳使大鼠无痛致死，除去左侧股骨和椎骨，清除掉软组织并保存在50％的乙醇/盐水中。用前述通QCT方法测定骨骼(Sato M.，Comparative x-ray densitometry of bones from ovariectomizedrats.，Bone17157S-162S(1995)；Sato M.、Kim J.、Short L.L.、Slemenda C.W、Bryant H.U.，Longitudinal and cross-sectionalanalysis of raloxifene effects on tibiae from ovariectomizedaged rats.，J Pharmacol Exp Ther2721252-1259(1995))。
式I的化合物在具体情况中可由口服、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、阴道内或直肠内的途径给药。给药途径可以任何不同方式变化，取决于药物的物理性质以及患者和护理人员的方便和其它有关情况(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，MackPublishing Co.(1990))。
药物组合物以制药技术熟知的方式制备。载体或赋形剂可以是能用作活性成分的媒介物或介质的固体、半固体或液体材料。适当的载体或赋形剂在本领域中是熟知的。药物组合物可调整为用于口服、吸入、非肠道或局部使用，并可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮剂等形式给予患者用药。
本发明的化合物可口服给药，如使用惰性稀释剂，或胶囊形式，或压成片剂的形式。作为口服治疗给药，化合物可与赋形剂组合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、咀嚼胶等形式使用。这些制剂应包含至少4％的本发明的化合物作为活性成分，但可根据具体剂型不同而有所不同，可方便地为单位剂量的4％到约70％重量。组合物中的所述化合物的量应能够使患者得到适宜的剂量。本发明优选的组合物和制剂可由本领域熟练的技术人员确定。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等也可含有一种或多种以下辅剂粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉、乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或可加入调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当剂型是胶囊时，除上述类型材料之外，还可包含液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它的剂型可含其它各种不同的改进剂型物理性状的材料，例如，作为包衣。因此，片剂或丸剂可用糖、虫胶或其它包衣剂包衣。除本发明的化合物以外，糖浆剂还可含有蔗糖作为甜味剂和某些防腐剂、染料和着色剂、以及调味剂。用于制备这些不同组合物的材料应是药学纯的，并且在使用量下为无毒的。
为了非肠道治疗给药，可使本发明的化合物引入到溶液或悬浮液中。这些制剂一般含至少0.1％的本发明的化合物，但可以在0.1％～约90％(重量)内变化。这种组合物中的式I的化合物的量是能够使患者得到适宜剂量的含量。溶液或悬浮液还可包括一种或多种以下助剂无菌稀释剂如注射用水、盐水、不挥发的油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调整渗涨度的试剂如氯化钠或葡萄糖。非肠道制剂可装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。本领域技术人员可以确定优选的组合物和制剂。
本发明的化合物还可局部给药，局部用药时适当的载体包括溶液、膏剂、或凝胶基质。基质可包括以下举例的一种或多种矿物油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。局部用制剂可含式I化合物或其可药用盐的浓度约为0.1％-10％w/v(每单位体积的重量)。
式I的化合物在较宽的剂量范围内普遍有效。例如，日剂量通常约为0.0001-30mg/千克体重。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平已足以有效，而在另外的情况下可能使用更大的剂量而并不引起任何有害的副作用，因此上述的剂量范围不以任何方式限制本发明的范围。应理解，由医生根据有关的情况决定实际的化合物给药量，这些情况包括需要治疗的症状、选择的给药途径、具体用药的化合物、患者个体的年龄、体重、反应，以及患者症状的严重程度。
权利要求
1.式I的化合物或其药学可接受的盐 其中，Ar为任选地在苯环上被R8和R9取代的苯并呋喃-7-基、1-(R7)-吲哚-4-基、苯并呋喃-4-基、喹啉-5-基、喹啉-7-基、异喹啉-5-基、异喹啉-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、或任选地在苯环上被R8和R9取代和在二氢呋喃环上被C1-C4烷基取代的2，3-二氢苯并呋喃-7-基；R1a为氢、C1-C4烷氧基、-(CH2)m-G、-O-(CH2)m-G、卤素、任选地被一个到三个卤素取代的C1-C4烷基、任选地被-(CO2)n-(C1-C4烷基)取代一至两次的哌嗪-1-基、或-(CH2)-O-(CH2)-O-(CH3)；R1b为氢或卤素；R1c为氢或卤素；G在每种情况中独立地为羟基、NR11R12或哌啶-4-基；R2为氢、C1-C4烷基、-(CH2)m-G、四氢吡喃-4-基、4-(NR4R5)环己-1-基、4-羟基环己-1-基、2-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基、 环己烷-1-酮-4-基、吡啶-4-基；且R3为氢、卤素、C1-C4烷基或环丙基；或R2和R3一起表示 R4为氢且R5为氢或C1-C4烷基，或R4和R5与和它们连接的氮一起形成吡咯烷环；R6为氢、苄基、-CO2(C1-C4烷基)、-C(O)-(C1-C4烷基)n-NR14R15、-C(O)四氢吡喃-4-基、-C(O)吗啉-4-基、-CH2-四氢吡喃-4-基、氨基酸残基、-C(O)吡啶-2-基，-C(O)吡啶-3-基、-C(O)吡啶-4-基、-C(O)嘧啶-5-基、C1-C4烷基、-C(O)吡嗪-2-基、或-CO2-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷氧基)；R7为氢、C1-C4烷基或-(CH2)m-G；R8为-NHCO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、卤素、氨基、-O-(CH2)m-G、-NHC(O)(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、羟基、-O-R10、C1-C4烷基，C1-C4烷硫基或-(CH2)m-G；R9为卤素；R10为哌啶-3-基、哌啶-4-基、或吡咯烷-3-基；R11和R12独立地选自氢、C1-C4烷基、环丙基甲基、苄基、或与和它们连接的氮一起形成哌啶、4-羟基哌啶、4-(C1-C4烷基)哌啶、N-(R13)-哌嗪、或吗啉环；R13为氢、C(O)-(C1-C4烷基)、或C1-C4烷基；R14和R15独立地为氢或C1-C4烷基；R16在每种情况中独立地为氢、偕二甲基、偕二乙基、螺环稠合的C3-C6环烷基、或任选地被羟基取代的C1-C4烷基；R17表示氢、C1-C4烷基、或偕二甲基，前提是R16和R17之间的碳原子总数不超过五个；m在每种情况中独立地为2、3、4、或5；n在每种情况中独立地为0或1；但具有以下条件i)当G为羟基时，R1a、R2、R7、或R8中不超过两个可为-(CH2)m-G、或-O-(CH2)m-G；和ii)当G为NR11R12时，R1a、R2、R7、或R8中不超过一个可为-(CH2)m-G、或-O-(CH2)m-G。
2.权利要求1的化合物，其中Ar为任选地在苯环上被R8和R9取代的苯并呋喃-7-基。
3.权利要求1的化合物，其中Ar为任选地在苯环上被卤素取代的2，3-二氢苯并呋喃-7-基。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中R2为
5.权利要求4的化合物，其中R6为-C(O)吗啉-4-基或-C(O)吡嗪-2-基。
6.一种治疗哺乳动物糖尿病的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1、2、3、4、或5中任一项的化合物。
7.一种治疗哺乳动物阿尔茨海默症的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1、2、3、4、或5中任一项的化合物。
8.一种抑制哺乳动物GSK-3的方法，其包括对需要这种抑制的哺乳动物给予有效量的权利要求1、2、3、4、或5中任一项的化合物。
9.一种药物制剂，其包括权利要求1、2、3、4、或5中任一项的化合物与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合。
全文摘要
本发明提供了式I的激酶抑制剂。
文档编号A61K31/4709GK1639152SQ03805453
公开日2005年7月13日 申请日期2003年3月5日 优先权日2002年3月8日
发明者P·A·阿保, J·阿门, T·P·博克霍克德, J·R·克莱顿, S·E·康纳, B·E·昆宁哈姆, T·A·恩格勒, K·W·福尔内斯, J·R·亨利, Y·李, S·马尔霍特拉, M·J·特贝, G·朱, B·R·贝里奇, C·E·吕格, J·M·沙利文 申请人:伊莱利利公司